專利名稱:用于制備1型鈉-氫交換劑抑制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及1型鈉-氫交換劑(NHE-1)抑制劑和制備該抑制劑的方法。
心肌缺血損傷可發(fā)生在門診以及手術(shù)前后的處置中,可導(dǎo)致猝死、心肌梗塞或充血性心衰的形成。預(yù)防或減少心肌缺血損傷、特別是手術(shù)前后的心肌梗塞的需要在醫(yī)學(xué)上尚沒有得到滿足。人們期望這療法對生命是安全的,減少高?;颊叩淖≡褐委煟岣咚麄兊纳|(zhì)量,降低他們的總保健成本。
藥理學(xué)上的心保護(hù)作用將減少心肌梗塞和機(jī)能障礙的發(fā)生和進(jìn)展,它們可發(fā)生在這些手術(shù)處置中(手術(shù)前后)。除了減少缺血性心臟病患者的心肌損傷和改善缺血后心肌功能以外,心保護(hù)作用還將降低由“危險(xiǎn)期”患者(例如年齡超過65歲、不耐受運(yùn)動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、高血壓)心肌梗塞和機(jī)能障礙引起的心臟疾病的發(fā)病率和死亡率,他們需要非心臟手術(shù)。
人們還沒有充分了解引起缺血和再灌注后所觀察到的心肌損傷的機(jī)制。
各種公開出版物已經(jīng)公開了胍衍生物的用途,例如用于心律失常的治療。
最近出版的專利申請PCT/IB 99/00206于1999年9月2日出版,公開號為W0 99/43663,其公開內(nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn),其中公開了各種NHE-1抑制劑,包括[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。
《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1997,40,2017-2034“(2-甲基-5-(甲磺酰)苯甲酰基)胍Na+/H+對向運(yùn)輸劑抑制劑”和Arzneim.Forsch(《藥物研究》)25,Nr.10(1975)“取代的苯乙酰胍新一類抗高血壓劑”公開了合成酰基胍的方法,除了酰基氯和胍以外,使酯與胍偶聯(lián),其中底物是芳族單環(huán)結(jié)構(gòu)。
另外,《雜環(huán)化學(xué)雜志》24,1669(1987)“2-二甲氨基亞甲基-1,3-二酮與二親核試劑的反應(yīng)Ⅵ1,5-二取代的1H-吡唑-4-羧酸乙酯或甲酯的合成”公開了5-取代的1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸酯的制備方法。
因此,顯然目前需要用于手術(shù)前后心肌缺血治療的化合物及其制備方法,本領(lǐng)域也在繼續(xù)尋找中。
發(fā)明概述本發(fā)明在一方面涉及用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍、N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍與甲磺酸化合而成的單甲磺酸鹽的方法。
優(yōu)選地,該化合作用是在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約40℃至約80℃的溫度下進(jìn)行的。也優(yōu)選地,該溶劑是丙酮與1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的方法,該方法包括a.使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在甲苯中化合,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?;龋缓蚥.使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?;鹊乃臍溥秽珣腋∫涸诩s-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí)。
優(yōu)選地,5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在約60℃至約90℃的溫度下化合約一至約三小時(shí)。也優(yōu)選地,5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸是在氫氧化鈉的存在下,通過用甲醇在回流下水解而制備的。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的方法,該方法包括在一種胺堿的存在下,使喹啉-5-基肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合。
優(yōu)選地,該溶劑是乙醇,該胺堿是三乙胺,該化合作用發(fā)生在約50℃至約回流的溫度下。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯的方法,該方法包括在潔凈條件下,使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí)。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的單甲磺酸鹽的方法,該方法包括a.在潔凈條件下,使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí);b.在一種胺堿的存在下,使喹啉-5-基肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯;c.在氫氧化鈉的存在下,將5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯與甲醇在回流下水解,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸;d.