專利名稱：芳族砜異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑，并且更加具體地涉及其為基質蛋白酶的選擇性抑制劑的芳族砜異羥肟酸類化合物在治療與病理性基質金屬蛋白酶活性有關的病癥的方法中的應用；涉及選擇性抑制劑本身、蛋白酶抑制劑的組合物、合成蛋白酶抑制劑的中間體，和蛋白酶抑制劑的制備方法。
背景技術：
結締組織、細胞外基質成分和基膜是所有哺乳動物所必需的組成。這些組成是給生物體系提供剛性、分化、附著和某些情況中提供彈性的生物物質，所述的生物體系包括人和其他哺乳動物。結締組織成分包括，例如膠原、彈性蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白和層粘連蛋白。這些生物化學物質構成或成為結構的組成部分，例如皮膚、骨骼、牙齒、肌腱、軟骨、基膜、血管、角膜和玻璃體液。
在正常條件下，結締組織更新和/或修復過程受到控制并處于平衡。無論什么原因造成這種平衡的喪失都會引發(fā)多種疾病狀態(tài)。對導致平衡喪失的酶的抑制為這種組織分解提供一種控制機理，并由此為這些疾病提供治療。
結締組織或結締組成成分的降解是在由居留組織細胞和/或侵入的炎性或腫瘤細胞所釋放的蛋白酶的作用下進行。參與這種機能的一種主要類型的酶是鋅金屬蛋白酶。
金屬蛋白酶分為多種類型，而且一些成員在常規(guī)應用中具有多個不同的名稱。實例為膠原酶I(MMP-1，成纖維細胞膠原酶；EC3.4.24.3)；膠原酶II(MMP-8，中性粒細胞膠原酶；EC 3.4.24.34)、膠原酶III(MMP-13)、溶基質素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基質素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、基質溶素(matrilysin)(MMP-7)、明膠酶A(MMP-2，72kDa明膠酶，基膜膠原酶；EC3.4.24.24)、明膠酶B(MMP-9，92kDa明膠酶；EC 3.4.24.35)、溶基質素3(MMP-11)、金屬彈性蛋白酶(MMP-12，HME，人巨噬細胞蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是代表術語基質金屬蛋白酶的縮寫或首字母縮略語，同時所附的數字提供了不同的MMP族的具體成員。
通過金屬蛋白酶對結締組織的失控的破壞是許多病理狀況的一個特征。實例包括類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、膿毒性關節(jié)炎；角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉移、侵入或血管發(fā)生；牙周疾病；蛋白尿；阿爾茨海默??；冠狀動脈血栓形成和骨疾病。還會出現缺陷性損傷修復過程。這可能產生不適當的創(chuàng)傷愈合，導致弱修復、粘連和結瘢。這些缺損的后者可以造成損形和/或永久性殘疾如具有術后粘連。
金屬蛋白酶也參與腫瘤壞死因子(TNF)的生物合成，并且TNF和相關化合物的產生或作用的抑制是重要的臨床疾病治療機理。譬如，TNF-α為一種細胞因子，其目前被認為是一種最先作為28kD產生的細胞相關性分子。它釋放出活性的17kD形式，該形式可以介導大量體內外的有害效應。譬如，TNF可以引起和/或促進炎癥的效應、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化、移植物排斥、纖維化疾病、癌癥、感染性疾病、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、發(fā)熱、牛皮癬、心血管/肺效應如缺血后再灌注損傷、充血性心力衰竭、出血、凝集、高氧性肺泡損傷、放射損傷和急性期反應，如那些感染和敗血癥和在休克(如膿毒性休克和血液動力性休克)期間觀察到的急性期反應。活性TNF的長期釋放可以引起惡病質和食欲缺乏。TNF可以致死，而TNF也可以輔助控制腫瘤細胞的生長。
TNF-α轉化酶是參與可溶性TBF-α的形成的金屬蛋白酶。TNF-α轉化酶的抑制(TACE)抑制活性TNF-α的產生。同時抑制MMP活性及TNF-α產生的化合物業(yè)已公開在WIPO國際公開號WO 94/24140、WO94/02466和WO 97/20824中。抑制MMP如膠原酶、溶基質素和明膠酶的化合物已經表現出能夠抑制TNF的釋放(Gearing等，Nature376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature376，558-561(1994))。但仍然需要有效的MMP抑制劑。另外也需要有效的TNF-α轉化酶抑制劑。
MMP也參與哺乳動物的其他生物化學過程。包括排卵的控制、產后子宮復原、可能的植入、APP(β-淀粉樣前體蛋白)成為淀粉樣斑的裂解和α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)的滅活。抑制這些金屬蛋白酶能夠控制受精，并且治療或預防阿爾茨海默病。此外，提高或維持內源性或所施用絲氨酸蛋白酶抑制劑藥物或生化物質(如α1-PI)的水平有助于疾病如肺氣腫、肺病、炎性疾病和衰老性疾病(如皮膚或器官強度和彈性的喪失)的治療和預防。
在其他情況中所選MMP的抑制作用也可以是人們所期望的。癌癥的治療和/或轉移的抑制和/或血管發(fā)生的抑制是疾病治療途徑的示例，其中溶基質素、明膠酶A或B，或膠原酶III的選擇性抑制在與膠原酶I(MMP-1)比較時似乎相對來說是最重要的酶。不抑制膠原酶I的藥物可以具有出色的治療性能。骨關節(jié)炎是另一種流行性疾病，它被認為其炎癥關節(jié)的軟骨退化至少部分是由細胞(如被刺激的chrondrocytes)釋放的MMP-13引起的，通過施用其作用模式為抑制MMP-13的藥物可以很好地治療該疾病。參見，例如Mitchell等在J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等在J.Clin.Invest.，972011-2019(1996)中所述內容。
金屬蛋白酶的抑制劑已為人們了解。實例包括天然生物化學物質如組織金屬蛋白酶的抑制劑(TIMP)、α2-巨球蛋白及它們的類似物或衍生物。這些內源性抑制劑是高分子量的蛋白分子，其與金屬蛋白酶形成失活復合物。許多能夠抑制金屬蛋白酶的較小肽樣化合物業(yè)已被公開。巰基酰胺肽基類衍生物顯露出體外和體內ACE抑制作用。血管緊張素轉化酶(ACE)輔助血管緊張素II的產生，該物質在哺乳動物中是抑制有效加壓物質，而這種酶的抑制導致血壓降低。
已知含巰基酰胺或基于肽基酰胺的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，其公開在例如WO 95/12389、WO 96/11209和U.S. 4,595,700中。含異羥肟酸基團的MMP抑制劑公開在許多已經公布的專利申請中，例如WO 95/29892、WO 97/24117、WO 97/49679和EP 0 780 386，它們公開了碳主鏈化合物；并且WO 90/05719、WO 93/20047、WO 95/09841和WO 96/06074公開了具有肽基主鏈或擬肽主鏈的異羥肟酸鹽；如Schwartz等在Progr.Med.Chem，29271-334(1992)中的文章和Rasmussen等在Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)中和Denis等人在Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)中的那些文章。
一個與已知MMP抑制劑有關的可能性問題在于，這些化合物常常對MMP類的各個酶表現出相同或相似的抑制效應。譬如，稱作巴馬司他的擬肽異羥肟酸鹽據報導對MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9各具有約1-約20納摩爾(nM)的IC50。另一擬肽異羥肟酸鹽馬立司他(Marimastat)據報導是另一種廣譜MMP抑制劑，具有與巴馬司他非常相似的酶抑制譜，除了馬立司他對MMP-3具有230mM的IC50之外。Rasmussen等，Pharmaco1.Ther.，75(1)69-75(1997)。
由在患有晚期、快速進行的、治療不應的實體瘤癌(結腸、胰臟、卵巢、前列腺)的患者中施用馬立司他的I/II期研究獲得的數據的Meta分析表明，在用作生物活性的替代標記物的癌癥特異性抗原的增加中一種劑量相關性減少。雖然馬立司他通過這些標記物表現出一些有效的量度，但毒副作用令人注目。馬立司他在那些臨床實驗中最常見的藥物相關性毒性為肌肉骨骼痛和僵直，經常是從手的小關節(jié)開始向手臂和肩膀蔓延。1-3周的短時間給藥停歇期后劑量的降低使治療能夠繼續(xù)。Rasmussen等Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)。人們認為在MMP類物質中抑制效應特異性的缺乏可能是所述效應的原因。
國際申請WO 98/38163(1998年9月3日公布)公開了大量MMP和TACE的異羥肟酸鹽類抑制劑。WO 98/38163的化合物含有與異羥肟酸官能團相鄰的一個或兩個取代基并且一個可以是芳族磺酰基的取代基與前述的一個或兩個取代基相鄰。
國際申請WO 98/37877(1998年9月3日公布)公開的化合物含有與異羥肟酸官能團相鄰的5-至7-元雜環(huán)并且可以含有與所述雜環(huán)相鄰的芳族磺?；?。
雖然許多已知的MMP抑制劑如巴馬司他、馬立司他以及WO98/37877和WO 98/38163的化合物對MMP類具有廣譜的活性，但那些化合物在其抑制活性中沒有特別的選擇性。這種選擇性的缺乏可能是其應用中所觀察到的肌肉骨骼痛和僵直的原因。此外，與通用活性物質相比治療上適宜采用其活性具有選擇性的藥物，由此治療可以更加接近地針對宿主哺乳動物所表現出的病情。下列的公開文獻描述了一種治療患有與病理性基質金屬蛋白酶活性有關的病癥的宿主哺乳動物的方法，所述的方法使用選擇性抑制一種或多種MMP但至少對MMP-1具有較低活性的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種治療方法，其包括給患有與病理性金屬蛋白酶活性有關的病癥的宿主哺乳動物施用有效量的所述的芳族砜異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑。所述的分子特別表現出對一種或多種基質金屬蛋白酶(MMP)，如MMP-2、MMP-9和MMP-13的優(yōu)異抑制活性，同時對至少MMP-1具有基本上很小的抑制作用。所謂“基本上很小”是指所述的化合物在下文所述體外抑制試驗中對MMP-2、MMP-9或MMP-13中的一種或多種的IC50值與對MMP-1的IC50值相比的比例如IC50MMP-2∶IC50MMP-1小于約1∶10，優(yōu)選小于約1∶100，和最優(yōu)選小于約1∶1000。本發(fā)明還涉及了選擇性抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13的一種或多種活性同時對至少MMP-1表現出基本上很小抑制作用的具體化合物；并且涉及含有此類MMP抑制劑作為活性成分的組合物。同樣地，本發(fā)明涉及具體化合物，例如實施例16、498、667、672和684中的那些選擇性抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13的一種或多種的活性同時對至少MMP-7表現出基本上很小抑制作用的具體化合物；并且涉及含有此類MMP抑制劑作為活性成分的組合物。本發(fā)明進一步涉及所述芳族砜異羥肟酸分子的制備中的中間體和制備芳族砜異羥肟酸分子的方法。
簡單而言，本發(fā)明的一個實施方案涉及一種治療方法，其包括給患有與病理性金屬蛋白酶活性有關的病癥的宿主哺乳動物施用有效量的能夠選擇性抑制上述基質金屬蛋白酶活性的所述芳族砜異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑。所施用的酶抑制劑對應于下式I的結構，或其可藥用鹽 其中R1和R2同時為氫(hydrido)或R1和R2與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)中含有1、2或3個氧、硫或氮的雜原子的5-至8-元環(huán)。
式I中的R3是任選取代芳基或任選取代雜芳基。當R3是取代芳基或雜芳基時，所述的取代基選自芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷?；榛?、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮基芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述的硫基取代基的亞砜或砜；和含有兩個或多個選自芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)的5-或6-元環(huán)的稠環(huán)結構。
與其含有R3的芳基或雜芳基鍵合的取代基本身可以被一個或多個取代基取代；即，取代的取代基被任選取代。當芳基或雜芳基被取代，并且取代部分(基團、取代基或原子團)自身被取代時，最后指定的取代基獨立地選自氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、鹵烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、硝基、巰基、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、芳烷氧基、芳基烷硫基、芳烷基氨基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷?；⒎蓟驶?、芳烷酰基、烷酰氧基、芳烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中所述氨基的氮是(i)未取代；或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷?；?、雜芳基羰基、雜芳烷?；屯轷；?；或(iii)其中氨基的氮和其所鏈接的兩個取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，該環(huán)含有0-2個氮、氧或硫的附加雜原子并且該環(huán)本身是(a)未取代或(b)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代芳基、烷基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、烷酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、羥基烷基、三氟甲基、苯并稠合雜環(huán)烷基、羥基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羥基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合雜環(huán)基烷氧基、苯并稠合環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基烷基羰基和環(huán)烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基的氮是(i)未取代，或(ii)是氨基酸反應的胺，或(iii)被一個或兩個選自下列的基團取代烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、環(huán)烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、雜環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、苯并稠合的環(huán)烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)酰胺基的氮和兩個與其鍵合的取代基構成5-至8-元雜環(huán)基、雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烷基環(huán)，這些環(huán)本身未取代或被一個或兩個獨立選自下列的基團取代烷基、烷氧基羰基、硝基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基羰基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和氨基，其中所述氨基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代的烷基、芳基和雜芳基，或(iii)其中所述氨基的氮和與其鏈接的兩個取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，和氨基烷基其中該氨基烷基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和烷?；?，或(iii)其中所述氨基烷基的氮和與其鏈接的兩個取代基構成5-至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)。
優(yōu)選地，R3取代基是Ph-Q-A-R-E-Y，其中Ph是在相對于所示SO2基團來說4位上取代的苯基，和-Q-A-R-E-Y是一個取代基，其中Q是含有一個或兩個氮原子的5-至7-元雜環(huán)，其中之一與所示苯基鍵合，而且它的其余成員定義如下文的取代基G-A-R-E-Y。
式I的化合物是進一步的通式A的化合物，其中R3、R1和R2定義如上且R20定義如下。 取代基R20是(a)-O-R21，其中R21選自由氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基和可藥用陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是可選擇性脫除的保護基，例如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代甲硅烷基或鄰-硝基苯基、肽合成樹脂等，其中所述的三取代甲硅烷基被C1-C6烷基，芳基或芳-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用陽離子或C(W)R25，其中W是O(氧代)或S(硫代)且R25選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中該氨基C1-C6-烷基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷?；?iii)其中該氨基C1-C6-烷基的氮和兩個與其鏈接的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或(d)-NR26R27，其中R26和R27獨立地選自氫、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羥基C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基，或R26和R27與所示的氮原子一起構成5-至8-元環(huán)，該環(huán)中另外含有0或1個氧、氮或硫的雜原子。當應用在所述的過程或方法中時，R20是-NH-O-R22，定義如上。
在優(yōu)選實踐中，R1和R2與其所鍵合的原子一起構成6-元環(huán)。
基團R3優(yōu)選具有大于戊基鏈長[-(CH2)4CH3鏈]的長度，更優(yōu)選長度大于己基鏈長[-(CH2)5CH3鏈]，和最優(yōu)選長度大于辛基[-(CH2)7CH3鏈]。基團R3優(yōu)選具有小于二十烷基的鏈長[-(CH2)19CH3鏈]的長度，更優(yōu)選長度小于硬脂基的鏈長[-(CH2)17CH3鏈]。優(yōu)選的R3含有兩個或多個5-或6-元環(huán)。當圍繞穿過6元環(huán)的SO2鍵合的1位和取代基鍵合的4位或5元環(huán)的SO2鍵合的1位和取代基鍵合的3或4-位所繪的軸旋轉時，所述的R3基團規(guī)定一個三維體積，其橫向于該旋轉軸的方向上的最寬維具有約一個呋喃環(huán)至約兩個苯環(huán)的寬度。
還優(yōu)選基團R3是5-或6-元的單環(huán)芳基或雜芳基，而且其本身當是6元環(huán)時在其4位或當是5元環(huán)時在其3-或4-位被一個任選取代的取代基取代，所述取代基選自另一單環(huán)芳基或雜芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、苯硫基、4-吡啶基硫基(4-thiopyridyl)、苯偶氮基和苯甲酰氨基。5-或6-元芳基或雜芳基的取代基本身可以按照上述討論被取代。
適用于所述方法的優(yōu)選化合物具有對應于下式II的結構，或其可藥用的鹽 其中R14是氫，可藥用的陽離子或C(W)R15，其中W是O或S和R15選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6烷基，其中氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6烷酰基，或(iii)其中所述的氨基C1-C6烷基的氮和兩個與其鏈接的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)；m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，并且X、Y和Z的其余兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起構成選自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的基團，而X、Y和Z其余一個是CR8R9，或(c)n是0且X、Y和Z一起構成選自下列的基團 其中波浪線是與所述環(huán)的原子相連的鍵；R6和R6’獨立地選自氫、甲?；?、磺基(sulfonic)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6-烷氧羰基羰基，、羥基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6-烷?；?、芳基-C1-C6-烷基、芳?；?、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜芳羰基、雜環(huán)基羰基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、芳基磺?；1-C6-烷基磺?；?、C5-C6雜芳基磺?；?、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷?；⒘u基-C1-C6-烷?；?、巰基-C1-C6-烷酰基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羥基-C1-C5-烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-烷基磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6-烷基；R7選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥基烷基；R8和R9和R10和R11獨立地選自氫、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷?；?、芳酰基、芳基、芳-C1-C6-炔基、雜芳基、雜芳-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中所述的氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個基團取代，所述基團獨立地選自C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷?；?，或其中R8和R9或R10和R11與其所鍵合的碳構成羰基，或其中R8和R9或R10和R11，或R8和R10與其所鍵合的原子一起構成5-至8-元碳環(huán)，或含有一個或兩個雜原子的5-至8-元雜環(huán)或雜芳基，所述的雜原子是氮、氧或硫，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12’獨立地選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中所述的氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷?；?；R13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基；和G-A-R-E-Y是其長度優(yōu)選大于戊基的取代基，更優(yōu)選其長度大于己基的取代基。取代基G-A-R-E-Y優(yōu)選具有小于二十烷基的長度，并且更優(yōu)選小于硬脂基的長度。在該取代基中G是芳基或雜芳基；A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17是氫、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18是氫、C1-C4-烷基，或苯基；或(14)A不存在且G直接與R鍵合；R是選自下列的基團烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳基硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中所述的芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基是(i)未取代或(ii)被一個或兩個選自下列的基團取代鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷基-二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥烷基、烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且當A是-O-或-S-時R不是烷基或烷氧基烷基；E選自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基，或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在和R直接鍵合Y；和基團Y不存在或選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述的芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代烷?；?、鹵素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中所述的氨基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代氫、烷基和芳烷基。
用于所述方法的特別優(yōu)選的化合物對應于下式III的結構，或其可藥用鹽 其中m、n、p、X、Z、Y和R14如式II中定義，和下面定義的R3基團是前述G-A-R-E-Y取代基的子集。
所以，R3是含有5或6元單環(huán)芳基或雜芳基的基團，并且其自身當是6元環(huán)時在4位且當是5元環(huán)時在其3或4位被選自下述的取代基取代苯硫基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟苯硫基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)-苯氧基、4-(三氟甲硫基)-苯硫基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-異丙氧基苯氧基、4-異丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟代苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟代苯氧基、3，4-二氯代苯氧基、4-環(huán)戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲基硫代苯氧基、4-苯基苯氧基、4-芐基苯氧基、6-喹啉氧基、4-氨基-3甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氫-2-萘氧基、3-羥基甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-芐氧基苯氧基。
用于所述方法中的更優(yōu)選化合物具有對應于下述IV的結構，或其可藥用的鹽 其中R3如式I的定義，更優(yōu)選如式II定義(其中該R3是G-A-R-E-Y取代基)，和更優(yōu)選如式III定義，和Z選自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，其中R6選自氫、C1-C5-烷基、C1-C5-烷?；?、芐基、苯甲?；?、C3-C5-炔基、C3-C5-鏈烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羥烷基、C1-C5-羧烷基、C1-C5-烷氧基C1-C5-烷基羰基，和NR8R9-C1-C5烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基，其中R8和R9獨立地是氫、C1-C5-烷基、C1-C5烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧基羰基，或NR8R9一起構成環(huán)上含有5-至8個原子的雜環(huán)；和R7選自芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧烷基和C1-C6-羥烷基。
用于所述方法的更優(yōu)選化合物對應于下述V的結構，或其可藥用的鹽 其中Z如上式IV中定義；W和Q獨立地是氧(O)、NR6或硫(S)，和R6如式IV中定義；和q是0或1，致使當q為0時，三氟甲基直接與所示的苯環(huán)鍵合。
式A的其他化合物也特別優(yōu)選。一組此類化合物對應于下面式B的結構(包括式B、B-A、B-1、B-1A、B-2、B-2A、B-3和B-3A)，式VIC的結構，特別是式VIC-1和式VIC-2的結構，和式VIII。在這些結構式中，環(huán)結構Q是所示苯環(huán)的取代基并且本身可以被取代。包含所示氮原子的取代基Q是具有5或7元、優(yōu)選6元的雜環(huán)，并可以含有0或1個另外的氮原子。Q的取代基如A-R-E-Y、R-E-Y和E-Y如上定義，而且這些取代基當Q是6或7元環(huán)時鍵合在相對于所示氮原子的4位上，和當Q是5元環(huán)時鍵合在相對于所示氮的3或4位。此類帶有Q的取代基的其余成員(例如A-R-E-Y)如取代基G-A-R-E-Y的定義。此外，環(huán)系的R20、X、Y、Z、m、n和p以及g如上述定義，同時Z優(yōu)選是O或NR6。 在式VIC、式VIC-1、式VIC-2和式VIII中下式IX、IX-1、IX-2、X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物是特別優(yōu)選的化合物。在那些后面的結構式中，Z如上述定義，同時Z優(yōu)選是O或NR6，并且取代基Q是6元環(huán)，如所示的那樣。Q環(huán)取代基-A-R-E-Y(例如，式B或B-1)的部分在某些實施方案中適宜不存在，如在式XI至XII的化合物中，然而該取代基的A部分和R部分在式IX至X的化合物中皆不存在。取代基-A-R-E-Y的A、R、E和Y部分如對取代基-G-A-R-E-Y所定義。
當式A、B和I-VI、VI VIC、VIC-1、VIC-2、VIII、IX、IX-1、IX-2、X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物在上述方法中使用時，基團R20優(yōu)選是定義如上的-NH-O-R22，并且這樣的化合物還可以作為可藥用鹽存在。此外，當如此使用時，g在式B、VIC、VIC-1、VIC-2和VII中是2。式A、B和I-VI、VI VIC、VIC-1、VIC-2、VIII、IX、IX-1、IX-2、X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物及其可藥用鹽是本發(fā)明所涉及的化合物。
本發(fā)明還涉及用于制備式I-X的化合物的前體或中間體化合物。所述的中間體化合物對應于下式VI的結構 其中m、n、p、X、Z和Y如上述式II中的定義，g為0、1或2和R24是如式I、III或IV中定義的R3，R3是式II(式VIA)的取代基G-A-R-E-Y；或是R3’，R3’是芳基或雜芳基，其被與另一部分(式VIB)偶聯具有反應性的偶聯取代基取代，例如可親核取代的離去基團D。 可親核取代的離去基團D的實例包括鹵素(氟、氯、溴、或碘)硝基、疊氮基、苯基亞砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酸基或芳基磺酸基，和三取代銨基，其中所述的三個取代基獨立地是芳基、芳-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
R20是(a)-O-R21，其中R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基和可藥用陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是可選擇性脫除的保護基，例如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代甲硅烷基或鄰硝基苯基、肽合成樹脂等，其中所述的三取代甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用陽離子或C(W)R25，其中W是O(氧代)或S(硫代)和R25選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下式的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6烷?；?，或(iii)其中氨基C1-C6烷基的氮和其所相連的兩個取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或(d)-NR26R27，其中R26和R27獨立地選自氫、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羥基C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基，或R26和R27與所示的氮原子一起構成另外含有0或1個氧、氮或硫的雜原子的5至8元環(huán)。
式VI的中間體化合物所特別優(yōu)選的前體中間體是式VII的中間體化合物 其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20如上述式VI的定義。
在本發(fā)明的多種益處和優(yōu)越性中，提供了有效作為基質金屬蛋白酶活性的抑制劑的化合物和組合物，提供了可以有效抑制參與疾病和機能障礙(包括結締組織的失控降解)的金屬蛋白酶的化合物和組合物。
具體而言，本發(fā)明的益處在于提供了可以有效選擇性抑制某些與病理狀態(tài)有關的金屬蛋白酶，如MMP-2、MMP-9和MMP-13的一種或多種，的化合物和組合物，所述的病理狀態(tài)例如是類風濕關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，膿毒性關節(jié)炎，角膜、表皮或胃潰瘍，腫瘤轉移、侵入或血管發(fā)生，壓周病、蛋白尿、阿爾茨海默病、冠狀動脈血栓形成和骨病。
本發(fā)明的一個優(yōu)越性在于提供通過選擇性抑制與病癥有關的金屬蛋白酶來有效治療上述病理狀態(tài)、同時由抑制其他金屬蛋白酶如MMP-1所產生的副作用很小的化合物、組合物和方法，所述的金屬蛋白酶例如是MMP-2、MMP-9或MMP-13，MMP-1的活性是正常機體機能所必需或希望的。
本發(fā)明的另一優(yōu)越性在于提供一種制備此類化合物的方法。
另一益處是提供一種治療與異?；|金屬蛋白酶活性有關的病理狀態(tài)的方法。
本發(fā)明的另一優(yōu)越性是提供制備所述組合物的方法。
根據下列公開內容，本發(fā)明的其他益處和優(yōu)越性對于所屬領域技術人員來說是顯而易見的。發(fā)明詳述按照本發(fā)明，業(yè)已發(fā)現某些芳族砜異羥肟酸(異羥肟酸鹽(hydroxmate)可以有效抑制基質金屬蛋白酶(“MMP類”)，基質金屬蛋白酶被確信為與結締組織的失控或其他病理性降解有關。特別是，已經發(fā)現上述某些芳族砜異羥肟酸鹽類化合物可以有效抑制一種或多種酶如MMP-2、MMP-9和MMP-13，如果以異常的量或濃度存在，這些酶可以特別破壞組織，并由此表現出病理活性。所包括的病理活性是在穿過基膜的過程中協助腫瘤和腫瘤細胞，并且發(fā)育為新的或增強了的血液供應；即血管發(fā)生。
此外，業(yè)已發(fā)現，這些芳族砜異羥肟酸鹽類化合物選擇性抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13的一種或多種，同時不過度抑制正常機體機能(如組織更新和修復)所必需的其他膠原酶。具體而言，業(yè)已發(fā)現本發(fā)明涉及的芳族砜異羥肟酸鹽類化合物或其可藥用鹽在預測體內活性的體外實驗中可以特別有效地抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一種或多種。此外，在對MMP-2、MMP-9和MMP-13的一種或多種具有選擇性的同時，所述的芳族砜異羥肟酸類化合物或其鹽對MMP-1具有有限或很小的體外抑制作用。
所以，本發(fā)明方法中所用的化合物對于MMP-2、MMP-9和MMP-13之一或多種的活性與對于MMP-1的活性存在實質性差別。這種實質性差別可以利用實施例中討論的體外抑制試驗來分析。活性中的實質性差別相應于化合物對MMP-2、MMP-9和MMP-13之一或多種表現出的IC50值為該化合物對MMP-1的IC50的約0.1倍，優(yōu)選是對MMP-1的0.01倍，并且更優(yōu)選是對MMP-1的0.001倍或相差更大。的確，一些化合物表現出可以通過IC50值測量的選擇性差異，其中IC50值超過該試驗的結合(bounds)的100,000倍。這些選擇性在下文的抑制作用列表中說明。
就差別來說，與MMP-9或MMP-13和MMP-1相比，所述的化合物可以抑制MMP-2的活性。同樣地，所述的化合物可以抑制MMP-13和MMP2的活性，同時對MMP-1和MMP-9的活性具有很小的抑制作用。此外，所述化合物可以抑制MMP酶的活性，同時對腫瘤壞死因子的釋放具有較小的影響。
不受任何理論的限制，通過考慮所述化合物的治療用途，所涉及化合物的選擇性的優(yōu)越性可以為人們理解。例如，對MMP-1的抑制是所不期望的，因其作為管家(housekeeping)酶的作用，有助于維持正常結締組織更新和修復。MMP-1的抑制可以導致毒性或副作用，例如關節(jié)或結締組織退化和疼痛。另一方面，人們提出MMP-13在疾病如骨關節(jié)炎中密切地參與關節(jié)組成的破壞。因此，相對于抑制MMP-1來說對MMP-13的有效和選擇性抑制更加理想，因為MMP-13抑制劑除了具有抗炎作用以外可以對患者的疾病進程具有積極影響。
MMP-2和MMP-9的抑制是腫瘤生長、轉移、侵入和/或血管發(fā)生的抑制所期望的。相對于MMP-1來說，對MMP-2和MMP-9的選擇性抑制性能可以提供治療效益。
所述化合物的另一優(yōu)越性是對腫瘤壞死因子釋放和/或腫瘤壞死因子受體釋放的選擇性，其為醫(yī)生提供另一個協助為特定患者選擇最佳藥物的因素。雖然不希望受到理論的限制，可以肯定對此類選擇性來說可以考慮多種因素。
