本發(fā)明涉及一種無(wú)鋯中性玻璃，其具有低氧化硼含量和良好的水解穩(wěn)定性，以便在醫(yī)藥領(lǐng)域優(yōu)先使用。

背景技術(shù)：

在醫(yī)藥領(lǐng)域中并且對(duì)于診斷和美容應(yīng)用來(lái)說(shuō)，玻璃大規(guī)模地用作包裝材料。特別是其諸如高透明度、良好機(jī)械特性和低滲透性之類(lèi)的特殊材料性質(zhì)與良好化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)合對(duì)于例如藥物的質(zhì)量和其功效的保持是至關(guān)重要的。

用于醫(yī)藥、治療、診斷和美容目的的容器通常與其內(nèi)所含的活性成分直接接觸并因此受到嚴(yán)格要求。能采取例如小瓶、安瓿、注射器、或卡普耳形式的容器因此也被稱(chēng)為初級(jí)包裝。在初級(jí)包裝中存儲(chǔ)活性成分期間，應(yīng)該發(fā)生活性成分的最小損失和不變。內(nèi)容物的質(zhì)量必須不由于與初級(jí)包裝直接接觸而被改變，以便超過(guò)證實(shí)的和規(guī)定的極限。在任何情況下，必須確保玻璃材料不會(huì)以削弱活性成分的穩(wěn)定性或甚至可能以任何其他方式對(duì)用戶(hù)有毒或有害的量釋放任何物質(zhì)。

通常以溶解形式，尤其是以水基方式來(lái)進(jìn)一步處理和存儲(chǔ)藥物和其他活性成分。因此由玻璃制成的初級(jí)包裝的特別重要的性質(zhì)是與溶解的活性成分直接接觸并由此可能被侵蝕的內(nèi)表面的穩(wěn)定性。這會(huì)導(dǎo)致各種離子從玻璃表面被浸出并且不利地影響其中所存在的內(nèi)容物和活性成分。為了排除功能損失以及特別是健康風(fēng)險(xiǎn)，因此，通常應(yīng)該從玻璃中浸出盡可能少量的離子。由于水基溶劑是最常使用的，對(duì)于將玻璃用作初級(jí)包裝來(lái)說(shuō)，水解穩(wěn)定性是特別重要的要求。對(duì)于酸性或堿性溶液，應(yīng)該注意對(duì)包裝材料的酸性穩(wěn)定性和堿性穩(wěn)定性的相應(yīng)的要求。

根據(jù)歐洲藥典，水解等級(jí)也是用于醫(yī)藥用途的玻璃類(lèi)型的分等級(jí)的基礎(chǔ)。常用玻璃被分成多個(gè)等級(jí)。所謂的類(lèi)型I玻璃屬于水解等級(jí)1并且也稱(chēng)為中性玻璃。這些還包括硼硅酸鹽玻璃，其包含顯著量的氧化硼、氧化鋁或堿土金屬氧化物。

已知氧化硼比例的增加或增大常常導(dǎo)致水解穩(wěn)定性的改善，導(dǎo)致玻璃熔體的粘性降低并且導(dǎo)致膨脹系數(shù)降低。特別地由于這些性質(zhì)對(duì)于用作初級(jí)包裝是特別受歡迎的，已知的玻璃包含比較高的氧化硼含量(高達(dá)20％)。硼將存在的堿金屬離子更牢固地結(jié)合到玻璃結(jié)構(gòu)中。然而，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)氧化硼對(duì)健康有害，該觀(guān)念不再合理。氧化硼作為隔離物質(zhì)被懷疑是致畸的。這對(duì)于玻璃的生產(chǎn)過(guò)程有特別相關(guān)性，因?yàn)楫?dāng)使用作為起始組分的氧化硼工作時(shí)要求復(fù)雜的健康和安全措施，并且這些增加了最終產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。從玻璃浸出的硼組分可能對(duì)生命形式產(chǎn)生有關(guān)毒性的影響。

低氧化硼(中性)玻璃是已知的。

DE 4430710C1公開(kāi)了一種具有高化學(xué)穩(wěn)定性的低硼酸的硼硅酸鹽玻璃，其具有下列基于氧化物重量百分比計(jì)的組合物：

其中

根據(jù)DE 4430710C1的信息，在示例中指定的玻璃獲得水解等級(jí)HBK1(根據(jù)廢棄的DIN 12111)。然而，通過(guò)根據(jù)美國(guó)藥典(USP，見(jiàn)下)的更現(xiàn)代的方法在本發(fā)明的上下文中進(jìn)行的測(cè)定顯示，關(guān)于水解等級(jí)1的限制，所公開(kāi)的玻璃示例僅處于適度范圍并且因此不是有競(jìng)爭(zhēng)性的藥用玻璃。在通過(guò)高含量的氧化鋯/ZrO₂(高達(dá)1.6重量％)和/或相對(duì)高的氧化硼含量(高達(dá)8.9重量％)描述的玻璃示例中實(shí)現(xiàn)化學(xué)穩(wěn)定性。

