專利名稱：具有抗毒劑的眼鏡片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種特別適于長時間戴用的具有改進(jìn)性能的眼鏡片。具體地講它涉及一種含有能夠防止或減少細(xì)菌毒素釋放到眼睛中的化合物的眼鏡片。
在過去的十年中眼鏡片技術(shù)發(fā)生了驚人的變化，鏡片技術(shù)的改進(jìn)能使患者戴眼鏡片的方式發(fā)生變化。由于技術(shù)的改進(jìn)，眼鏡片可以長時間地戴著，甚至在睡覺的時間。出現(xiàn)這種情況是由于這些鏡片，特別是接觸式鏡片已經(jīng)能更好地與精細(xì)的眼組織相容。因此患者的舒適感增加了，以至患者可以長時間戴鏡片而沒有明顯的不適。與長時間戴用最有關(guān)的接觸式眼鏡片是一種柔軟的水凝膠鏡片，它是由用大量水溶脹的親水性聚合物構(gòu)成的。
不幸的是，使用長時間戴著的眼鏡片不是不存在問題。例如，報導(dǎo)指出的角膜細(xì)菌感染。在角膜(上皮)的外表面有微小創(chuàng)傷時，細(xì)菌就可能進(jìn)入并最終使角膜發(fā)生潰爛(潰瘍性角膜炎)，如果不妥善治療，就會導(dǎo)致角膜產(chǎn)生威脅視力的損害。
人們一直在試圖制造出能夠排除一般的細(xì)菌感染的接觸式鏡片，但在設(shè)計(jì)能夠防止或減少導(dǎo)致潰瘍性角膜炎的毒素釋放的鏡片的工作中幾乎沒有取得什么成功。一般的方法一直是用一種廣譜抗菌劑來浸漬鏡片。Meslard等人(Polym.Prepr.Am.Chem.Soc.，Div.Polym.Chem.30p.488-489(1989))介紹了一種把消炎痛(一種消炎藥劑)可逆地化學(xué)固定在眼鏡水凝膠上。該藥水解分解，并從鏡片釋放到眼睛上。Schwartz等人(Am.J.Ophthalmol.，109，701-704頁)介紹了使用膠原蛋白制造接觸式眼鏡，把兩性毒素B(一種抗真菌劑)釋放到兔子的眼睛上。美國專利4，931，279描述了由一種離子交換樹脂和一種如毛果蕓香堿(一種抗青光藥劑)之類的用于釋放到眼睛上的藥物制造的一種接觸式眼鏡片。最后，歐洲專利申請219207在更廣泛的意義上描述了使用疏水性聚合物作為藥物的供給體。這類疏水性聚合物可以用來制造眼鏡片。
現(xiàn)有的用于減少或消除與長時間戴眼鏡片有關(guān)的疾病的嘗試都存在著明顯的缺陷。盡管用廣譜抗菌素可以防止不希望有的細(xì)菌，但它也可能殺死存在于眼中淚液里的正常生物群體。“好”細(xì)菌的消滅本身可能造成由于眼睛自身免疫防護(hù)系統(tǒng)損害，從而導(dǎo)致有害的副作用。除此之外，眼中細(xì)菌的大量破壞可能引起不利的反應(yīng)，這是由于細(xì)菌尸體釋放出毒素所致。
美國專利4，485，029披露了另一種防止角膜炎有害影響的方法。這個專利描述了使用一種單月桂酸甘油酯的水溶液作為接觸式眼鏡片的清洗、消毒和保存體系。把鏡片浸泡在這種溶液中可比用其它可能的方法使鏡片保存更長的時間，但當(dāng)在戴鏡者的眼睛暴露于細(xì)菌毒素時，這種技術(shù)并不能防止或減少細(xì)菌毒素的釋放。這是由于偶然地吸收到鏡片內(nèi)或鏡片上的單月桂酸甘油酯的量不足以防止或減少細(xì)菌毒素的釋放。
從現(xiàn)有技術(shù)的不足來看，希望制造出一種眼鏡片，當(dāng)其暴露于細(xì)菌時它可以防止或減少細(xì)菌毒素的產(chǎn)生。此外，更為希望的是是否能制造出一種具有消滅與細(xì)菌性角膜炎有關(guān)的潰瘍性毒素的特殊活性的鏡片。