首先，腫瘤壞死因子的存在可以是機體內癌癥控制所希望的，只要TNF不以毒性過度存在。所以，對TNF釋放的非控抑制可能達不到預期目的，而且事實上可能被認為是不利的副作用，甚至在癌癥患者中也如此。而且，對腫瘤壞死因子受體釋放的抑制具有選擇性也是所期望的，這種受體的存在通過結合過量TNF在哺乳動物中維持一種受控的腫瘤壞死因子水平是所期望的。
用于所述方法中的所述選擇性MMP抑制劑化合物可以通過不同途徑給藥并且提供足夠治療血液水平的酶促活性抑制劑?；衔锟梢酝ㄟ^口服(IG、PO)或靜脈內(IV)途徑給藥。如果患者可走動、未住院、軀體上能夠并且對在規(guī)定時間間隔攝取藥物足夠負責時，適宜采取口服給藥。即使個人使用不止一種藥物來治療一種或多種疾病，這也是可靠的。另一方面，IV給藥適宜于住院病人，其中可以很好地控制劑量和血液水平。如果希望，所述的抑制劑也可以配制用于IM給藥。這條給藥途徑可以是給軀體上虛弱或具有較差順從性記錄或要求恒定血藥水平的患者施用前藥或常規(guī)給藥所希望的。
所以，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療方法，其包括給患有與病理性基質金屬蛋白酶活性有關的病癥的宿主哺乳動物施用有效量的所述芳族砜異羥肟酸類金屬蛋白酶抑制劑，或其可藥用鹽。適用于所述方法的芳族砜異羥肟酸鹽抑制劑可以抑制MMP2、MMP-9和MMP-13中的一種或多種，并且在上面所述和下文詳細討論的體外試驗中對至少MMP-1具有非常小的抑制活性。所述方法中所用的芳族砜異羥肟酸鹽抑制劑化合物對應于下式I的結構 其中在一個實施方案中，R1和R2同時為氫。在另一實施方案中，R1和R2與它們所連接的原子一起構成環(huán)中含有1、2或3個雜原子的5-至8-元環(huán)，所述的雜原子是氧、硫或氮。
雖然R1和R2與它們所連的原子可以一起構成含有1、2或3個雜原子的5-至8-元環(huán)，但優(yōu)選R1和R2與其所連接的原子一起構成環(huán)內含有1或2個雜原子的5-至8-元環(huán)。雜環(huán)本身也可以被至多6個C1-C6-烷基或含有另一5-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的基團、氨基或含有一個或兩個氧代(羰基)的基團取代。
式I中R3是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。該R3選自芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷?；榛?、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳偶氮基芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷基硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述的硫基取代基的亞砜或砜，和含有兩個或多個選自芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)的5或6元環(huán)的稠環(huán)結構。
其本身含有R3的取代基未取代或被一個或多個獨立選自下述的取代基取代氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、硝基、巰基、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)基氨基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、雜芳烷氧基、雜芳基烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、雜環(huán)基、雜芳基、芳偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷酰基、芳基羰基、芳烷?；?、烷酰氧基、芳烷酰氧基、羥烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中所述氨基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下述的取代基取代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷?；?、雜芳基羰基、雜芳烷?；屯轷；?，或(iii)其中所述氨基的氮和兩個與其相連的取代基構成另外含有0-2個雜原子的5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜原子為氮、氧或硫并且該環(huán)本身是(a)未取代或(b)被一個或兩個獨立選自下述的基團取代芳基、烷基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、烷?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、羥烷基、三氟甲基、苯并稠合雜環(huán)烷基、羥基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羥基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的雜環(huán)基烷氧基、苯并稠合的環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基烷基羰基和環(huán)烷基羰基，羰基氨基其中甲酰氨基(carboxamido)的氮(i)未取代，或(ii)是氨基酸反應的胺，或(iii)被一個或兩個選自下述的基團取代烷基、羥烷基、羥基雜芳烷基、環(huán)烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、雜環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、苯并稠合的環(huán)烷基，和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)羧酰氨基的氮和兩個與其相連的取代基一起構成5-至8-元雜環(huán)基、雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烷基環(huán)，其自身未取代或被一個或兩個獨立選自下述的基團取代烷基、烷氧基羰基、硝基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基羰基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和氨基，其中所述氨基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下述的取代基取代烷基、芳基和雜芳基，或(iii)其中所述的氨基的氮和兩個與其相連的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，和氨基烷基其中所述氨基烷基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下述的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基，和烷?；?iii)其中所述的氨基烷基的氮和兩個與其相連的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)。式I的化合物也可以以可藥用鹽的形式使用。
基團R3的長度大于戊基的長度[-(CH2)4CH3鏈]，更優(yōu)選大于約己基的長度[-(CH2)5CH3鏈]，和最優(yōu)選大于約辛基的長度[-(CH2)7CH3鏈]。R3具有的長度小于二十烷基的長度[二十碳烷基；(CH2)19CH3鏈)，和更優(yōu)選其鏈長小于硬脂基的鏈長[(CH2)17CH3鏈]。當圍繞穿過6元環(huán)的SO2鍵合的1位和取代基鍵合的4位或5元環(huán)的SO2鍵合的1位和取代基鍵合的3或4-位所繪的軸旋轉時，所述的R3基團規(guī)定一個三維體積，其橫向于該旋轉軸的方向上的最寬維具有約一個呋喃環(huán)至約兩個苯環(huán)的寬度。
式I的化合物是更加通用式A的化合物，其中R3、R1和R2定義如上且R20定義如下。 取代基R20是(a)-O-R21，其中R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基和可藥用的陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是可選擇性脫除的保護基，例如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代甲硅烷基或鄰硝基苯基、肽合成樹脂等，其中所述的三取代甲硅烷基被C1-C6烷基、芳基或芳-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用的陽離子或C(W)R25，其中W是O(氧代)或S(硫代)和R25選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中所述的氨基C1-C6-烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下述的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷?；?，或(iii)其中所述的氨基C1-C6-烷基的氮和兩個與其相連的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或(d)-NR26R27，其中R26和R27獨立地選自氫、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羥基C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基；或R26和R27與所示的氮原子一起構成另外含有0或1個氧、氮或硫的雜原子的5-至8-元環(huán)。
R1和R2共同構成所述雜環(huán)的多個實例如下表所示，并且也在那些5-至8-元環(huán)和具體實施例中的描述中，是多種所述的芳族砜異羥肟酸類化合物。
在更優(yōu)選的實踐中，式I或式A的R1和R2與它們所鍵合的原子一起構成含有1、2或3個雜原子的5-至8-元環(huán)。更優(yōu)選地，該環(huán)是含有一個位于相對于SO2結合位置來說4位上的雜原子的6元環(huán)。所述方法中使用的其它優(yōu)選化合物對應于式II、III、IV或V中一個或多個結構，它們在下文討論。
在一個實施方案中，所述方法中使用的優(yōu)選化合物具有對應于下式II的結構 其中R14是氫、可藥用的陽離子或C(W)R15，其中W是O或S并且R15選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6-烷基的氮和兩個與其相連的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)；m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，并且X、Y和Z中剩余的兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起構成選自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的基團，同時X、Y和Z的其余一個是CR8R9，或(c)n是0和X、Y和Z一起構成選自下列的基團 其中波浪線是與所示環(huán)的原子相連的鍵；R6和R6’獨立地選自氫、甲?；?、磺基-C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6-烷?；?、芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、芳基磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-雜芳基磺?；Ⅳ然?C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷?；?、羥基-C1-C6-烷酰基、巰基-C1-C6-烷?；?、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、巰基-C1-C5-烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺?；?、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-氨基-C1-C6-烷基磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6-烷基；R7選自芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥基烷基；
R8和R9和R10和R11獨立地選自氫、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷?；?、芳?；?、芳基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳-C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基C1-C6-烷基，其中該氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷酰基，或其中R8和R9或R10和R11與它們所鍵合的碳構成羰基，或其中R8和R9或R10和R11，或R8和R10與它們所鍵合的原子一起構成5-至8-元碳環(huán)，或含有一個或兩個氮、氧或硫的雜原子的5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12′獨立地選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)基烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基，任何所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷?；?；R13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基；和G-A-R-E-Y是優(yōu)選長度大于戊基的取代基，更優(yōu)選具有大于己基的長度。取代基G-A-R-E-Y優(yōu)選具有小于二十烷基的長度，更優(yōu)選長度小于硬脂基的長度。在該取代基中G是芳基或雜芳基；A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17是氫、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18是氫、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在且G直接鍵合R；R是選自下列的基團烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)基烷硫基烷基，其中所述的芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基是(i)未取代或(ii)被一個或兩個選自下列的基團取代鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷基-二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、烷?；被屯檠趸驶?，和當A是-O-或-S-時R不是烷基或烷氧基烷基；E選自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基，或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；
(4)-SO2-R19-或-R19-SO2；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在和R直接鍵合Y；和基團Y不存在或選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代烷?；Ⅺu素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中所述氨基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代氫、烷基和芳烷基。
取代基-G-A-R-E-Y優(yōu)選含有2至4個碳環(huán)或雜環(huán)G，包括芳基或雜芳基。更加優(yōu)選地，各個環(huán)分別為6元環(huán)。對于式II的化合物來說進一步的獨立優(yōu)選包括(a)所述的A為-O-或-S-，(b)R是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，(c)E不存在，和(d)Y選自氫、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
所述方法中使用的更優(yōu)選的化合物具有對應于下述III的結構 其中R3是5或6元的單環(huán)芳基或雜芳基，而且當是6元環(huán)時其自身在其4位或當是5元環(huán)時在其3或4位被選自下列的取代基取代苯硫基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟苯氧基、4-氟苯硫基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯硫基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-異丙氧基苯氧基、4-異丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟代苯氧基、3，4-二氯代苯氧基、4-環(huán)戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-芐基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氫-2-萘氧基、3-羥基甲基苯氧基和4-芐氧基苯氧基；R14是氫、可藥用的陽離子或C(W)R15，其中W是O或S和R15選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6烷基，其中該氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷酰基，或(iii)其中該氨基C1-C6烷基的氮和兩個與其相連的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)；m是O、1或2；n是O、1或2；p是O、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，并且X、Y和Z的其余兩個是CR8R9和CR10OR11，或(b)X和Z或Z和Y一起構成選自下列基團NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，同時X、Y和Z的其余一個是CR8R9，或(c)n是0且X、Y和Z一起構成選自下列的基團 其中波浪線是與所述環(huán)的原子相連的鍵；R6和R6’獨立地選自氫、甲?；?、磺基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基、R8R9-氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6-烷?；?、芳基-C1-C6-烷基、芳?；?、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、C3-C8-雜環(huán)基烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、C5-C6-雜芳基磺?；?、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷?；?、羥基-C1-C6-烷酰基、巰基-C1-C6-烷酰基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羥基-C1-C5-烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥氨基羰基、R8R9-氨基磺?；?、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-烷基磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6-烷基；R7選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥烷基；R8和R9和R10和R11獨立地選自氫、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷?；⒎减；?、芳基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳-C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所示硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷?；?，或其中R8和R9或R10和R11和它們所連接的碳構成羰基，或其中R8和R9或R10和R11，或R8和R10與它們所鍵合的原子一起構成5-至8-元碳環(huán)，或含有一個或兩個氮、氧或硫的雜原子的5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12’獨立地選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所示硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷?；?；和R13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥烷基。另外，也可以考慮使用式III化合物的可藥用鹽。
有關式III的化合物的優(yōu)選包括下列，這也適用于式II的化合物，其獨立地優(yōu)選(a)m+n+p之和＝1或2，和更優(yōu)選2；(b)Z是O、S或NR6；(c)R6選自C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺?；㈦s芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；和(d)m＝n＝0，p＝1和Y是NR6。對于式II和III的兩種化合物都更優(yōu)選的是R14是氫，或前藥C(W)R15的W構成O且R15是C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。
所述方法使用的更加優(yōu)選的化合物對應于下式IV的結構 其中，R3如上述式I、III中定義，并且更優(yōu)選如式II定義(其中基團R3是取代基G-A-R-E-Y)。最優(yōu)選地，R3如式III中定義。
Z選自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，其中R6選自氫、C1-C5-烷基、C1-C5-烷?；⑵S基、苯甲?；?、C3-C5-炔基、C3-C5-鏈烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羥基烷基、C1-C5-羧基烷基、C1-C5-烷氧基C1-C5-烷基羰基和NR8R9-C1-C5-烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基，其中R8和R9獨立地是氫、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧基羰基，或NR8R9一起構成環(huán)內含有5-至8-個原子的雜環(huán)；和R7選自芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥烷基。最優(yōu)選Z是O或NR6。另外，可以考慮使用式IV化合物的可藥用鹽。
所述方法使用的更加優(yōu)選的所述化合物對應于下式V的結構 其中Z如上述式IV定義；
W和Q獨立地是氧(O)、NR6或硫(S)，和R6如式IV定義；和q是0或1，以使當q為0時，Q不存在且該三氟甲基與所示苯環(huán)直接鍵合。另外，可以考慮使用式IV化合物的可藥用鹽。
其它式A的化合物也特別可取。一組此類化合物對應于式B、式VIC的結構，并且更加特別優(yōu)選下面式VIC-1、式VIC-2和式VIII。在那些結構式中，包含所示氮原子的環(huán)結構Q是含有5或7元、優(yōu)選6元的雜環(huán)，并且除了所示氮原子以外可以含有0或1個氮原子。取代基-A-R-E-Y(或-R-E-Y或-E-Y)的成員如同在別處對取代基-G-A-R-E-Y的成員定義。此外，取代基-A-R-E-Y(或取代基-R-E-Y或-E-Y)當Q是6-或7元環(huán)時與相對于所示氮原子來說的4位鍵合，并且當Q是5元環(huán)時與相對于所示氮原子來說的3-或4-位鍵合。另外，環(huán)系的R20、X、Y、Z、m、n和p與g定義如上。 在式VIC、式VIC-1、式VIC-2和式VIII中，更加特別優(yōu)選的為下式IX、IX-1、IX-2、X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物，其中Z定義如上且取代基-E-Y和-R-E-Y的成員如取代基-G-A-R-E-Y中的定義。
在上式方法中可以考慮使用式A和I-VI、VI VIC、VIC-1、VIC-2、VIII、IX、IX-1、IX-2和X的化合物，或一種那些化合物的可藥用鹽。此外，那些結構式的化合物及其可藥用鹽視作本發(fā)明的化合物。
在式B定義的組中，特別優(yōu)選的化合物具有下式所示的結構
多種特別優(yōu)選的其結構對應于式I至XII的化合物在表中和下面的實施例中舉例說明。
如上所述，式I-XII的化合物及其可藥用鹽本身是本發(fā)明所述的化合物。
在優(yōu)選的實踐中，SO2連接的R3基團是5或6元單環(huán)的芳基或雜芳基，其本身被另一個單環(huán)芳基或雜芳基取代，或被鏈長為3至約16個碳原子(和更優(yōu)選長度最高約為14個碳原子)的烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]、N-哌啶基[C5H10N-]、N-哌嗪基[NC4H9N-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。SO2連接的單環(huán)芳基或雜芳基R3在此處當是6元環(huán)時取代在其4位并且當是5元環(huán)時取代在其3-或4-位。
R3的SO2連接芳基或雜芳基本身優(yōu)選當是6元環(huán)時取代在其4位或當是5元環(huán)時取代在其3-或4-位。特別優(yōu)選的取代基是單環(huán)芳基或雜芳基、苯氧基、苯硫基、苯基偶氮基、N-哌啶基、N-哌嗪基或苯甲酰氨基，其自身未取代或被取代的。
在此所討論的環(huán)的4-和3-位是指從取代基鍵合的位置、相對于雜芳基命名法中所使用的圖示環(huán)編號位置而言的編號，下文中將進一步說明。此處，優(yōu)選單個原子如鹵素部分(氟、氯、溴或碘)或具有1到約5個非氫原子的鏈長的取代基，例如苯基、C1-C4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或羧乙基，雖然更長的取代基可以考慮到長達二十烷基的總長度。
特別優(yōu)選的取代SO2連接的R3的實例包括4-(苯基)苯基[聯苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯基硫基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯硫基]苯基、4-[(4’-苯基)N-哌啶基]苯基、4-[(4’-乙?；?N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基。
由于所述R3基團的SO2連接的芳基或雜芳基本身優(yōu)選被6元環(huán)取代，在此同時使用了兩個命名體系以便容易理解取代位置。第一種體系采用了對于直接與SO2基團鍵合的環(huán)的位置編號，而第二種體系采用鄰位、間位或對位對鍵合了SO2連接芳基或雜芳基的6元環(huán)的一個或多個取代基的位置進行編位。盡管鄰、間和對位命名法一般不用于脂族環(huán)系，但可以確信當與第一個鍵合SO2基團的環(huán)的數字編號體系聯合使用時更容易理解對本發(fā)明化合物的描述。當R3不是6元環(huán)時，取代位置是從連接芳環(huán)或雜芳環(huán)的價鍵位置開始編號。用正規(guī)的化學命名法命名具體化合物。
所以，上述SO2連接的芳基或雜芳基的1位為SO2基團與環(huán)鍵合的位置。所述環(huán)的4和3位是對照雜芳基命名法中所用的正式環(huán)數字編位、從SO2連接的取代基鍵合位置開始編號。
當沿其最長的原子鏈檢驗時，含有其自己的取代基的R3基團具有大于5個碳原子的飽和鏈(戊基)的總長度，而且優(yōu)選長度大于6個碳原子的飽和鏈(己基)；即，約庚基鏈或更長的長度。R3另外具有小于約20個碳原子的飽和鏈(二十烷基(eicosyl)是二十碳烷基(icosyl)的正規(guī)命名)的長度，并且優(yōu)選約18個碳原子(硬脂基)。最優(yōu)選R3的長度是約8至約12個碳原子鏈的長度，雖然環(huán)結構或取代基中存在更多的原子。該長度要求進一步在下文中討論。
更加普遍地看，而且除了構成它的具體部分以外，基團R3(基團或部分)具有大于戊基的長度。這樣的R3還具有小于二十烷基(二十碳烷基)的長度。也就是說，R3是其最小長度比飽和5碳鏈長且優(yōu)選比己基的長度長，但其長度比飽和二十個碳原子的鏈長短且優(yōu)選比十八碳鏈的基團短。最優(yōu)選R3具有大于辛基且小于十二烷基的長度。
具體地說，R3只有當取代基構成兩個環(huán)時才具有己基的最小長度，所述的兩個環(huán)可以稠環(huán)或者通過環(huán)外鍵簡單共價連接。當R3不含有兩個相連或稠合環(huán)時，例如R3含有烷基或第二、第三或第四個環(huán)取代基時，R3具有大于己基的長度。此類二環(huán)R3基團的實例是2-萘基或2-喹啉基(分別具有6個碳的鏈長)和8-嘌呤基(具有5個碳原子的鏈長)。不受理論的約束，可以確信R3中多個環(huán)的存在可以提高酶活性抑制劑性能的選擇性。
基團的鏈長是沿著基團中最長的原子直鏈測定，必要的話沿著圍繞環(huán)的骨架原子測定。鏈中的各個原子如碳、氧、硫或氮被假定為碳以使計算容易。
按需要，所述的長度很容易通過報道的鍵角、鍵長和原子半徑來確定，從而繪出和測定預期的、常常是交錯的鏈，或通過利用市售元件構建模型來測定，所述元件的鍵角、鍵長和原子半徑符合可接受的公開值。雖然優(yōu)選上述測量方式，但通過假設全部原子具有飽和碳的鏈長，其不飽和鍵具有與飽和鍵相同的長度且不飽和鍵的鍵角與飽和鍵的相同，也可以粗略地測定出基團(取代基)的長度。譬如，使用這樣的測量方式，苯基或吡啶基具有4碳鏈長度，丙氧基也如此，而聯苯基具有約8碳鏈的長度。
此外，當圍繞穿過6元環(huán)的SO2鍵合1位和4位或5元環(huán)的SO2鍵合的1位和取代基鍵合的3或4-位所繪的軸旋轉時，所述的R3基團規(guī)定一個三維體積，其在橫向于該旋轉軸的方向上的最寬維具有約一個呋喃環(huán)至約兩個苯環(huán)的寬度。
所以，當用上述轉動寬度標準以及上面的標準檢驗時，2-萘基取代基或8-嘌呤基取代基是大小適宜的R3。另一方面，1-萘基或7-或9-嘌呤基旋轉時過寬，所以被排除出基團R3。
由于這些長度和寬度要求的原因，基團R3如4-(苯基)苯基[聯苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯基硫基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯硫基]苯基、4-[(4’-苯基)N-哌啶基]苯基、4-[(4’-乙?；?N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基是特別優(yōu)選的R3基團。那些取代基本身也可以在第二個環(huán)中從對于SO2基團來說的間位、對位或這兩個位置同時被除氫之外的一個原子或最長鏈長優(yōu)選至多為5個原子的取代基取代。
不受理論的約束，與SO2基團鍵合的R3取代基的長度被認為在所述抑制劑化合物對抗MMP酶的整體活性中起作用。R3的長度似乎也在抑制劑化合物對特定MMP酶的選擇活性中起作用。
在特別優(yōu)選的實踐中，R3是PhR23基團，其中Ph是苯基。PhR23的苯環(huán)(Ph)在其對位(4-位)被R23取代，R23可以是另一個單環(huán)芳基或雜芳基、哌啶基、哌嗪基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]。
在特別優(yōu)選的芳族砜異羥肟酸鹽抑制劑化合物的實施方案中，R23取代基是苯氧基且其本身在其對位被選自下列基團的部分取代鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲基氨基、羧基C1-C3亞烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C3亞烷基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲酰氨基C1-C3亞烷基，或在間位或對位被亞甲基二氧基取代。應理解，任何R23取代基可以被上述部分取代。優(yōu)選這樣的取代位于對位。
本發(fā)明還涉及對應于下式VI結構的化合物，其可用于制備式I-V的化合物，而且可以作為活性MMP抑制化合物和抑制劑的前藥形式。 其中g是0、1或2；R20是(a)-O-R21，其中R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基和可藥用的陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是可選擇性脫除的保護基，如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代甲硅烷基或鄰硝基苯基、肽合成樹脂等，其中所述的三取代甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳-C1-C6-烷基或其混合物取代，(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用的陽離子或C(W)R25，其中W是O(氧代)或S(硫代)且R25選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中所述的氨基C1-C6-烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6烷?；?，或(iii)其中氨基C1-C6烷基的氮和兩個其所連接的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或(d)-NR26R27，其中R26和R27獨立地選自氫、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羥基C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基；或R26和R27與所示的氮原子一起構成另外含有0或1個氧、氮或硫的雜原子的5-至7-元環(huán)；m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，且X、Y和Z的其余兩個為CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一個構成選自下列基團的部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，同時X、Y和Z的其余一個是CR8R9，或(c)n是0且X、Y和Z一起構成選自下列基團的部分 其中波浪線是與所述環(huán)的原子相連的鍵；R6和R6’獨立地選自氫、甲?；?、磺基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6-烷?；?、芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、芳基磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-雜芳基磺?；Ⅳ然鵆1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷酰基、羥基-C1-C6-烷?；€基-C1-C6-烷?；3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羥基-C1-C5-烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-烷基磺酰基和R8R9-氨基-C1-C6-烷基；R7選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥基烷基；
R8和R9和R10和R11獨立地選自氫、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷?；⒎减；?、芳基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳-C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中所述的氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷?；?；或其中R8和R9或R10和R11和它們所鍵合的碳構成羰基；或其中R8和R9或R10和R11，或R8和R10與其所鍵合的原子一起構成5-至8-元碳環(huán)，或構成含有一或兩個氮、氧或硫的雜原子的5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12’獨立地選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基、巰基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)基烷基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-烷?；籖13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基；和R24是式I、III、IV中定義的R3，或者是式II(式VIA)的取代基G-A-R-E-Y。另外地，R24是R3’、芳基或雜芳基，其被對偶聯另一部分(式VIB)具有反應性的偶聯取代基如可親核取代的離去基團D取代。 可親核取代的離去基團D的實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、硝基、疊氮基、苯基亞砜基、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6-烷基磺酸基或芳基磺酸基，和三取代銨基，其中的三個取代基獨立為芳基、芳-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。另外的偶聯取代基包括不限于可以與含羰基部分偶聯形成酯、尿烷、碳酸酯、酰胺和脲的羥基和氨基。同樣地，羧基偶聯取代基可以用來形成酯、硫酯或酰胺。所以，偶聯取代基可以通過共價鍵的形成有效地使含偶聯取代基的芳基或雜芳基轉化為取代基，如上述G-A-R-E-Y取代基。