在通過(guò)示例指定的玻璃組合物中報(bào)告的堿金屬內(nèi)容物幾乎僅僅是氧化鈉和氧化鋰。在示例中的氧化鈉含量超過(guò)本發(fā)明的范圍。氧化鉀僅在示例5中使用，但在這里結(jié)合了大大超過(guò)發(fā)明限制的含量的氧化鋰和高含量的氧化鋯。在本發(fā)明的上下文中的測(cè)量已顯示這樣的組合物引起玻璃在水解等級(jí)HBK1內(nèi)具有相對(duì)差的價(jià)值(高堿金屬離子釋放)。

根據(jù)DE 10 2010 029 975A1的公開(kāi)，描述了具有以下(基于氧化物重量百分比計(jì))組合物的低氧化硼的硼硅酸鹽玻璃：

其中

SiO₂+B₂O₃<83。

為了實(shí)現(xiàn)水解穩(wěn)定性，本文所述的中性玻璃必須包含平衡質(zhì)量比的氧化鋯和氧化鈦。這里鋯含量同鈦含量聯(lián)系在一起，以便建立組合物的物理和化學(xué)性質(zhì)。這些玻璃的良好化學(xué)性質(zhì)歸因于氧化鋯、氧化鈦和氧化鉀的所需含量，以及玻璃中它們的相互作用。

已知氧化鋯作為穩(wěn)定添加劑促進(jìn)玻璃的化學(xué)穩(wěn)定性。氧化鋯特別用于DE 4430710 C1和DE 10 2010 029 975 A1的目的。為了提高水解穩(wěn)定性，氧化鋯在DE 10 2010 029 975 A1中用作以特定比例與氧化鉀結(jié)合并且與氧化鈦結(jié)合的必要成分，以用于實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。然而，在醫(yī)藥領(lǐng)域中作為中性玻璃的成分鋯是有問(wèn)題的，因?yàn)檫@些玻璃要求特別批準(zhǔn)并且鋯可能是不期望的成分，因?yàn)樗赡芴貏e地包括少量的氧化鈾和其他放射性物質(zhì)(例如釷化合物)。

本發(fā)明的目的是提供一種玻璃組合物，其基本上滿(mǎn)足對(duì)于特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域中用作初級(jí)包裝的玻璃的要求。特別地，這些包括良好的水解穩(wěn)定性，即，低的到水介質(zhì)的離子釋放。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明，該目的通過(guò)權(quán)利要求1的玻璃組合物實(shí)現(xiàn)。

優(yōu)選地適合于在醫(yī)藥領(lǐng)域中使用的無(wú)鋯(Zr)中性玻璃包括以下按重量百分比計(jì)的組合物或者由以下組合物構(gòu)成：

其中

Li₂O+Na₂O+K₂O 6.8–14.6重量％

K₂O/Na₂O比值 0.7–3.4

顯而易見(jiàn)的是，玻璃組合物中的組分被選擇為給出按重量計(jì)共100％的總量。除非另有說(shuō)明，所述的所有比例基于熔融玻璃中的基于各種氧化物重量百分比計(jì)的成品玻璃組合物。

