專利名稱：由手性四氫萘酮制備舍曲林的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種已知的酮亞胺化合物的新的、簡易的制備方法。尤其是，涉及合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘基亞基]甲胺的(+)對映體，一種生產(chǎn)順式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(舍曲林)的臨界中間體。舍曲林鹽酸鹽是抗抑郁劑Zoloft中的一種活性成分。
按照W.R.Welch，Jr，等人在U.S 4,536,518號專利中和在藥物化學雜志(Journal of Medicinal Chemistry)，第27卷，第11期，第1508頁(1984)上的說明，至今工業(yè)化制備N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘基亞基]甲胺所使用最為廣泛的，且最終能導致順式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(舍曲林)的方法，包括將4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺的縮合反應，該反應用四氯化鈦催化而進行。生產(chǎn)N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘基亞基]甲胺的另一個方法描述在J.C.Spavins的U.S4,855,500專利中，其中使用合適篩孔的分子篩的脫水性能，以促進4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺之間的縮合反應。合適的分子篩類型(尤其是，其孔徑約為3A的)與4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮和一甲胺的混合物就地接觸，并吸附縮合反應中所形成的水份。
當使用四氫萘酮旋光純(+)的對映體為原料，或者四氫萘酮(+)和(-)對映體的旋光性富集(+)的混合物，而不是外消旋四氫萘酮時，通過進行與前面段落中所述的類似方法，可以了解到顯著的經(jīng)濟利益。手性原料的使用可以避免解析終產(chǎn)品的必要性，并且還可以消除產(chǎn)生含有不希望有的甾族化學的中間體。
本發(fā)明涉及的方法適用于制備下述的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘基亞基]甲胺的旋光純的(+)對映體，
或上述通式II化合物及其相反對映體的旋光富集(+)混合物，該方法包括將下述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮(“四氫萘酮”)的旋光學純(+)對映體，
或者四氫萘酮(+)和(-)對映體的旋光富集(+)混合物，在溶劑中與一甲胺或四氯化鈦或分子篩反應，所述溶劑選自四氫呋喃(“THF”)、二氯甲烷和芳族溶劑如甲苯、二甲苯和二氯苯，反應溫度約-20℃～約60℃，優(yōu)選約0℃～約50℃。
本發(fā)明更具體的實施方案涉及上述方法，其中(a)使在該方法中生成的通式II酮亞胺產(chǎn)物進行氫化，以生成順式(+)舍曲林(“sertraline”)和反式(-)舍曲林的混合物；(b)由這種混合物旋光性地分離舍曲林；以及(c)使舍曲林旋光性地轉化成其鹽酸鹽或扁桃酸鹽。
本文所用的術語“舍曲林”和“順式(+)舍曲林”，是指順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
本文所用的術語“反式(+)舍曲林”，是指反式-(1R)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
本文所用的術語“順式(-)舍曲林”，是指順式-(1R)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
本文所用的術語“反式(-)舍曲林”，是指反式-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
本文所用的術語“外消旋順式舍曲林”，是指順式(+)舍曲林和順式(-)舍曲林的旋光非活性混合物。
本文所用的術語“外消旋反式舍曲林”，是指反式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的旋光性非活性混合物。
本文所用的術語“外消旋舍曲林”，是指外消旋順式舍曲林和外消旋反式舍曲林的旋光性非活性混合物。
本發(fā)明的方法，以及該方法在合成舍曲林時酮亞胺產(chǎn)物的使用，示于下面的方案中并描述于下。
按照本發(fā)明的方法，使原料，旋光性純(+)的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮，或者該化合物的(+)和(-)對映體的旋光富集(+)混合物，與1.5～25當量的一甲胺和選自二氯甲烷、THF和芳族溶劑如甲苯、二甲苯或二氯苯中的一種溶劑混合。在溫度從約20℃～約60℃，優(yōu)選從約0℃～約50℃下，使四氯化鈦(0.2～1.2當量)或分子篩與該反應混合物混合，反應約1～約24小時。固體副產(chǎn)物(二氧化鈦和一甲胺鹽酸鹽)可通過過濾從反應混合物中除去，再用反應溶劑洗滌。可以使用合適的濾器以有助于過濾。可把脫色炭或合適的助濾劑加到含產(chǎn)物的溶劑中，攪拌所得到的混合物并過濾，濾餅用相同的溶劑洗滌。