使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯化合,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-酰基氯;e.使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-酰基氯的四氫呋喃懸浮液在約-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí),生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍;和f.使N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍與甲磺酸化合,生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的單甲磺酸鹽。
與1999年9月2日出版的WO 99/43663所公開的操作比較,本發(fā)明提供了多種優(yōu)點(diǎn)。例如,優(yōu)選的是與亞硫酰氯在甲苯中生成?;?,這是因?yàn)橹苯訌姆磻?yīng)中分離出?;鹊腍Cl鹽,為固體。將?;仍谒臍溥秽?THF)中用胍HCl和含水氫氧化鈉在低溫下處理,可提高純度和產(chǎn)率。高溫導(dǎo)致?;人獾脑黾右约捌渌碑a(chǎn)物的生成。
“藥學(xué)上可接受的”指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與制劑的其他成分是可相容的,對接受者是無害的。
本文所用的表達(dá)方式“反應(yīng)惰性溶劑”和“惰性溶劑”指該溶劑或溶劑的混合物不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物發(fā)生不利于所需產(chǎn)物的產(chǎn)出這種方式的相互作用。
具有普通技能的化學(xué)工作者會(huì)認(rèn)識到,某些本發(fā)明化合物將含有一個(gè)或多個(gè)具有特定立體化學(xué)或幾何構(gòu)型的原子,從而形成立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這樣的異構(gòu)體和它們的混合物也包括在本發(fā)明中。還包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
借助于描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書,其他特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。
一般來說,本發(fā)明化合物、即[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-胍及其鹽(包括單甲磺酸鹽)可以按照化學(xué)領(lǐng)域已知的方法加以制備,特別是按照本文的說明。本發(fā)明化合物的某些制備方法是作為發(fā)明的進(jìn)一步特征加以提供的,通過下列反應(yīng)流程加以闡述。其他方法描述在實(shí)驗(yàn)部分。
流程Ⅰ
按照流程Ⅰ,式Ⅱ化合物與過量式Ⅲ化合物、即N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛化合,可選地在一種酸催化劑、例如對甲苯磺酸的存在下,在潔凈條件下,在約50℃至約110℃的溫度下反應(yīng)約一至約五小時(shí),優(yōu)選地在約70℃至約80℃的溫度下反應(yīng)約一至約兩小時(shí),制得式Ⅳ化合物。該反應(yīng)也可以在乙酸乙酯中進(jìn)行。
式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物在一種惰性溶劑、例如乙醇中環(huán)化,優(yōu)選地在一種胺堿、例如三乙胺的存在下,在約50℃至約回流(78℃)的溫度下反應(yīng)約1小時(shí)至約四小時(shí),生成式Ⅵ的吡唑化合物。該反應(yīng)也可以在乙酸乙酯和甲醇中進(jìn)行。
將式Ⅵ吡唑用一種堿、例如氫氧化鈉在一種溶劑、例如甲醇中水解,適宜在環(huán)境溫度或優(yōu)選在高溫(例如回流)下反應(yīng)約一小時(shí)至約五小時(shí),制得式Ⅶ的酸。
一般地,式Ⅶ酸與胍在一種適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑的存在下偶聯(lián)。適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑是可將羧酸轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性基團(tuán)者,該反應(yīng)性基團(tuán)一旦與胺反應(yīng),即生成酰胺鍵。
偶聯(lián)劑可以是這樣一種試劑,當(dāng)它與羧酸和胍一起混合時(shí),即按照一罐法進(jìn)行該縮合作用。示范性偶聯(lián)劑是鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺-羥基苯并三唑(EDC/HOBT)、二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(HOBT)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)和二乙基磷酰氰。偶聯(lián)是在過量胍這種堿的存在下,在一種惰性溶劑、優(yōu)選為一種非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約-20℃至約50℃的溫度下進(jìn)行約1至約48小時(shí)。示范性溶劑包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或它們的混合物。