根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃是可歸類(lèi)在水解等級(jí)1中并且還具有良好的酸和堿穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，該中性玻璃不包含任何添加的鋯。無(wú)鋯在這里意味著沒(méi)有含鋯化合物被添加到起始混合物。雜質(zhì)可能存在于玻璃中。本發(fā)明因此提供這樣的玻璃，與其他推薦用于醫(yī)藥包裝的初級(jí)包裝相比，該玻璃不需要關(guān)于該成分的任何特別審批。而且，本發(fā)明的玻璃包含相對(duì)低水平的氧化硼，尤其是與當(dāng)前普遍用于血管注射劑的存儲(chǔ)和包裝的玻璃(例如，來(lái)自SCHOTT的)相比。用于初級(jí)包裝的容器尤其包括小瓶、安瓿、卡普耳和注射器。這些通常通過(guò)由玻璃管熱成形來(lái)生產(chǎn)。因?yàn)槠浼夹g(shù)和物理性質(zhì)，本發(fā)明的玻璃適于玻璃管生產(chǎn)。借助于低氧化硼含量，與常規(guī)使用的玻璃的情況相比，在熱成型和成形過(guò)程中存在程度低很多的硼酸鹽蒸發(fā)。尤其在進(jìn)一步處理以提供小瓶的情況下，內(nèi)表面的部分中顯著的硼蒸發(fā)能引起腐蝕效應(yīng)，該腐蝕效應(yīng)在這樣被損壞的小瓶的后期使用中導(dǎo)致增加的分層風(fēng)險(xiǎn)，這被理解為意味著肉眼可見(jiàn)的玻璃薄片從壁上脫離，并且導(dǎo)致從根據(jù)ISO4802-1和-2的玻璃容器的增加的堿金屬釋放。在本發(fā)明的中性玻璃的情況下這些不利影響被降低。

在本發(fā)明的上下文中，出乎意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)沒(méi)有現(xiàn)有技術(shù)玻璃中所要求的氧化鋯的添加的情況下，玻璃組合物中鈉、鉀和任選的鋰的堿金屬氧化物的量的受控選擇以及氧化鉀與氧化鈉的特定比例的建立導(dǎo)致所生產(chǎn)的中性玻璃的不可預(yù)見(jiàn)的水解穩(wěn)定性。還令人驚訝的是，該效應(yīng)(將堿金屬離子牢固地結(jié)合到玻璃結(jié)構(gòu)中)被建立，即使與常規(guī)的硼硅酸鹽玻璃相比本發(fā)明的玻璃具有比較低的氧化硼含量。

除在指定的范圍內(nèi)已設(shè)定的在下面詳細(xì)地指定和描述的K₂O/Na₂O比值以外，玻璃組分的其他成分也起作用。

SiO₂作為玻璃組合物的主要成分是重要的玻璃形成劑并且具有玻璃足夠穩(wěn)定和耐久的效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，該比例的范圍為從72重量％到82重量％。有利地，比例的范圍還可以為75重量％到81重量％，優(yōu)選地范圍為77重量％到80重量％。在本發(fā)明的組分中，存在至少72重量％的SiO₂。較小的量將削弱玻璃的水解穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，上限是82重量％。SiO₂的較高比例將過(guò)度地增加玻璃的熔融溫度和處理溫度(即，玻璃具有適于處理的粘度的溫度，該粘度接近10⁴dPas)。在有利的玻璃組合物中SiO₂下限也可以是75重量％，優(yōu)選77重量％。有利的實(shí)施方式中所選擇的SiO₂上限可以是81重量％，優(yōu)選80重量％。

像SiO₂一樣，B₂O₃是玻璃形成劑并且在玻璃中被使用以實(shí)現(xiàn)良好的水解穩(wěn)定性，以降低粘度并且降低膨脹系數(shù)。根據(jù)本發(fā)明，氧化硼在玻璃組合物中存在的范圍為3重量％到8重量％，優(yōu)選范圍為3重量％到6.5重量％，更優(yōu)選范圍為3.5重量％到5.5重量％。由于氧化硼將堿金屬離子結(jié)合到玻璃結(jié)構(gòu)中，根據(jù)本發(fā)明，至少3重量％的B₂O₃存在于玻璃組合物中。本發(fā)明的玻璃中的B₂O₃的比例限于不超過(guò)8重量％，以便使尤其在容器底部形成中，硼酸鹽的上述蒸發(fā)以及相關(guān)問(wèn)題最小化。在一些玻璃中，3.5重量％也可被選擇作為氧化硼的有利的下限。本發(fā)明的有利實(shí)施方式包含的B₂O₃的最大值為僅6.5重量％，并且特別優(yōu)選的實(shí)施方式包含的B₂O₃的最大值為僅5.5重量％。與可獲得的常規(guī)類(lèi)型I藥用玻璃(例如來(lái)自SCHOTT的)相比，根據(jù)本發(fā)明的玻璃具有降低的、優(yōu)選大大降低的氧化硼含量，但通過(guò)比較，具有改善的水解穩(wěn)定性。