方案1
方案2
含有通式II(+)酮亞胺產(chǎn)物，或酮亞胺(+)和(-)對映體的旋光性富集(+)混合物的溶劑，可通過蒸鎦(或在大氣下或在減壓下)加以濃縮，然后大體上用己烷取代至每公斤原料最終體積為3～10升。酮亞胺產(chǎn)物在約-10℃～約30℃下成粒，過濾并用己烷或庚烷洗滌。這種產(chǎn)物，溶劑潤濕的，可直接用于下一步驟(即氫化步驟)，或者，若有貯藏的必要，可在最高溫度為80℃的真空或大氣下進行干燥。
若THF用作酮亞胺形成反應的反應溶劑，則含有酮亞胺產(chǎn)物的溶劑可通過蒸鎦(或大氣或減壓下)進行濃縮，濃縮后的溶液直接送入下一步驟。來自上一步驟的干燥的或溶劑潤濕的酮亞胺產(chǎn)物與THF混合。使溶液在合適的裝置內(nèi)進行氫化，使用高達30％(重量/重量)的氫化催化劑如碳披鈀的水濕潤催化劑或負載于碳酸鈣上的鈀的水濕潤催化劑，或者類似的含鉑催化劑，以產(chǎn)生順式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的混合物。氫化反應的氫壓力為約1～約8個大氣壓，優(yōu)選為約1～約5個大氣壓，溫度為約0℃～約70℃，優(yōu)選約室溫～約60℃。反應時間通常為約1～24小時內(nèi)。然后把催化劑過濾掉，再用氫化反應時所使用的同一溶劑洗滌，濾液按如下所述進一步進行處理。
若甲苯用作酮亞胺形成反應的溶劑，則含酮亞胺產(chǎn)物的溶劑可通過蒸鎦(或大氣或在減壓下)加以濃縮，然后如上所述進行氫化，但使用甲苯作氫化溶劑，以產(chǎn)生順式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的混合物。
盡管取決于酮亞胺形成反應中所用的溶劑，但氫化反應還是可以在其它溶劑如乙醇、異丙醚、甲基·正丁基醚以及類似的溶劑中進行，在與氫化溶劑混合前優(yōu)選分離干燥過的酮亞胺。完成氫化反應后，進行過濾以除去催化劑。過量的一甲胺可通過蒸鎦和/或用另外的合適溶劑如低級鏈烷醇、四氫呋喃、甲基·乙基酮或甲苯置換原來的溶劑(用于酮亞胺形成反應)而除去。
對于氫化反應來說，優(yōu)選溫度范圍為約0℃～約70℃，優(yōu)選氫壓力約1～約8個大氣壓。最好的溫度在約室溫～約60℃范圍，最好的氫壓力范圍為約1～約5個大氣壓。
用于如上所述的還原或還原性胺化反應的優(yōu)選催化劑，包括負載于載體如炭、石墨、碳酸鈣或其它的載體上的鉑、鈀和其它的貴金屬的助催化劑，所有這些在催化氫化工業(yè)中都是已知的。
如下可獲得舍曲林的鹽酸鹽。或作為氣體，或作為水溶液的氯化氫，與來自氫化反應的濾液混合，所得到的產(chǎn)物可選擇性地經(jīng)過結晶處理，以分離順式(+)舍曲林(“sertraline”)，它在約-10℃～30℃下成粒，然后過濾并用反應溶劑洗滌。所得到的舍曲林鹽酸鹽，溶劑濕潤的，可直接用于進一步的處理中，或者，如有貯藏的必要，可在大氣或在減壓下，在低于80℃下進行干燥。
當甲苯用作氫化溶劑時，舍曲林扁桃酸鹽，可通過來自氫化反應的濾液與0.9～1.5當量的D-(-)扁桃酸化合而形成，其溫度為約0℃～80℃，或直接反應或作為在乙醇中的漿料/溶液進行反應。所得到的產(chǎn)物是舍曲林的扁桃酸鹽(即，順式(+)舍曲林扁桃酸鹽)，僅具有痕量的反式(-)舍曲林扁桃酸鹽。這是因為D-(-)-扁桃酸把反式-(-)-舍曲林和順式(-)舍曲林都轉化成為順式(+)舍曲林扁桃酸鹽(“sertraline mandelate”)。所得到的產(chǎn)物在約-10℃～約30℃的溫度下成粒，過濾并用乙醇洗滌。如此獲得的舍曲林扁桃酸鹽，溶劑潤濕的，可直接用于進一步的處理過程中，或在大氣或在減壓下在低于80℃下，進行干燥。
上述與D-(-)扁桃酸的反應，盡管取決于所使用的氫化溶劑，但仍可在其它各種溶劑中(例如，THF、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、異丙醚或甲基·正丁基醚)實施，優(yōu)選在氫化反應后分離舍曲林游離堿。
作為從酮亞胺形成反應中濃縮和分離固體酮亞胺產(chǎn)物的另一種方法，對來自該反應的溶劑/酮亞胺混合物，不用分離而可直接進入舍曲林生產(chǎn)的下一步驟進行處理，由此使用相同溶劑，實施酮亞胺的催化氫化反應，以形成順式(+)和反式(-)舍曲林的混合物。當采用還原性的胺化方法時，可成功地完成氫化反應，即可以在完成酮亞胺形成反應之后，也可以與酮亞胺形成反應的同時進行。還原性胺化反應途徑，包括在氫壓力下，在合適的有機溶劑如甲苯或THF中，(+)四氫萘酮與一甲胺(理想的是2.5～3.5摩爾當量)和合適的氫化催化劑，如上面所說的那些，進行化合，直到氫吸收停止或用其它方法證明反應已完成。該反應通常是在約20℃～約100℃，優(yōu)選約室溫～約70℃，其壓力約20psig～約100psig，優(yōu)選在約20psig～60psig下進行實施。在這些條件下，(+)四氫萘酮被轉化成為相應的(+)酮亞胺，并且立即還原成為所要求的順式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的混合物。