式VI的化合物可以與另一部分在R3′偶聯取代基處偶聯，生成其新形成的R3基團為式I、III、IV或-G-A-R-E-Y的取代基的化合物。此類偶聯反應的實例為親核取代形成醚和硫醚，以及形成酯、酰胺、脲、碳酸酯、尿烷和類似的價鍵。
更具體地說，當R20是-O-R21，同時R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基和可藥用的陽離子時，前體羧酸和酯類化合物定義為可以很容易地轉化為異羥肟酸的化合物，如下文若干實施例中所述。
當R20是-NH-O-R22，其中R22是可選擇性脫除的保護基，例如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代甲硅烷基、鄰硝基苯基或肽合成樹脂等時，合成中間體是典型定義的。在這些化合物中，三取代甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基或其混合物取代，例如三甲基甲硅烷基，二甲基甲基異丙基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基等。三取代甲硅烷基保護基的實例及其應用在Greene等的Protective Groups In OrganicSynthesis、2nd ed.，John Wiley & Sons Inc.，New York(1991)中的多處進行了討論。
所述的肽合成樹脂固相合成載體，也稱作所謂的Merrifield氏肽合成樹脂，其適于合成和選擇性釋放異羥肟酸類衍生物，其可以購自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。適于合成且應用于異羥肟酸衍生物合成中的肽合成樹脂的實例由F1oyd等人在TetrahedronLet.，37(44)8048-8048(1996)中進行了討論。
2-四氫吡喃基(THP)保護基是一種特別優(yōu)選的可選擇性脫除的保護基。通過式VII的羧酸前體化合物[其中R20是-O-R21和R21是氫]在水中與O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺在N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑水合物和水溶性碳化二亞胺的存在下反應可以制備所述式VII的THP保護的異羥肟酸酯(hydroxmate)化合物，所述水溶性碳化二亞胺例如是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。THP保護基很容易在酸的水溶液中脫除，例如對甲苯磺酸或HCl和乙腈或甲醇的混合物。THP保護的化合物的實例對應于下式VIIB的結構，其中m、n、p、g、X、Z、Y和D定義如上。
當R20是-NR26R27且R26和R27定義如上時，所定義的酰胺化合物可以用作前體中間體，而且是令人驚奇的作為MMP抑制劑化合物。優(yōu)選R26和R27同時為氫。
當R20是-NH-O-R14，且R14是氫或可藥用的陽離子時，定義了活性異羥肟酸或異羥肟酸鹽。當R20是-NH-O-R14，并且R14是定義如上的C(W)R25時，定義了異羥肟酸的前藥形式，其可以就地形成抑制劑的異羥肟酸或異羥肟酸鹽形式。
對于式VI的中間體來說特別優(yōu)選的前體中間體是下式VII的中間體化合物 其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20如上式VI的定義。 對于式VI和VII的每一化合物，所用的下標“g”表示硫原子的氧化態(tài)。當g是0時，該硫原子未被氧化，并且所示的化合物通常是含硫合成子(synthon)的硫醚反應產物，如下面實施例中舉例。當g是1時，硫被氧化為亞砜，而當g是2時，硫被氧化為砜，其也在下文中舉例說明。其中g是0或1的式VI或VII化合物本身通常是其中g是2的相似化合物合成中的中間體，而且中間體優(yōu)選是砜。
優(yōu)選的中間體對應于下式VIIA的結構，其中R20、X、Y、Z、m、n、p和D如上述定義。 在分子和基團的文字描述中，分子描述詞可以聯合成為描述結構基團的詞語或短語，或者聯合起來描述結構基團。本文件中采用這樣的描述詞。通用示例包括術語如芳烷基(或芳基烷基)、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。包括后面的描述詞芳烷氧基烷氧基羰基的化合物的具體實例是C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C＝O)-，其中C6H5-是苯基。還應注意，結構基團在所屬領域中可以具有一個以上的描述詞或短語，例如雜芳氧基烷基羰基也可以稱作雜芳氧基烷?；?。這樣的聯合形式在本文中用在本發(fā)明的方法、化合物和組合物的描述中，并且其它實例在下文中說明。下列目錄不是詳盡或引出而是提供本文所用詞語或短語(術語)的示例。
在此單獨或合用的術語“烷基”是指含有1至約12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1至約10個碳原子，并且更優(yōu)選1至約6個碳原子。此類基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
單用或合用的術語“鏈烯基”是指具有一個或多個雙鍵且含有2至約12個碳原子、優(yōu)選2至約10個碳原子、更優(yōu)選2至約6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。合適的鏈烯基的實例包括乙烯基(乙烯基)、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
單用或合用的術語“炔基”是指具有一個或多個叁鍵且含有2至約12個碳原子、優(yōu)選2至約10個碳原子和更優(yōu)選2至約6個碳原子的直鏈烴基。炔基的實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
單用或合用的術語“羰基”或“氧代”是指-C(＝O)-基團，其中剩余的兩個鍵(價鍵)可以被獨立地取代。術語羰基也包括水合的羰基-C(OH)2-。
單用或合用的術語“巰基”或“氫硫基”是指-SH。單用或合用的術語“硫基”或“硫雜”是指硫醚基；即，其中醚氧被硫原子置換的醚基。
單用或合用的術語“氨基”是指胺或-NH2，而單用或合用的術語單取代氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)基團，其中一個氫原子被一個取代基置換；和二取代胺是指-N(取代基)2，其中氨基的兩個氫原子被獨立選擇的取代基置換。
根據氨基氮的取代度，胺、氨基和酰胺是可以被稱為伯(IO)、仲(IIO)或叔(IIIO)或未取代、單取代或N，N-二取代的化合物。季胺(銨)(IVO)是指帶有4個取代基的氮[-N+(取代基)4]，其帶正電且伴有抗衡離子，而N-氧化物是指一個取代基為氧且該基團表示為[-N+(取代基)3-O-]；即，電荷被內部補償。
單用或合用的術語“氰基”是指-C-叁鍵-N(-C≡N)。單用或合用的術語“疊氮基”是指-N-叁鍵-N(-N≡N)。單用或合用的術語“羥基”是指-OH。單用或合用的術語“硝基”是指-NO2基團。單用或合用的術語“偶氮”是指-N＝N-，其中末端位置的鍵可以被獨立地取代。
單用或合用的術語“肼基”是指-NH-NH-，其中所示其余的兩個鍵(價鍵)可以被獨立地取代。肼基的氫原子可以獨立地被取代基代替且氮原子可以形成酸加成鹽或季銨化。
單用或合用的術語“磺?；笔侵?SO2-，其中所示其余的兩個鍵(價鍵)可以被獨立地取代。單用或合用的術語“亞砜基”是指-SO-，其中其余的兩個鍵(價鍵)可以被獨立地取代。
單用或合用的術語“砜”是指-SO2-，其中所示其余的兩個鍵(價鍵)可以被獨立地取代。單用或合用的術語“亞磺酰氨基”是指-SON＝，其中其余三個所示鍵(價鍵)可以被獨立地取代。單用或合用的術語“硫化物”是指-S-，其中其余兩個鍵(價鍵)可以被獨立地取代。
單用或合用的術語“烷氧基”是指烷基醚基，其中所述的烷基定義如上。適當烷基醚基的實例包括包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
單用或合用的術語“環(huán)烷基”是指含有3至約8個碳原子的環(huán)狀烷基。術語“環(huán)烷基烷基”是被環(huán)烷基取代的定義如上的烷基，所述的環(huán)烷基含有3至約8、優(yōu)選3至約6個碳原子。所述環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
雜環(huán)(雜環(huán)基)或雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基或雜環(huán)烷基等的雜環(huán)基部分是含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)基化合物包括苯并雜環(huán)化合物，例如苯并-1，4-二噁烷。這些部分可以在一個或多個環(huán)碳原子上被鹵素、羥基、羥基羰基、烷基、烷氧基、氧代等任選取代，和/或在環(huán)的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、烷?；?、芳基或芳基烷基取代，或叔氮原子(即＝N-)被氧化(oxido)取代且經碳原子相連。帶有三個取代基的叔氮原子也可以相連構成N-氧化物[＝N(O)-]。
單用或合用的術語“芳基”是指環(huán)內全部為碳原子的5-或6-元含碳環(huán)芳環(huán)的部分或含有兩個或三個環(huán)的稠合環(huán)系；即碳環(huán)芳基。碳環(huán)芳基的實例包括苯基、茚基和萘基。
單用或合用的術語“雜芳基”是指環(huán)中含有碳原子且還含有一個或多個雜原子如硫、氧和氮的5-或6-元含芳環(huán)的部分或含有兩個或三個環(huán)的稠合環(huán)(基團)。所述雜環(huán)基或雜芳基的實例為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、吡咯基、咪唑基(例如咪唑-4-基、1-芐氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(例如2-吲哚基等)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧化-2-喹啉基等)、異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基等)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等基團。
當芳基或雜芳基為取代部分(基團、取代基或原子團)時，它本身可以被取代，后面所述的取代基獨立地選自氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、鹵代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、硝基、巰基、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷硫基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、雜環(huán)基、雜芳基、芳偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷?；?、芳基羰基、芳烷?；⑼轷Ｑ趸?、芳烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中所述氨基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下列的基團取代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷?；?、雜芳基羰基、雜芳烷?；屯轷；?，或(iii)其中所述氨基的氮和兩個與其相連的取代基構成另外含有0至2個氮、氧或硫的芳基雜原子的5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)且該環(huán)本身是(a)未取代或(b)被一個或兩個獨立選自下列的基團取代芳基、烷基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、烷?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、羥烷基、三氟甲基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、羥基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羥基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的雜環(huán)基烷氧基、苯并稠合的環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基烷基羰基和環(huán)烷基羰基，羰基氨基其中羰基氨基的氮是(i)未取代，或(ii)是氨基酸反應的胺，或(iii)被一個或兩個選自下列的基團取代烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、環(huán)烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、雜環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)烷基、苯并稠合的環(huán)烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)該甲酰氨基的氮和兩個與其鍵合的取代基構成5-至8-元雜環(huán)、雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)烷基環(huán)，其本身未取代或被一個或兩個獨立選自下列的基團取代烷基、烷氧基羰基、硝基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基羰基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和氨基，其中該氨基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代烷基、芳基和雜芳基，或(iii)其中該氨基的氮和兩個與其相連的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)和氨基烷基其中該氨基烷基的氮是(i)未取代，或(ii)被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和烷?；?iii)其中該氨基烷基的氮和兩個與其相連的取代基構成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)。
單用或合用的術語“芳烷基”是指定義如上的烷基，其中一個氫原子被定義如上的芳基替代，例如芐基、2-苯基乙基等。
單用或合用的術語“芳烷氧基羰基”是指式芳烷基O-C(O)-的基團，其中術語“芳烷”具有上述含義。芳烷氧基羰基的實例為芐氧基羰基。
術語“芳氧基”是指式芳基-O-的基團，其中術語芳基具有上述含義。苯氧基是芳氧基的實例。
術語“雜芳烷基”和“雜芳氧基”是指結構上類似于芳烷基和芳氧基的、由雜芳基形成的基團。示例基團分別包括4-皮考啉基和2-嘧啶氧基。
單用或合用的術語“烷酰基”或“烷基羰基”是指由鏈烷羧酸衍生的?；?，其實例包括甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；⑽祯；?-甲基戊?；?。
術語“環(huán)烷基羰基”是指由單環(huán)或橋環(huán)烷羧酸衍生的?；?，例如環(huán)丙烷羰基、環(huán)己烷羰基、金剛烷羰基等；或由苯并稠合的單環(huán)環(huán)烷羧酸衍生的?；淇梢员蝗缤轷０被芜x取代，例如1，2，3，4-四氫-2-萘甲?；?、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘甲酰基。
術語“芳烷?；被颉胺纪榛驶笔侵赣煞蓟〈逆溚轸人嵫苌孽；?，例如苯基乙?；?、3-苯基丙?；?氫化肉桂酰基)、4-苯基丁?；?2-萘基)乙?；?、4-氯氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂?；?、4-甲氧基氫化肉桂?；?。
術語“芳?；被颉胺蓟驶笔侵赣煞甲弭人嵫苌孽；?。此類基團的實例包括芳族羧酸，任選取代的苯甲酸或萘甲酸，如苯甲酰基、4-氯苯甲?；?-羧基苯甲?；?、4-(芐氧基羰基)苯甲?；?、1-萘甲?；?、2-萘甲?；?、6-羧基-2-萘甲?；?-(芐氧基羰基)-2-萘甲?；?、3-芐氧基-2-萘甲?；?、3-羥基-2-萘甲?；?、3-(芐氧基甲酰氨基)-2-萘甲?；取?br> 術語“環(huán)烷基烷氧基羰基”是指式環(huán)烷基烷基-O-CO-的?；?，其中環(huán)烷基烷基具有上述含義。術語“芳氧基烷?；笔侵甘椒蓟?O-烷?；孽；?，其中芳基和烷酰基具有上述含義。術語“雜環(huán)氧基羰基”是指具有式雜環(huán)基-O-CO-的?；?，其中雜環(huán)基定義如上。
術語“雜環(huán)基烷?；笔侵赣墒诫s環(huán)基取代的鏈烷羧酸衍生的?；?，其中雜環(huán)基具有上述含義。術語“雜環(huán)烷氧基羰基”是指式雜環(huán)基取代的鏈烷-O-CO-的?；渲须s環(huán)基具有上述含義。術語“雜芳氧基羰基”是指由雜芳基-O-CO-所示的?；渲须s芳基具有上述含義。
單用或合用的術語“氨基羰基”(甲酰胺)是指由胺與羧酸反應衍生的氨基取代的羰基(氨基甲?；?，其中氨基(酰氨基氮)未取代(-NH2)或是含有一個或兩個獨立選自下列取代基的取代伯或仲氨基氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等。異羥肟酸鹽是N-羥基甲酰胺。
術語“氨基烷?；笔侵赣砂被〈逆溚轸人嵫苌孽；渲性摪被梢允呛歇毩⑦x自下列取代基的伯或仲氨基氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等。
術語“鹵素”是指、氟、氯、溴或碘。術語“鹵烷基”是指具有上述含義的烷基，其中一個或多個氫被鹵素替代。此類鹵代烷基的實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
術語“全氟烷基”是指其中每個氫被氟原子替代的烷基。此類全氟烷基的實例除了上述三氟甲基以外是全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
單用或合用的術語“全氟烷氧基”是指全氟烷基醚基，其中術語全氟烷基定義如上。此類全氟烷氧基的實例除了三氟甲氧基(F3C-O-)以外是全氟丁氧基、全氟異丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
單用或合用的術語“全氟烷硫基”是指全氟烷基硫醚基，其中術語全氟烷基定義如上。此類全氟烷硫基的實例除了三氟甲硫基(F3C-S-)以外是全氟丁硫基、全氟異丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
合用的術語“芳環(huán)”，如取代的芳環(huán)砜或取代的芳環(huán)亞砜，是指定義如上的芳基或雜芳基。
在此作為形容詞使用的術語“可藥用的”是指適用于藥學產物中的修飾名詞。可藥用陽離子包括金屬離子和有機離子。更優(yōu)選的金屬離子包括但不限于適當的堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽和其他生理可接受的金屬離子。示例離子包括其常規(guī)價鍵的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機離子包括質子化叔胺和季銨陽離子，部分包括，三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因?？伤幱盟岬膶嵗ǖ幌抻邴}酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸草乙酸、富馬酸、丙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
下列反應路線中所用的“M”表示離去基團，如鹵素、磷酸酯或硫酸酯。有用化合物的制備下面的反應路線A至C以及反應路線1至19舉例說明有效制備本發(fā)明所用化合物的化學方法和轉化方法；即，式I、II、III、IV和V的化合物與相似的環(huán)狀抑制劑。此外，舉例說明式VI和式VII化合物的制備。式VI和式VII的化合物可以用作制備式I、II、III、IV和V的化合物或前藥或MMP抑制劑的中間體。
在反應路線A至C中，符號J獨立地表示R20或其他合成有效的基團，如酰胺、酰氯、混合酸酐等。n為0、1或2且在反應路線C中優(yōu)選為1或2。這些反應路線中的n對應于式VI和VII中的g，并且是0、1或2。符號m為1或2。符號r獨立地為1、2或3。符號P表示保護基，其也可以是基團R6的成員。在反應路線A中，為了簡單清楚的說明，用穿過環(huán)的鍵以標準方式舉例說明位置異構物。下面的反應路線一般僅表示一種位置異構體，而這些位置異構體是通過結構和反應、以與式I、II、III、IV、V、VI、VII一致的方式表示。同樣地，符號B表示O、S、SO、SO2和NR6。符號C和C’獨立地是親電性基團或能夠參與縮合反應的基團。在此應注意，所示的6元環(huán)是出于舉例說明的目的，而方法和/或試劑適合于且表示允許5-至8-元環(huán)制備的聯合形式。
反應路線1至19的結構還給出了代表本發(fā)明其他化合物的化合物。反應路線C中的芳環(huán)為芳基和雜芳基。-A-R-E-Y的部分定義如上。舉例所含螺雜環(huán)氮原子的反應不適用于帶有硫或氧的那些化合物。
反應線路A
反應路線A在步驟1中表示雜芳基化合物還原為羧基衍生物的還原。通常，當起始原料為芳族時第一產物為含氫的胺雜環(huán)，當部分不飽和雜環(huán)是起始原料時第一產物是含R6的雜環(huán)。
化合物2可以以數種方式處理，這依賴于化學家的需要。步驟2中，通過制備如芐氧羰基(Z)或叔丁氧基羰基衍生物可以保護氮。這樣的?；磻梢酝ㄟ^所屬領域熟知的方法進行，尤其是氨基酸和肽合成領域中的方法。用含有活化羧基或活化磺酰基的試劑制備所述化合物的?；椒梢砸韵嗤姆绞竭M行。此類?；鶊F的實例為羰基疊氮化物、鹵化物、酐、混合酐、碳化二亞胺衍生物或其他不常見的活化酯基，如羥基苯并三唑衍生物。如果需要的話，這些?；磻梢栽趬A的存在下進行，所述的堿包括弱堿，如三乙胺或N-乙基嗎啉。一些活化酯試劑的制備及其在制備其他本發(fā)明有效化合物中的應用在下文中討論。應回想到，還可以含有構成P且用作可選擇性脫除保護基的基團作為R6的部分。
反應路線A的步驟4表示化合物2的烷基化或?；梢灾频没衔?。本文中討論了?；屯榛姆椒?。在步驟5中，如果需要的話，基團J可以改變。所述變化的實例是對于THP保護的異羥肟酸酯轉化成為異羥肟酸酯或一種酸轉化成為保護的異羥肟酸酯的THP保護的異羥肟酸酯的酯交換，等等。
步驟3、7和8表示所述化合物的含硫衍生物或中間體成為這些化合物的制備方法。上述步驟(例如化合物2、5和6)的起始原料可以用堿處理以使α碳去質子化成為羰基官能團。這種陰離子與硫親電體反應生成砜、亞砜或硫化物。所述親電體可以是例如R24S-SR24、R24SO2Cl、R24SCl、R24SOCl、R24S(O)-SR24等形式，其中R24定義如上或為芳基或含硫雜芳基的含偶聯取代基R3′，其可以用來制備一種含R24基團。所述陰離子的制備需要堿，并且可能需要強堿，例如本文所述的金屬氨化物、氫化物或烷基中的一種。溶劑是非質子溶劑，而偶極非質子溶劑優(yōu)選與惰性氣氛合用。下面的反應路線通常用R3作為R24，以便于舉例說明。
應注意，這些方法可以制備硫化物(硫醚)、亞砜或砜，這取決于起始原料。此外，硫化物可以被氧化為亞砜或砜，而且亞砜可以氧化為其相應的砜衍生物。為改變硫的氧化態(tài)對合成順序中位置的選擇以及改變氧化態(tài)的決定是在所屬領域化學家的控制之下。氧化硫的方法在下文中討論。
反應路線A的步驟6、9、10和12獨立地舉例說明J中基團的互變現象。此類互變現象的實例包括異羥肟酸或異羥肟酸衍生物的酯交換、羧酸成為活化的羰基衍生物或成為異羥肟酸或異羥肟酸衍生物(前藥或保護的衍生物)的轉化作用，或異羥肟酸酯衍生物的保護基脫除?；罨聂驶衔锏闹苽?，其與親核試劑如異羥肟酸、保護的異羥肟酸酯或異羥肟酸前藥的反應在下文中討論為保護異羥肟酸衍生物成為異羥肟酸的轉化。本文將討論例如羥基苯并三唑/碳化二亞胺、衍生產物的制備。酯、酰胺、酰胺衍生物、酰氯、酸酐、混合酐等的制備或水解是所屬領域非常熟知的合成方法，在此沒有詳細討論。步驟6舉例說明化合物4成為化合物9但沒有首先轉化為化合物7的轉化過程。
反應路線B 反應路線B舉例說明了另一種制備所述化合物的方法。步驟1箭頭上方所示的試劑是除上述雜原子(B)以外具有兩個活性基團的試劑。另外，對具體試劑進行選擇以便清楚地舉例說明該反應，但它也代表能夠制備雜原子位置和大小為5-、7-和8-元環(huán)的化合物的試劑。所屬領域技術人員很容易選擇這些試劑。
這個步驟1中的C和C’獨立地為親電試劑或可以轉化為親電試劑的基團。此類基團包括鹵化物、磺酸酯、環(huán)氧化物、硫代環(huán)氧化物、羥基等。這種試劑與含硫羰基化合物如化合物1的親核陰離子反應。通過化合物1的去質子化生成所述的陰離子，而且適于這種去質子化的堿的實例在下文中討論。使用上述親電試劑的處理是在所屬領域熟知和本文所討論的烷基化條件下進行的。該反應的產物可以是化合物2或化合物3；即，該反應可以根據需要作為單釜(a pot)或兩步法進行。
步驟3舉例說明如反應路線A的上述討論，如果必要，J基團的互變現象，。步驟4使用試劑，其中C例如是上述親核性試劑且C’表示親電性試劑或親核性試劑，如羥基、巰基或R6-氨基。應注意，當m是2時，C’可以獨立地是親核性試劑或親電性試劑；即，當m是2時C’基團不一定相同。當m是2時，使用第二摩爾的堿的處理為專業(yè)化學家提供了另一種化合物5的制備方法。當C’是羥基、巰基或R6-氨基且m為2時，所屬領域技術人員可以使化合物4在還原條件下與例如醛或酮縮合，或者隨后還原生成所述的化合物。如上所述，其中m為2的化合物可以在一步(單釜法)或兩步中合成，由此允許化學家選擇相同(單釜)或不同(兩步)的試劑。
反應路線B還舉例說明了基團J的互變現象、硫的氧化態(tài)和氮上的基團，即R6基團，從而得到所述的化合物。這些方法和過程在上面反應路線A的反應中作了討論。
反應路線C 反應路線C舉例說明了此處定義的基團D的親核取代。該反應是以與本文所述取代反應相似的方式進行。所屬領域技術人員可以進行硫的氧化態(tài)的選擇，但優(yōu)選亞砜或砜基，并且最優(yōu)選砜。所述的取代反應可以在與羰基相鄰的亞甲基反應生成螺環(huán)雜環(huán)基團前或后進行。
步驟1、2和3也舉例說明了，雖然親核性置換可以使用一種親核試劑(Nu)來進行，但該反應的產物可以通過所屬領域熟知的方法修飾，并且在此顯示可以提供定義如上的基團-A-R-E-Y。
當D為氟化物時提供了此類方法的非限定示例。氟化物離去基團可以直接被4-三氟甲基苯酚、4-三氟甲氧基苯酚、4-三氟甲硫基苯酚等置換，得到所述的化合物。對于化合物4來說這是一個單釜法。含在-A-R-E-Y中的其他化合物可以通過用氨置換氟化物離去基團來制備，得到胺，其隨后可以通過所述方法?；渲胁捎美?-三氟甲基苯甲酰氯，生成另一種所述的化合物產物。
在化合物中或在所述反應路線的步驟中或根據所屬領域技術人員的要求R6官能團可以改變和/或進一步修飾以制備所述的化合物。業(yè)已提及雙重目的的官能團如短期或長期的保護基成為其他R6基團的互變現象。許多其他途徑和/或有用的轉化作用(包括合成中間體的制備)在所屬領域中是非常熟知的。此類轉化作用或反應的一些非限定實施例包括還原反應；親核性置換/取代反應；羧酸或磺酸類化合物、酰胺、酯、酰鹵化物、混合酸酐等的交換或制備；親電性置換/取代反應；氧化；環(huán)/鏈的互變；開環(huán)反應；縮合反應，包括那些含有磺酰基或羰基的基團和/或受那些基團中的一種或兩種影響的碳-氫鍵。所述化合物的制備方法或轉化方法與反應的順序由所屬領域技術人員進行選擇。應該預計到如果可以證實一種特定順序或方法是不理想的則應選擇和使用另一種方法。包括在使用會聚抑制劑策略的單一步驟中制備/加入基團或按照多步策略制備最終R6基團的選擇。
所以，一般地，起始原料和反應條件的選擇可以改變，這些是所屬領域技術人員熟知的。通常，不局限于一套反應條件，因為根據需要可以進行改變。條件也可以根據需要選擇以符合特殊目的，例如小規(guī)模制備或大規(guī)模制備。在每種情況中，低安全性或低環(huán)保性物質或試劑的使用一般減到最少。此類物質的實例為重氮甲烷、乙醚、重金屬鹽、二甲基硫醚、氯仿、苯等。
如果需要，這些反應可以在干燥惰性氣氛如氮氣或氬氣下進行。所屬領域技術人員所選擇的已知反應可以在干燥氣氛如干燥空氣下進行，而其他合成步驟，如有水的酸性或堿性酯或酰胺水解，可以在實驗室氣氛下進行。此外，這些合成的一些過程可以在密封裝置中在高于、等于或低于大氣壓的壓力下進行。所述裝置的使用有助于控制氣態(tài)試劑，如氫、氨、三甲胺、甲胺、氧氣等，并且也協助防止氣體或濕氣在加工中滲漏到反應中。這樣的討論是無法窮舉的，因為具有普通技術的化學家很容易鑒定和使用另外的和可替代的方法、條件、反應或體系。
所例舉的反應通常在-25℃至溶劑回流的溫度內、在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)下進行。溶劑或溶劑混合物可以廣泛改變，這取決于試劑和其他條件，并且可以包括所列的極性或偶極非質子溶劑或這些溶劑的混合物。如果需要，反應可以在較低溫度下進行，例如干冰/丙酮或液氮溫度下進行反應，例如金屬化作用或使用強堿的陰離子形成。
在某些情況中，胺(如三乙胺、吡啶或其他非反應性堿)可以用作試劑和/或溶劑和/或共溶劑。在一些情況中，在這些反應路線中的這些反應和其他反應中，可以使用保護基來維持或保留該分子其他部分中位于不希望成為反應中心的位置上的基團。此類技術人員可以維持或保留的基團的實例包括胺、其他羥基、硫醇、酸等。所述的保護基可以包括?；?、芳烷基、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、環(huán)烷氧基醚、芳烷基、甲硅烷基類(包括三取代甲硅烷基)、酯基等。此類保護基的實例包括乙?；?、三氟乙酰基、四氫吡喃(THP)、芐基、叔丁氧基羰基(BOC或TBOC)、芐氧基羰基(Z或CBZ)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或甲氧基乙氧基亞甲基(MEM)。這些保護基的制備及其脫除是所屬領域公知的。保護基也可以在所述化合物中用作取代基，其用途是藥物而不是合成中間體。
許多反應或方法包括可以用作反應物、試劑、去質子化試劑、酸清除劑、成鹽試劑、溶劑、共溶劑等的堿?？梢允褂玫膲A包括，例如金屬氫氧化物，如鈉、鉀、鋰、銫或鎂的氫氧化物；氧化物，如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的氧化物；金屬碳酸鹽，如鈉、鉀、鋰、銫或鎂的碳酸鹽；金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；伯(IO)、仲(IIO)或叔(IIIO)有機胺，如烷基胺類、芳烷基胺類、烷基芳烷基胺類、雜環(huán)胺類或雜芳基胺類、氫氧化銨類或氫氧化季銨類。作為非限定實例，所述的胺包括三乙胺、三甲胺、二異丙基胺、甲基二異丙基胺、二氮雜雙環(huán)壬烷、三芐基胺、二甲基芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、N，N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1，1，5，5-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺等。氫氧化銨的非限定實例一般是由胺和水制成，可以包括氫氧化銨、氫氧化三乙銨、氫氧化三甲胺、氫氧化甲基二異丙基銨、氫氧化三芐基胺、氫氧化二甲基芐基胺、氫氧化嗎啉鎓、氫氧化N-甲基嗎啉鎓、氫氧化N，N’-二甲基哌嗪鎓、氫氧化N-乙基哌啶鎓等。作為非限定實例，氫氧化季銨可以包括氫氧化四乙銨、氫氧化四甲銨、氫氧化甲基二異丙基銨、氫氧化芐基甲基二異丙基銨、氫氧化甲基二氮雜雙環(huán)壬基銨、氫氧化甲基三芐基銨、氫氧化N，N-二甲基嗎啉鎓、氫氧化N，N，N’，N’-四甲基哌嗪鎓和N-乙基-N’-己基哌啶鎓等。
金屬氫化物、氨化物或醇化物，如氫化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鋁、氫化二異丙基鋁(DIBAL)、甲醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈣、乙醇鎂、氨化鈉、二異丙基氨化鉀等也是適宜的試劑。有機金屬去質子劑，例如烷基或芳基鋰試劑，如甲基鋰、苯基鋰、叔丁基鋰、乙炔鋰(lithium acetylide)或丁基鋰；格式試劑，如溴化甲基鎂或氯化甲基鎂；有機鎘試劑，如二甲基鎘等也可以作為堿用來引發(fā)鹽的形成或催化反應。氫氧化季銨類化合物或混合鹽也可以適用于協助相轉移偶聯或充當相轉移試劑?？伤幱玫膲A可以與酸反應生成所述的可藥用的鹽。還應該注意，旋光的堿可以用來制備旋光鹽，其可以用于光學拆分。
通常，反應介質可以包括單一溶劑、同種類或不同種類溶劑的混合溶劑，或者在單一或混合溶劑體系中充當試劑。所述的溶劑可以是質子、非質子或偶極非質子性。質子溶劑的非限定實例包括水、甲醇(MeOH)、變性或純度為95％的或絕對乙醇、異丙醇等。典型的非質子溶劑包括丙酮、四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)；芳族非質子溶劑，如二甲苯、甲苯或苯；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、異辛烷、環(huán)己烷等。偶極非質子溶劑包括化合物，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、DMSO、六甲基磷三酰胺(HMPA)、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等?？梢杂米魅軇┗蜃鳛榛旌先軇w系組成部分的試劑的非限定實例包括有機或無機一元或多元質子酸或堿，例如鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、琥珀酸、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氫氧化鉀、氫氧化鈉、制備酯或酰胺的醇或胺，或制備所述產物的硫醇，等等。
本發(fā)明所述化合物的制備可能需要氮或硫的氧化，成為N-氧化物衍生物或亞砜或砜類化合物。這種方法所用的試劑的非限定實例可以包括，過一硫酸鹽(OXONE)、過氧化氫、間氯過苯甲酸、過苯甲酸、過乙酸、過乳酸、叔丁基過氧化物、次氯酸叔丁酯、次氯酸(hydpochlorite)鈉、次氯酸、偏高碘酸鈉、高碘酸等，同時弱試劑是制備砜和亞砜所最優(yōu)選的。可以選擇單純或混合的質子、非質子、偶極非質子溶劑，例如甲醇/水。
氧化作用可以在約-78至約50攝氏度的溫度下進行，并且一般選擇在-10℃至約40℃的范圍內。最好用1當量的氧化劑來制備亞砜。在更加活潑的氧化劑(但并不是必需)的情況中，該反應在惰性氣氛下用脫氣或未脫氣溶劑進行可能更理想。應注意，硫化物成為砜的氧化作用可以按照化學家的需要在一步或兩步中經過亞砜進行。
還原是本領域中熟知的方法，而且有效的方法是氫化。在這種情況(催化還原)中，可以存在金屬催化劑如Rh、Pd、Pt、Ni等，其帶有或不帶有附加載體如碳、碳酸鋇等。溶劑可以根據需要是質子或非質子純溶劑或混合溶劑。還原可以在大氣壓至多個大氣壓的壓力下、在所屬領域熟知的專用氫化設備中進行，而且優(yōu)選的反應壓力是大氣壓至約40磅/平方英寸(psi)或非常高的壓力。
胺或活性亞甲基類化合物的還原性烷基化作用也是一種制備化合物的有效方法。所述的烷基化作用可以在上述還原氫化條件下使用如醛或酮類化合物進行。氫化物類轉移劑如氰基硼氫化鈉、氫化鋁、氫化鋰鋁、硼烷、硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁等也適合作為還原性烷基化的試劑?？梢砸韵嗨品绞綄Ⅴ；€原生成取代的胺類化合物。
將碳或氮烷基化的另一種方法是直接烷基化。這種為所屬領域熟知的烷基化作用可以通過用堿處理含有至少一個氫的活化的碳來進行，生成相應的陰離子，加入親電性試劑且實施SN2反應。除不需要去質子化以外以相似方式處理要烷基化的胺。親電性試劑包括鹵素衍生物、磺酸酯、環(huán)氧化物等。
烷基化反應所用的堿和溶劑是上述那些堿和溶劑。在此優(yōu)選的堿是那些受阻堿，以便使親電性試劑的競爭作用最小化。另外優(yōu)選的堿是金屬氫化物、氨化物陰離子或有機金屬堿如正丁基鋰。所討論的溶劑、溶劑混合物或溶劑/試劑混合物是令人滿意的，而非質子或偶極非質子溶劑如丙酮、乙腈、DMF等是優(yōu)選種類的實例。
在不同合成過程的多個反應中使用了酸。例如，THP保護基脫除生成異羥肟酸。所述的酸可以是一-、二-或三-質子有機或無機酸。酸的實例包括鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、琥珀酸、氫溴酸、氫氟酸、碳酸、亞磷酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、2，6-二甲基苯磺酸、三氯乙酸、硝基苯甲酸、二硝基苯甲酸、三硝基苯甲酸等。它們也可以是路易斯酸，如氯化鋁、三氟化硼、五氟化銻等。質子形式的酸也可以用來水解酯、酰胺等以及催化交換反應。
保護為酯或酰胺的羧酸成為異羥肟酸或異羥肟酸衍生物如O-芳基烷基醚或O-環(huán)烷氧基烷基醚基是有用的。在使用羥胺的情況中，在室溫或更高的溫度下、于一種或多種溶劑中用一個或多個當量的鹽酸羥胺處理酯或酰胺可以直接提供異羥肟酸，所述的溶劑一般為質子或部分質子性溶劑，例如那些上述溶劑。這種交換方法可以通過加入附加酸來進一步催化。另外，用作溶劑的堿，例如醇鹽，如存在于甲醇中的甲醇鈉可以用來由鹽酸羥胺就地生成羥胺，其可以與酯或酰胺交換。如上所述，交換可以采用保護的羥胺如四氫吡喃基羥胺(THPONH2)、芐基羥胺(BnONH2)等進行，在這樣的情況中化合物，如反應路線A、B和C中所示的四氫吡喃基(THP)或芐基(Bn)異羥肟酸衍生物是反應產物。需要時，例如在該分子的另一部分進一步轉化或儲存(storage)后，通過所屬領域熟知的標準方法來除去保護基，例如THP基團按照上面討論的方法脫除，或用氫和金屬催化劑(如鈀、鉑、鈀/炭或鎳)還原性脫除芐基。
在其中R20是羥基的情況下，即其中中間體為羧酸的情況下，可以采用標準偶聯反應。譬如，酸可以被轉化為酰氯、混合酸酐或活化酯如羥基苯并三唑，并且在相對于氮酰化的化合物來說為非競爭性堿的存在下用羥胺或保護的羥胺處理。該產物與上述產物相同。這種性質的偶聯為該領域所熟知，尤其是與肽和氨基酸化學有關的領域。
無論用作藥物或是用作保護基，本發(fā)明的酰胺化合物是通過用伯胺、仲胺或氨或其等效物處理酰鹵化物、酸酐、混合酸酐或活性酯來制備的。這些標準偶聯反應是所屬領域熟知的反應并在本文別處加以討論。另一種制備酰胺的方法是通過如烷氧基羰基(酯)或胺羰基(酰胺)根據需要對胺或不同胺的交換。當用低受阻胺(包括氨)來制備本發(fā)明的相應酰胺時，酯交換法尤為適用。
此外，酰胺類化合物可以由異羥肟酸類化合物或保護的異羥肟酸類化合物通過催化還原或體內或體外酶促法制得。譬如，O-芐基異羥肟酸類化合物的催化還原已知可以產生不同比例的酰胺和異羥肟酸，這取決于所用的催化劑以及其他反應條件，如溶劑、溫度、氫氣壓力等。
本發(fā)明所述的化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子，因此能夠以光學異構體、對映異構體、非對映異構體的形式以及外消旋或非外消旋混合物的形式存在。化合物也可以以其他異構形式存在，如鄰、間和對位異構體，順式和反式異構體，E和Z型異構體，互變異構體，α和β異構體，軸向和平伏異構體以及因受阻旋轉導致的異構體。一種異構體可以與另一種異構體以平衡的關系存在于哺乳動物或試驗體系中。這樣的化合物也可以與溶劑或水作為異構平衡體系存在，例如作為水合酮或醛，這是所屬領域熟知的。所有異構體屬于本發(fā)明的化合物。