根據(jù)本發(fā)明的玻璃組合物中的Al₂O₃含量為5重量％到8重量％，優(yōu)選5重量％到7.5重量％。鋁被用作網(wǎng)絡(luò)形成劑并且緊縮(contract)完成的玻璃結(jié)構(gòu)。因此玻璃網(wǎng)絡(luò)中用于陽(yáng)離子的間隙變得更小。較緊結(jié)構(gòu)導(dǎo)致通過(guò)水溶液浸出時(shí)堿金屬的較低釋放。而且，氧化鋁的添加改善了脫玻性質(zhì)(見(jiàn)下文)。根據(jù)本發(fā)明，Al₂O₃含量不應(yīng)下降到5重量％的最小水平以下，以便在成型過(guò)程中(例如在拉拔玻璃管的過(guò)程期間)不存在麻煩的結(jié)晶形成(也稱(chēng)為脫玻)。由于鋁提高了玻璃組合物的熔融溫度和處理溫度，根據(jù)本發(fā)明，想到氧化鋁的8重量％的最大值。有利的實(shí)施方式也可以包含最大值為7.5重量％的Al₂O₃。玻璃組合物中氧化鋁的比例也取決于所選擇的方法，通過(guò)該方法使熔融的玻璃成型(例如被拉拔為管)。

鉀、鈉和任選的鋁的氧化物在調(diào)節(jié)熱膨脹(熱膨脹系數(shù))中起作用，改善玻璃的可熔性并且降低粘度。根據(jù)本發(fā)明，堿金屬氧化物的總量的范圍為6.8重量％至14.6重量％。在有利實(shí)施方式中，堿金屬氧化物的總量也可以是6.8重量％到13.3重量％，優(yōu)選7重量％到12.6重量％。堿金屬氧化物的總量不應(yīng)下降到6.8重量％的最小水平以下，因?yàn)樗@得的玻璃的可熔性否則會(huì)過(guò)度惡化。高于14.6重量％的堿金屬氧化物的總量使玻璃的化學(xué)穩(wěn)定性惡化。在有利的玻璃組合物的情況下，對(duì)于堿金屬氧化物的總量的下限也可以是7重量％。關(guān)于上限，有利地也可以使用具有13.3重量％、優(yōu)選12.6重量％的總量的堿金屬氧化物。

根據(jù)本發(fā)明，可以將具有0重量％至0.7重量％的比例的鋰添加到玻璃組合物。優(yōu)選給出0重量％至0.5重量％的LiO₂含量。LiO₂可以用于一些玻璃組合物中以便降低處理溫度。由于鋰具有非常小的離子半徑，存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，即，從玻璃結(jié)構(gòu)中的間隙浸出。因此，不應(yīng)超過(guò)0.7重量％的最大LiO₂含量，以便不會(huì)降低水解穩(wěn)定性。當(dāng)玻璃組合物包含LiO₂的0.5重量％的最大值時(shí)也可能是有利的。優(yōu)選地沒(méi)有添加鋰。

Na₂O被用于玻璃中，因?yàn)榕c鋁結(jié)合的鈉改善其水解穩(wěn)定性。而且，鈉降低熔融溫度。根據(jù)本發(fā)明，氧化鈉含量范圍為2.5重量％至5.5重量％，優(yōu)選范圍為2.8重量％至4.8重量％。因此本發(fā)明的玻璃包含至少2.5重量％的氧化鈉。不應(yīng)超過(guò)至多5.5重量％的Na₂O的上限，因?yàn)榉駝t化學(xué)穩(wěn)定性會(huì)惡化?？梢杂欣卦诓Ａе刑峁┲辽?.8重量％的Na₂O。優(yōu)選地，氧化鈉的上限也可以是4.8重量％。

本發(fā)明的玻璃組合物的K₂O含量是3.6重量％至8.4重量％。在有利的實(shí)施方式中，K₂O含量范圍為4重量％至8重量％，優(yōu)選范圍為4.2重量％至7.8重量％。鉀導(dǎo)致良好的水解穩(wěn)定性并且改善玻璃的脫玻性質(zhì)。為了實(shí)現(xiàn)該作用，本發(fā)明的氧化鉀的下限是3.6重量％。根據(jù)本發(fā)明，使用至多8.4重量％的K₂O，因?yàn)楦哂谠撍降牟ＡУ幕瘜W(xué)穩(wěn)定性惡化。在有利的玻璃組合物的情況下，K₂O下限也可以是4重量％，優(yōu)選4.2重量％。在有利的實(shí)施方式中，所選擇的上限可以是8重量％，優(yōu)選7.8重量％的K₂O。