優(yōu)選地,偶聯(lián)劑也是這樣的試劑,它把羧酸轉(zhuǎn)化為活化的中間體,后者在第一步中分離出來和/或生成,然后在第二步中與胍反應(yīng)。這樣的偶聯(lián)劑和活化中間體的實(shí)例是用于生成?;鹊膩喠蝓B然虿蒗B?、用于生成?;蛲榛燃姿狨?例如異丁基或異丙烯基氯甲酸酯)的氰尿酰氟、用于(與一種叔胺堿)生成羧酸混合酐的丙烷膦酸酐(丙烷膦酸的酸酐,PPA)或用于生成?;溥虻聂驶溥颉H绻悸?lián)劑是草酰氯,那么使用少量二甲基甲酰胺作為助溶劑以及另一種溶劑(例如二氯甲烷)是有利的,可催化?;鹊纳伞T摶罨乃嵫苌锟梢酝ㄟ^將該中間體在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c適當(dāng)?shù)膲A混合而進(jìn)行偶聯(lián)。適當(dāng)?shù)娜軇瘔A組合例如在過量胍這種堿的存在下的二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或它們的混合物。其他適當(dāng)?shù)娜軇瘔A組合包括水或(C1-C5)醇或它們的混合物以及一種助溶劑、例如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷,和一種堿、例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰,堿是足量的,以消耗反應(yīng)中釋放的酸。這些偶聯(lián)劑的使用和溶劑與溫度的適當(dāng)選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,或者按照本說明書可以容易地從文獻(xiàn)中加以確定。可用于偶聯(lián)羧酸的這些和其他示范性條件描述在Houben-Weyl,Vol XV,partⅡ,E.Wunsch,Ed.,G.Theime Verlag,1974,Stuttgart;M.Bodansky,肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis),Springer-Verlag,Berlin 1984;肽的分析、合成和生物學(xué)(ThePeptides,Analysis,Synthesis and Biology)(ed.E.Gross和J.Meienhofer),vols 1-5(Academic Press,NY 1979-1983)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中,將式Ⅶ酸用過量亞硫酰氯(例如3至6當(dāng)量)在甲苯等非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約60℃至約90℃的溫度下活化約十五分鐘至約兩小時(shí),優(yōu)選地在約75℃的溫度下活化約一至約兩小時(shí)。
所得式Ⅷ的活化?;鹊臒o水四氫呋喃溶液與過量鹽酸胍和一種無機(jī)堿(例如氫氧化鈉)水溶液在四氫呋喃中、在約-20℃至約10℃的溫度下化合約一小時(shí)至約三小時(shí),在最后一小時(shí)使溫度升至環(huán)境溫度,制得式Ⅸ化合物。
式Ⅸ化合物與甲磺酸在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約40℃至約80℃的溫度下化合約10分鐘至約一小時(shí),溶劑優(yōu)選為丙酮與1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物,優(yōu)選為約90%至60%丙酮,其余為1-甲基-2-吡咯烷酮,然后在避光條件下,在約20℃至約30℃的溫度下攪拌約3小時(shí)至約6小時(shí),優(yōu)選地在約環(huán)境溫度下攪拌約5小時(shí)。優(yōu)選地,將固體再次在丙酮中拌漿約6至約17小時(shí)。鹽的生成也可以在四氫呋喃中進(jìn)行。如果選擇了這種溶劑,那么95%乙醇淤漿是優(yōu)選的。
用于上述化合物的原料和試劑也是易于獲得的,或者易為本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)的有機(jī)合成方法合成。例如,本文所用的一些化合物涉及或者來源于存在巨大科學(xué)價(jià)值和商業(yè)需要的天然化合物,因此,這樣的化合物是商業(yè)上可得到的,或者是文獻(xiàn)中所報(bào)道的,或者通過文獻(xiàn)中所報(bào)道的方法易于從其他普遍可獲得的物質(zhì)制得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到,很多用在本文方法中的化合物可以以若干互變異構(gòu)形式存在。所有這些互變異構(gòu)形式被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。例如,化合物的羰基胍部分的所有互變異構(gòu)形式都是包括在本發(fā)明中的。
本發(fā)明化合物[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-胍是堿性的,它與藥學(xué)上可接受的陰離子生成鹽。所有這樣的鹽、包括二鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi),它們可以通過常規(guī)方法制備。例如,制備方法可以是在含水、不含水或部分含水的介質(zhì)中,使酸性與堿性反應(yīng)物簡單地接觸?;厥整}的方法可以是過濾、用一種非溶劑沉淀后過濾、蒸發(fā)溶劑,或者在水溶液的情況下,還可以是冷凍干燥,視情況而定。