本發(fā)明是一種置于眼睛前表面的眼鏡片。該鏡片中浸漬進(jìn)，或其表面涂覆著一種多元脂族醇和脂肪酸的酯。這種酯存在的量足以在鏡片暴露于細(xì)菌毒素時防止或減少那些毒素的釋放。這類酯可以從下述任一組中選擇a)一種多元脂族醇和含有8至18個碳原子的脂肪酸的單酯，且其中所述單酯具有至少一個與其脂族醇基相連的羥基;
b)一種多元脂族醇和含有8至18個碳原子的脂肪酸的雙酯，且其中所述雙酯具有至少一個與其脂肪醇基相連的羥基，和c)所述單酯和雙酯的混合物。
出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鏡片暴露于戴鏡者眼中的細(xì)菌毒素時，結(jié)合進(jìn)上述酯的眼鏡片顯著地減少或防止了那些毒素的釋放。而且，該脂肪酸酯在防止或減少那些可能與潰瘍性角膜炎有關(guān)的細(xì)菌毒素的釋放中是一種優(yōu)越的選擇。用這種方法，本發(fā)明的眼鏡片可以防止這些毒素的有害影響，而對淚液中的正常生物群體沒有實(shí)質(zhì)上的影響，也沒有來自廣譜抗菌素的其它可能的副作用。
本發(fā)明的眼鏡片可在患者戴眼鏡的任何場合下使用，但它特別適于長時間戴用，甚至在睡覺時也可以保留在眼睛中。
現(xiàn)詳細(xì)說明本發(fā)明，眼鏡片可以是設(shè)計(jì)放置在眼睛前表面的任何鏡片。優(yōu)選的眼鏡片是接觸式鏡片或角膜繃帶式鏡片(Corneal bandage lens)。更優(yōu)選的鏡片是接觸式鏡片，特別是柔軟的水凝膠接觸式鏡片。該柔軟水凝膠鏡片是長時戴用最常用的鏡片。
優(yōu)選的水凝膠接觸鏡片是一種合成聚合物鏡片。最好制造鏡片的聚合物是由來自丙烯酸或異丁烯酸的羥基酯類的單體聚合而成的。優(yōu)選的單體是羥乙基異丁烯酸酯(HEMA)。最好是在制造聚合物鏡片的單體組合物中加入一種交聯(lián)劑，以便提高鏡片的機(jī)械強(qiáng)度及從而提高其加工特性。可用的交聯(lián)劑是多官能單體，例如乙二醇二異丁烯酸酯(EGDMA)。
鏡片可以由聚合物鏡片毛坯車削制造，或可以在有或沒有惰性稀釋劑存在下在一個制成鏡片形狀的模具中聚合而成。在兩種情況下，該水凝膠鏡片都需要在水中泡脹，使其組成至少含30%(重量)的水。
用于浸漬眼鏡片的，或涂覆其表面的酯是一種單酯或雙酯，其中在多元脂族醇與脂肪酸反應(yīng)時至少有一個未反應(yīng)的羥基。
脂肪酸最好是具有8至18個碳原子。上述單酯和雙酯的脂肪酸部分可以是由辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸和硬脂酸衍生，它們是鏈長分別為C8，C10，C12，C14，C16和C18的飽和脂肪酸。上述單酯和雙酯的脂肪酸部分也可以由碳鏈長同樣在C8至C18的不飽和脂肪酸衍生，這種不飽和脂肪酸的一個例子是油酸。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的脂肪酸是月桂酸，它是一種化學(xué)式為C11H23COOH的飽和脂肪酸。
如在本說明書和附屬權(quán)利要求書中所用的“脂族的”一詞具有通常用于有機(jī)化學(xué)中的意義，即“脂族的”是指特征在于碳原子組成是直鏈或支鏈排列的有機(jī)化合物。
如在本說明書和附屬權(quán)利要求書中所用的“多羥基的”一詞是指一種化學(xué)化合物中至少存在兩個羥基(OH)。因此一個多元脂族醇是一種至少有兩個羥基的脂族醇，且其中的碳鏈或是直鏈的，或是支鏈的。