在本發(fā)明的上下文中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不僅玻璃中上述氧化鈉、氧化鉀和可選的氧化鋰的單獨(dú)的量還有其在玻璃中的上述總量均在化學(xué)穩(wěn)定性方面起到重要作用。另外，根據(jù)本發(fā)明，在玻璃組合物中建立氧化鉀和氧化鈉的特定比值。根據(jù)本發(fā)明，玻璃中存在0.7至3.4的K₂O/Na₂O比值。令人驚訝的是，在建立這樣的比值時(shí)，堿金屬離子被牢固地結(jié)合到玻璃結(jié)構(gòu)中，即使玻璃組合物不包含氧化鋯(ZrO₂)并且僅包括相當(dāng)少量的氧化硼。這樣組合物的中性玻璃具有非常良好的化學(xué)穩(wěn)定性，尤其是優(yōu)秀的水解穩(wěn)定性。它們不僅獲得水解等級(jí)1，而且關(guān)于上限(參見(jiàn)表1)，在該等級(jí)內(nèi)的上四分之一到上三分之一內(nèi)。這對(duì)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的使用有特別重大的意義，因?yàn)殡x子從玻璃浸出可能有隱蔽的健康風(fēng)險(xiǎn)。就這一點(diǎn)而言，本發(fā)明的玻璃比從現(xiàn)有技術(shù)已知的低氧化硼、含鋯中性玻璃好得多。同樣地關(guān)于酸穩(wěn)定性(根據(jù)DIN 12116所確定的)和堿穩(wěn)定性(根據(jù)ISO 695確定的)，根據(jù)本發(fā)明的玻璃具有比已知的中性玻璃更好的值。<0.7的K₂O/Na₂O比值不應(yīng)建立，因?yàn)榉駝t將存在鈉釋放的惡化和脫玻性質(zhì)。也應(yīng)遵守3.4的K₂O/Na₂O比值的上限，因?yàn)楦哂谠撍饺廴跁r(shí)鉀的蒸發(fā)損失變得太高。

在有利實(shí)施方式中，存在優(yōu)選0.8至2.9、更優(yōu)選0.9至2.8的K₂O/Na₂O比值。K₂O/Na₂O比值的下限可以有利的是0.8，優(yōu)選0.9。K₂O/Na₂O比值的上限可以有利的是2.9，優(yōu)選2.8。

特別優(yōu)選的玻璃組合物包括3.5重量％的Na₂O和6.5重量％的K₂O以及由此獲得的1.86的K₂O/Na₂O比值。

堿土金屬氧化物可以小量存在于玻璃組合物中。根據(jù)本發(fā)明的玻璃中的CaO含量范圍為0重量％到0.4重量％。根據(jù)本發(fā)明的玻璃中的MgO含量范圍為0重量％至0.7重量％。高于提及的限值，存在中性玻璃的水解穩(wěn)定性的惡化。優(yōu)選不添加CaO和/或MgO到玻璃組合物。鋇離子可以?xún)H較小程度地從玻璃結(jié)構(gòu)浸出，但在醫(yī)藥工業(yè)中是不合需要的，因?yàn)樵谔厥馓畛涞那闆r下發(fā)生沉淀。優(yōu)選地，中性玻璃不含有任何BaO。有利的玻璃組合物不含有任何堿土金屬氧化物，這意味著堿土金屬氧化物不被添加到起始混合物。然而，雜質(zhì)可能存在于玻璃中。

在本發(fā)明的玻璃中TiO₂含量范圍為0重量％到5重量％。氧化鈦可以降低中性玻璃的粘度。另外，它提供對(duì)UV輻射的保護(hù)并且防止日曬(由于光的作用引起的變暗)。TiO₂的5重量％的上限不應(yīng)被超過(guò)，因?yàn)榉駝t所形成的玻璃的脫玻性質(zhì)將惡化。有利的實(shí)施方式不包含任何添加的TiO₂。

在根據(jù)本發(fā)明的用于玻璃的生產(chǎn)過(guò)程中，以已知方式、已知量將精煉劑(例如氧化銻、氧化鈰、氧化錫、氯化物)和融合促進(jìn)劑(例如氟化物)添加到起始組分的混合物中，并且根據(jù)所使用的材料，這些仍能存在于成品玻璃中(例如0重量％至1重量％的氟化物，0重量％至0.5重量％的氯化物)。

本發(fā)明的鈉、鉀和可選的鋰的堿金屬氧化物，以及受控量的氧化鋁的特定組合提供本發(fā)明的無(wú)鋯、低硼中性玻璃，該玻璃具有優(yōu)秀的水解穩(wěn)定性以及非常良好的酸堿穩(wěn)定性、結(jié)晶穩(wěn)定性和非常低的脫玻傾向(如果有的話(huà))。