下面的實施例是用來說明本發(fā)明的新方法，但不限制其范圍。
實施例1N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘基亞基]甲胺的(+)對映體在-10℃和氮氣下，往18.5ml甲苯中的18.0g化合物I中添加8.64g(4.5當量)的一甲胺，并攪拌該混合物10分鐘。滴加四氯化鈦(4.57g，0.56當量)，保持溫度在15℃以下。加熱反應混合物至室溫后再攪拌1.5小時。在氮氣下過濾反應混合物，濾餅用甲苯洗滌，并且大部分的甲苯通過真空蒸鎦被除去。當剩余大約90ml的甲苯時，斷開真空，添加72ml的己烷。使該方法繼續(xù)進行直到甲苯被除去，如有必要，再加入己烷。完成蒸鎦后，產(chǎn)物置于冰箱內(nèi)過夜，再于0℃下的72ml己烷中成粒2小時。使所得到的混合物過濾然后用冷己烷洗滌。獲得淺黃色的固體，濕重(wt)為15.59g。使產(chǎn)物在真空干燥箱內(nèi)進行干燥過周末，在此之后獲得14.96g的產(chǎn)物。汽提除去濾液，添加20ml的己烷，并置混合物于冰箱內(nèi)過周末。然后于0℃下攪拌1小時，過濾并用冷己烷洗滌。所得到的固體產(chǎn)物的濕重為1.54g。產(chǎn)物在真空下干燥過夜，得到1.53g(88％)的黃色固體。
對照NMR是標題化合物。
實施例2舍曲林扁桃酸鹽在氮氣下，往Pd/C(0.740g，50％水濕)中加入14.8g的化合物II和65ml的THF。使混合物在40psi下氫化5小時。當反應完成后，使混合物經(jīng)C鹽過濾，用THF洗滌催化劑濾餅。汽提掉溶劑。往殘渣中添加乙醇(EtOH)(74ml)，再汽提掉溶劑。往所得到的產(chǎn)物中添加EtOH(74ml)和D-扁桃酸(7.40g)，于室溫下攪拌混合物18小時。再加EtOH(14ml)，再攪拌混合物1小時。過濾所生成的混合物，且用EtOH洗滌固體。產(chǎn)物的濕重為21.62g。產(chǎn)物置于真空下進行干燥，得到17.34g(78％)的固體。
對比NMR是舍曲林的扁桃酸鹽。
權利要求
1.一種方法，適用于制備下述N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘基亞基]甲胺的旋光性純(+)對映體，
或通式II的上述化合物及其相反對映體的旋光性富集(+)混合物，所述方法包括將下述的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮(“四氫萘酮”)，
或四氫萘酮(+)和(-)對映體的旋光性富集(+)混合物，與一甲胺和四氯化鈦或分子篩反應。
2.按權利要求1所述的方法，其中(a)在所述方法中所形成的通式II酮亞胺產(chǎn)物被氫化形成順式(+)舍曲林(“sertraline”)和反式(-)舍曲林的混合物；(b)舍曲林從所述混合物旋光性地分離；和(c)舍曲林旋光性地轉化成為其鹽酸鹽或扁桃酸鹽。
3.按權利要求1所述的方法，其中就四氫萘酮原料來說使用過量的一甲胺。
4.按權利要求1所述的方法，其中反應是在約-20℃～約60℃的范圍溫度下進行的。
5.按權利要求1所述的方法，其中溶劑選自THF、二氯甲烷、二甲苯和二氯苯。
6.按權利要求1所述的方法，其中一甲胺和四氯化鈦與四氫萘酮反應。
7.按權利要求1所述的方法，其中四氫萘酮與一甲胺和分子篩反應。
8.按權利要求1所述的方法，其中通式II的酮亞胺產(chǎn)物或這種化合物的旋光性富集(+)混合物及其相反對映體，在其形成的同一溶劑中就地進行氫化，能產(chǎn)生由順式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林組成的旋光性純混合物或由順式(+)舍曲林、順式(-)舍曲林、順式(-)舍曲林和反式(-)舍曲林組成的混合物。
9.一種制備順式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林混合物的方法，包括將下述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮(“四氫萘酮”)的旋光性純(+)對映體，
或四氫萘酮的(+)和(-)對映體的旋光性富集(+)混合物，與一甲胺和四氯化鈦或分子篩，在合適溶劑內(nèi)和合適氫化催化劑下進行反應，氫壓力為約20psig～約100psig，溫度為約室溫～約70℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氫－1(2H)－萘酮的(+)對映體與一甲胺和四氯化鈦或分子篩反應,制備N－[4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氫－1(2H)－萘基亞基]甲胺的(+)對映體的新型、改進的方法。
文檔編號C07B61/00GK1277188SQ00118079
公開日2000年12月20日 申請日期2000年6月8日 優(yōu)先權日1999年6月9日
發(fā)明者喬治·J·奎利克 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司