另外,當(dāng)本發(fā)明化合物生成代謝產(chǎn)物、水合物或溶劑化物時(shí),它們也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到,其他心血管劑可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用,例如β-阻滯劑(如醋丁洛爾、阿替洛爾、波吲洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾)、鈣通道阻滯劑(如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、維拉帕米)、ACE抑制劑(如卡托普利、依那普利)、硝酸鹽(如硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯、硝酸甘油)、利尿劑(如氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、苷(如地高辛、甲地高辛)、溶血栓劑(如tPA)、血小板抑制劑(如reopro)、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯化鉀、可樂定、哌唑嗪、醛糖還原酶抑制劑(如唑泊司他)和腺苷A3受體激動(dòng)劑。
本發(fā)明化合物抑制鈉/質(zhì)子(Na+/H+)交換運(yùn)輸系統(tǒng),從而可用作由鈉/質(zhì)子(Na+/H+)交換運(yùn)輸系統(tǒng)的加速作用導(dǎo)致的疾病的治療劑或預(yù)防劑,例如心血管疾病(如動(dòng)脈硬化、高血壓、心律失常(如缺血性心律失常、由心肌梗塞引起的心律失常、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心絞痛、心肥大、心肌梗塞、心衰(如充血性心衰、急性心衰、心肥大等)、PTCA后再狹窄、休克(如出血性休克、內(nèi)毒素性休克等))、腎臟疾病(如糖尿病、糖尿病性腎病、缺血性急性腎衰等)、與缺血或缺血再灌注有關(guān)的器官病癥(如與心肌缺血再灌注有關(guān)的病癥、急性腎衰或由手術(shù)治療誘發(fā)的病癥,如冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)(CABG)、血管手術(shù)、器官移植術(shù)、非心臟手術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA))、腦血管疾病(如缺血性中風(fēng)、出血性中風(fēng)等)、腦缺血性病癥(如與腦梗塞有關(guān)的病癥、腦卒中后遺癥或腦水腫)。
本發(fā)明化合物可用作進(jìn)行性心肌缺血(急性冠狀綜合征,例如心肌梗塞或不穩(wěn)定性絞痛)或腦缺血(例如中風(fēng))患者的心肌保護(hù)劑。本發(fā)明化合物也可用作被診斷為冠狀心臟病(例如以前的心肌梗塞或不穩(wěn)定性絞痛)的患者或心肌梗塞高危(例如年齡超過65歲,具備兩個(gè)或以上冠狀心臟病的危險(xiǎn)因素)患者的慢性心肌保護(hù)劑。
本發(fā)明化合物有效減少由缺血導(dǎo)致的組織損傷(例如基本上防止了組織損傷,包括組織保護(hù)作用)。
單個(gè)或一組優(yōu)選的缺血組織是心、腦、肝、腎、肺、腸、骨骼肌、脾、胰腺、神經(jīng)、脊髓、視網(wǎng)膜組織、脈管系統(tǒng)或腸組織。尤其優(yōu)選的缺血組織是心組織。缺血損傷可能發(fā)生在器官移植術(shù)過程中。
除此以外,本發(fā)明化合物值得注意的是它對細(xì)胞增殖的強(qiáng)抑制作用,例如成纖維細(xì)胞的增殖和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。為此,本發(fā)明化合物作為治療劑是有價(jià)值的,用于細(xì)胞增殖代表主要或次要病因的疾病,因此可用作抗動(dòng)脈硬化劑,以及對抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性等纖維變性疾病、腎小球硬化、器官肥大或增生,特別是前列腺增生或肥大、肺纖維變性、糖尿病并發(fā)癥或PTCA后復(fù)發(fā)的狹窄,或者是由內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的疾病。
本發(fā)明化合物作為藥劑在哺乳動(dòng)物(例如人)的如本文所述疾病治療中的應(yīng)用例如手術(shù)過程中的心肌保護(hù)作用、進(jìn)行性心或腦缺血患者的心肌保護(hù)作用或被診斷為冠狀心臟病的患者的慢性心保護(hù)作用,本發(fā)明化合物在常規(guī)的臨床前期心保護(hù)作用測定中的活性證實(shí)了這種應(yīng)用(參見體內(nèi)測定,Klein,H.等《循環(huán)》92912-917(1995);離體心臟測定,Scholz,W.等《心血管研究》29260-268(1995);抗心律失常測定,Yasutake M.等《美國生理學(xué)雜志》36H2430-H2440(1994);NMR測定,Kolke等《胸心血管手術(shù)雜志》112765-775(1996))。這些測定也提供了一種可將本發(fā)明化合物的活性與其他已知化合物的活性進(jìn)行比較的手段。這些比較的結(jié)果可用于在治療這些疾病時(shí),確定對包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的劑量水平。
本發(fā)明化合物可以通過任意方法給藥,該方法將化合物優(yōu)選地釋放到所需的組織(例如肝和/或心組織)。這些方法包括口服途徑、腸胃外、十二指腸內(nèi)途徑等。一般來說,本發(fā)明化合物可以是單劑(例如每日一次)或多劑的,或者通過恒定輸液給藥。