上述化學反應一般按照其制備本發(fā)明化合物的最廣義應用來公開。有時候，反應可能不適合于包含在公開范圍內的每個化合物。所屬領域的那些技術人員很容易識別出發(fā)生這些反應的化合物。在上述所有情況中，所述的反應或者可以通過該領域技術人員已知的常規(guī)改進方法順利實現，例如通過適當保護干擾性基團、改變?yōu)榭商娲Ｒ?guī)試劑、反應條件的常規(guī)改進等；或者應用本文所公開的或另外的常規(guī)反應來制備所述的相應化合物。
反應路線1 反應路線2
反應路線3 反應路線4
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反應路線13用同樣方法制得下列類似物。

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下表1至表165表示出多種所述的芳族砜異羥肟酸抑制劑化合物或舉例說明取代基的結構式?；衔锏拿總€基團由通式后結構式舉例描述，隨后通過一系列的優(yōu)選部分或基團舉例說明，所述的優(yōu)選部分或基團構成不同的取代基，其可以連接在通式結構中清楚表示的位置上。取代基符號如R1和R2和R3如各表中所示，并且一般不是以前所用的那些。一個或兩個鍵(波浪線)與那些取代基一起表示，其指明了所述化合物中各自的連接位置。該體系在化學文獻領域中為人們所熟知且廣泛應用在科學文獻和描述中。譬如，表2中，R1和R2與其所鍵合的原子一起為具有結構實體的可變基團，其可以代替R1和R2一起顯示在表的其余欄中。
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表165 治療方法所述抑制劑化合物可以用來治療患有與病理性基質金屬蛋白酶活性有關的疾病的宿主哺乳動物，如小鼠、大鼠、兔子、狗、馬、靈長類(如猴子、黑猩猩)或人。
另外，可以考慮所述的金屬蛋白酶抑制劑化合物在治療可受到金屬蛋白酶TNF-α轉換酶的活性影響的疾病狀態(tài)中的應用。所述疾病狀態(tài)的實例是休克和膿毒癥的急性期反應、凝集反應、出血和心血管效應、發(fā)熱、炎癥、厭食和惡病質。
在治療與病理性基質金屬蛋白酶活性有關的病癥中，所述MMP抑制劑化合物可以以由無機或有機酸衍生的胺鹽的形式使用。鹽的實例包括但不限于下列鹽醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡糖酸氫鹽(digluconate)、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。
另外，堿性含氮基團可以用如下試劑季銨化，所述試劑例如是低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯、溴和碘；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基溴化物；和其他使水溶解度提高的物質。因此可以根據需要得到水或油可溶的或可分散的產物。通過將堿性化合物與所需的酸混合可以生成所述鹽。
其他適用于本發(fā)明的酸類化合物也可以生成鹽。實例包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)或與有機堿形成的鹽或堿性季銨鹽。
在某些情況中，鹽也可以在本發(fā)明化合物的分離、純化或拆分中用作助劑。
對于宿主哺乳動物的全天給藥劑量可以是例如0.001-30mg/kg體重/天且更加常用0.01-10mg，該劑量可以一次或分多次給藥。劑量單位組合物可以含有構成日劑量的上述量或其約量。適宜的劑量可以每天以多個亞劑量給藥。每天分多次給藥也可以增加全天劑量，但這應該由開該藥物處方的人來規(guī)定。
用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病的給藥方案是根據多種因素進行選擇的，這些因素包括患者的種族、年齡、體重、性別、飲食和臨床病癥、疾病的嚴重性、給藥途徑，藥理學考量，如所用具體化合物的活性、效價、藥代動力學和毒理學性能，是否使用了藥物輸送系統且化合物是否作為藥物組合物的組成部分給藥。所以，所采用的給藥方案實際上可以廣泛變化，由此可以偏離上面優(yōu)選的給藥方案。
本發(fā)明的化合物可以配制為藥物組合物。所述的組合物可以根據需要經口服、非腸道、吸入噴霧、直腸或局部以含有常規(guī)無毒可藥用載體、輔劑和賦形劑的劑量單位制劑給藥。局部給藥也可以包括經皮給藥的應用，例如經皮貼劑或離子電滲裝置。在此所用的術語“非腸道”包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射，或輸注技術。藥物制劑在例如Hoover，John E.，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980中已作描述。
可注射制劑如無菌可注射水或油性混懸液可以按照所屬領域已知的方法、使用適宜的分散或濕潤劑和助懸劑進行配制。無菌可注射制劑也可以是存在于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常用無菌、不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。另外，發(fā)現脂肪酸如油酸可以用于可注射的制劑中。可以利用二甲基乙酰胺、表面活性劑(包括離子和非離子洗滌劑)、聚乙二醇類化合物。如上述那些溶劑和濕潤劑的混合物也適用。
用于藥物的直腸給藥的栓劑可以通過將藥物與適宜的非刺激賦形劑混合來制得，所述的賦形劑例如是可可脂、合成的甘油一-、二-或三酯、脂肪酸類和聚乙二醇類化合物，其在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，由此在直腸中溶化并釋放出藥物。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明的化合物通常與一種或多種適合所述給藥途徑的輔劑混合。如果口服給藥，所述的芳族砜異羥肟酸鹽抑制劑化合物可以與乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，隨后制片或包囊用于常規(guī)給藥。所述的膠囊或片劑可以包括控釋制劑，其可以以活性化合物分散在羥丙基甲基纖維素中得到。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型也可以含有緩沖劑，如檸檬酸鈉、鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。另外片劑和丸劑可以用腸溶包衣制成。
出于治療目的，非腸道給藥的制劑可以是含水或非水的等滲無菌可注射溶液或混懸液的形式。這些溶液和混懸液可以由無菌粉末或顆粒劑制成，其含有一種或多種用于口服給藥制劑的所述載體或稀釋劑。所述的芳族砜異羥肟酸鹽抑制劑化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或多種緩沖液中。其他輔劑和給藥方式是藥學領域中眾所周知的。
用于口服給藥的液體劑型包括含本領域常用的惰性稀釋劑(如水)的可藥用乳劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。此類組合物也可以含有輔劑，例如潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
與載體材料混合制成單劑量劑型的活性成分的量可以根據被治療哺乳動物宿主和具體的給藥方式而改變。
實施本發(fā)明的最佳方式不需要進一步詳盡的描述，本領域技術人員一定可以最大程度地根據上述說明應用本發(fā)明。所以，下列優(yōu)選的具體實施方案僅僅是舉例說明，而無論如何不以任何方式限定公開內容的其余部分。
下列具體實施例中的試劑和溶劑常采用縮寫。這些縮寫及其含義如下BOC＝叔丁氧基羰基
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯DMF＝二甲基甲酰胺DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮EtOAc＝乙酸乙酯EDC＝1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)-丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽Et2O＝乙醚HOBT＝1-羥基苯并三唑MeOH＝甲醇MeCl2＝二氯甲烷MsCl＝甲烷磺酰氯NMM＝N-甲基嗎啉THF＝四氫呋喃TsCl＝甲苯磺酰氯THP-O-羥胺＝O-四氫吡喃-羥胺和O-四氫-2H-吡喃-2-基-羥胺適用于合成本發(fā)明的化合物的化合物的制備在下面的制備實施例I至XI中提供。制備實施例I4-[(羥基氨基)-羰基]-4-[(苯氧基苯基)-磺酰基]-1-哌啶甲酸(1，1-二甲基乙基)酯的制備 部分A將4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)在DMSO(DMSO；20mL)中的溶液在65℃下加熱5小時。該溶液在室溫下放置18小時。用乙酸乙酯萃取該溶液，合并的有機層用H2O和飽和NaCl洗滌且用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到二硫化物，其為黃色油(2.3g，定量收率)。
部分B在20分鐘以上的時間內向異哌啶甲酸乙酯(乙基isonipecotate)(15.7g，0.1mol)在THF(100mL)中的溶液內滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的THF(5mL)溶液。在室溫下攪拌該溶液過夜(約18小時)，并且在真空下濃縮得到淺色油狀物。經硅膠過濾(7∶3乙酸乙酯/己烷)該油狀物且在真空下濃縮得到BOC-哌啶化合物(26.2g，定量收率)，其為澄清無色油狀物。
部分C向冷卻至-78℃的存在于THF(30mL)中的二異丙基胺(2.8mL，20mmol)溶液內滴加正丁基鋰(12.5mL，20mmol)。15分鐘后，滴加存在于THF(10mL)中的部分B(2.6g，10mmol)的BOC-哌啶化合物。1.5小時后，將該溶液冷卻至-60℃并滴加存在于THF(7mL)中的部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時。該溶液用H2O稀釋且用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用H2O和飽和NaCl洗滌，并且用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到硫化物，其為油狀物(1.8g，40％)。
部分D向冷卻至0℃的部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液內加入間氯過苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。攪拌該溶液1.5小時，隨后用H2O稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層用10％Na2SO4、H2O和飽和NaCl洗滌且用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到固體砜(1.15g，59％)。
部分E向部分D的砜(800mg，1.63mmol)在THF(9mL)和乙醇(9mL)中的溶液內加入存在于H2O(3mL)中的NaOH(654mg，16.3mmol)。將該溶液在65℃下加熱18小時。在真空下濃縮該溶液并把殘余物溶于H2O。隨后用2N HCl酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取該溶液，有機層用飽和NaCl洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到酸，其為白色泡沫(790mg，定量收率)。分析計算值C23H27NO7SC，59.86；H，5.90；N，3.04；S，6.95.實測值C，59.49；H，6.37；N，2.81；S，6.59。
部分F向部分G的酸(730mg，1.58mmol)在DMF(9mL)中的溶液內依次加入HOBT(256mg，1.90mmol)、EDC(424mg，2.21mmol)、4-甲基嗎啉(0.521mL，4.7mmol)和50％羥胺水溶液(1.04mL，15.8mmol)。攪拌該溶液20小時，再加入N-羥基苯并三唑·H2O(256mg)、EDC(424mg)和50％羥胺水溶液(1.04mL)。再攪拌24小時后，該溶液用H2O稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和NaCl洗滌并用硫酸鎂干燥。反相色譜純化(硅膠，乙腈/H2O)得到標題化合物白色固體(460mg，61％)。HPLC純度＞99％.分析計算值C23H28N2O7SC，57.97；H，5.92；N，5.88；S，6.73。實測值C，57.95；H，6.02；N，5.81；S，6.85。制備實施例IIN-羥基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺單鹽酸鹽的制備 部分A在20分鐘以上的時間內向異哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)在THF(100mL)中的溶液內滴加存在于THF(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的溶液。室溫下攪拌該溶液過夜(約18小時)，在真空下濃縮得到淺色油狀物。經硅膠過濾該油狀物(乙酸乙酯/己烷)并在真空下濃縮得到BOC-哌啶化合物，其為澄清無色油狀物(26.2g，定量收率)。
部分B將4-氟苯硫酚(50.29g，390mmol)在DMSO(500mL)中的溶液在65℃下加熱6小時。該反應用冰水中止，所得的固體通過在真空下過濾收集，得到二硫化物白色固體(34.4g，68.9％)。
部分C向冷卻至-50℃的部分A的BOC-哌啶化合物(16g，62mmol)在THF(300mL)中的溶液內加入二異丙基氨化鋰(41.33mL，74mmol)，0℃下攪拌該溶液1.5小時。向該溶液中加入部分B的二硫化物(15.77g，62mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌20小時。加入H2O中止反應，在真空下濃縮該溶液。殘余物水溶液用乙酸乙酯萃取，有機層用0.5N KOH、H2O和飽和NaCl洗滌。色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)得到硫化物，其為油狀物(18.0g，75％)。
部分D向冷卻至0℃的部分C的硫化物(16.5g，43mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液內加入3-氯過苯甲酸(18.0g，86mmol)，攪拌該溶液20小時。該溶液用H2O稀釋并用二氯甲烷萃取。有機層用10％Na2SO3、H2O和飽和NaCl洗滌，并用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到砜，其為固體(10.7g，60％)。
部分E向部分D的砜(10g，24.0mmol)在乙酸乙酯(250mL)中的溶液內鼓入10分鐘的HCl氣，隨后室溫下攪拌4小時。在真空下濃縮得到胺鹽酸鹽，其為白色固體(7.27g，86％)。
部分F向部分E的胺鹽酸鹽(5.98g，17.0mmol)在DMF(120mL)中的溶液內加入碳酸鉀(4.7g，34.0mmol)，隨后加入炔丙基溴(2.02g，17.0mmol)，室溫下攪拌該溶液4小時。溶液在乙酸乙酯和H2O之間分配，有機層用H2O和飽和NaCl洗滌并用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到炔丙基胺，其為黃色油狀物(5.2g，86％)。
部分G向部分F的炔丙基胺在DMF(15mL)中的溶液內加入苯硫酚(0.80mL，7.78mmol)和CsCO3(2.79g，8.56mmol)，將該溶液在70℃下加熱6小時。該溶液在乙醚和H2O之間分配，有機層用H2O和飽和NaCl洗滌，用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到S-苯氧基苯基化合物，其為油狀物(1.95g，56％)。
部分H向部分G的S-苯氧基苯基(1.81g，4.06mmol)在乙醇(21mL)和H2O(3.5mL)中的溶液內加入KOH(1.37g，24.5mmol)，該溶液在105℃下加熱4.5小時。該溶液用濃HCl溶液酸化至pH值為1，隨后濃縮得到酸，其為黃色殘余物且無需另外純化就可使用(1.82g)。
部分I向部分H的酸(1.82g，4.06mmol)在乙腈(20mL)中的溶液內加入O-四氫-2H-吡喃-2-基-羥胺(723mg，6.17mmol)和三乙胺(0.67mL，4.86mmol)。向該攪拌的溶液中加入EDC(1.18g，6.17mmol)，攪拌該溶液18小時。溶液在H2O和乙酸乙酯之間分配。有機層用H2O、飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌并用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到保護的異羥肟酸酯，其為白色固體(1.32g，63％)。
部分J向冷卻至0℃的部分I的被保護異羥肟酸酯(9.65g，18.7mmol)在甲醇(148mL)中的溶液內加入乙酰氯(4.0mL，56.2mmol)，室溫下攪拌該溶液45分鐘。在真空下濃縮，隨后用乙醚研制，得到標題化合物，其為白色固體(8.10g，94％)。MS(CI)MH+計算值C21H22N2O4S2431，實測值431。制備實施例IIIN-羥基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺單鹽酸鹽的制備 部分A在65℃下加熱4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)的DMSO(20mL)溶液5小時。該溶液在室溫下放置18小時。用乙酸乙酯萃取，合并的有機層用H2O和飽和NaCl洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到二硫化物，其為黃色油狀物(2.3g，定量收率)。
部分B在20分鐘以上，向異哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)在THF(100mL)中的溶液內滴加存在于THF(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)。室溫下攪拌該溶液過夜，在真空下濃縮得到淺色油。該油經硅膠過濾(乙酸乙酯/己烷)和在真空下濃縮得到BOC-哌啶化合物，其為澄清無色油(26.2g，定量收率)。
部分C向冷卻至-78℃的二異丙基胺(2.8mL，20mmol)在THF(30mL)中的溶液內滴加正丁基鋰(12.5mL，20mmol)。15分鐘后，滴加存在于THF(10mL)中的部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g，10mmol)。1.5小時后，將溶液冷卻至-60℃，加入存在于THF(7mL)中的部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)。室溫下攪拌該溶液2小時。該溶液用H2O稀釋并用乙酸乙酯萃取，有機層用H2O和飽和NaCl洗滌并用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到所述硫化物，其為油(1.8g，40％)。
部分D向部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)在二氯甲烷(75mL)中的冷卻至0℃的溶液內加入間氯過苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。攪拌該溶液1.5小時，隨后用H2O稀釋并用二氯甲烷萃取。有機層用10％Na2SO4、H2O和飽和NaCl洗滌，并用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到固體砜(1.15g，59％)。
部分E向部分D的砜(3.56g，7.0mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的冷卻至0℃的溶液內鼓入HCl氣5分鐘。在真空下濃縮，隨后用乙醚研制，得到胺鹽酸鹽，其為白色固體(3.5g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C20H23NO5S390，實測值390。
部分F向部分E的胺鹽酸鹽(2.6g，6mmol)和K2CO3(1.66g，12mmol)在DMF(50mL)中的溶液內加入炔丙基溴(892mg，6mmol)，室溫下攪拌該溶液4小時。該溶液用H2O稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用飽和NaCl洗滌并用硫酸鎂干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到炔丙基胺，其為白色固體(2.15g，82％)。
部分G向部分F的炔丙基胺(2.15g，5mmol)在THF(30mL)和乙醇(30mL)中的溶液內加入NaOH(2.0g，50mmol)，在65℃下加熱該溶液48小時。把該溶液在真空下濃縮，將含水殘余物酸化至pH5。所得沉淀在真空下過濾可以得到所述的酸，其為白色固體(2.04g，定量收率)。
部分H向部分G的酸(559mg，1.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內加入三乙胺(0.585mL，4.2mmol)和50％羥胺水溶液(0.925mL，14.0mmol)，隨后加入溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸鹽(PyBroP；718mg，1.54mmol)。在室溫下攪拌該溶液4小時。用H2O稀釋并用二氯甲烷萃取。有機層用飽和NaCl洗滌并用硫酸鎂干燥。反相色譜純化(硅膠，乙腈/H2O)得到異羥肟酸酯，其為白色固體(140mg，25％)。分析計算值C21H22N2O5SC，60.85；H，5.37；N，6.76；S，7.74。實測值C，60.47；H，5.35；N，6.61；S，7.46。
部分I向部分H的異羥肟酸酯(121mg，0.292mmol)在甲醇(2mL)中的冷卻至0℃的溶液內加入存在于甲醇(1mL)中的乙酰氯(0.228mL，0.321mmol)。室溫下攪拌30分鐘后，在N2流下濃縮該溶液。用乙醚研制得到標題化合物，其為白色固體(107mg，81％)。分析計算值C21H22N2O5S·HCl·0.3H2OC，55.27；H，5.21；N，6.14.實測值C，54.90；H，5.37；N，6.07。制備實施例IV4-[(4-氟苯基)磺酰基]四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備 部分A在干燥儀器中、氮氣氛、2℃下，將金屬鈉(8.97g，0.39mol)加入甲醇(1000mL)中。在室溫下攪拌該溶液45分鐘，在此期間鈉溶解。把該溶液冷卻至5℃并加入對氟苯硫酚(41.55mL，0.39mmol)，隨后加入2-氯乙酸甲酯(34.2mL，0.39mol)。將該溶液室溫下攪拌4小時，過濾和在真空下濃縮得到硫化物，其為澄清無色油(75.85g，97％)。
部分B20℃下，向得自部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)在甲醇(1000mL)中的溶液內加入水(100mL)和過硫酸氫鉀制劑(720g，1.17mol)。觀察到放熱達到67℃。2小時后，過濾該溶液，濾餅用甲醇充分洗滌。在真空下濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯處理且用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾且在真空下濃縮得到所述砜，其為結晶固體(82.74g，94％)。
部分C向部分B所得的砜(28.5g，0.123mol)在N，N-二甲基乙酰胺(200mL)中的溶液內加入碳酸鉀(37.3g，0.27mol)、雙-(2-溴乙基)醚(19.3mL，0.147mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6mmol)和四丁基溴化銨(1.98g，6mmol)。在室溫下攪拌該反應過夜(約18小時)。將反應液緩慢傾入1N HCl(300mL)中，過濾所得固體，濾餅用己烷充分洗滌。固體用乙酸乙酯/己烷重結晶得到吡喃化合物，其為米色固體(28.74g，77％)。MS(ES+)MH+計算值C13H15O5S1F1303，實測值303。
部分D在干燥儀器中、氮氣下，將由部分C所得的吡喃化合物(8.0g，26.5mmol)溶于干燥四氫呋喃(250mL)中，并且在室溫下加入存在于四氫呋喃(15mL)中的三甲基硅醇(silonate)鉀(10.2g，79.5mmol)溶液。90分鐘后，加入水(100mL)，在真空下濃縮該溶液。用水處理殘余物并用乙酸乙酯萃取，以除去未反應的原料。該水溶液用6N HCl處理直至pH＝1。漿液用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和在真空下濃縮。殘余物在乙醚中加熱，過濾固體且干燥，得到所需的甲酸，其為結晶固體(5.78g，76％)。HRMS(ES-)M-H計算值C12H13O5S1F1287.04，實測值287.04。
部分E在干燥儀器中、氮氣下，將由部分D所得的甲酸(9.1g，31.6mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(70mL)，按照下列順序向該溶液中加入其余的試劑N-羥基苯并三唑水合物(5.1g，37.9mmol)、N-甲基嗎啉(10.4mL，94.8mmol)、O-四氫-2H-吡喃-2-基-羥胺(11.5g，98mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(8.48g，44.2mmol)。室溫下3小時后，在真空下濃縮反應。將殘余物用乙酸乙酯處理，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物，其為結晶固體(9.7g，80％)。HRMS(ES+)MH+計算值C17H22NO6S1F1388.12，實測值388.12。制備實施例V四氫-N-羥基-4-[[4-[4-三氟甲氧基)-苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備 部分A向制備實施例IV的標題化合物(3.1g，8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液內加入碳酸銫(8.8g，27mmol)和對(三氟甲氧基)苯酚(2.1mL，16mmol)。在95℃下攪拌漿液19小時。將反應在真空下濃縮。殘余物用乙酸乙酯處理，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾和在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到取代的THP保護的異羥肟酸酯，其為白色泡沫(4.2g，96％)。HRMS(ES+)MH+計算值C24H26N1O8S1F3546.14，實測值546.14。
部分B向部分A所得的THP保護的異羥肟酸酯(4.0g，7.3mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液內加入4N HCl的二噁烷溶液(20mL)和甲醇(20mL)。室溫下15分鐘后，該反應用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和在真空下濃縮。將產物重結晶(丙酮/己烷)得到標題化合物，其為白色固體(2.2g，65％)。HRMS(ES+)M+NH4+計算值C19H18N1O7S1F3479.11，實測值479.11。制備實施例VI1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-(2-苯氧基-乙氧基)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺單鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例II部分E的產物(14.36g，40mmol)在甲醇(50mL)中的溶液內加入乙酸(24.5g，400mmol)、一份(約2g)4分子篩、(1-乙氧基環(huán)丙基)-氧基三甲基硅氧烷(25.8mL，148mmol)和氰基硼氫化鈉(7.05g，112mmol)。將該溶液加熱回流8小時。通過過濾除去沉淀的固體并在真空下濃縮濾液。殘余物用H2O(400mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaCl洗滌并用MgSO4干燥，過濾和在真空下濃縮。過濾該固體，用H2O/乙醚洗滌得到預期的環(huán)丙胺{4-[(4-氟苯基磺?；?]-1-環(huán)丙基-4-哌啶甲酸乙酯}，其為白色固體(11.83g，81.5％)。MS MH+計算值C17H22NO4SF356，實測值356。
部分B氮氣氛下，將部分A的環(huán)丙胺(2.0g，5.6mmol)、乙二醇苯基醚(2.8mL，23mmol)和碳酸銫(7.3g，23mmol)在DMAC(10mL)中的溶液在125-135℃下加熱18小時。在真空下濃縮該混合物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，溶于乙醚，沉淀為鹽酸鹽，在40℃的真空干燥箱中干燥。將固體溶于水、乙腈和乙醇的混合液內，隨后用1NNaOH溶液調節(jié)pH為12。在真空下濃縮該混合物以除去乙醇和乙腈。通過過濾分離固體，用水洗滌并在50℃下于真空干燥箱內干燥得到所需的醚，其為白色固體(1.8g，68％)MS+計算值C25H31NO6S474，實測值474。分析計算值C25H31NO6SC，63.40；H，6.60；N，2.96；S，6.77。實測值C，63.35；H，6.59；N，2.99；S，6.61。
部分C將部分B的醚(1.8g，3.7mmol)和50％NaOH水溶液(3.0g，37mmol)在THF(32mL)、EtOH(32mL)和H2O(16mL)中的混合物在60℃氮氣氛下加熱24小時。在真空下濃縮該物質并用乙醚研制得到固體。將褐色固體溶于水、乙醇和THF的混合物，通過用濃鹽酸調節(jié)pH至3而沉淀，在真空下濃縮，用水研制并在50℃下于真空干燥箱內干燥得到白色固體酸粗品(2.3g)。
將該白色固體酸粗品(2.3g)、N-羥基苯并三唑(1.9g，14mmol)、4-甲基嗎啉(1.6mL，14mmol)、O-四氫-2H-吡喃-2-基-羥胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.7g，14mmol)在DMF(90mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌2天。在真空下濃縮該混合物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用1N NaOH溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，在真空下濃縮，通過閃式色譜純化(20∶80～40∶60乙酸乙酯/甲苯)得到保護的異羥肟酸酯，其為白色固體(0.43g，21％)MS MH+計算值C28H36N2O7S545，實測值545。分析計算值C28H36N2O7SC，61.74；H，6.66；N，5.14；S，5.89。實測值C，61.72；H，6.75；N，5.06；S，5.91。
通過將水層酸化為pH3可以分離出另一些化合物，通過過濾收集固體，干燥，得到白色固體(0.80g)。
部分D氮氣氛下，向乙酰氯(0.31mL，4.4mmol)在甲醇(11mL)中的室溫溶液內加入部分C的保護異羥肟酸酯(0.80g，1.5mmol)。攪拌2.5小時后，通過過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，并且在45℃下的在真空下箱內干燥得到標題化合物，其為白色固體(0.58g，79％)MS MH+計算值C23H28N2O6S 461，實測值461。分析計算值C23H28N2O6S·1.5HClC，53.62；H，5.77；N，5.44；S，6.22。實測值C，53.47；H，5.79；N，5.41；S，6.16。制備實施例VIIN-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酰胺單鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例II部分D的產物(30g，161mmol)在二氯甲烷(50mL)中的、冷卻至0℃的溶液內加入三氟乙酸(25mL)，室溫下攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到三氟乙酸胺鹽，其為淺黃色凝膠。向該三氟乙酸鹽和K2CO3(3.6g，26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷卻至0℃的溶液內加入2-溴乙基甲基醚(19mL，201mmol)，并在室溫下攪拌該溶液36小時。然后在高真空下蒸發(fā)N，N-二甲基甲酰胺，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水洗滌并用MgSO4干燥。在真空下濃縮得到甲氧基乙胺，其為淺黃色凝膠(26.03g，86.8％)。
部分B室溫下向部分A的甲氧基乙胺(6.0g，16.0mmol)和粉末狀K2CO3(4.44g，32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液內加入4-(三氟甲氧基)苯酚(5.72g，32mmol)，將該溶液在90℃下加熱25小時。在高真空下濃縮該溶液，把殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用1N NaOH、H2O洗滌且用MgSO4干燥。用硅膠色譜純化，乙酸乙酯/己烷洗脫得到三氟甲氧基苯氧基苯基砜，其為淺黃色凝膠(7.81g，91.5％)。
部分C室溫下，由滴液漏斗向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，14.7mmol)在乙醇(14mL)和四氫呋喃(14mL)中的溶液內加入存在于H2O(28mL)中的NaOH(5.88g，147mmol)。隨后，在60℃加熱該溶液18小時。將該溶液在真空下濃縮并用水稀釋。水層用乙醚萃取且酸化至pH＝2。在真空下過濾白色沉淀得到所述的酸，其為白色固體(5.64g，73.3％)。
部分D向部分C的酸(5.64g，10.8mmol)、N-甲基嗎啉(4.8mL，43.1mmol)、1-羥基苯并三唑(4.38g，32.4mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(2.5g，21.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.2g，32.4mmol)，室溫下攪拌該溶液24小時。在高真空下濃縮該溶液，把殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用飽和NaHCO3水溶液、H2O洗滌并用MgSO4干燥。在真空下濃縮，用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫得到四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯，其為白色泡沫(6.65g，定量收率)。
部分E向4N HCl的二噁烷溶液(28mL，110mmol)中加入存在于甲醇(3mL)和二噁烷(9mL)中的部分D的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯(6.65g，11.03mmol)，并室溫下攪拌3小時。在真空下濃縮并用乙醚研制得到標題化合物，其為白色固體(4.79g，78.2％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·HCl·0.5H2OC，46.85；H，4.83；N，4.97；S，5.69.實測值C，46.73；H，4.57；N，4.82；S，5.77。制備實施例VIIIN-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-乙基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽的制備 部分A向4-溴哌啶氫溴酸鹽(107.0g，0.436mol)在四氫呋喃(1L)中的混懸液內緩慢加入三乙胺(122mL，0.872mol)，隨后分數次加入二碳酸二叔丁酯(100g，0.458mol)。在室溫下攪拌所得混合物22小時，然后過濾且在真空下濃縮。該固體用己烷洗滌，隨后過濾收集，得到Boc-哌啶化合物，其為琥珀色油(124g，＞100％)。
部分B向用N2脫氣的4-氟苯酚(50.0g，0.390mol)在丙酮(400mL)中的溶液內加入CS2CO3(159g，0.488mol)。用N2將所得混合物脫氣5分鐘后，加入部分A的Boc-哌啶化合物(85.9g，0.325mol)。在室溫下攪拌所得的混合物18小時，隨后經Celite墊過濾，用丙酮洗滌。在真空下濃縮濾液得到所需的硫化物，其為褐色殘余物(98.5g，97％)。
部分C向部分B的硫化物(8.00g，25.7mmol)在二氯甲烷(90mL)和甲醇(15mL)中的溶液內分2次加入一過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(19.1g，38.6mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物1.5小時，隨后過濾。濾液依次用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌。合并的水層用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥，隨后在真空下濃縮。所得的固體用己烷洗滌，然后溶于二氯甲烷，經Celite過濾，用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯重結晶得到所需的砜，其為白色結晶狀固體(4.45g，50％)。
部分D向部分C的砜(7.00g，20.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液內加入Cs2CO3(19.9g，61.2mmol)和α，α，α-三氟-對-甲酚(3.97g，24.5mmol)。所得的混合物在80℃下加熱16小時。冷卻至室溫后，將反應混合物在真空下濃縮。所得的殘余物用H2O處理，通過過濾收集固體。隨后固體依次用己烷和甲醇洗滌得到二芳基醚，其為褐色固體(8.60g，87％)。
部分E向部分D的二芳基醚(8.59g，17.7mmol)在四氫呋喃(100mL)中的、冷卻至0℃的溶液內緩慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(22.0mL，1.0M存在于四氫呋喃中，22.0mmol)，在這種加料速度下反應溫度不曾超過1℃。所得的混合物在0℃下攪拌1小時，此后緩慢加入存在于四氫呋喃(5.0mL)中的氯甲酸甲酯(2.05mL，26.6mmol)，在此加料速度下該反應混合物的溫度不曾超過4℃。加料完畢后，使該混合物緩慢升至室溫。加入飽和NH4Cl(50mL)，在真空下除去四氫呋喃。向殘余物中加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用飽和NaCl洗滌且用Na2SO4干燥。由甲醇重結晶得到甲酯，其為淺黃色結晶狀固體(7.66g，80％)。