適合形成用于本發(fā)明的單酯和/或雙酯的多元醇是1，2-乙二醇;1，2，3-丙三醇(甘油);1，3-丙二醇;1，4-丁二醇;1，2，4-丁三醇和其它類似物。較好的適合形成用于本發(fā)明的單酯和雙酯的多元脂族醇是1，2，3-丙三醇(通常稱甘油)，其化學(xué)式為HOCH2CH(OH)CH2OH。
在本發(fā)明中特別有用的酯在其脂族醇基連有至少一個羥基。這樣當(dāng)然1，2-乙二醇和一種上述脂肪酸的單酯可以用于本發(fā)明，因?yàn)樗龅孽サ耐ㄊ綖?在其由脂族醇1，2-乙二醇衍生酯的那部分中具有至少一個羥基(即在上面所示的結(jié)構(gòu)式的最右端有一個羥基)。另一方面，當(dāng)然1，2-乙二醇和上述脂肪酸的雙酯是不適合用于本發(fā)明的，因?yàn)樵擋サ耐ㄊ綖?在其由1，2-乙二醇衍生酯的那部分中不具有至少一個羥基。這些雙酯和在其醇基上不具有一個羥基的其他酯類被發(fā)現(xiàn)不具有所要求的優(yōu)點(diǎn)或抗菌活性。
在本發(fā)明中希望使用甘油和一種選定脂肪酸的單酯，因?yàn)檫@種酯具有同時連接在由甘油衍生部分的兩個羥基。甘油和一種選定的脂肪酸的雙酯也可以使用，因?yàn)樵擋ゾ哂型瑫r連接在由脂族醇甘油衍生部分的一個羥基。實(shí)際上，單月桂酸甘油酯和二月桂酸甘油酯的混合物可以用于本發(fā)明。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的酯是單月桂酸甘油酯(GML)、二月桂酸甘油酯及其混合物。
特別優(yōu)選的是Henkel公司制造的，以商品名“Monomuls 90 L-12”銷售的單月桂酸甘油酯。這種化合物含有大約96%(重量)的單月桂酸甘油酯。單月桂酸甘油酯是由FDA登記的一般認(rèn)為是安全(Generally Recognized As Safe(GRAS))的用作食品乳化劑的化合物。
根據(jù)本發(fā)明其它可用的優(yōu)選的酯包括C3鏈烷醇的單月桂酸酯衍生物，例如2-羥基-1-丙基月桂酸酯和3-羥基-1-丙基月桂酸酯。C3鏈烷醇的二月桂酸酯衍生物，例如甘油-1，3-二月桂酸酯，甘油-1，2-二月桂酸酯也被預(yù)期減少細(xì)菌毒素產(chǎn)生的量。1，2-亞乙基二醇衍生物，例如單月桂酸乙二醇酯，以及聚乙二醇月桂酸酯，如二甘醇一月桂酸酯和三甘醇一月桂酸酯也被認(rèn)為具有活性。某些聚合物也被認(rèn)為具有減毒活性，例如，聚-乙二醇(200MW)一月桂酸酯、聚乙二醇(400MW)一月桂酸酯、聚乙二醇(1000MW)一月桂酸酯，以及聚丙二醇月桂酸酯，如聚丙二醇一月桂酸酯。
其它被認(rèn)為對本發(fā)明眼鏡片具有抗細(xì)菌毒素活性的脂肪酸酯是單辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、單辛酸甘油酯和癸酸甘油酯的混合物，單肉豆蔻酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯和單油酸甘油酯。
可以用通常的方法以脂肪酸酯浸漬鏡片。例如可以在泡脹鏡片和溶解酯的溶劑中浸泡鏡片。較好的溶劑是揮發(fā)性的短鏈醇溶液，例如乙醇。該溶液最好是酯的濃度在約0.1-10%(重量)范圍內(nèi)，但更好是約1%(重量)的稀水溶液。使鏡片在醇的水溶液中停留足夠的時間，為使酯和溶劑滲入和泡脹鏡片，隨后使鏡片平衡。這段時間一般在2至3小時范圍內(nèi)。此后把鏡片從溶液中取出，簡單地讓鏡片在空氣中干燥以除去溶劑。
作為選擇，可以把鏡片在熔融酯在水或緩沖鹽水中的懸浮液中攪拌至少數(shù)分鐘來浸漬鏡片。