根據(jù)本發(fā)明的玻璃組合物導(dǎo)致這樣一種中性玻璃，其可以管狀形式生產(chǎn)(例如，可以被拉拔成管)并且有利地適于進(jìn)一步處理以提供容器，諸如安瓿、卡普耳、注射器等。替代地，還可以由玻璃生產(chǎn)其他形式，例如平板玻璃、玻璃塊等。與已知的玻璃(例如DE 10 2010 029 975 A1)相比，本發(fā)明的中性玻璃具有更低的硼酸鹽蒸發(fā)和更高的結(jié)晶穩(wěn)定性，從而其也能以丹納法(Danner process)被拉拔成管。其他管材拉拔方法當(dāng)然也能使用，例如Vello拉拔法。

有利的實(shí)施方式涉及無(wú)鋯中性玻璃，其具有高水解穩(wěn)定性，具有以下組分，組份包括(重量％)：

這些由常規(guī)的精煉劑以常規(guī)的量補(bǔ)充。

特別有利的實(shí)施方式涉及具有高度水解穩(wěn)定性的無(wú)鋯中性玻璃，具有包括以下成分(按重量百分比計(jì))的組合物：

這些由常規(guī)的精煉劑以常規(guī)的量補(bǔ)充。

本發(fā)明還涉及由根據(jù)本發(fā)明的玻璃構(gòu)成的拉拔管。此外，本法還涉及根據(jù)本發(fā)明的玻璃在生產(chǎn)喇叭管中的用途。

本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途。更具體地，玻璃可用于小瓶、注射器、安瓿和/或卡普耳。本發(fā)明也提供由根據(jù)本發(fā)明的玻璃生產(chǎn)的這樣的容器。

另外，根據(jù)本發(fā)明的玻璃，由于其化學(xué)穩(wěn)定性，可以實(shí)現(xiàn)用作醫(yī)藥領(lǐng)域和非醫(yī)藥領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)玻璃(例如用于一件實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，諸如吸液管、滴定管、燒杯、試管、燒瓶、量瓶、圓筒、量筒、冷凝器、冷阱、漏斗、皿、U形管、杜瓦瓶、溫度計(jì)等)。本發(fā)明也提供一件由根據(jù)本發(fā)明的玻璃生產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備。

本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃作為初級(jí)包裝、優(yōu)選作為用于藥物、尤其用于水相或含水藥物的初級(jí)包裝的用途。

術(shù)語(yǔ)“初級(jí)包裝”應(yīng)在本發(fā)明的上下文中廣義上被理解并包含最廣泛意義的任何類(lèi)型、尺寸和形狀的玻璃容器。其包括任何類(lèi)型的由玻璃制成的中空體，該中空體是可封閉的并且可以用于醫(yī)藥領(lǐng)域(例如瓶子、小瓶、小藥瓶、安瓿、卡普耳、注射器等)。

在本發(fā)明的上下文中，“水相或含水藥物”被理解為是任何類(lèi)型的藥物有效成分，包括兩種或多種含水的藥物有效成分的混合物。

“水相藥物”被理解為是指具有作為主成分的水的藥物。例如，水可以構(gòu)成分散介質(zhì)的主成分，藥物有效成分分散在其中。例如，可以存在其中溶解有藥物有效成分的水溶液，例如注射溶液。

“含水藥物”還被理解為是指水不作為主成分的藥物。例如，這可以是含有水的藥物，例如具有一定比例的水和其他溶劑、例如酒精的溶液，至少一種藥物有效成分分散或溶解在該溶液中。

藥物也可以呈液體形式。然而，并不需要總是如此。還存在半固體或固體藥物形式(例如粉末)，其可以存在于根據(jù)本發(fā)明的初級(jí)包裝中。

本發(fā)明的玻璃具有有利的特性，該特性是完美且廉價(jià)的大規(guī)模生產(chǎn)所要求的，特別是初級(jí)醫(yī)藥包裝的生產(chǎn)所要求的。它們滿(mǎn)足關(guān)于熔融特性、結(jié)晶穩(wěn)定性、精煉特性、可加工性和化學(xué)穩(wěn)定性(尤其是水解穩(wěn)定性)。因此根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃特別適于初級(jí)醫(yī)藥包裝的生產(chǎn)。它們具有良好的可熔性并且可以被有效拉拔以提供管。由玻璃制成的諸如初級(jí)包裝的藥用容器典型地通過(guò)由玻璃管熱成形制造，因此玻璃管的生產(chǎn)特別重要?？偟膩?lái)說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的玻璃能以經(jīng)濟(jì)可行的方式以足夠良好的質(zhì)量在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)。