本發(fā)明化合物例如可用于減少或減小損傷,它直接作用于任何對缺血/再灌注損傷敏感的組織(例如心、腦、肺、腎、肝、腸、骨骼肌、視網(wǎng)膜),損傷是由缺血引起的(例如心肌梗塞)?;钚曰衔镆虼丝捎糜陬A(yù)防性地防止、也就是(前瞻性地或預(yù)防性地)減弱或阻止面臨缺血(例如心肌缺血)危險(xiǎn)的患者的組織損傷(例如心肌組織)。
一般來說,本發(fā)明化合物可以口服給藥或腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或髓內(nèi))。也可以適用局部給藥,例如患者患有胃腸道病癥,或者根據(jù)醫(yī)師的判斷,藥物治療應(yīng)用于組織或器官表面是最好的。
化合物的給藥量和時(shí)間當(dāng)然將取決于受治療者、疾病的嚴(yán)重性、給藥方式和開方醫(yī)師的判斷。由于患者與患者的差異性,下面給出的劑量是指導(dǎo)性的,醫(yī)師可以調(diào)節(jié)藥物的劑量,以達(dá)到醫(yī)師認(rèn)為適合于患者的治療。在考慮所需的治療程度時(shí),醫(yī)師必須權(quán)衡各種因素,例如患者的年齡、先前存在的疾病的表現(xiàn)以及其他疾病的表現(xiàn)(例如心血管疾病)。
例如,在一種給藥方式中,本發(fā)明化合物可以在心手術(shù)之前(例如手術(shù)前二十四小時(shí)內(nèi))和/或過程中和/或之后(例如手術(shù)后二十四小時(shí)內(nèi))給藥,手術(shù)存在心肌缺血的危險(xiǎn)。在尤其優(yōu)選的方式中,將輸液在手術(shù)前給藥,劑量為約1mg至約300mg,時(shí)間為約一分鐘至約一小時(shí),然后在手術(shù)前的其余時(shí)間、手術(shù)中和手術(shù)后的階段進(jìn)行恒定輸液,劑量為約1mg/kg/天至約100mg/kg/天,例如包括手術(shù)治療后約2至約7天。本發(fā)明化合物也可以以長期每日方式給藥。
本發(fā)明化合物的用量對缺血的保護(hù)作用是有效的。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的劑量為約0.001至約100mg/kg/天。尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物的劑量為約0.01至約50mg/kg/天。
本發(fā)明化合物一般以藥物組合物的形式給藥,該組合物包含本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。因此,本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與另一種試劑一起以任意常規(guī)的口服、腸胃外、直腸或透皮劑型給藥。
對口服給藥來說,藥物組合物可以采取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末等形式。所用片劑含有各種賦形劑,例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣,以及各種崩解劑,例如淀粉、優(yōu)選的馬鈴薯或木薯淀粉和某些復(fù)合硅酸鹽,以及粘合劑,例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外,潤滑劑、例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常對壓片是非常有用的。也使用相似類型的固體組合物作為軟膠囊和硬膠囊的填充劑;在這一點(diǎn)上優(yōu)選的材料也包括乳糖或奶糖以及大分子聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要含水懸浮液和/或酏劑時(shí),可將本發(fā)明化合物與各種防腐劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑混合,以及稀釋劑,例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種可能的組合。
對腸胃外給藥來說,例如可以使用芝麻油或花生油或含水丙二醇的溶液,以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。如果必要的話,這些水溶液可以是適當(dāng)緩沖的,并且液體稀釋劑首先用足量的鹽水或葡萄糖等賦予等滲性。這些水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。在這一點(diǎn)上,所用無菌的含水介質(zhì)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù),都是易于得到的。
對透皮(例如局部)給藥來說,制備稀的、無菌的、含水或部分含水溶液(濃度通常為約0.1%至約5%)、不含水的溶液,與上述腸胃外溶液類似。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說,制備含有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是已知的,或者按照本文所公開的將是顯而易見的。例如,制備藥物組合物的方法參見《Remington’s PharmaceuticalScience》Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edition(1975)。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物例如可以含有0.0001%-95%的本發(fā)明化合物。不論怎樣,所要給藥的組合物或制劑將含有一定量根據(jù)本發(fā)明的化合物,其含量對治療患者的疾病/狀態(tài)是有效的。