也可以用脂肪酸酯涂覆鏡片的表面。當(dāng)鏡片是一種硬質(zhì)鏡片或一種軟質(zhì)疏水性鏡片時，這種方法可能是最好的了。這些鏡外表面的涂覆可以用通常的方法來完成，例如用噴霧，浸涂或用輥?zhàn)油扛病?br> 能夠有效地防止或減少細(xì)菌毒素產(chǎn)生的脂肪酸酯的量是取決于多種因素，例如對抗某種特定的毒素和現(xiàn)存感染的程度，如果有的話。根據(jù)實(shí)驗(yàn)可以容易地測得這種量。在大多數(shù)情況下，以及特別是當(dāng)需要防止或減少可能引起潰瘍和與角膜炎有關(guān)的傷疤的細(xì)菌毒素的產(chǎn)生時，浸入鏡片或在其表面涂覆的酯的量應(yīng)在鏡片重量的約0.05%至約5.0%的范圍之間。如果酯的量少于約0.05%(重量)，那么就不會有所希望的防止或減少產(chǎn)生的細(xì)菌毒素的效果。如果酯的量大于約5.0%(重量)，那么脂肪酸酯可能會干擾鏡片的光學(xué)特性，或酯在眼睛中或其包裝中產(chǎn)生不希望有的結(jié)晶。最好，脂肪酸酯的量為約0.5-1.0%(重量)。
本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地理解在本發(fā)明的范圍內(nèi)有許多另外的實(shí)施例。以下的實(shí)施例只是試圖用以說明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例。而不是試圖用來代表附屬權(quán)利要求書范圍內(nèi)的全部實(shí)施例。
實(shí)施例樣品的制備把105 AcuvueR接觸式鏡片置于1.0克的單月桂酸甘油酯(GML)在100克的試劑級乙醇的溶液中。浸泡16小時后用拭子把鏡片取出并放在一個硅橡膠片上，空氣干燥6小時。把對比鏡片在沒有GML的試劑級乙醇中浸泡并用同樣的方法干燥。在異丙醇(IPA)中浸泡并干燥ACUVUE鏡片，制備另一組對比鏡片。
實(shí)施例1在裝有1.0ml富含Brain Heart Infusion肉湯(BHI)的無菌蛋白質(zhì)的無菌處理的離心試管中有一個未處理過的接觸式鏡片，或是一個用GML處理過的鏡片，或是根本沒有鏡片(對比)。產(chǎn)生TSST-1的S.aureus(FRI-1169)的24小時培養(yǎng)在BHI肉湯中以固定條件在37℃下進(jìn)行，在此時在每個小穴中加入108CFU接種體。以固定條件在37℃下對試管接種。24小時后分析試管中細(xì)胞的生存能力和毒素的產(chǎn)量。TSST-1的濃度用Resiser等人在Applied and Environmental Microbiology，1982。12，pp.1349-1355中報導(dǎo)的酶標(biāo)記免疫25624(ELISA)方法測定，有存活能力細(xì)胞數(shù)量用通常的傾倒平板技術(shù)測定。
試驗(yàn)的結(jié)果列于表1。數(shù)據(jù)表明在接觸式鏡片內(nèi)含的GML有效地使TSST-1形成減少99%。
表 1GML接觸式鏡片對S.AUREUS外毒素產(chǎn)量的影響存活的S.Aureus TSST-1樣品 細(xì)胞的濃度 的濃度 減少(log10CFU/ml) (ng/ml) (%)S.aureus 1169(僅有接種體) 9.80 1,750.93 -對比鏡片 9.80 4,044.63 -IPA鏡片 9.72 954.83 -GML鏡片 8.71 <10 99實(shí)施例2在裝有1.0ml的無菌BHI肉湯的無菌處理的離心試管中一式四份地有放在培養(yǎng)基中的接觸式鏡片(未處理過的或是用GML處理過的)或是根本沒有鏡片(對比)。