部分F向部分E的甲酯(7.66g，14.1mmol)在二噁烷(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液內加入4N HCl的二噁烷溶液(10mL，40mmol)。室溫下攪拌2小時后，加入另外的4N HCl的二噁烷溶液(10mL，40mmol)。室溫下攪拌2.5小時后，在真空下濃縮該反應混合物得到所需的胺，其為米色固體(6.80g，＞100％)。
部分G向部分F的胺(3.00g，6.25mmol)在乙腈(20mL)中的混懸液內加入K2CO3(3.46g，25.0mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.22g，6.56mmol)和催化量的NaI。將所得的混合物加熱回流22小時。冷卻至室溫后，該反應混合物經經Celite墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。在真空下濃縮濾液得到嗎啉基乙基胺，其為褐色固體(3.45g，＞100％)。
部分H向部分G的嗎啉基乙基胺(3.45g，6.25mmol)在四氫呋喃(60mL)中的溶液內加入三甲基硅醇鉀(1.60g，12.50mmol)。室溫下攪拌25小時后，加入H2O。隨后反應混合物用1N HCl中和(pH7)。在真空下除去四氫呋喃，通過過濾收集所得沉淀，用乙醚洗滌得到氨基酸，其為黃白色固體(2.87g，85％)。
部分I向部分H的氨基酸(2.87g，5.29mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混懸液內加入N-甲基嗎啉(1.74mL，15.9mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(0.682g，5.82mmol)和PyBroP(2.96g，6.35mmol)。室溫下攪拌19小時后，加入另外的N-甲基嗎啉(0.872mL，7.94mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(0.310g，2.65mmol)和PyBroP(1.48g，3.17mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌3小時，此后在真空下濃縮。殘余物在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機層用飽和NaCl洗滌并用Na2SO4干燥。色譜純化(硅膠，甲醇/氯仿)得到保護的異羥肟酸酯，其為黃白色固體(2.62g，77％)。
部分J向部分I的被保護的異羥肟酸酯(2.62g，4.08mmol)在二噁烷(9mL)和甲醇(3mL)中的溶液內加入4N HCl的二噁烷溶液(10mL，40.0mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌2小時，此后加入乙醚(20mL)。通過過濾收集所得的固體得到標題化合物，其為黃白色固體(2.31g，90％)。MS MH+計算值C25H31O6N3SF3558，實測值558。制備實施例IX1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺單鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例VI部分A的產物(6.97g，19.6mmol)在DMF(500mL)中的溶液內加入K2CO3(3.42g，18.0mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(3.7g，24.8mmol)。在90℃下攪拌該溶液40小時，用H2O(600mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和NaCl洗滌且用MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮得到預期的二芳基醚，其為油(8.5g，定量)。HRMS MH+計算值C24H26NSO6F3514.1511。實測值514.1524。
部分B向部分A得到的二芳基醚(8.4g，16.4mmol)在乙醇(50mL)和四氫呋喃(50mL)中的溶液內加入存在于水(20mL)中的NaOH(6.54g，164mmol)溶液，并在60℃下加熱該溶液18小時。在真空下濃縮該溶液，除去大部分的有機溶劑，并將含水殘余物酸化為pH＝4.0。過濾所得的沉淀得到預期的鹽酸鹽，其為白色固體(5.01g，63％)。HRMS MH+計算值C22H22NSO6F3486.1198，實測值486. 1200。
部分C向部分B的鹽酸鹽(5.0g，10.3mmol)在DMF(80mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑(1.65g，12.3mmol)、N-甲基嗎啉(3.4mL，30.9mmol)和O-四氫吡喃基羥胺鹽酸鹽(1.8g，15.4mmol)，然后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.60g，12.3mmol)。在室溫下攪拌該溶液42小時。溶液用H2O(400mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaCl洗滌并用MgSO4干燥，過濾和在真空下濃縮。經硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到預期的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯，其為白色固體(5.41g，89％)。
部分D向部分C的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯(5.4g，9.2mmol)在二噁烷(80mL)和甲醇(20mL)中的溶液內加入4N HCl/二噁烷(50mL)。在室溫下攪拌該溶液2.5小時，然后在真空下濃縮該溶液，用乙醚研制得到標題化合物，其為白色固體(4.02g，81％)。HRMSMH+計算值C22H23N2SO6F3501.1307，實測值501.1324。制備實施例X1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺單鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例VI部分A的產物(5.96g，15.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液內加入K2CO3(12.34g，38.0mmol)和α，α，α-三氟甲基苯酚(3.65g，22.5mmol)。在90℃攪拌該溶液28小時，用H2O(400mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和NaCl洗滌并用MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮得到預期的芳基醚，其為油(7.54g，定量)。
部分B向部分A所得的芳基醚(7.54g，15.0mmol)在乙醇(40mL)和四氫呋喃(40mL)中的溶液內加入存在于水(20mL)中的NaOH(6.06g，151.0mmol)溶液并在60℃下加熱18小時。將該溶液在真空下濃縮，并將含水殘余物酸化至pH＝2.0，過濾所得的沉淀得到預期的鹽酸鹽，其為白色固體(7.98g，定量)。MS MH+計算值C22H22NSO5F3470，實測值470。
部分C向部分B的鹽酸鹽(7.60g，15.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑(2.44g，18.0mmol)、N-甲基嗎啉(3.4mL，30.9mmol)和O-四氫吡喃基羥胺鹽酸鹽(2.63g，22.5mmol)，隨后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.02g，21.0mmol)。在室溫下攪拌溶液96小時，用H2O(400mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaCl洗滌并用MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮。經硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到所需的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯，其為白色固體(5.93g，69％)。
部分D向部分C的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯(3.8g，6.7mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液內加入4N HCl/二噁烷(30mL)。在室溫下攪拌該溶液2小時，隨后在真空下濃縮，用乙醚研制得到標題化合物，其為白色固體(3.33g，96％)。MS MH+計算值C22H23N2SO5F3485，實測值485。制備實施例XI樹脂II的制備步驟1制備實施例IV的化合物在樹脂I上的固定向500mL圓底燒瓶中加入樹脂I[Floyd等，TetrahedronLett.1996，37，8045-8048](8.08g，9.7mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)。放入磁攪拌棒，并且緩慢攪拌該樹脂漿液。將分開的制備實施例IV部分D的化合物(5.58g，19.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(35mL)中的溶液加入上述漿液中，此后一次性加入苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(10.1g，19.4mmol)。一旦該六氟磷酸鹽溶解，滴加4-甲基嗎啉(4.26mL，39mmol)。室溫下攪拌該反應漿液24小時，隨后在燒結盤漏斗中收集樹脂并用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每個溶劑3×30mL)洗滌。在真空下干燥該樹脂得到10.99g的聚合物結合的異羥肟酸酯，其為褐色聚合性固體。聚合物上的理論負載量是0.91mmol/g。FTIR光譜(microscopy)表明在1693和3326cm-1處存在帶，其分別是異羥肟酸酯的羰基和氮-氫伸展的特征。
步驟2樹脂III的制備樹脂II與親核性試劑的反應將樹脂II(50mg，0.046mmol)稱重到8mL玻璃瓶內，向該容器內加入0.5M親核性試劑在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液。在苯酚和苯硫酚親核性試劑的情況中，加入碳酸銫(148mg，0.46mmol)，而在取代哌嗪親核性試劑的情況中，加入碳酸鉀(64mg，0.46mmol)。將瓶子加蓋且在70至155℃加熱24-48小時，然后冷卻至室溫。取出樹脂并用1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2吡咯烷酮/水(1∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每溶劑3×3mL)洗滌。
樹脂IIIa的大規(guī)模制備將樹脂II(5g，0.91mmol)稱重到烘箱干燥的三頸圓底燒瓶中，該燒瓶帶有溫度探針、頂部攪拌槳和氮氣入口。將無水1-甲基-2-吡咯烷酮(35mL)加入該燒瓶中，隨后加入異哌啶甲酸乙酯(7.0mL，45.5mmol)。用頂部攪拌器緩慢攪動該樹脂漿液，用加熱套將該混合物在80℃下加熱65小時。此后將燒瓶冷卻至室溫。
樹脂收集在燒結盤玻璃漏斗中且用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷(每一溶劑3×30mL)洗滌。在真空下干燥樹脂，得到5.86g的樹脂IIIa，其是黃白色樹脂珠。該聚合物的理論負載量是0.81mmol/g。在50mg的步驟3所述樹脂IIIa上進行TFA裂解，得到10.4mg的米色固體，其與已知樣品在光譜上沒有區(qū)別。
步驟3異羥肟酸自聚合物載體上的裂解室溫下用三氟乙酸/水的混合物(19∶1，1mL)處理樹脂III 1小時。在此期間，樹脂變?yōu)樯罴t色。隨后取出樹脂，用三氟乙酸/水(19∶1)和二氯甲烷(每一溶劑2×1mL)洗滌，將合并的濾液收集在已稱瓶重的瓶子內。在真空下中除去揮發(fā)物，隨后向殘余物中加入甲苯/二氯甲烷混合物(分別為2mL)。將該混合物再次在真空下濃縮。產物利用電子噴射質譜表征。
步驟4聚合物結合的酯的水解樹脂IVa的制備將樹脂IIIa(5.8g，4.5mmol)稱重到三頸圓底燒瓶中，該燒瓶帶有頂部攪拌槳。向該燒瓶內加入1，4-二噁烷，并且攪拌該樹脂漿液15分鐘。此后，加入4M KOH溶液(5mL，20mmol)，并且攪拌該混合物44小時。此后把該樹脂收集在燒結盤玻璃漏斗內并用二噁烷/水(9∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每一溶劑3×30mL)洗滌。在真空下干燥樹脂得到5.64g的樹脂IVa，其為米色聚合物珠。FTIR光譜顯示位于1732和1704cm-1的譜帶和位于2500-3500cm-1的寬帶。該聚合物結合酸的理論負載量是0.84mmol/g。實施例11-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制備 部分A向制備實施例II部分D的產物(30g，161mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冷卻至0℃的溶液內加入三氟乙酸(25mL)，并且將該溶液在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮得到胺的三氟乙酸鹽，其為淺黃色凝膠。向該三氟乙酸鹽和K2CO3(3.6g，26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷卻至0℃的溶液內加入2-溴乙基甲基醚(19mL，201mmol)，將溶液在室溫下攪拌36小時。隨后，在高真空下蒸發(fā)N，N-二甲基甲酰胺，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水洗滌且用MgSO4干燥。在真空下濃縮得到甲氧基乙基胺，其為淡黃色凝膠(26.03g，86.8％)。
部分B室溫下，向部分A的甲氧基乙基胺(6.0g，16.0mmol)和粉狀K2CO3(4.44g，32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液內加入4-(三氟甲氧基)苯酚(5.72g，32mmol)，將該溶液在90℃下加熱25小時。在高真空下濃縮該溶液，將殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用1N NaOH、H2O洗滌并用MgSO4干燥。用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫得到三氟甲氧基苯氧基苯基砜，其為淺黃色凝膠(7.81g，91.5％)。
部分C室溫下，由滴液漏斗向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，14.7mmol)在乙醇(14mL)和四氫呋喃(14mL)中的溶液內加入存在于H2O(28mL)中的NaOH(5.88g，147mmol)。然后將該溶液在60℃下加熱18小時。將該溶液在真空下濃縮并用水稀釋。水層用乙醚萃取并酸化至pH＝2。在真空下過濾白色沉淀得到所需的羧酸，其為白色固體(5.64g，73.3％)。
部分D向部分C的羧酸(200mg，0.397mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混懸液內加入草酰氯(101mg，0.80mmol)。室溫下15分鐘后，在真空下除去揮發(fā)物。將固體殘余物重新懸浮在二氯甲烷(4mL)，向該混懸液內鼓入氨氣。加入三乙胺(81mg，0.80mmol)，繼續(xù)向反應液中鼓入1分鐘氨氣。濃縮得到固體，將其色譜純化(反相C18硅膠，用30％乙腈/水至100％乙腈梯度洗脫)得到預期的伯酰胺，其位無色粉末(6mg，3mg)。MS MH+計算值C22H25N2F3O6S503，實測值503。HRMSM+計算值C22H25N2F3O6S503.1464，實測值503.1472。實施例24-[(4-苯硫基苯基)磺?；鵠-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺的制備 室溫下攪拌將由制備實施例II部分H制得的酸(1.29g，2.85mmol)、N-羥基苯并三唑(1.15g，8.54mmol)、4-甲基嗎啉(0.94mL，14mmol)、濃NH4OH(3mL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.64g，8.54mmol)在DMF(25mL)中的混合物20小時。在真空下濃縮該混合物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，MeOH/CHCl3)得到標題酰胺化合物，其為白色固體(0.143g，12％)。分析計算值C21H22N2O3S2C，60.84；H，5.35；N，6.76；S，15.47。實測值C，60.74；H，5.31；N，6.74；S，15.43。實施例3-58下列化合物通過平行合成(基于樹脂的合成，自動合成)使用平行合成由上述制備實施例XI的樹脂IVa制備下列化合物 實施例59-78步驟5樹脂V的制備向玻璃反應容器內稱量樹脂IVa(100mg，0.083mmol)，并且在氮氣下將該容器加蓋且冷卻至0℃。加入1.0M的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在二氯甲烷中的溶液(0.4mL，0.4mmol)，隨后加入1M的N-甲基嗎啉在二氯甲烷中的溶液(0.6mL，0.6mmol)。0℃下攪拌該溶液4小時并升至室溫。加入存在于二氯甲烷中的適合反應的胺的0.7M溶液(0.4mL，0.28mmol)，攪拌反應混合物24小時。攪拌反應混合物24小時，隨后取出樹脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮和二氯甲烷(每種溶劑4×3mL)洗滌。用相同量的上述反應物重復反應。活化步驟之后在0℃下攪拌該反應4小時并在室溫下攪拌24小時，隨后加入胺溶液。24小時后，取出樹脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2吡咯烷酮/水、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每溶劑3×3mL)洗滌。
下列異羥肟酸類化合物用步驟5中所述的聚合物結合酸和所述的胺合成，隨后利用上面的步驟3由聚合物釋放出這些異羥肟酸化合物 實施例79-88步驟12樹脂III的其它合成向8mL玻璃瓶內加入樹脂II(200mg，0.18mmol)和碳酸銫(0.98gmg，3mmol)(碳酸銫不與哌啶和吡咯烷親核性試劑一起使用)。加入1mL存在于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mmol)中的參加反應的胺類親核性試劑的1.8M溶液，把該瓶子加蓋并在100℃加熱30小時。隨后將容器冷卻至室溫，取出樹脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2吡咯烷酮/水、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每種溶劑3X3mL)洗滌。
由樹脂III利用步驟11和所述的胺合成，隨后用步驟3中的反應條件釋放出下列異羥肟酸。
實施例89N-羥基-4[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(9-芴基甲氧基-羰基)-4-哌啶甲酰胺的制備 向利用本文別處所述技術制備的4-[[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸(6.25g，11.5mmol)的溶液內加入50％的存在于二氯甲烷(100mL)中的三氟乙酸溶液，室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑得到9.91g的油。將該油溶于乙腈(50mL)和水(50mL)。向該溶液中加入碳酸鈉使pH～9-10，隨后加入N-(9-芴基甲氧基-羰基氧基)琥珀酰亞胺(3.88g，11.5mmol)在丙酮(25mL)中的溶液。用碳酸鈉調該溶液的pH值至9-10。攪拌反應混合物16小時。向反應混合物中加入2M鹽酸水溶液至約pH值為3。該溶液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到N-羥基-4[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰胺(8.15g)，其為黃色油。MS(ES)m/z 668(M+H)+。實施例90N-羥基-4[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制備 利用實施例89的方法，由4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-磺?；鵠-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸制備N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(9-芴基-甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰胺，原料本身是利用本文所述的技術制得。MS(ES)m/z652(M+H)+。實施例91N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制備
步驟1樹脂MT-I的制備。向實施例89的N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰胺(11.5mmol)在二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液內加入樹脂I(Floyd等，Tetrahedron Lett.1996，37，8045-8048)(7.0g，7.67mmol)、pyBOP(8.0g)和N-甲基嗎啉(5.05mL)，并且將該混合物用頂部攪拌器攪拌4天。過濾出樹脂，用二甲基甲酰胺(3×50mL)、甲醇(3×50mL)、二氯甲烷(3×50mL)和乙醚(3×50mL)洗滌。在真空下中干燥樹脂得到樹脂MT-I。
步驟2樹脂MT-I的Fmoc脫保護。用二甲基甲酰胺(2×100mL)溶脹樹脂MT-I并取出。向溶脹的樹脂MT-1中加入20％哌啶在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。1小時后，取出樹脂且用20％存在于二甲基甲酰胺(100mL)中的哌啶再處理。15分鐘后，過濾樹脂，用二甲基甲酰胺(3×100mL)、甲醇(3×100mL)、二氯甲烷(3×100mL)和乙醚(3×100mL)洗滌。在真空下干燥該樹脂得到樹脂MT-II(7.23g)。
步驟3由樹脂MT-II制備N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺。向樹脂MT-II(250mg)在二氯甲烷(2mL)中的混懸液內加入二異丙基乙基胺(165μL)和苯甲酰氯(110μL)并攪拌3小時。過濾樹脂并用二氯甲烷(2×10ml)和甲醇(2×0ml)洗滌。向樹脂中加入95％三氟乙酸的水溶液且攪拌1小時。取出樹脂并用甲醇(1×2ml)和二氯甲烷(1×2ml)洗滌。蒸發(fā)濾液。殘余物通過RPHPLC純化，得到N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺(9.8mg)，其為固體。MS(ES)m/z 565(M+H)+實施例92N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制備
N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺是通過實施例91的方法、由N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰胺(實施例90的產物)制備的。MS(ES)m/z 549(M+H)+。實施例93N-(2-四氫吡喃氧基)-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺 步驟14-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸乙酯的Boc脫保護。向4-[[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]哌啶甲酸乙酯(12.58g，19.1mmol；參見實施例89)在二氯甲烷(50mL)中的溶液內加入三氟乙酸(50mL)，室溫下攪拌該混合物1小時。蒸發(fā)該反應混合物得到淺黃色油。
步驟2步驟1的Cbz保護。將步驟1的物質溶于二氯甲烷(200mL)。向該溶液內加入二異丙基乙基胺(33.3mL)和氯甲酸芐酯(5.5mL)，并且在室溫下攪拌該混合物1小時。向反應混合物中加入2M鹽酸水溶液至約1的pH值，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有機層用2M HCl水溶液(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油。
步驟3步驟2的產物的水解。將步驟2制備的物質溶于四氫呋喃(100mL)和乙醇(50mL)。向該溶液加入1M氫氧化鈉水溶液(50mL)和50％氫氧化鈉水溶液(10mL)并攪拌16小時。向該溶液加入50％氫氧化鈉水溶液(2mL)且繼續(xù)攪拌24小時。蒸發(fā)四氫呋喃和乙醇。該溶液的pH值用濃鹽酸調至pH約1。反應混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用鹽水(1×100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油。
步驟4步驟3的Cbz脫保護。將步驟3中制備的物質溶于乙醇(100mL)。將該溶液加到10％鈀(1.0g)碳中。使該溶液處于45psi氫氣下。在6小時(1.75g)和20小時(1.0g 4％Pd/C)時另加入催化劑。48小時后，經硅藻土(Celite)塞過濾反應混合物。蒸發(fā)濾液且用乙醚研制，得到N-(2-四氫吡喃氧基)-4[[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺(4.47g)，其為白色固體。MS(ES)m/z545(M+H)+。實施例94N-(2-四氫吡喃氧基(pyranoxy))-4[[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺的制備 N-(2-四氫吡喃氧基)-4[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺是通過實施例93的方法、由4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸乙酯(參見實施例90)制備。MS(ES)m/z 529(M+H)+。實施例95N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(2-氟苯基-羰基)-4-哌啶甲酰胺的制備 向N-(2-四氫吡喃氧基)-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺(實施例94的產物)(50mg)溶于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液內加入PS-NMM(135mg，Argonaut)和2-氟苯甲酰氯(12.1μL)并攪拌2小時。向該反應混合物中加入PS-三胺(50mg，Argonaut)并攪拌該混合物1小時。過濾該反應混合物，用二氯甲烷(2×2mL)和甲醇(1×2mL)洗滌。蒸發(fā)合并的有機物，得到N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-氟苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺(53.5mg)，其為白色固體。MS(ES)m/z 583(M+H)+。實施例96-124下列異羥肟酸化合物是通過實施例95的方法使用適當的酰化試劑制備。



實施例125-138下列異羥肟酸是通過實施例95的方法使用適當的異氰酸酯作為?；噭┲苽涞?。 實施例140-143下列異羥肟酸是通過實施例95的方法使用適當的?；噭?親電性試劑)并由N-(2-四氫吡喃氧基)-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺(實施例94的產物)制備的。
實施例144N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(4-氨基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制備 將溶于乙酸(2.5mL)中的N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(4-硝基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺(實施例113的產物)(56.0mg)溶液加入4％鈀/碳(20mg)中且置于43psi氫氣下2.5小時。經硅藻土墊過濾該反應混合物。蒸發(fā)溶劑得到N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(4-氨基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺(50.2mg)，其為淺黃色固體。MS(ES)m/z 580(M+H)+。實施例145N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(4-羧基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制備 向溶于四氫呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中的實施例103的產物(57mg)的溶液內加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)和50％氫氧化鈉水溶液(50μL)，并攪拌該反應混合物2小時。用6M的鹽酸將反應混合物的pH值調至1。該溶液用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物通過RPHPLC純化得到酸N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(4-羧基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺(12.8mg)。MS(ES)m/z 631(M+NH4)+。實施例146N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-四氫噻喃甲酰胺(thianecarboxamide)的制備 步驟14-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-4-四氫噻喃甲酸(thianecarboxylate)甲酯的水解。向溶于四氫呋喃(150mL)中的4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]磺?；鵠-4-四氫噻喃甲酸甲酯(10.0g，31mmol)的溶液內加入三甲基硅醇鉀(12.1g)并攪拌2小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。水層的pH值用2M鹽酸調至2并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。后面的有機物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑得到淺黃色固體(8.20g)。
步驟2在樹脂上負載。將步驟1所得的化合物(4.0g，13.1mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)并加到樹脂I(6.0g，6.6mmol；制備實施例XI)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)的混懸液中。向該溶液內加入pyBOP(6.85g)和N-甲基嗎啉(2.9mL)，用頂部攪拌器攪拌該混合物16小時。過濾樹脂，用二甲基甲酰胺(3×50mL)、甲醇(3×50mL)、二氯甲烷(3×50mL)和乙醚(3×50mL)洗滌。在真空下干燥該樹脂得到樹脂MT-III(6.79g)。
步驟3樹脂MT-III的芳基氟化物置換。將樹脂MT-III(200mg，0.17mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)、碳酸銫(560mg)和4-甲氧基苯基(306mg)的混合物在105℃下攪拌16小時。冷卻該反應混合物并過濾樹脂。樹脂用二甲基甲酰胺(3×5mL)、甲醇(3×5mL)、10％乙酸水溶液(3×5mL)、甲醇(3×5mL)和二氯甲烷(3×5mL)洗滌。向該樹脂中加入95％三氟乙酸水溶液，攪動該反應混合物1小時。取出樹脂，用二氯甲烷(2×1mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過RPHPLC純化得到N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)苯基]磺?；鵠-4-四氫噻喃甲酰胺，其為淺黃色油。實施例147-151
下列異羥肟酸化合物是通過實施例146的方法用適當的醇來制備的。


實施例152-155下列異羥肟酸是通過實施例146的方法使用適當的胺來制備。


實施例156N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-4-四氫噻喃甲酰胺-1，1-二氧化物的制備

步驟1樹脂MT-III的氧化。在室溫下攪拌樹脂MT-III(2.0g，1.72mmol)、間氯過苯甲酸(4.37g)和二氯甲烷(25mL)的混懸液20小時。過濾樹脂并用二氯甲烷(3×25mL)、二甲基甲酰胺(3×25mL)、甲醇(3×25mL)、1M碳酸氫鈉水溶液(2×25mL)、甲醇(3×25mL)、二氯甲烷(3×25mL)和乙醚(3×25mL)洗滌。在真空下干燥樹脂得到樹脂MT-IV(2.16g)。
步驟2樹脂MT-IV的芳基氟化物置換。N-羥基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]磺?；鵠-4-四氫噻喃甲酰胺1，1-二氧化物是通過實施例146的方法使用樹脂MT-IV代替樹脂MT-III來制備。ES(MS)m/z 473(M+NH4)+。實施例156-160下列異羥肟酸化合物是通過實施例156的方法使用適當的醇制備的。


實施例161
下面的異羥肟酸是通過實施例156的方法使用適當的胺制備的。


實施例162N-羥基-4-[[4-[4-[(3，5-二甲基哌啶基)羰基]-哌啶基]苯基]磺?；鵠-4-四氫噻喃甲酰胺的制備

步驟1樹脂MT-III的芳基氟化物置換。向樹脂MT-III(4.06g，3.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的混懸液內加入異哌啶甲酸乙酯(5.25mL)，并在100℃下加熱該混合物16小時。過濾冷卻的反應混合物，并且樹脂用甲醇(3×25mL)、二氯甲烷(1×10mL)和乙醚(3×25mL)洗滌。在真空下干燥樹脂得到樹脂MT-V(4.21g)。
步驟2樹脂MT-V的水解。向樹脂MT-V(4.13g)在四氫呋喃(20mL)中的混懸液內加入4M氫氧化鉀水溶液(10mL)且在室溫下攪拌5天。過濾樹脂并用甲醇(3×25mL)、二氯甲烷(3×25mL)和乙醚(3×25mL)洗滌。在真空下干燥樹脂得到樹脂MT-VI。
步驟3轉化為酰胺。向樹脂MT-VI(268mg)在1-甲基-2吡咯烷酮(2mL)中的混懸液內加入3，5-二甲基哌啶(299μl)、pyBOP(587mg)和二異丙基乙基胺(393μl)，并且攪拌該混合物40小時。過濾該樹脂，用二甲基甲酰胺(3×2mL)、甲醇(3×2mL)、10％乙酸水溶液(3×2mL)、甲醇(3×2mL)、二氯甲烷(3×2mL)和冰乙酸(1×2mL)洗滌。樹脂用95％三氟乙酸水溶液(2mL)處理且攪動1小時。用二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)洗滌該樹脂。蒸發(fā)濾液，殘余物通過RPHPLC純化得到N-羥基-4-[[4-[4-[(3，5-二甲基哌啶基)羰基]哌啶基]苯基]磺酰基]-4-四氫噻喃甲酰胺(7.5mg)。MS(ES)m/z 524(M+H)+。實施例163N-羥基-4-[[4-[4-[(3，5-二甲基哌啶基)羰基]哌啶基]苯基]磺酰基]-4-四氫噻喃甲酰胺的制備N-羥基-4-[[4-[4-[(3，5-二甲基哌啶基)羰基]哌啶基]苯基]磺酰基]-4-四氫噻喃甲酰胺是通過使用順-2，6-二甲基嗎啉作為胺的方法制備的。MS(ES)m/z 526(M+H)+。實施例164N-羥基-4-[[[4-[4-(4-氟苯基)-甲氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]-四氫吡喃甲酰胺的制備 步驟1胺4-(4-氟苯基)甲氧基哌啶的制備。將95％干燥氫化鈉稱重于25mL瓶中，加入存在于10mL二甲基甲酰胺中的Boc-(4-羥基)-哌啶(1g，4.97mmol)，并在室溫下攪拌該反應混合物15分鐘，加入4-氟芐基溴(1.4g，7.5mmol)，并且在室溫下攪拌該反應混合物16小時，隨后用水中止且用乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并在真空下濃縮。粗產物用硅膠閃式色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷1∶10洗滌。將Boc保護的胺溶于3mL的二氯甲烷和3mL的三氟乙酸中，在室溫下攪拌該反應混合物16小時，蒸發(fā)溶劑得到1.8g的4-(4-氟苯基)-甲氧基哌啶。MSM+H＝210.1319。