本發(fā)明化合物一般將以適宜的制劑給藥。下列制劑實(shí)例僅供舉例說明,并不打算限制本發(fā)明的范圍。
在下列制劑中,“活性成分”指本發(fā)明化合物。
如下制備靜脈內(nèi)制劑制劑1靜脈內(nèi)溶液 將上述成分的溶液對患者靜脈內(nèi)給藥。
上述活性成分也可以是試劑的組合。
實(shí)施例實(shí)施例1將甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯(15g,106mmol,1eq(當(dāng)量))和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(14.7ml,111mmol,1.05eq)在75℃N2下加熱1.5小時(shí)。然后將所得橙色的油冷卻至室溫。TLC分析(1∶1 EtOAc/己烷)指示原料消失,出現(xiàn)微小弱極性斑點(diǎn)和明顯強(qiáng)極性斑點(diǎn)(甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯)。將粗的混合物用在下面的步驟中。
實(shí)施例2將粗的甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯(20.9g,106mmol,1.07eq)用乙醇(250ml)稀釋。按順序先加入三乙胺(34.4ml,247mmol,2.5eq),再加入喹啉-5-基-肼(22.9g,98.6mmol,1eq)。加入喹啉-5-基-肼后觀察到有輕微氣體放出。所得不均勻的混合物在N2下加熱回流(78℃)2小時(shí)。加熱3分鐘后,混合物變得均勻和非常黑。然后將混合物冷卻至室溫。TLC分析(1∶1EtOAc/己烷)指示有輕微弱極性斑點(diǎn)(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯)。APCI質(zhì)譜指示還有所需的產(chǎn)物。然后將反應(yīng)混合物濃縮。向殘余物中加入EtOAc(300ml)和0.1N HCl(400ml)。該乳液在室溫下攪拌10分鐘,然后通過硅藻土Celite墊過濾以除去固體。分離所得兩相混合物。含水層用EtOAc萃取(2x300ml)。合并后的有機(jī)層用0.1N HCl洗滌(2x300ml),然后經(jīng)硫酸鈉干燥,濃縮。向殘余物中加入熱的異丙醚(80ml)。所得渾濁溶液攪拌2分鐘。然后加入己烷(125ml)。使固體形成顆粒過夜。過濾收集固體,得到產(chǎn)物5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯,為黃橙色粉末(20.8g,2步產(chǎn)率72%)。
實(shí)施例3向5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(20g,68.2mmol,1eq)的MeOH(120ml)溶液中加入2N NaOH(54.5ml,109mmol,1.6eq)。將所得溶液在N2下加熱回流(65℃)1.5小時(shí),然后冷卻至室溫。TLC分析(1∶1 EtOAc/己烷)指示原料消失。在真空下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上小心地加熱(35℃),除去甲醇。堿性含水層然后用EtOAc洗滌(2x100ml)。所得堿性含水層用濃HCl緩慢酸化至pH 1至2。產(chǎn)物在酸化過程中沉淀出來。淤漿在室溫下攪拌0.5小時(shí),然后過濾收集固體。固體用1N HCl洗滌(2x25ml),干燥,得到酸,為淡棕色固體(18.8g,99%)。
實(shí)施例4向攪拌下的5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸(25g,89.5mmol,1eq)的甲苯(250ml)懸浮液中加入亞硫酰氯(32.6ml,448mmol,5eq)。將所得懸浮液在75℃N2下加熱1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物始終是不均勻的。過濾收集固體?;?。黃褐色固體用甲苯洗滌(3x50ml),在真空下干燥。將?;鹊腡HF(250ml)懸浮液冷卻至0℃。在N2下,通過滴加漏斗歷經(jīng)5-10分鐘加入鹽酸胍(17.1g,179mmol,2eq)和2N NaOH(224ml,448mmol,5eq)的水溶液。加入堿性胍的水溶液后反應(yīng)變得均勻和兩相?;旌衔镌?℃下攪拌,同時(shí)歷經(jīng)1小時(shí)緩慢加熱至室溫,然后在室溫下再攪拌1小時(shí)。TLC分析(4∶1二氯甲烷/甲醇)指示出現(xiàn)強(qiáng)極性斑點(diǎn)(N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍)和痕量原料酸。在真空下小心地加熱(35℃),除去THF,導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀出來。含水層在室溫下攪拌1小時(shí),使產(chǎn)物形成顆粒。過濾收集固體,用水洗滌(2x50ml),干燥。產(chǎn)物的顏色從灰白色到中等棕色不等。這一批是中等棕色。在MeOH(125ml)中再次拌漿30分鐘,得到所需產(chǎn)物N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(22.6g,產(chǎn)率79%),為淡黃褐色固體。