產(chǎn)生外毒素A的S.aureus(FRI 100)以固定的濃度在37℃接種在BHI肉湯中進(jìn)行24小時培養(yǎng)，在這時把108CFU加入每個小穴。以固定的條件在37℃下對試管進(jìn)行接種。24小時后分析試管中細(xì)胞的生存能力和外毒素的產(chǎn)量。腸毒素A的濃度用ELISA測定，而細(xì)胞的生存能力用常用的傾倒平板技術(shù)測定。
表2中的結(jié)果表明在含GML的接觸式鏡片存在時產(chǎn)生的腸毒素A減少99%。
表 2GML接觸式鏡片對腸毒素(ENT)A產(chǎn)量的影響存活的S.Aureus產(chǎn)生的ENT樣品 細(xì)胞的濃度 A的濃度 減少(Log10CUF/ml) (ng/ml) (%)FRI-100接種體 9.77 1,647 -對比鏡片 9.83 1,160 -(對比)IPA接觸式鏡片 9.84 1,488 -GML接觸式鏡片 7.91 19 99n=4實(shí)施例3在裝有1.0ml的無菌BHI肉湯的無菌處理的離心試管中有放到培養(yǎng)基中的接觸式鏡片(未處理過的或用GML處理過的)或是根本沒有鏡片(對比)。產(chǎn)生腸毒素B的S.aureus(MnHoch)以固定條件在37℃下在BHI肉湯中生長，進(jìn)行24小時的培養(yǎng)，在此時對每個小穴加入108CFU。以固定條件在37℃下對試管進(jìn)行接種。24小時后分析試管中細(xì)胞的生存能力和外毒素產(chǎn)量。腸毒素B的濃度用ELISA測定，用常用的傾倒平板技術(shù)測定細(xì)胞的生存能力。
表3中的結(jié)果表明在含GML的接觸式鏡片存在時腸毒素B的產(chǎn)生減少99%。
表 3GML接觸式鏡片對腸毒素B產(chǎn)量的影響存活的S.aureus產(chǎn)生的ENT B樣品 細(xì)胞的濃度 的濃度 減少(Log10CFU/ml) (ng/ml) (%)Mn Hoch 10.15 19,317 -接種體接觸式鏡片 10.06 15,601 -(對比)IPA接觸式鏡片 9.85 20,336 -GML接觸式鏡片 7.80 18 99n=4實(shí)施例4在裝有1.0ml的無菌BHI肉湯的無菌處理的離心試管中有放到培養(yǎng)基中的接觸式鏡片(未處理過的或是用GML處理過的)或根本沒有鏡片(對比)，樣品一式四份。產(chǎn)生腸毒素C的S.aureus(Mn Don)以固定條件在37℃下在BHI肉湯中生長，進(jìn)行24小時培養(yǎng)。24小時后分析試管中細(xì)胞的生存能力和腸毒素的產(chǎn)量。腸毒素C的濃度用ELISA測定，細(xì)胞的生存能力用常用的傾倒平板技術(shù)測定。
表4中的結(jié)果表明在含GML接觸式鏡片存在時，腸毒素C的產(chǎn)生減少99%。
表 4GML接觸式鏡片對腸毒素C產(chǎn)量的影響存活的S.aureus產(chǎn)生的ENT C樣品 細(xì)胞的濃度 的濃度 減少(Log10CFU/ml) (ng/ml) (%)Mn Hoch 10.08 4,454 -接種體接觸式鏡片 10.05 6,421 -(對比)IPA接觸式鏡片 10.07 7,630 -GML接觸式鏡片 7.31 15 99n=權(quán)利要求