本發(fā)明還涉及由根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃構(gòu)成的初級(jí)包裝。在根據(jù)本發(fā)明的初級(jí)包裝中所存儲(chǔ)的藥物，尤其是水相或含水藥物，例如注射溶液，不會(huì)顯著腐蝕容器的內(nèi)表面，使得僅很少的離子(如果有的話(huà))從玻璃釋放。

由于根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃與水、有效成分和/或pH范圍從1到11的緩沖系統(tǒng)接觸是化學(xué)穩(wěn)定的(化學(xué)惰性)，該中性玻璃非常好地適于生產(chǎn)藥用容器(初級(jí)包裝)。由根據(jù)本發(fā)明的玻璃生產(chǎn)的容器因此可以特別好地適于存儲(chǔ)pH范圍從1到11的水、有效成分和/或緩沖溶液。

由根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃制造的藥用容器有利地適于存儲(chǔ)水和/或有效成分和/或pH值范圍從4到9的緩沖溶液(例如，具有大約8的pH值的1摩爾或8.4％碳酸氫鈉溶液NaHCO₃)。

優(yōu)選地是由根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃制造的藥用容器，該藥用容器適于存儲(chǔ)有效成分和/或pH值范圍從5到7的緩沖溶液(例如10摩爾檸檬酸鹽緩沖劑(pH＝6)，其具有150摩爾NaCl和0.005％Tween20(聚山梨酯)；或者10摩爾磷酸鹽緩沖劑(pH＝7)，其具有150毫摩爾NaCl和0.005％Tween 20)和/或用于存儲(chǔ)水，尤其是用于注射用途的水(例如Sartorius超純水，沖過(guò)0.2μm過(guò)濾器，具有電阻率18.2MΩ×cm)。

本發(fā)明因此還提供由根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃生產(chǎn)的初級(jí)包裝，該初級(jí)包裝存儲(chǔ)從水、有效成分、pH范圍從1到11的緩沖溶液所構(gòu)成的組中選擇的至少一種組分。

本發(fā)明還提供由根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃生產(chǎn)的初級(jí)包裝，該初級(jí)包裝存儲(chǔ)從水、有效成分、pH范圍從4到9的緩沖溶液所構(gòu)成的組中選擇的至少一種組分。

本發(fā)明另外提供一種由根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃生產(chǎn)的初級(jí)包裝，該初級(jí)包裝存儲(chǔ)從水、有效成分、pH范圍從5到7的緩沖溶液所構(gòu)成的組中選擇的至少一種組分。

本發(fā)明還提供一種由根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃生產(chǎn)的初級(jí)包裝，該初級(jí)包裝存儲(chǔ)用于注射用途的水。

在下文中通過(guò)示例闡明本發(fā)明，其說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明但并不旨在限制其的教導(dǎo)。

具體實(shí)施方式

應(yīng)該注意的是，在下表中陳述的組分的量是熔融玻璃中存在的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到一些組分(例如硼氧化物(硼酸、堿金屬硼酸鹽))具有在用于生產(chǎn)玻璃的過(guò)程中和在成形過(guò)程中蒸發(fā)的傾向。在這些組分的情況下，存在于起始組分中的量因此大于稍后階段熔融玻璃中的量。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員將熟悉這樣的事實(shí)，即，所要求的熔融溫度和在處理期間的溫度影響蒸發(fā)程度，以便他能夠明確地計(jì)算待使用的量。揮發(fā)性組分的蒸發(fā)導(dǎo)致留在熔融玻璃中的更大數(shù)量的非揮發(fā)性組分。

從根據(jù)本發(fā)明的玻璃組合物范圍通過(guò)示例的方式選擇了七個(gè)工作示例(參見(jiàn)表1)。生產(chǎn)過(guò)程包括以下步驟：混合玻璃組合物，熔融玻璃組分并且精煉玻璃熔體。隨后，生產(chǎn)管或管段(通過(guò)丹納法拉拔)。

確定了由玻璃示例生產(chǎn)的樣品的物理和化學(xué)性質(zhì)。

在用于醫(yī)藥領(lǐng)域的中性玻璃的情況下特別重要的水解穩(wěn)定性的性質(zhì)和分類(lèi)由根據(jù)美國(guó)藥典(USP38，Ch.660“Containers-Glass”)的標(biāo)準(zhǔn)“Glass Grains Test(玻璃晶粒測(cè)試)”確定。