實(shí)施例5將N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(3.08kg,9.61mol,1eq)懸浮在丙酮(30.8kg)中。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(12.3kg),得到均勻的溶液。另用4.8kg丙酮清洗前者(具體來說沒有過濾)。反應(yīng)溶液加熱至50℃。加入甲磺酸(0.83kg,8.65mol,0.9eq)的丙酮(8.3kg)溶液,同時(shí)保持溫度低于55℃。將所得淤漿在50℃下攪拌1至2小時(shí),然后冷卻,過濾。濾餅用丙酮清洗,然后干燥,得到N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的單甲磺酸鹽(3.24kg,81%),為灰白色固體。
實(shí)施例6向3.165kg實(shí)施例5產(chǎn)物中加入123升(3.8體積)丙酮。將淤漿在室溫下攪拌20小時(shí)。淤漿過濾,固體在50℃下干燥。產(chǎn)物是具有等徑形式的無水晶體(3.145kg,99%),熔點(diǎn)(開始)228℃。
權(quán)利要求
1.用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的單甲磺酸鹽的方法,該方法包括使N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍與甲磺酸化合。
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其中該化合物是在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約40℃至約80℃的溫度下被化合的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法,其中該溶劑是丙酮與1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
4.用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的方法,該方法包括a.使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在甲苯中化合,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-酰基氯;和b.使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-酰基氯的四氫呋喃懸浮液在約-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法,其中5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在約60℃至約90℃的溫度下化合約一至約三小時(shí)。
6.如權(quán)利要求4所述的方法,其中5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸是在氫氧化鈉的存在下,通過用甲醇在回流下水解而制備的。
7.用于制備5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的方法,該方法包括在一種胺堿的存在下,使喹啉-5-基-肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合。
8.如權(quán)利要求7所述的方法,其中該溶劑是乙醇,該胺堿是三乙胺,該化合作用發(fā)生在約50℃至約回流的溫度下。
9.用于制備甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯的方法,該方法包括在潔凈條件下,使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí)。
10.用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的單甲磺酸鹽的方法,該方法包括a.在潔凈條件下,使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí);b.在一種胺堿的存在下,使喹啉-5-基肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯;c.在氫氧化鈉的存在下,將5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯用甲醇在回流下水解,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸;d.使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯化合,生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?;龋籩.使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?;鹊乃臍溥秽珣腋∫涸诩s-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí),生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍;和f.使N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍與甲磺酸化合,生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的單甲磺酸鹽。
全文摘要
公開了制備NHE-1抑制劑的方法。NHE-1抑制劑可用于減少由組織缺血導(dǎo)致的組織損傷。
文檔編號C07D215/02GK1295070SQ0013166
公開日2001年5月16日 申請日期2000年10月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月29日
發(fā)明者N·J·湯姆 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司