1.一種置于在眼睛前表面的眼鏡片，所述鏡片中浸有，或其表面涂覆有，一種多元脂族醇和脂肪酸的酯，所述酯以當(dāng)所述鏡片暴露于毒素時能有效地防止或減少所述細(xì)菌毒素的釋放的量存在，所述酯由下述組中選擇a)一種多元脂族醇和一種含有8至18個碳原子的脂肪酸的單酯，其中所述單酯具有至少一個連接在它的脂族醇基上的羥基；b)一種多元脂族醇和一種含有8至18個碳原子的脂肪酸的雙酯，其中所述雙酯具有至少一個連接在它的脂族醇基上的羥基；和c)所述單酯和雙酯的混合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的鏡片，其特征在于該鏡片是一種接觸式鏡片或是一種角膜繃帶式鏡片。
3.按照權(quán)利要求2所述的鏡片，其特征在于該鏡片是一種接觸式鏡片。
4.按照權(quán)利要求3所述鏡片，其特征在于該接觸式鏡片是一種柔軟的水凝膠接觸式鏡片。
5.按照權(quán)利要求4所述的鏡片，其特征在于該鏡片是用所述酯浸漬過的。
6.按照權(quán)利要求5所述的鏡片，其特征在于所述酯存在的量在所述鏡片重量的約0.05%和約5.0%之間。
7.按照權(quán)利要求6所述的鏡片，其特征在于所述酯存在的量在約0.5-1.0%(重量)之間。
8.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述脂肪酸是月桂酸。
9.按照權(quán)利要求8所述的鏡片，其特征在于所述多元醇是甘油。
10.按照權(quán)利要求9所述的鏡片，其特征在于所述酯是單月桂酸甘油酯。
11.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述酯包括單月桂酸甘油酯和雙月桂酸甘油酯的混合物。
12.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述的酯是單辛酸甘油酯。
13.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述酯是癸酸甘油酯。
14.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述酯包括單辛酸甘油酸和癸酸甘油酯的混合物。
15.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述酯是單肉豆蔻酸甘油酯。
16.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述酯是單棕櫚酸甘油酯。
17.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述酯是單硬脂酸甘油酯。
18.按照權(quán)利要求7所述的鏡片，其特征在于所述酯是單油酸甘油酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種置于眼睛前表面的眼鏡片。該鏡片中浸漬有或其表面上涂覆著一種多元脂族醇和脂肪酸的酯，在該酯的醇基至少具有一個羥基。該酯存在的量在該鏡片暴露于毒素時能有效地防止或減少那些細(xì)菌毒素的釋放。該鏡片特別適于柔軟的水凝膠接觸式鏡片，并能有利于消滅，減少或防止角膜炎。細(xì)菌性角膜炎是一種眼角膜的炎癥，它可能發(fā)生在長時間地戴鏡片的期間，并可能導(dǎo)致角膜潰瘍。
文檔編號G02B1/10GK1101722SQ9410408
公開日1995年4月19日 申請日期1994年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月2日
發(fā)明者D·G·范德蘭, S·K·布朗-施克羅波特, C·L·舒爾茨 申請人:莊臣及莊臣視力產(chǎn)品有限公司