步驟2N-羥基-4-[[[4-[4-(4-氟苯基)甲氧基]哌啶基]苯基]磺?；鵠-1-四氫吡喃甲酰胺的制備。向N-四氫吡喃氧基-4-氟苯基-磺?；?1-四氫吡喃甲酰胺(100mg，0.26mmol)在1.5mL DMA中的溶液內加入步驟1所得的胺(0.52mmol，2eq.)和碳酸銫(420mg，1.29mmol)。在100℃下攪拌反應混合物48小時。用水處理該反應且經硅藻土過濾用二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于2mL的4MHCl的二噁烷溶液中。室溫下攪拌該混合物1小時并加入1mL的甲醇。室溫下攪拌15分鐘后，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過RPHPLC純化，用10％-90％乙腈/水洗脫得到N-羥基-4-[[[4-[4-(4-氟苯基)甲氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]-1-四氫吡喃甲酰胺。MSM+H＝493.1792。實施例165-181下列異羥肟酸是通過實施例164的方法合成的 實施例182N-羥基-4-[[[4-[3-(4-氟苯基)-甲氧基]哌啶基]苯基]磺?；鵠-1-四氫吡喃甲酰胺的制備 N-羥基-4-[[[4-[3-(4-氟苯基)-甲氧基]哌啶基]苯基]磺?；鵠-1-四氫吡喃甲酰胺是通過實施例164的方法由步驟1的Boc-(3-羥基)-哌啶制備的。實施例183-184下列異羥肟酸是利用與實施例182類似的方法合成 實施例185N-羥基-4-[[[4-(4-苯氧基)-哌啶基]苯基]磺?；鵠-1-四氫吡喃甲酰胺 N-羥基-4-[[[4-(4-苯氧基)哌啶基]苯基]磺?；鵠-1-四氫吡喃甲酰胺是通過實施例164的方法由步驟2中的4-苯氧基哌啶起始制備的。實施例186-187下列異羥肟酸利用類似于實施例185的方法制備 實施例188N-羥基-4-[[[4-[(3-三氟甲基)苯基氨基甲酰氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]-1-四氫吡喃甲酰胺的制備 步驟1將N-四氫吡喃氧基-4-氟苯基磺?；?1-四氫-吡喃甲酰胺(1g，2.58mmol)、4-羥基哌啶(392mg，3.87mmol)和碳酸銫(2.52g，7.74mmol)在20mL的NMP中的溶液于100℃下攪拌48小時。用水處理反應混合物，用5％HCl水溶液中和至pH 4。水層用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機層用硫酸鎂干燥且在真空下濃縮。粗產物通過閃式柱色譜用硅膠純化，用乙酸乙酯∶己烷1∶10洗脫得到N-四氫吡喃氧基-4[[(4-羥基哌啶基)苯基]磺?；鵠-1-四氫吡喃甲酰胺。MSM+Na＝491.2。
步驟2向醇N-四氫-吡喃氧基-4[[(4-羥基哌啶基)-苯基]磺?；鵠-1-四氫吡喃甲酰胺(50mg，0.107mmol)在2mL的二氯甲烷中的溶液內加入異氰酸(α，α，α-三氟間甲苯基)酯(21mg，0.112mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，并且加入21mg的異氰酸(α，α，α-三氟間甲苯基)酯。室溫下攪拌該混合物48小時且用水處理。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于2mL的4M HCl的二噁烷溶液中。室溫下攪拌該混合物1小時，并加入1mL的甲醇。室溫下攪拌15分鐘后，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過RPHPLC純化，用10％-90％的乙腈/水洗脫，得到N-羥基-4-[[[4-[(3-三氟甲基)苯基氨基甲酰氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]-1-四氫吡喃甲酰胺。MSM+Na＝594.1。實施例189-191下列異羥肟酸是利用類似于實施例188的方法合成的 實施例192N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-苯基]磺?；鵠-1-[[(2-三氟甲氧基)苯基]-磺?；?4-哌啶甲酰胺的制備 N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-[[(2-三氟甲氧基)苯基]磺?；?4-哌啶甲酰胺可以利用實施例93的方法由2-三氟甲氧基苯磺酰氯來制備。實施例193-197下列異羥肟酸是利用類似于實施例192的方法合成的 實施例198 N-羥基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鵠-1-(N-甲基硫脲)-4-哌啶甲酰胺是通過實施例192的方法由異硫氰酸甲酯起始制備的。M+H＝534.0977。實施例199-202下列異羥肟酸是利用實施例198的方法合成的 實施例2033，6-二氫-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1(2H)-哌啶甲酸(1，1-二甲基乙基)酯的制備 部分A向烘箱干燥的1.0L、帶有溫度計和氮氣入口的燒瓶中加入55mL存在于四氫呋喃中的2M二異丙基氨化鋰溶液和50mL四氫呋喃。將該燒瓶浸入干冰/丙酮浴中。當溶液的溫度低于-70℃時，滴加N-叔丁氧基羰基哌啶二酮(20.0g，0.1mole)在100mL四氫呋喃中的溶液，溫度維持在-65℃以下。加料完畢后，在冷卻的同時攪拌該燒瓶20分鐘。隨后滴加N-三氟甲烷磺酰亞胺(N-trifluoromethanesulfonimide)(38.2g，0.107mole)且保持溫度低于-65℃。加料完畢后，用冰/水浴代替干冰/丙酮浴。攪拌該反應過夜(約18小時)，緩慢升至室溫。16小時后，在真空下除去溶劑，殘余物通過中性氧化鋁柱色譜純化，得到26.53g的產物，其為黃色油。電子噴射質譜顯示m/z 332(M+H)。
部分B向三頸15mL圓底燒瓶中加入部分A所得的產物(6g，18.1mmol)、鄰三氟甲基苯基硼酸(O-trifluorobenzene boronicacid)(4.94g，26mmol)、氯化鋰(2.34g，55mmol)、2M碳酸鈉(26mL，52mmol)和乙二醇二甲基醚(60mL)。向該溶液內鼓入10分鐘的氮氣，隨后加入四(三苯基膦)鈀(1.06g，0.92mmol)。在回流下加熱該混合物1.5小時，然后冷卻至室溫。在真空下除去溶劑，此后殘余物在100mL的二氯甲烷和100mL含有3mL濃氫氧化銨的2M碳酸鈉之間分配。水層用另外的100mL二氯甲烷萃取，隨后用硫酸鎂干燥合并的有機層且濃縮得到8.42g粗產物，其為深棕色油。經閃式柱色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷)得到2.76g純產物，其為黃色油。電子噴射質譜顯示m/z 328(M+H)。實施例2041，2，3，6-四氫-4-[2-三氟甲基)苯基]吡啶的制備 將實施例203的標題化合物(300mg，0.92mmol)溶于15mL圓底燒瓶中的二氯甲烷(5mL)內，滴加5mL的三氟乙酸。15分鐘后，在真空下除去溶劑，殘余物在20mL的乙酸乙酯和20mL的2M碳酸鈉之間分配。有機層用另外的2M碳酸鈉洗滌，碳酸鎂干燥且在真空下濃縮，得到195mg的純產物，其為無色油。電子噴射質譜顯示m/z228(M+H)。實施例2054-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶的制備 部分A將實施例203的標題化合物(2.3g，7mmol)在20mL乙醇中的溶液加到含有1g 4％鈀/碳(0.38mmol)的氫化燒瓶中。將該混合物置于100PSI氫氣下且在50℃下加熱5小時。隨后將該混合物冷卻至室溫并經硅藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，得到2.27g的純產物，其為無色油。電子噴射質譜顯示m/z 330(M+H)。
部分B將上述部分A所得的產物(2.24g，6.8mmol)溶于100mL二氯甲烷中，并且滴加100mL三氟乙酸。15分鐘后，在真空下除去溶劑，殘余物在100mL乙酸乙酯和100mL的2M碳酸鈉之間分配。有機層用另外的2M碳酸鈉洗滌，碳酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到1.12g的純產物，其為無色油。電子噴射質譜顯示m/z 230(M+H)。實施例206用胺類化合物經過芳基氟化物置換制備異羥肟酸的通用方法部分A向2英錢(dram)瓶子中加入制備實施例IV的芳基氟化物(170mg，0.44mmol)、1ml的2-甲基吡咯烷酮、碳酸銫(360mg，1.1mmol)和0.66mmol的胺。加入一個小的磁攪拌棒，隨后將該瓶子加蓋，置于115℃下的Pierce ReactithermTM中。通過分析HPLC監(jiān)測反應進程。當反應超過全部的90％時，將瓶子冷卻至室溫。用5mL的水稀釋該反應混合物，然后滴加1.2mL的5％氯化氫/水。此后，將全部混合物傾入硅藻土的柱子上。該柱子用乙酸乙酯(30-40mL)徹底洗脫，收集濾液且濃縮，得到粗產物。
部分B將上述產物溶于存在于4英錢的帶有小的磁攪拌棒的瓶子內的2mL的1，4-二噁烷和2mL的甲醇中。小心地向該反應中加入4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液，并且攪拌該混合物2小時。然后在真空下除去溶劑，殘余物通過制備反相HPLC純化。實施例207-214下列異羥肟酸是利用實施例106所述方法用所給出的胺作為原料制備的。 實施例215-223利用實施例203、204、206所給出的方法和上述其它方法，由所示的硼酸制備下列類似物 實施例224四氫-N-羥基-4-[[4-(五氟乙氧基(pentaflourooxy))苯基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺的制備 步驟A向制備實施例IV的產物(2.5g，6mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液內加入4-五氟乙氧基苯酚(2.0g，6mmol)，隨后加入碳酸銫(5g，12mmol)。在80℃下加熱該反應12小時。在真空下中汽提除去二甲基甲酰胺，得到棕色固體(5.5g)。將該產物溶于乙酸乙酯(150ml)中且用水、鹽水萃取，硫酸鈉干燥。其1H NMR、MS和HPLC與預期的化合物相符。
部分B向溶于乙腈/水(40ml)中的部分A的產物、THP保護的異羥肟酸酯粗品內緩慢加入10％HCl水溶液(10ml)。攪拌2小時后，汽提乙腈，收集所得的沉淀，得到標題化合物，其為白色固體(2.1g)。其1H NMR、MS和HPLC與預期的化合物相符。該固體用乙酸乙酯和己烷(1.8g)重結晶。其1H NMR、MS和HPLC與預期的化合物相符。MS(CI)M+H計算值C23H27BrNO6S511，實測值511。實施例225四氫-4-[[4-(五氟氧基)苯基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺的制備 部分A將制備實施例V的產物(2.5g)溶于甲醇(60mL)中。向該溶液內加入甲酸銨(3g)，隨后加入20％Pd/炭催化劑。在回流下加熱該混合物24小時。反應完全后，冷卻該混合物，經硅藻土塞過濾，減壓下除去溶劑，得到純的酰胺(1.7g)。1H NMR、MS和HPLC與預期混合物符合。MS(CI)M+H計算值C23H27BrNO6S445，實測值445。實施例2264-(4-吡啶基氧基)苯硫酚鹽酸鹽的制備 部分A氮氣氛下將苯酚(1500g，15.9mol)和4-氯吡啶鹽酸鹽(800g，7.1mol)在150℃在混合為溶化物。15小時后，將該反應物溶于3N氫氧化鈉溶液(5400mL)中并用二氯甲烷(4X)萃取。合并有機萃取液，用1N氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并在真空下濃縮。將分離出的油溶于己烷(1000mL)并冷卻至-60℃。收集沉淀并在真空下干燥，得到452g(38％)的4-苯氧基吡啶，其為白色固體。
部分B氮氣氛下，在冰浴中冷卻部分A的4-苯基吡啶(400g，2.3mol)在1，2-二氯乙烷(1250mL)中的溶液，并且用氯磺酸(400mL，6.0mol)處理。加料期間反應溫度保持在12℃以下。隨后該反應在45℃下加熱15小時。用標準處理法得到270g(40％)預期的4-[(吡啶-4-基)氧基]苯磺酸。
部分C氮氣氛下，將部分B的磺酸(420g，1.5mol)在乙腈(2500mL)和DMF(40mL)中的漿液加熱至75℃，并且用在3小時以上滴加的亞硫酰氯(243mL，3.3mol)。攪拌半小時后，按標準處理法得到483g(100％)預期的4-[(吡啶-4-基)氧基]苯磺酰氯鹽酸鹽。
部分D在冰水浴中將三苯基膦(65.6g，250.28mmol)在干燥二氯甲烷(240mL)中的溶液冷卻至0℃，隨后用二甲基甲酰胺(3.4mL，3.2g，43.40mmol)處理。再用部分C的磺酰基氯(25.5g，83.43mmol)處理反應混合物，于半小時以上加入固體的該磺酰氯。冰浴中2小時后，反應用1N鹽酸水溶液(150mL)處理并劇烈攪拌1小時。分離各層，水層用二氯甲烷(1X)萃取。在真空下濃縮水層，得到17.9g(90％)的4-(4-吡啶氧基)苯硫酚鹽酸鹽，其為褐色固體，m/z＝204(M+H)。實施例227下式化合物的制備 部分A將4-(4-吡啶氧基)-噻吩(2.0g，8.34mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.2mL，1.6g，8.34mmol)在干燥甲醇(30 mL)中的溶液冷卻至0℃并用三乙胺(2.4mL，1.8g，17.52mmol)處理。控制加料的速度使該反應溫度維持在10℃以下。除去冰浴，室溫下2小時后，在真空下濃縮該反應。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，分離各層并用乙酸乙酯(2X)萃取水層。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮，得到2.3g的適合下面步驟的硫化物酸的叔丁酯。
部分B向部分A的硫化物酸的叔丁酯(2.3g，7.25mmol)在干燥苯甲醚(85mL，8.1g，74.67mmol)中的溶液內加入三氟乙酸(25.5mL，37.7g，330.6mmol)。室溫下半小時后，在真空下濃縮該反應得到3.7g的適合下面步驟的硫化物酸的TFA鹽。
部分C向部分B所得的酸的TFA鹽(2.7g，7.19mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入N-羥基苯并三唑水合物(1.5g，10.79mmol)、N-甲基嗎啉(4.7mL，4.4g，43.16mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(2.5g，21.58mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.8g，9.35mmol)。室溫下16小時之后，在真空下濃縮該反應。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，分離各層且水層用乙酸乙酯(3X)萃取。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，甲醇-乙酸乙酯/己烷)得到2.1g(81％)的THP硫化物異羥肟酸酯，其為干燥、白色泡沫，m/z＝361(M+H)。
部分D向部分C的THP硫化物異羥肟酸酯(2.1g，5.83mmol)在甲醇/水(13mL/2mL)中的溶液內加入四丁基銨過硫酸氫鉀制劑(Oxone)(5.8g，61.29mmol)。室溫下2天后，在真空下濃縮該反應。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，分離各層且水層用乙酸乙酯(6X)萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，甲醇-乙酸乙酯/己烷)得到0.9g(40％)THP砜異羥肟酸酯，其為干燥、白色泡沫，m/z＝393(M+H)。
部分E向部分D的THP砜異羥肟酸酯(0.9g，2.29mmol)在甲醇(0.6mL)中的漿液內加入4N HCl的二噁烷溶液(6mL)。室溫下1小之后，將反應混合物緩慢傾入乙醚(200mL)中。過濾得到0.6g(78％)標題化合物，其為白色固體，m/z＝309(M+H)。實施例228下式化合物的制備 部分A將4-(4-吡啶氧基)-苯硫酚(18.0g，75.08mmol)和溴乙酸叔丁酯(10.5mL，13.9g，71.33mmol)在干燥甲醇(250mL)中的溶液冷卻至0℃并用三乙胺(22.0mL，16.0g，157.68mmol)處理。控制加料速率應使反應溫度維持在1℃以下。撤去冰浴并室溫下半小時后，在真空下濃縮該反應物。將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，分離各層并用乙酸乙酯(2X)萃取水層。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮，得到21.7g的適合下面步驟的硫化物酸的叔丁酯。
部分B向部分A的硫化物酸的叔丁酯(221.7g，68.37mmol)在干燥苯甲醚(76.5mL，76.1g，704.12mmol)中的溶液內加入三氟乙酸(240mL，355g，3.117mmol)。室溫下1小之后，在真空下濃縮該反應物，生成34.7g的適合下面步驟的硫化物酸的TFA鹽。
部分C向部分B的硫化物酸的TFA鹽(34.7g，68.37mmol)在干燥甲醇(100mL)中的溶液內加入亞硫酰氯(7.5mL，12.2g，102.5mmol)。室溫下12小時之后，在真空下濃縮該反應。將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，分離各層且水層用乙酸乙酯(3X)萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮，得到18.7g的適合下面步驟的硫化物酸的甲酯。
部分D向部分C所得的硫化物酸的甲酯(18.7g，67.92mmol)在二氯甲烷(325mL)中的溶液內加入四丁基銨過硫酸氫鉀制劑(193g，543.4mmol)。室溫下2天后，在真空下濃縮該反應。將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，分離各層且水層用乙酸乙酯萃取(9X)。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，甲醇-乙酸乙酯/己烷)，得到7.3g(35％)砜酸的甲酯，其為干燥、白色泡沫，m/z＝308(M+H)。
部分E向部分D的砜酸的甲酯(2.7g，8.79mmol)在干燥二甲基甲酰胺(20mL)的溶液內加入18-冠-6-醚(0.5g，1.90mmol)和碳酸鉀(4.9g，35.14mmol)。該反應漿液用雙-(2-溴乙基)醚(1.1mL，2.0g，8.79mmol)處理，隨后加熱至60℃。在60℃下15小時后，在真空下濃縮該反應。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各層且水層用乙酸乙酯(3X)萃取。合并有機萃取液，用鹽水(3X)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，NH3-甲醇-乙酸乙酯/己烷)得到1.6g(48％)的THP砜甲酯，其為褐色固體，m/z＝378(M+H)。
部分F向部分E所得的THP砜甲酯(1.6g，4.24mmol)在干燥四氫呋喃(20mL)中的溶液內加入三甲基硅醇鉀(1.6g，12.72mmol)。室溫下5小時后，將反應在真空下濃縮，得到適合下面步驟的THP砜酸的鉀鹽。
部分G向部分F所得的THP砜酸的鉀鹽(1.7g，4.24mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的漿液內加入N-羥基苯并三唑水合物(1.1g，8.48mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.6g，8.48mmol)。在40℃下將該反應混合物加熱半小時之后，加入N-甲基嗎啉(1.4mL，1.3g，12.72mmol)和O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.0g，8.48mmol)。45℃下加熱15小時之后，在真空下濃縮該反應。將殘余物在乙酸乙酯和10％碳酸鉀之間分配，分離各層并用乙酸乙酯(13X)萃取水層。合并有機萃取液，用水和鹽水(3X)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且在真空下濃縮。色譜純化(硅膠，(2M氨的甲醇-乙酸乙酯溶液)/己烷)，得到0.7g(35％)的THP保護的THP砜異羥肟酸酯，其為干燥、白色泡沫，m/z＝463(M+H)。
部分H向部分G所得的THP保護的THP砜異羥肟酸酯(0.7g，1.43mmol)在甲醇(0.4mL)中的漿液內加入4N HCl二噁烷溶液(4mL)。室溫下30分鐘之后，將反應混合物緩慢傾入乙醚(200mL)并攪拌15分鐘。過濾得到0.5g(83％)標題化合物，其為HCl鹽，m/z＝379(M+H)。實施例229N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺-鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例II的4-(4-氟苯基磺酰基]-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(2.56g，7.28mmol)在H2O(50mL)中的混懸液內加入1.25NNaOH(pH＝9.0)。水層用乙醚(2×75mL)萃取。合并的有機層用飽和NaCl洗滌并用Na2SO4干燥。在真空下濃縮得到游離胺，其為米色固體(1.72g)。向該游離胺(1.70g，5.39mmol)在甲苯(25mL)中的溶液內加入Cs2CO3(2.34g，7.19mmol)和4-溴甲苯(0.877g，5.13mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。此后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(tris(dibenzyldeneacetone)pallidium)(O)(0.047g，0.0513mmol)和BINAP(0.096g，0.154mmol)。然后在100℃下加熱所得混合物17小時。冷卻至室溫后，該反應混合物經Celite墊過濾，用乙酸乙酯洗滌并在真空下濃縮濾液。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到苯胺，其為黃色油(1.59g，76％)。
部分B向部分A的苯胺(1.56g，3.85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的溶液內加入K2CO3(1.06g，7.70mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(0.823g，4.62mmol)。在90℃下加熱所得混合物19小時。將該反應冷卻至室溫且在真空下濃縮。殘余物在H2O和乙醚之間分配。有機層用飽和NaCl洗滌并用Na2SO4干燥，在真空下濃縮得到二芳基醚，其為棕色油(2.42g，＞100％)。
部分C向部分B的二芳基醚(2.42g，3.85mmol)在四氫呋喃(10mL)和H2O(10mL)中的溶液內加入存在于H2O(5.0mL)中的NaOH(1.54g，38.50mmol)。在60℃下加熱該混合物6小時，隨后冷卻至室溫。用1N HCl酸化該混合物(pH＝7)。通過在真空下過濾收集固體，隨后懸浮在乙腈中且在真空下濃縮得到所需的酸，其為褐色固體(1.95g，95％)。
部分D向部分C的酸(1.95g，3.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混懸液內加入1-羥基苯并三唑(0.596g，4.37mmol)、N-甲基嗎啉(1.19mL，10.92mmol)、O-(四氫吡喃基(puranyl))羥胺(1.28g，10.92mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.977g，5.10mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時，此后在真空下濃縮。將殘余物在H2O和乙酸乙酯之間分配。合并的有機層用H2O、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌并用Na2SO4干燥。色譜純化(硅膠，甲醇/乙酸乙酯)得到保護的異羥肟酸酯，其為淺黃色泡沫(1.90g，83％)。
部分E向部分D的保護異羥肟酸酯(1.89g，3.00mmol)加入4NHCl在二噁烷(7.50mL，30.0mmol)和甲醇(1.22mL，30.0mmol)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時，然后加入乙醚(5ml)，通過過濾收集沉淀得到標題化合物，其為細小的白色固體(1.56g，89％)。MSMH+計算值C26H25O6N2S1F3551，實測值551。實施例230N-羥基-1-(2-羥乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽的制備
部分A混合制備實施例II的4-(4-氟苯基磺?；?-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(3.95g，11.3mmol)、粉狀碳酸鉀(3.45g，25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(11.3mL)。加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(1.85mL，12mmol)并且在室溫下攪拌該混合物48小時。用水(100ml)稀釋該反應且用乙酸乙酯(100mL，隨后50mL)萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，濃縮和色譜純化，得到預期的四氫吡喃基醚，其為油(4.44g，88％)。
部分B將部分A的四氫吡喃基醚在粉狀碳酸鉀(2.07g，15mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(2.67mL，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的存在下在110℃下攪拌20小時。用飽和碳酸氫鈉(50ml)稀釋該混合物且用乙酸乙酯(150，隨后50mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，濃縮和色譜純化，得到預期的芳基醚，其為油(5.72g，定量)。
部分C部分C的芳基醚(1.28g，2.1mmol)在氫氧化鉀(954mg，16.8mmol)、乙醇(9mL)和水(3mL)的存在下回流。2小時后，將溶液冷卻至0℃。滴加濃鹽酸調至pH至4.0。濃縮該酸化的反應液，與乙腈共沸且在真空下干燥，得到羧酸粗品，其可以直接用于部分D。
部分D在N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中使用O-四氫吡喃基羥胺(351mg，3mmol)、N-甲基嗎啉(0.5mL)、N-羥基苯并三唑(405mg，3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573mg，3mmol)將部分C的羧酸轉化為O-四氫吡喃基異羥肟酸酯，所得該四氫吡喃基異羥肟酸酯(855mg，60％)為油。
部分E將該四氫吡喃基異羥肟酸酯(855mg，1.26mmol)溶于絕對甲醇(10mL)中。在2-3分鐘內加入乙酰氯(0.78mL，11mmol)。4小時后，兩四氫吡喃基皆被裂解。濃縮該反應，用氯仿/乙腈共沸并在真空下干燥得到標題化合物，其為白色泡沫(676mg，98％)。MS(EI)MH+計算值C21H23F3N2O7S 505，實測值505。實施例231N-羥基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例II的化合物4-(4-氟苯基磺?；?-4-哌啶甲酸(N-叔丁氧基羰基-乙)酯鹽酸鹽(1.50g，3.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入碳酸銫(2.94g，9.03mmol)和(4-三氟甲硫基)苯酚(1.05g，5.41mmol)，并且在100℃下加熱該溶液24小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配且有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥。經硅膠過濾(乙酸乙酯)，得到所需的苯氧基苯酚化合物，其為油(2.35g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C26H30NO7S2F3590，實測值590。
部分B向部分A的苯氧基苯酚化合物(2.35g，＜3.61mmol)在四氫呋喃(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(1.44g，36.1mmol)。在60℃下加熱該溶液20小時。在氮氣流下濃縮該溶液除去溶劑，并將殘余物溶于水，用10％鹽酸酸化至pH＝1。該溶液用乙酸乙酯萃取且用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到所需甲酸，其為油(2.0g，定量收率)。
部分C向部分B的甲酸(2.0g，＜3.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(586mg，4.33mmol)、4-甲基嗎啉(1.19mL，10.8mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(634mg，5.41mmol)，攪拌該溶液30分鐘。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(969mg，5.05mmol)，攪拌該溶液7天，將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配且有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到保護的異羥肟酸酯，其為澄清、無色油(1.07g，45％收率)。MS(CI)MNa+計算值C29H35N2O8S2F3683，實測值683。
部分D向部分C的保護的異羥肟酸酯(1.05g，1.60mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1.5小時。用乙醚稀釋該溶液且所得的白色沉淀通過在真空下過濾收集，得到標題化合物，其為白色固體(330mg，40％收率)。MS(CI)MH+計算值C19H19N2O5S2F3477，實測值477。HRMS計算值C19H19N2O5S2F3477.0766，實測值477.0766。分析計算值C19H19N2O5S2HClC，44.49；H，3.93；N，5.46；Cl，6.91.實測值C，44.51；H，3.90；N，5.38；Cl，6.95。實施例2321-[4-[[1-環(huán)丙基-4-[(羥基氨基)羰基]-4-哌啶基]磺?；鵠苯基]-N-甲基-N-(苯基甲基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向N-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基磺酰基]-4-哌啶甲酸乙酯(制備實施例VI，部分A)(2.0g，5.11mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內加入異哌啶甲酸(isonipectotate)甲酯(1.03mL，7.66mmol)和碳酸銫(4.16g，12.78mmol)并且在110℃下加熱18小時。將該溶液冷卻至室溫且在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯胺，其為油(1.81g，74％)。MS(CI)MH+計算值C24H34N2O6S479，實測值479。
部分B向部分A的苯基胺(1.79g，3.74mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液內加入三甲基硅醇鉀(960mg，7.49mmol)，并在室溫下攪拌所得溶液18小時。在真空下濃縮該溶液并將殘余物溶于水。溶液用3N鹽酸酸化至pH＝3。收集所得的沉淀，用乙醚洗滌得到所需的酸，其為淡黃色固體(1.09g，63％)。MS(CI)MH+計算值C23H32N2O6S465，實測值465。
部分C向部分B的酸(500mg，1.08mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(160mg，1.19mmol)、三乙胺(0.15mL，1.19mmol)和N-芐基甲基胺(0.33mL，2.38mmol)。30分鐘后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽且在室溫下攪拌該溶液20小時。該溶液用乙酸乙酯稀釋并用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯)得到所需酰胺，其為白色固體(480mg，78％)。MS(CI)MH+計算值C31H41N3O5S568，實測值568。
部分D向部分C的酰胺(400mg，0.71mmol)在乙醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中的溶液內加入存在于水(3mL)中的氫氧化鈉(282mg，7.1mmol)。在60℃下加熱該溶液24小時，在氮氣流下濃縮且殘余物用水稀釋，用3N鹽酸酸化至pH＝2。濃縮該溶液，得到所需的酸，其為粗糙白色固體，該固體無需進一步純化就可以用于下面的步驟。MS(CI)MH+計算值C29H37N5O5S540，實測值540。
部分E向部分D的粗品酸(＜0.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(115mg，0.85mmol)、4-甲基嗎啉(0.39mL)和O-四氫吡喃基羥胺(124mg，1.06mmol)。30分鐘后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg，0.99mmol)且攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯)得到保護的異羥肟酸酯，其為油(184mg，41％)。MS(CI)MH+計算值C34H46N4O6S639，實測值639。
部分F向部分E的保護的異羥肟酸酯(180mg，0.28mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。研制(乙醚)和在真空下過濾得到標題化合物，其為白色固體(96.5mg，58％)。MS(CI)MH+計算值C29H38N4O5S555，實測值555。HRMS計算值555.2641，實測值555.2644。實施例2334-[[4-[4-[(3，5-二甲基-1-哌啶基)羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向異哌啶甲酸(5.8g，44.9mmol)在水(200mL)中的溶液內加入碳酸鈉(4.62g，44.9mmol)，隨后滴加存在于二噁烷(40mL)中的二碳酸二叔丁酯(10.1g，46.3mmol)。4小時后，在真空下濃縮溶劑，用乙醚萃取該溶液。水層用3N鹽酸酸化至pH＝2。用乙醚萃取該溶液且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到N-Boc-異哌啶甲酸，其為白色固體(9.34g，90％)。
部分B向部分A的N-Boc-異哌啶甲酸(1.0g，4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(853mg，4.45mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(620mg，4.59mmol)、3，5二甲基哌啶(0.67mL，5.03mmol)和二異丙基乙基胺(1.67mL，9.61mmol)并且攪拌21小時。在真空下濃縮該溶液，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為澄清無色油(1.21g，89％)。
部分C向部分B的酰胺(1.20g，3.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內加入三氟乙酸(5mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例VII部分A的化合物(956mg，2.56mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(2.92g，8.96mmol)且在100℃下加熱該溶液18小時，將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配且有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空下濃縮得到苯基胺，其為油(1.53g，68％)。MS(CI)MH+計算值C30H47N3O6S578，實測值578。
部分D向部分C的苯基胺(1.5g，2.6mmol)在乙醇(9mL)和四氫呋喃(9mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(1.02g，26mmol)，在60℃下加熱該溶液20小時。濃縮且殘余物用水稀釋，用3N鹽酸酸化至pH＝3。在真空下過濾得到酸，其為米色固體(500mg，33％)。MS(CI)MH+計算值C28H43N3O6S550，實測值550。
部分E向部分D的酸(492mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(136mg，1.01mmol)、4-甲基嗎啉(0.46mL，4.20mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(147mg，1.26mrnol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(225mg，1.18mmol)且室溫下攪拌該溶液72小時，將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到保護的異羥肟酸酯，其為油(524mg，96％)。MS(CI)MH+計算值C33H51N4O7S649，實測值649。
部分F向部分E的保護的異羥肟酸酯(514mg，0.79mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷如(10mL)且攪拌該溶液1.5小時。在真空下濃縮該溶液并研制(乙醚)得到標題化合物，其為白色固體(360mg，76％)。MS(CI)MH+計算值C28H44N4O6S565，實測值565。HRMS計算值C28H44N4O6S565.3060，實測值565.3070。分析計算值C28H44N4O6S2HCl2H2OC，49.92；H，7.48；N，8.32；S，4.76；Cl，10.52.實測值C，49.41；H，7.55；N，7.85；S，4.53；Cl，10.78。實施例2344-[[4-[4-[3，5-二甲基-1-哌啶基)羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺的制備 部分A實施例233部分F的異羥肟酸鹽(50mg，0.08mmol)在水(2mL)中的溶液用飽和碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯萃取該水溶液，在真空下濃縮得到異羥肟酸鹽游離堿，其為橙色固體(35mg，75％)。實施例2351-[4-[[4(羥基氨基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]磺酰基]苯基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽的制備 部分A向實施例233部分A的N-Boc-異哌啶甲酸(1.0g，4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(853mg，4.45mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(620mg，4.59mmol)、2-(2-甲基氨基乙基)吡啶(0.69mL，5.03mmol)和二異丙基乙基胺(1.67mL，9.61mmol)并且攪拌21小時。在真空下濃縮該溶液。殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為澄清無色油(1.03g，68％)。MS(CI)MH+計算值C19H29N3O3348，實測值348.