根據(jù)USP 38通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)3種類(lèi)型(類(lèi)型I、類(lèi)型II、類(lèi)型III)的玻璃分類(lèi)：

清潔待被測(cè)試的起始玻璃，在研缽或球磨機(jī)中碾碎，用三種不同標(biāo)準(zhǔn)的篩孔尺寸篩選，使用丙酮在超聲波浴中重復(fù)清潔并且干燥-全部根據(jù)USP中具體陳述的順序。獲得了具有限定的粒徑的玻璃晶粒。

在燒瓶中，將10g玻璃晶粒與50ml無(wú)二氧化碳凈化水混合(玻璃樣品)。將封閉的燒瓶在特定條件下在121℃(+/-1℃)高壓蒸汽處理30分鐘((+/-1分鐘)，然后冷卻，正如無(wú)玻璃晶粒的相應(yīng)的坯料樣品所受的處理。隨后將0.05ml甲基紅溶液(其已根據(jù)USP說(shuō)明書(shū)制備)添加到坯料樣品和玻璃樣品，并且用0.02M鹽酸進(jìn)行滴定直到顏色從紅改變?yōu)辄S。在從玻璃樣品的滴定體積減去坯料樣品的滴定體積之后，以每克樣品消耗的0.02M鹽酸的毫升數(shù)計(jì)算結(jié)果。

如果每克樣品消耗的0.02M鹽酸的體積不超過(guò)0.01ml，則玻璃是類(lèi)型I玻璃，即，屬于水解等級(jí)1的玻璃。每克樣品消耗不超過(guò)0.85ml的0.02M鹽酸的玻璃是類(lèi)型II或類(lèi)型III玻璃。

在滴定中需要的鹽酸的體積是本發(fā)明的玻璃的(堿金屬)浸出的度量。下表顯示，根據(jù)USP，工作示例(表1)和比較示例(表2)的水解穩(wěn)定性。提及的所有玻璃都屬于水解等級(jí)1，其主要由USP方法確定。對(duì)比示例C7-C10對(duì)應(yīng)于DE 10 2010 029 975 A1的示例1-示例4，其包含根據(jù)已知的ISO 719確定的數(shù)據(jù)(μg/g)。為了使由不同方法確定的水解數(shù)據(jù)可比，可以從數(shù)字“限值的％”推斷在玻璃所在的水解等級(jí)1內(nèi)的區(qū)域。該特征因此是玻璃的質(zhì)量特征。其越低，特定玻璃的水解穩(wěn)定性越好。因此，可以從表清楚地推斷，根據(jù)本發(fā)明制造的工作示例具有比其中一些已經(jīng)被用于醫(yī)藥領(lǐng)域的已知中性玻璃更好的水解穩(wěn)定性。這意味著與其他藥用玻璃相比，較少的離子從無(wú)鋯、低硼中性玻璃被釋放。

關(guān)于水解等級(jí)，在根據(jù)DIN 12116的酸類(lèi)和根據(jù)ISO 695的堿類(lèi)之間進(jìn)行區(qū)分。總的來(lái)說(shuō)，來(lái)自工作示例的測(cè)量顯示根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃在酸堿穩(wěn)定性方面也好于當(dāng)前的藥用玻璃。

在工作示例中，除了一個(gè)示例以外，未發(fā)生脫玻。脫玻，即玻璃中的晶體生長(zhǎng)(結(jié)晶速率CR(μm/min))由已知的標(biāo)準(zhǔn)ASTM C829-81確定。由于高結(jié)晶化穩(wěn)定性，根據(jù)本發(fā)明的玻璃適于由丹納法拉拔。熱膨脹系數(shù)(CTE，10^-6K^-1)也滿(mǎn)足對(duì)中性玻璃、尤其是用于醫(yī)藥領(lǐng)域的中性玻璃的要求。轉(zhuǎn)變溫度Tg(℃)同樣如此。

因此結(jié)果顯示，根據(jù)本發(fā)明的中性玻璃適于優(yōu)選作為醫(yī)藥領(lǐng)域的初級(jí)包裝并且能特別用于水相或含水藥物。存儲(chǔ)在根據(jù)本發(fā)明的容器中的藥物不會(huì)將玻璃腐蝕到顯著程度。

表1：

本發(fā)明的工作示例的組合物(所有數(shù)字以重量百分比計(jì))和物理性質(zhì)：

表2：

對(duì)比示例的組合物(所有數(shù)字以重量百分比計(jì))和物理性質(zhì)：