部分B向部分A的酰胺(1.0g，2.88mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內加入三氟乙酸(5mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到存在于二甲基乙酰胺(10mL)中的制備實施例VII部分A的化合物(716mg，1.92mmol)溶液中。加入碳酸銫(2.20g，6.72mmol)并在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配且有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的苯基胺，其為黃色油(1.20g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C31H44N4O6S601，實測值601。
部分C向部分B的苯基胺(1.20g，2.00mmol)在乙醇(8mL)和四氫呋喃(8mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(800mg，20mmol)，在60℃下加熱該溶液20小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋和用3N鹽酸酸化至pH＝1。在真空下濃縮得到粗品酸，其為油。MS(CI)MH+計算值C29H4ON4O6S573，實測值573。
部分D向部分C的酸(＜2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(324mg，2.04mmol)、4-甲基嗎啉(1.1mL，10.0mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(351mg，3.00mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(536mg，2.80mmol)且室溫下攪拌該溶液18小時，將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。反相色譜純化(硅膠，乙腈/水)得到保護的異羥肟酸酯，其為油(170mg，2步的收率13％)。MS(CI)MH+計算值C34H49N5O7S672，實測值672。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(160mg，0.24mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液30分鐘。所得的固體通過在真空下過濾收集。用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(90mg，57％)。MS(CI)MH+計算值C29H37N5O6S588，實測值588。HRMS計算值C29H37N5O6S558.2856，實測值588.2857。實施例236N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[(苯基氨基)-羰基]-1-哌啶基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向實施例233部分A的N-Boc-異哌啶甲酸(1.0g，4.37mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液內加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3-5-三嗪(752mg，4.28mmol)。將該溶液冷卻至0℃并加入4-甲基嗎啉(0.47mL，4.28mmol)。2小時之后，加入苯胺(0.39mL，4.28mmol)且在室溫下攪拌該溶液20小時。在真空下濃縮該溶液，殘余物用乙酸乙酯稀釋并1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為粉色固體(1.48g，定量收率)。
部分B向部分A的酰胺(1.48g，4.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內加入三氟乙酸(5mL)并且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例VII部分A的化合物(1.06mg，2.85mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(3.25g，9.97mmol)，在100℃下加熱該溶液18小時，將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為黃色油(1.74g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C29H39N3O6S558，實測值558。
部分C向部分B的苯基胺(1.74g，2.85mmol)在乙醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)中的溶液內加入存在于水(7mL)中的氫氧化鈉(1.14g，28.5mmol)，在60℃下加熱該溶液20小時。濃縮該溶液，殘余物用水稀釋且用3N鹽酸酸化至pH＝1，生成固體。在真空下過濾得到所需的酸，其為米色固體(1.62g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C27H35N3O6S530，實測值530。
部分D向部分C的酸(1.60g，2.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(458mg，3.40mmol)、4-甲基嗎啉(1.56mL，14.2mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(497mg，4.24mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(759mg，3.96mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為黃色油(790mg，44％)。MS(CI)MH+計算值C32H44N4O7S629，實測值629。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(780mg，1.24mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(580mg，80％)。MS(CI)MH+計算值C27H36N4O6S545，實測值545。HRMS計算值C27H36N4O6S545.2434，實測值545.2429.實施例237N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[(3-苯基丙基)氨基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向實施例233部分A的N-Boc-異哌啶甲酸(1.0g，4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(853mg，4.45mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(620mg，4.59mmol)、3-苯基-1-丙基胺(0.72mL，5.03mmol)和二異丙基乙基胺(1.67mL，9.61mmol)并且攪拌18小時。在真空下濃縮該溶液，殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為黃色油(1.4g，93％)。
部分B向部分A的酰胺(1.4g，4.05mmol)在二噁烷(10mL)的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。所得的固體通過在真空下過濾收集并且用乙醚洗滌。將該固體加到制備實施例VII部分A的化合物(1.01mg，2.70mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(3.07g，9.45mmol)，并在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，并且用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮，得到苯基胺，其為橙色油(1.71g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C32H45N3O6S600，實測值600。
部分C向部分B的苯基胺(1.70g，2.70mmol)在乙醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(1.08g，27.0mmol)，并且在60℃下加熱該溶液20小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋，用3N鹽酸酸化至pH＝1得到固體。在真空下過濾得到所需的酸，其為白色固體(1.15g，75％)。MS(CI)MH+計算值C30H41N3O6S572，實測值572。
部分D向部分C的酸(1.02g，1.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(272mg，2.02mmol)、4-甲基嗎啉(0.92mL，8.4mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(295mg，2.52rnmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(451mg，2.35mmol)，室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為油(490mg，41％)。MS(CI)MH+計算值C35H50N4O7S671，實測值671。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(480mg，0.72mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)，攪拌該溶液1小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(400mg，90％)。MS(CI)MH+計算值C30H42N4O6S587，實測值587。分析計算值C30H42N4O6S2HCl2H2OC，51.79；H，6.95；N，8.05；S，4.61；Cl，10.19.實測值C，51.34；H，6.72；N，7.82；S，4.59；Cl，10.92。實施例238rel-4-[[4-[4-[[(3R，5R)-3，5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺?；鵠-N-羥基4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向實施例233部分A的N-Boc-異哌啶甲酸(1.0g，4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(853mg，4.45mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(620mg，4.59mmol)、3，5二甲基哌啶(0.67mL，5.03mmol)和二異丙基乙基胺(1.67mL，9.61mmol)并且攪拌21小時。在真空下濃縮該溶液，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為澄清無色油(1.4g，定量收率)。
部分B向部分A的酰胺(1.4g，4.49mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到固體，將其直接加到制備實施例II部分D的化合物(1.24mg，2.99mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(3.42g，10.5mmol)且在100℃下加熱該溶液20小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌和用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為黃色固體(1.90g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C32H49N3O7S620，實測值620。
部分C向部分B的苯基胺(1.9g，3.0mmol)在乙醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(1.2g，30mmol)，在60℃下加熱該反應20小時。濃縮該溶液，用水稀釋且用3N鹽酸酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，用1M鹽酸和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到所需的酸，其為黃色油(1.9g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C30H45N3O7S592，實測值592。
部分D向部分C的酸(1.87g，3.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(486mg，3.6mmol)、4-甲基嗎啉(1.65mL，15mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(526mg，4.5mmol)。1小時之后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(805mg，4.2mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到保護的異羥肟酸酯，其為油(1.63g，79％)。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(1.61g，2.33mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液45分鐘。在真空下濃縮該溶液并研制(乙醚)得到白色固體。反相色譜純化(硅膠，乙腈/水(鹽酸))得到級份A、B、C和D。在真空下濃縮級份A，得到標題化合物，其為白色固體(59mg)。MS(CI)MH+計算值C25H38N4O5S507，實測值507。實施例2394-[[4-[4-[[(3R，5R)-3，5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺?；鵠-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸(rel-1，1-二甲基乙)酯的制備 部分A將由實施例238部分E的反相色譜的級份C在真空下濃縮，得到標題化合物，其為白色固體(49mg)。MS(CI)MH+計算值C30H46N4O7S607，實測值607。實施例240rel-4-[[4-[4-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A將由實施例238部分E的反相色譜的級份B在真空下濃縮，得到標題化合物，其為白色固體(198mg)。MS(CI)MH+計算值C25H38N4O5S507，實測值507。實施例2414-[[4-[4-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺?；鵠-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸(rel-1，1-二甲基乙)酯的制備 部分A將由實施例238部分E的反相色譜的級份D在真空下濃縮，得到標題化合物，其為白色固體(242mg)。MS(CI)MH+計算值C30H46N4O7S607，實測值607。實施例2424-[4-[[4-[[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)氨基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶-甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向實施例233部分A的N-Boc-異哌啶甲酸(1.0g，4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(853mg，4.45mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(620mg，4.59mmol)、2-氨基二氫茚鹽酸鹽(853mg，5.03mmol)和二異丙基乙基胺(1.67mL，9.61mmol)并且攪拌21小時。在真空下濃縮該溶液，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為白色固體(1.35g，90％)。
部分B向部分A的酰胺A(1.35g，3.92mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到固體，將其直接加到制備實施例VII部分A的標題化合物(976mg，2.61mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(2.97g，9.14mmol)且在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為橙色油(1.65g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C32H43N3O6S598，實測值598。
部分C向部分B的苯基胺(1.60g，2.61mmol)在乙醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(1.04g，26mmol)，在60℃下加熱該溶液18小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋并用3N鹽酸酸化至pH＝3。在真空下過濾得到所需的酸，其為米色固體(1.06g，71％)。MS(CI)MH+計算值C30H39N3O6S570，實測值570。
部分D向部分E的酸(1.0g，1.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(267mg，1.98mmol)、4-甲基嗎啉(0.91mL，8.25mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(289mg，2.48mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(443mg，2.31mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯，甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為油(575mg，52％)。MS(CI)MH+計算值C35H48N4O7S669，實測值669。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(565mg，0.85mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10ml)且攪拌該溶液1.5小時。在真空下濃縮該溶液并研制(乙醚)得到標題化合物，其為白色固體(450mg，86％)。MS(CI)MH+計算值C30H40N4O6S585，實測值585。HRMS計算值C30H40N4O6S585.2747，實測值585.2776.分析計算值C30H40N4O6S 2HCl2H2OC，51.94；H，6.68；N，8.08；S，4.62；Cl，10.22。實測值C，51.66；H，6.25；N，7.80；S，4.73；Cl，10.33。實施例2431-環(huán)丙基-N-羥基-4-[(4-[4-[(苯基氨基)羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向實施例232部分B的產物(562mg，1.12mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液內加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(164mg，0.93mmol)和4-甲基嗎啉(0.21mL，1.87mmol)。攪拌該溶液45分鐘并加入苯胺(0.085mL，0.93mmol)。攪拌該溶液72小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為油(434mg，86％)。MS(CI)MH+計算值C29H37N3O5S540，實測值540。
部分B向部分A的酰胺(425mg，0.79mmol)在乙醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中的溶液內加入存在于水(2mL)中的氫氧化鈉(315mg，7.89mmol)并且在60℃下加熱該溶液18小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋并用3N鹽酸酸化至pH＝1得到固體。在真空下過濾得到酸，其為米色固體(261mg，60％)。MS(CI)MH+計算值C27H33N3O5S512，實測值512。
部分C向部分B的酸(245mg，0.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(73mg，0.54mmol)、4-甲基嗎啉(0.25mL，2.25mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(79mg，0.68mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(121mg，0.63mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯)得到保護的異羥肟酸酯，其為黃色油(242mg，88％)。MS(CI)MH+計算值C32H42N4O6S611，實測值611。
部分D向部分C的保護的異羥肟酸酯(235mg，0.38mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(114mg，53％)。MS(CI)MH+計算值C27H34N4O5S527，實測值527。HRMS計算值C27H34N4O5S527.2328，實測值527.2339。實施例2441-[4-[[4-[(羥基氨基)-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-磺酰基]苯基]-N-甲基-N-苯基-4-哌啶甲酰胺一水合物的制備 部分A向實施例233部分A的N-Boc-異哌啶甲酸(500mg，2.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液內加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(319mg，1.82mmol)。將該溶液冷卻至0℃并且加入4-甲基嗎啉(0.20mL，1.82mmol)。2小時后，加入N-甲基苯胺(0.20mL，1.82mmol)且在室溫下攪拌該溶液20小時。將該溶液在真空下濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌且用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到酰胺，其為粉色固體(445mg，77％)。
部分B向部分A的酰胺(440g，1.38mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)并且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例VII部分A的化合物(344mg，0.92mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(1.05g，3.22mmol)，在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為黃色油(440mg，84％)。
部分C向部分B的苯基胺(440mg，0.77mmol)在乙醇(7mL)和四氫呋喃(7mL)中的溶液內加入存在于水(3mL)中的氫氧化鈉(308mg，7.7mmol)，并且在60℃下加熱該溶液20小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋，用3N鹽酸酸化至pH＝1得到。在真空下過濾得到所需的酸，其為黃色固體并且無需另外純化就可用于下面的步驟。
部分D向部分C的酸(＜0.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(125mg，0.92mmol)、4-甲基嗎啉(0.43mL，3.85mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(135mg，1.16mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(207mg，1.08mmol)且在室溫下攪拌該溶液24小時，將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯其為黃色油(150mg，30％)。MS(CI)MH+計算值C33H46N4O7S643，實測值643。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(150mg，0.23mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(3mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為黃色固體(75mg，55％)。MS(CI)MH+計算值C28H38N4O6S559，實測值559。HRMS計算值C28H38N4O6S559.2590，實測值559.2613。實施例2451-乙?；?N-羥基-4-[[4-[4-[(苯基氨基)羰基]-1-哌啶基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺的制備 部分A向制備實施例III部分B的N-Boc-酰胺(6.9g，11.4mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例II部分D的產物(3.15g，7.6mmol)在二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液內。加入碳酸銫(8.65g，26.6mmol)，在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為褐色固體(3.92g，86％)。
部分B向部分A的苯基胺(3.90g，6.51mmol)在甲醇(20mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液3小時。在真空下濃縮，隨后研制(乙醚)得到所需的胺鹽酸鹽，其為黃色固體(3.25g，93％)。
部分C向部分B的胺鹽酸鹽(500mg，0.93mmol)在二氯甲烷(5mL)中溶液內加入三乙胺(0.40mL，2.79mmol)，隨后加入乙酰氯(0.07mL，1.02mmol)。攪拌該溶液3小時，用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到乙酰化的化合物，其為油(390mg，77％)。MS(CI)MH+計算值C28H35N3O6S542，實測值542。
部分D向部分C的乙?；衔?390mg，0.72mmol)在乙醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中的溶液內加入存在于水(1mL)中的氫氧化鈉(58mg，1.44mmol)，在60℃下加熱該溶液3小時。濃縮且殘余物用水稀釋并用3N鹽酸酸化至pH＝1。該溶液用乙酸乙酯萃取且用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到所需的酸，其為白色固體(137mg，37％)。MS(CI)MH+計算值C26H31N3O6S514，實測值514。
部分E向部分D的酸(137mg，0.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(44mg，0.32mmol)、4-甲基嗎啉(0.10mL，1.08mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(47mg，0.41mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(72mg，0.38mmol)且在室溫下攪拌該溶液24小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，并用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為白色固體(140mg，85％)。MS(CI)MH+計算值C31H40N4O7S613，實測值613。
部分F向部分E的保護的異羥肟酸酯(130mg，0.21mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(3mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為黃色固體(51mg，48％)。MS(CI)MH+計算值C26H32N4O6S528，實測值528。實施例2464-[[4-[4-[(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一水合物的制備 部分A向制備實施例I部分B的N-Boc-異哌啶甲酸(750mg，3.27mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液內加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3-5-三嗪(564mg，3.21mmol)。將該溶液冷卻至0℃并且加入4-甲基嗎啉(0.35mL，3.21mmol)。2小時之后，加入二氫吲哚(0.36mL，3.21mmol)且在室溫下攪拌該溶液22小時。在真空下濃縮該溶液，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空下濃縮得到酰胺，其為粉色固體(940mg，89％)。
部分B向部分A的酰胺(935g，2.83mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)并且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例VII部分A的化合物(705mg，1.89mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(2.15g，6.61mmol)且在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為橙色油(893mg，81％)。MS(CI)MH+計算值C31H41N3O6S584，實測值584。
部分C向部分B的苯基胺(885g，1.52mmol)在乙醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(607mg，15.2mmol)溶液并在60℃下加熱20小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋，用3N鹽酸酸化至pH＝1得到固體。在真空下過濾得到所需的酸，其為米色固體(475g，53％)。MS(CI)MH+計算值C29H37N3O6S556，實測值556。
部分D向部分C的酸(465g，0.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(128mg，0.95mmol)、4-甲基嗎啉(0.43mL，3.95mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(139mg，1.18mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(212mg，1.10mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為黃色油(305mg，60％)。MS(CI)MH+計算值C34H46N4O7S655，實測值655。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(300mg，0.46mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(5mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(260mg，94％)。MS(CI)MH+計算值C29H34N4O6S571，實測值571。實施例247N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[(苯基甲基)氨基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例I部分B的N-Boc-異哌啶甲酸(750mg，3.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(640mg，3.34mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(463mg，3.43mmol)和二異丙基乙基胺(1.25mL，7.19mmol)。30分鐘之后，加入芐基胺(0.41mL，3.76mmol)且在室溫下攪拌該溶液22小時。將該溶液在真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為油(320mg，31％)。
部分B向部分A的酰胺(320g，1.0mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例I I部分D的產物(288mg，0.77mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(878g，2.7mmol)，在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并且用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為橙色油(367mg，83％)。MS(CI)MH+計算值C30H41N3O6S572，實測值572。
部分C向部分B的苯基胺(367g，0.64mmol)在乙醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中的溶液內加入存在于水(2mL)中的氫氧化鈉(257mg，6.4mmol)，在60℃下加熱該溶液20小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋，用3N鹽酸酸化至pH＝1得到固體。在真空下過濾得到所需的酸，其為米色固體(415g，定量收率).MS(CI)MH+計算值C28H37N3O6S544，實測值544。
部分D向部分C的酸(415g，＜0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(104mg，0.77mmol)、4-甲基嗎啉(0.35mL，3.20mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(112mg，0.96mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(172mg，0.90mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為黃色油(9mg，2％)。MS(CI)MH+計算值C33H46N4O7S643，實測值643。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(9mg，0.014mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(1mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(2.5mg，30％)。MS(CI)MH+計算值C28H34N4O6S559，實測值559。實施例248N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例I部分B的N-Boc-異哌啶甲酸(750mg，3.27mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液內加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(564mg，3.21mmol)。將該溶液冷卻至0℃并且加入4-甲基嗎啉(0.35mL，3.21mmol)。2小時后，加入4-(三氟甲氧基)苯胺(0.43mL，3.21mmol)且在室溫下攪拌該溶液22小時。將該溶液在真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為粉色固體(1.16g，93％)。
部分B向部分A的酰胺(1.16g，2.99mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例VII部分A的產物(743mg，1.99mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)的溶液內。加入碳酸銫(2.26g，6.90mmol)并且在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為橙色油(1.38g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C30H38N3O7SF3642，實測值642。
部分C向部分B的苯基胺(1.38g，2.00mmol)在乙醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(800mg，20mmol)，并且在60℃下加熱該溶液20小時。濃縮該溶液且殘余物用水稀釋，用3N鹽酸酸化至pH＝1得到固體。在真空下過濾得到所需的酸，其為米色固體(536g，41％)。MS(CI)MH+計算值C28H34N3O7SF3614，實測值614。
部分D向部分C的酸(536g，0.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(134mg，0.99mmol)、4-甲基嗎啉(0.46mL，4.15mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(145mg，1.24mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(223mg，1.16mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為黃色油(287mg，48％)。MS(CI)MH+計算值C33H43N4O8SF3713，實測值713。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(280mg，0.39mmol)在二噁烷(10mL)中溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(228mg，88％)。MS(CI)MH+計算值C28H35N4O7SF3629，實測值629。實施例249N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例I部分B的N-Boc-異哌啶甲酸(750mg，3.27mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液內加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(564mg，3.21mmol)。將溶液冷卻至0℃并且加入4-甲基嗎啉(0.35mL，3.21mmol)。2小時之后，加入3-(三氟甲氧基)苯胺(0.43mL，3.21mmol)且在室溫下攪拌該溶液22小時。在真空下濃縮該溶液，殘余物用乙酸乙酯稀釋且用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到所需的酰胺，其為粉色固體(1.20g，97％)。
部分B向部分A的酰胺(1.20g，3.10mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(10mL)且攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到油，將其直接加到制備實施例VII，部分A的產物(770mg，2.06mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液內。加入碳酸銫(2.34g，7.21mmol)并且在100℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮得到苯基胺，其為橙色油(1.72g，定量收率)。MS(CI)MH+計算值C30H38N3O7SF3642，實測值642。
部分C向部分B的苯基胺(1.72g，＜2.06mmol)在乙醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)中的溶液內加入存在于水(5mL)中的氫氧化鈉(824mg，20.6mmol)，并且在60℃下加熱該溶液18小時。濃縮該溶液，殘余物用水稀釋并用3N鹽酸酸化至pH＝1。在真空下濃縮得到所需的酸，其為粗品棕色油，其無需另外純化就用于下面的步驟。
部分D向部分C的酸(＜2.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑水合物(334mg，2.47mmol)、4-甲基嗎啉(1.13mL，10.3mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(361mg，3.09mmol)。1小時后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(553mg，2.88mmol)且在室溫下攪拌該溶液18小時。將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)得到保護的異羥肟酸酯，其為黃色油(64mg，2步收率4％)。MS(CI)MH+計算值C33H43N4O8SF3713，實測值713。
部分E向部分D的保護的異羥肟酸酯(63mg，0.089mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液內加入4M鹽酸的二噁烷溶液(5mL)且攪拌該溶液2小時。所得的固體通過在真空下過濾收集，用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色固體(48mg，81％)。MS(CI)MH+計算值C28H35N4O7SF3629，實測值629。實施例2501-(2-乙氧基乙基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向制備實施例II部分D的產物(1.0g，2.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內加入三氟乙酸(10mL)并且在室溫下攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到所需的胺的三氟乙酸鹽，其為淡黃色凝膠。向該胺的三氟乙酸鹽和碳酸鉀(0.99g，7.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液內加入2-溴乙基乙醚(0.33mL，2.87mmol)，室溫下攪拌該溶液36小時。隨后在高真空下蒸發(fā)N，N-二甲基甲酰胺，并且殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，在真空下濃縮得到乙氧基乙基胺，其為淡黃色凝膠(0.68g，65.4％)。
部分B室溫下，向部分A的乙氧基乙基胺(0.68g，1.56mmol)和粉狀碳酸鉀(0.43g，3.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液內加入4-(三氟甲氧基)苯酚(0.4mL，3.08mmol)，在90℃下加熱該溶液25小時。在高真空下濃縮該溶液且將該殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用1N氫氧化鈉、水洗滌，用硫酸鎂干燥。用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到預期的三氟甲氧基苯氧基苯基砜，其為淡黃色凝膠(1.0g，定量)。
部分C室溫下，向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(1.0g，1.72mmol)在乙醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)中的溶液內加入存在于水(4mL)中的氫氧化鈉(0.688g，17.2mmol)。隨后在60℃下加熱該溶液18小時。在真空下濃縮該溶液并用水稀釋。水層用乙醚萃取且酸化至pH＝2。在真空下過濾白色沉淀，得到所需的酸，其為白色固體(0.94g，定量收率)。
部分D向部分C的酸(0.94g，1.86mmol)、N-甲基嗎啉(0.61mL，5.55mmol)、1-羥基苯并三唑(0.76g，5.59mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(0.33g，2.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.06g，5.59mmol)并在室溫下攪拌該溶液24小時。在高真空下濃縮該溶液且將該殘余物溶于乙酸乙酯，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮，用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到四氫吡喃基酰胺，其為白色泡沫(0.74g，66.1％)。
部分E向4N鹽酸(3mL，12mmol)在二噁烷中的溶液內加入部分D的四氫吡喃基酰胺(0.74g，1.2mmol)在甲醇(0.4mL)和二噁烷(1.2mL)中的溶液，并且在室溫下攪拌3小時。過濾沉淀，得到標題化合物，其為白色固體(0.217g，32.9％)。分析計算值C22H25N2O7SF3.HCl.0.5H2OC，46.85；H，4.83；N，4.97；S，5.69.實測值C，46.73；H，4.57；N，4.82；S，5.77。實施例251N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一甲烷磺酸鹽 部分A向制備實施例VII部分D的產物(0.3g，0.5mmol)的乙醇溶液內加入甲磺酸(0.042mL，0.65mmol)。室溫下攪拌2小時之后，將該溶液冷卻至0℃，過濾該沉淀得到標題化合物，其為白色結晶固體(0.105g，35％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·CH4O3S·H2OC，43.67；H，4.94；N，4.43.實測值C，43.96；H，4.62；N，4.47。實施例252N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺的制備 部分A將制備實施例VII的標題化合物(15g，27mmol)在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮并且由熱甲苯重結晶，得到標題化合物，其為白色結晶(13.14g，93.9％)。分析計算值C22H25N2O7SF3C，50.96；H，4.86；N，5.40；S，6.18。實測值C，51.33；H，5.11；N，5.29；S，6.50。實施例253N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一(4-甲基苯磺酸鹽)的制備 部分A向制備實施例VII(8g，13.32mmol)的乙醇溶液內加入對甲苯磺酸(2.9g，15.24mmol)并在室溫下攪拌該溶液6小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙醇重結晶，得到標題化合物，其為白色結晶(6.58g，71.8％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·C7H8SO3C，50.43；H，4.82；N，4.06；S，9.28.實測值C，50.36；H，4.95；N，4.00；S，9.47。實施例254N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺硫酸鹽(2∶1)的制備 部分A向制備實施例VII(0.35g，0.58mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液內加入硫酸(17？L，0.32mmol)并在室溫下攪拌該溶液6小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙腈重結晶，得到標題化合物，其為白色粉末(180mg，54.6％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·0.7H2SO4C，45.00；H，4.53；N，4.77；S，9.28.實測值C，44.77；H，4.97；N，4.41；S，9.19。實施例255N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺磷酸鹽(1∶1)的制備 部分A向實施例252(0.5g，0.9mmol)的乙酸乙酯溶液(4mL)內加入濃磷酸(85％，0.1248g，1.08mmol)并且在室溫下攪拌該溶液2小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙醇重結晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.4917g，82.7％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·H3PO4·H2OC，41.64；H，4.77；N，4.42。實測值C，41.14；H，4.64；N，4.25。實施例256N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶-甲酰胺一乙酸鹽的制備 部分A向實施例252(0.5g，0.9mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液內加入濃乙酸(63.7mg，1.08mmol)并且在室溫下攪拌該溶液2小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物，其為白色結晶固體(0.4635g，83.0％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·0.7C2H4O2C，50.14；H，5.00；N，5.00；S，5.72。實測值C，50.47；H，5.09；N，5.00；S，6.13。實施例257N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺(2-羥基-1，2，3-丙烷三甲酸鹽)(3∶1)的制備 部分A向實施例252(0.3g，0.578mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液內加入檸檬酸(41mg，0.21mmol)并在室溫下攪拌該溶液2小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙醇重結晶得到標題化合物，其為白色結晶固體(0.181g，53.7％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·(1/3)C6H9O7·0.9H2OC，48.34；H，4.99；N，4.70；S，5.38。實測值C，48.42；H，4.99；N，4.70；S，5.38。實施例258N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一苯磺酸鹽的制備 部分A向制備實施例VII部分D(0.4g，0.66mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液內加入苯磺酸(0.11g，0.69mmol)并在室溫下攪拌該溶液3小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙醇在-20℃下重結晶，得到標題化合物，其為白色結晶(0.28g，64.3％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·C6H6SO3·0.2H2OC，49.44；H，4.65；N，4.12；S，9.43。實測值C，49.18；H，4.67；N，4.08；S，9.75。實施例259N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺((2R，3R)-2，3-二羥基-丁二酸鹽)(2∶1)的制備 部分A向實施例252(0.3g，0.578mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液內加入酒石酸(48mg，0.3mmol)并且在室溫下攪拌該溶液2小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙醇在0℃下重結晶，得到標題化合物，其為白色固體(0.2g，58.3％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·0.5C4H6O6·1.25H2OC，46.79；H，4.99；N，4.55；S，5.20.實測值C，47.17；H，5.20；N，4.07；S，5.03實施例260N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶-甲酰胺磷酸鹽(3∶1)的制備 部分A向實施例252(0.5g，0.9mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液內加入磷酸(37mg，0.32mmol)并且在室溫下攪拌該溶液2小時。蒸發(fā)溶劑且由熱乙醇在0℃下重結晶，得到標題化合物，其為白色固體(0.312g，59％)。分析計算值C22H25N2O7SF3·0.33H3PO4·0.5H2OC，47.18；H，4.86；N，5.00.實測值C，47.15；H，4.73；N，4.90。實施例261N-羥基-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽的制備 部分A將實施例230部分B所得的芳基醚(3.12g，5.2mmol)溶于絕對甲醇(50mL)中。在1分鐘以上加入乙酰氯(2.1mL，30mmol)。攪拌該反應4小時，濃縮，與氯仿/乙腈共沸，并且在真空下干燥，得到預期的羥乙基化合物，其為白色固體(2.75g，96％)。預期的羥乙基產物通過NMR光譜表征。
部分B向部分A的羥乙基化合物(1g，1.9mmol)的二氯甲烷溶液中加入亞硫酰氯(3.8mmol)并且在室溫下攪拌該反應溶液12小時。在真空下濃縮得到所需的氯化物，其為淡黃色凝膠。向該氯化物和碳酸鉀(0.54g，3.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液內加入咪唑(0.4g，5.7mmol)并且在室溫下攪拌該溶液12小時。隨后在高真空下蒸發(fā)N，N-二甲基甲酰胺，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮且用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的咪唑乙酯，其為淡黃色凝膠(0.82g，75.2％)。
部分C室溫下，向部分B的咪唑乙酯(0.82g，1.44mmol)在乙醇(3mL)和四氫呋喃(3mL)中的溶液內加入存在于水(6mL)中的氫氧化鈉(0.57g，14.4mmol)。隨后在60℃下加熱該溶液18小時。在真空下濃縮該溶液并將殘余物溶于乙腈。用濃鹽酸酸化殘余物至pH＝1并且在真空下濃縮，得到所需的羧酸產物。向該羧酸、N-甲基嗎啉(0.62mL，5.7mmol)、1-羥基苯并三唑(0.59g，4.3mmol)和O-四氫吡喃基羥基胺(0.34g，2.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.83g，5.7mmol)并在室溫下攪拌該溶液24小時。在高真空下濃縮該溶液且將該殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮，用硅膠色譜純化用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的四氫吡喃基酰胺，其為白色泡沫(0.27g，29.7％)。
部分D向4N鹽酸的二噁烷溶液(2mL，8mmol))中加入部分C的四氫吡喃基酰胺(0.27g，0.45mmol)在甲醇(1mL)和1，4-二噁烷(3mL)中的溶液并且在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑且用乙醚研制，得到標題化合物，其為白色固體(0.179g，67％)。分析計算值C24H25N4O6SF3·2HCl·1.25H2OC，44.35；H，4.57；N，8.62.實測值C，44.57；H，4.36；N，7.95。實施例262N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺三鹽酸鹽的制備 部分A室溫下，向制備實施例II部分D的產物(1.5g，3.6mmol)和粉狀碳酸鉀(0.99g，7.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入4-(1，2，4-三唑-1-基)苯酚(0.87g，5.4mmol)且在90℃下加熱該溶液32小時。在高真空下濃縮該溶液并將該殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用1N氫氧化鈉、水洗滌，用硫酸鎂干燥。用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-Boc二芳基醚，其為淡黃色凝膠(0.907g，44.5％)。
部分B向部分A的N-Boc二芳基醚(0.907g，1.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液內加入三氟乙酸(3mL)并在室溫下攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到所需的胺的三氟乙酸鹽，其為淡黃色凝膠。向該胺的三氟乙酸鹽和碳酸鉀(0.44g，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液內加入2-溴乙基甲基醚(0.36mL，3.8mmol)并且在室溫下攪拌該溶液36小時。在高真空下蒸發(fā)N，N-二甲基甲酰胺，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到所需的甲氧基乙基胺，其為淡黃色凝膠(0.82g，91％)。
部分C室溫下，向部分B的甲氧基乙基胺(0.80g，1.4mmol)在乙醇(3mL)和四氫呋喃(3mL)中的溶液內加入存在于水(mL)中的氫氧化鈉(0.56g，14mmol)。隨后在60℃下加熱該溶液18小時。在真空下濃縮該溶液，將殘余物溶于乙腈。用濃鹽酸酸化該殘余物直至pH＝1，在真空下濃縮，得到羧酸產物。向該羧酸、N-甲基嗎啉(0.92mL，8.4mmol)、1-羥基苯并三唑(0.57g，4.3mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(0.34g，2.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.80g，4.2mmol)并在室溫下攪拌該溶液24小時。在高真空下濃縮該溶液且將該殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮，用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的四氫吡喃基酰胺，其為白色泡沫(0.39g，47.6％)。
部分D向4N鹽酸的二噁烷溶液(1.6mL，6.4mmol))中加入部分C的四氫吡喃基酰胺(0.39g，0.66mmol)在甲醇(2mL)和二噁烷(6mL)中的溶液并且在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑且用乙醚研制，得到標題化合物，其為白色固體(0.34g，83％)。ESI MS計算值C23H27N5O6S501，實測值501。實施例2631-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽的制備 部分A向實施例253的產物(1.0g，1.4mmol)的甲醇溶液和20％鈀/炭(1.5g)中加入甲酸銨(2.4g，38mmol)并且加熱該反應溶液回流72小時。將該反應溶液經Celite過濾并且在真空下濃縮濾液。將殘余物溶于在乙酸乙酯并且用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮，在C-18反相柱上色譜純化，用含鹽酸的乙腈/水洗脫，得到標題化合物，其為白色粉末(181mg，23.2％)。分析計算值C22H25N2O6SF3·HClC，49.03；H，4.86；N，5.20。實測值C，48.80；H，4.93；N，5.29。實施例264N-羥基-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽的制備 部分A室溫下向制備實施例II部分D的產物(15g，36mmol)和粉狀碳酸鉀(10g，72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的溶液內加入4-(三氟甲氧基)苯酚(19.3mL，72mmol)并且在90℃下加熱該溶液25小時。在高真空下濃縮該溶液且將殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用1N氫氧化鈉、水洗滌，用硫酸鎂干燥。用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的三氟甲氧基苯氧基苯基砜，其為淡黃色凝膠(20g，定量)。
部分B向部分A的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(1.0g，1.75mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液內加入三氟乙酸(1mL)并在室溫下攪拌該溶液1小時。在真空下濃縮得到所需的胺的三氟乙酸鹽，其為淡黃色凝膠。向該胺的三氟乙酸鹽和碳酸鉀(0.48g，3.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液內加入嗎啉代丙基氯(0.68g，3.5mmol)并且在40℃下攪拌該溶液36小時。在高真空下蒸發(fā)N，N-二甲基甲酰胺，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到所需的嗎啉代丙基胺，其為淡黃色凝膠(1g，定量收率)。
部分C室溫下，向部分B的嗎啉代丙基胺(1g，1.6mmol)在乙醇(3mL)和四氫呋喃(3mL)中的溶液內加入存在于水(6mL)中的氫氧化鈉(0.67g，16mmol)。隨后在60℃下加熱該溶液18小時。在真空下濃縮該溶液并把殘余物溶于乙腈。用濃鹽酸酸化該殘余物至pH＝1，在真空下濃縮得到所需的羧酸產物。向該羧酸、N-甲基嗎啉(0.18mL，4.8mmol)、1-羥基苯并三唑(0.45g，3.2mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(0.3g，2.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.64g，3.2mmol)，在室溫下攪拌該溶液24小時。在高真空下濃縮該溶液且將該殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下濃縮，用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到四氫吡喃基酰胺，其為白色泡沫(0.56g，50％)。
部分D將4N氯化氫的二噁烷溶液(2mL，8mmol))內加入部分C的四氫吡喃基酰胺(0.56g，0.83mmol)在甲醇(3mL)和二噁烷(8mL)中的溶液，并且在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑且用乙醚研制，得到標題化合物，其為白色固體(0.476g，86.5％)。分析計算值C26H32N3O7SF3·2HClC，47.28；H，5.19；N，6.36；S，4.85。實測值C，46.86；H，5.35；N，6.29；S，5.09。實施例265N-羥基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽的制備 部分A室溫下，向制備實施例VIII部分F所得的鹽酸鹽(0.988g，21.6mmol)和2-咪唑甲醛(315mg，3.28mmol)在甲醇(5mL)中的混懸液內加入甲硼烷-吡啶復合物(0.41mL，3.28mmol)。18小時后，在氮氣流下濃縮該反應。隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，該混合物用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠純化，用氨飽和的甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脫，得到所需的4(5)-咪唑衍生物(1.04g，89.7％)，其為黃色固體。MS MH+計算值C25H26N3O5SF3538，實測值538。
部分B向氫氧化鈉(766mg，19.2mmol)在水中的溶液內加入部分A的4(5)-咪唑衍生物(1.03g，1.92mL)在四氫呋喃(5mL)和乙醇中的溶液，并且在室溫下攪拌所得的溶液66小時。在真空下濃縮該溶液得到殘余物，該殘余物用2N鹽酸水溶液(14.4mL，28.8mmol)處理。濃縮得到預期的羧酸，其為黃色泡沫，該羧酸無需純化可以直接使用。
部分C向部分B的羧酸在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液內順序加入N-甲基嗎啉(1.16g，11.5mmol)、N-羥基苯并三唑(311mg，2.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(478mg，2.50mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(303mg，2.6mmol)。室溫下16小時之后，在51℃下加熱該反應2小時，隨后在真空下濃縮。加入水，依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取該混合物。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，用氨飽和的甲醇/二氯甲烷(7/93)洗脫，得到預期的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯(0.50g，43％)，其為黃白色泡沫。MS MH+計算值C28H31F3N4O6S609，實測值609。
部分D向部分C的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯(500mg，0.82mmol)在甲醇(1mL)和1，4-二噁烷(5mL)中的溶液內加入4N氯化氫/二噁烷(2.5mL)。室溫下攪拌1小時，將該溶液在真空下濃縮，用乙醚研制，得到標題化合物，其為白色固體(490mg，定量收率)。HRMSMH+計算值C23H23N4SO5F3525。實測值525.MS MH+計算值C23H23F3N4O5S525，實測值525。實施例2661-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺的制備 向制備實施例IX的產物(2.08g，4.0mmol)在溫水(200mL)中的溶液內加入碳酸氫鈉至pH＝8且攪拌該溶液1小時。通過過濾分離所得的白色固體，用水洗滌并且在40℃下干燥48小時，得到標題化合物，其為白色固體(1.82g，94％)。分析計算值C22H23N2SF3O5H2O，52.50；H，5.01；N，5.57；S，6.38。實測值C，52.24；H，4.65；N，5.46；S，6.75。實施例2671-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一(4-甲基苯磺酸鹽)的制備 向實施例266的產物(550mg，1.10mmol)在乙醇(5mL)中的溶液內加入對甲苯磺酸(240mg，1.26mmol)，隨后攪拌該反應3.5小時。通過過濾分離所得的白色固體，用乙醇洗滌且在40℃下干燥48小時，得到標題化合物，其為白色固體(633mg，86％)。由甲醇/水重結晶，得到標題化合物，其為分析純的物質。分析計算值C29H31N2S2F3O951.78；H，4.64；N，4.16。實測值C，51.44；H，4.32；N，4.18。實施例2681-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一甲磺酸鹽的制備 向實施例266的產物(550mg，1.13mmol)在乙醇(5mL)中的溶液內加入甲磺酸(82μL)，隨后攪拌該反應3.5小時。在真空下濃縮，得到標題化合物，其為固體(640mg，97％)。由甲醇重結晶，得到分析醇的標題化合物。分析計算值C23H27N2S2F3O946.30；H，4.56；N，4.70，S，10.75。實測值C，46.10；H，4.71；N，4.65；S，10.99。實施例2691-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺的制備 向制備實施例X的產物(2.15g，4.0mmol)在溫水(200mL)中的溶液內加入碳酸氫鈉至pH＝8。攪拌該溶液1小時。通過過濾分離所得的白色固體，用水洗滌且在40℃下干燥48小時，得到標題化合物，其為白色固體(1.96g，98％)。分析計算值C22H23N2SF3O52H2OC，51.26；H，5.24；N，5.44；S，6.21。實測值C，50.58；H，4.72；N，5.33；S，6.04。實施例2701-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-三氟甲基苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一(4-甲基苯磺酸鹽)的制備 向實施例269的產物(550mg，1.13mmol)在乙醇(5mL)中的溶液內加入對甲苯磺酸(248mg，1.26mmol)且攪拌該溶液3.5小時。通過過濾分離所得的白色固體，用乙醇洗滌且在40℃下干燥48小時，得到標題化合物，其為白色固體(705mg，95％)。由甲醇重結晶，得到分析純的物質。分析計算值C29H31N2S2F3O8C，53.04；H，4.76；N，4.27；S，9.77。實測值C，52.94；H，4.46；N，4.30；S，9.99。實施例2711-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一甲磺酸鹽的制備 向實施例269的產物(550mg，1.13mmol)在乙醇(5mL)中的溶液內加入甲磺酸(79μL)并且將該反應攪拌3.5小時。在真空下濃縮得到標題化合物，其為固體(569mg，87％)。分析計算值C23H27N2S2F3O8C，47.58；H，4.69；N，4.82。實測值C，47.15；H，4.18；N，4.74。實施例2721-乙?；?N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制備 部分A向制備實施例II部分D的產物(33.2g，80.0mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液內加入碳酸銫(65.2g，200mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(21.4g，120mmol)。在60℃下機械攪拌該溶液24小時。隨后用水(1L)稀釋并且用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌且用硫酸鎂干燥，隨后過濾且在真空下濃縮。用硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到預期的二芳基硫化物，其為白色固體(45.0g，定量收率)。
部分B向部分A的二芳基硫化物(24g，42.8mmol)在乙醇(80mL)和四氫呋喃(80mL)中的溶液內加入存在于水(100mL)中的NaOH(14.8g，370mmol)溶液，并且在60℃下加熱該溶液18小時。將該溶液在真空下濃縮，將含水殘余物酸化至pH＝5.0，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并且用硫酸鎂干燥，隨后過濾和在真空下濃縮，得到所需的羧酸，其為白色泡沫(23.0g，定量收率)部分C向冷卻至0℃的部分B的羧酸(22.8g，43.0mmol)在乙酸乙酯(400mL)中溶液內鼓入20分鐘氯化氫氣體。在此溫度下攪拌該反應2.5小時。此后在真空下濃縮該反應，得到預期的鹽酸鹽，其為白色泡沫(21.0g，定量收率)。
部分D向部分C的鹽酸鹽(17.0g，35.0mmol)在丙酮(125mL)和水(125mL)中的溶液內加入三乙胺(24mL，175mmol)。將反應冷卻至0℃并且加入乙酰氯(3.73mL，53.0mmol)。隨后在室溫下攪拌該溶液18小時。在真空下濃縮，得到殘余物，該殘余物用鹽酸水溶液酸化至pH 1.0，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，進而過濾和在真空下濃縮，得到預期的甲磺酰胺，其為白色固體(17.0g，定量收率)。
部分E向部分D的甲磺酰胺(14.4g，29.6mmol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑(4.8g，35.5mmol)、N-甲基嗎啉(12.3mL，88.8mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(5.2g，44.4mmol)，隨后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-[3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(7.99g，41.4mmol)。在室溫下攪拌該溶液18小時，用水(500mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，隨后過濾和在真空下濃縮。在C18反相柱上色譜純化，用乙腈/水洗脫，得到預期的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯，其為白色固體(12.0g，71％)。
部分F向部分E的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯(12.0g，20.5mmol)在二噁烷(250mL)和甲醇(50mL)中的溶液內加入4N氯化氫/二噁烷(51mL)。室溫下攪拌該溶液3.5小時并且在真空下濃縮，用乙醚研制并且過濾，得到標題化合物，其為白色固體(8.84g，85％)。HRMS MH+計算值C21H21N2SO7F3503502.1021。實測值502.0979。實施例273N-羥基-1-(甲基磺?；?-4-[[4-[4-磺酰基]-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-4-哌啶甲酰胺的制備 部分A向制備實施例II部分D的產物(33.2g，80.0mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液內加入碳酸銫(65.2gm，200.0mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(21.4g，120mmol)。在60℃下機械攪拌該溶液24小時。隨后用水(1L)稀釋該溶液并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，隨后過濾和在真空下濃縮。用硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到預期的二芳基硫化物，其為白色固體(45.0gm，定量收率)。
部分B向部分A的二芳基硫化物(21g，37.0mmol)在乙醇(80mL)和四氫呋喃(80mL)中的溶液內加入存在于水(75mL)中的NaOH(14.8g，370mmol)溶液，在60℃下加熱所得溶液18小時。在真空下濃縮，將含水殘余物酸化至pH＝5.0，隨后用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，隨后過濾和在真空下濃縮，得到預期的羧酸，其為白色泡沫(19.3g，97％)部分C向部分B的羧酸(19.3g，37.0mmol)在乙酸乙酯(400mL)中的冷卻至0℃的溶液內鼓入30分鐘氯化氫氣體。在此溫度下攪拌該反應2.5小時。將該反應在真空下濃縮，得到預期的鹽酸鹽，其為白色泡沫(15.8g，93％)。
部分D向部分C的鹽酸鹽(15.8g，33.0mmol)在丙酮(100mL)和水(100mL)中的溶液內加入三乙胺(23mL，164mmol)。將反應冷卻至0℃并且加入甲磺酰氯(5.1mL，66.0mmol)。在室溫下攪拌該溶液18小時，在真空下濃縮并且用鹽酸水溶液酸化至pH 1.0。含水殘余物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水、飽和氯化鈉洗滌并且用硫酸鎂干燥，隨后過濾和在真空下濃縮，得到預期的羧酸甲磺酰胺，其為白色固體(17.6gm，定量收率)。
部分E向部分D的甲磺酰胺(18g，35.0mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液內加入1-羥基苯并三唑(5.66gm，42.0mmol)、N-甲基嗎啉(14.0mL，105.0mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(6.1g，52mmol)，隨后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9.4gm，49.0mmol)。在室溫下攪拌該溶液18小時。用水(500mL)稀釋該溶液且用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，隨后過濾和在真空下濃縮。在C18反相柱上色譜純化，用乙腈/水洗脫，得到預期的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯，其為白色固體(8.17g，41％)。
部分F向部分E的四氫吡喃基保護的異羥肟酸酯(8.17g，13.0mmol)在二噁烷(100mL)和甲醇(100mL)中的溶液內加入4N氯化氫/二噁烷(50mL)。室溫下攪拌3.5小時后，將該溶液在真空下濃縮，用乙醚研制，得到標題化合物，其為白色固體(6.83g，92％)。MS MH+計算值C20H21NS2O8F539。實測值539。
通過平行合成(基于樹脂的合成、自動合成)方法利用例如?；陀H核置換反應制備下列化合物。實施例274 實施例275 實施例276 實施例277-315 實施例316-332 實施例333-347 實施例348-942下列化合物是以類似于前述實施例中所用的方法制備的。在下表中，表上方標示共有結構，帶有表中所例舉的取代基以及有效的質譜數據。
實施例943體外金屬蛋白酶的抑制通過體外試驗測定了以上述實施例中所述的方法制備的化合物的活性。根據Knight等在FEBS Lett.296(3)263(1992)中所述的方法。簡單地說，室溫下將乙酸4-氨基苯基汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMP類與不同濃度的抑制劑化合物一起溫育5分鐘。
更加具體地說，在受讓人的實驗室中按照常規(guī)試驗方法制備重組人MMP-13、MMP-1、MMP-2和MMP-9酶。得自全長度cDNA克隆的MMP-13用桿狀病毒表達為前酶原，如V.A.Luckow，在Insect CellExpression Technology，pages 183-218，蛋白工程原理和實踐(Protein EngineeringPrinciples and Practice)，(J.L.Cleland等編輯，Wiley-Liss，Inc.)(1996)中所討論的。有關桿狀病毒表達體系的使用還可以詳細參見Luckow等，J.Virol.，674566-4579(1993)；O’Reilly等，Baculovirus Expression VectorsALaboratory Manual，W.H.Freeman and Company，New York，(1992)；和King等，The Baculovirus Expression SystemA LaboratoryGuide，Chapman & Hall，London(1992)。表達的酶首先用肝素瓊脂糖柱純化，并且隨后用螯合氯化鋅柱中純化。所述的前酶原用APMA活化以便試驗中使用。
在轉染HT-1080細胞中表達的MMP-1由Washington University，St.Louis，MO的Dr.Harold Welgus提供。該酶也用APMA活化并且隨后用異羥肟酸柱純化。Dr.Welgus還提供了表達MMP-9的轉染HT-1080細胞。表達MMP-2的轉染細胞是由Washington University的Dr.Gregory Goldberg提供的。使用MMP-2在0.02％2-巰基乙醇存在下進行的研究在下表中用星號標記表示。對MMP-7的研究是在pH 7.5下、在0.02％2-巰基乙醇的存在下、采用與其他酶類似的條件進行的。所述的酶得自hMMP-7表達大腸桿菌克隆，其是WashingtonUniversity，St.Louis，MO的Dr.Steven Shapiro捐贈的。有關這些酶的制備和使用的其他特點可以參見描述這些酶的科學文獻。例如參見，Enzyme Nomenclature，Academic Press，San Diego，Ca(1992)以及其中的引文；和Frije等的J.Biol.Chem.，26(24)16766-16773(1994)。酶的底物是具有下面序列的含甲氧基香豆素多肽MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA是甲氧基香豆素和Dpa是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。該底物是購自Baychem的產品M-1895。
試驗所用的緩沖液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)月桂基醚，pH值為7.5。試驗在室溫下進行，并且使用終濃度為1％的二甲基亞砜(DMSO)來溶解抑制劑化合物。
用顯微熒光白色平板(Microfluor White Plates)(Dynatech)將被測抑制劑化合物在DMSO/緩沖液中的溶液與作為對照物的等量的不含有抑制劑DMSO/緩沖液進行比較。抑制劑或對照溶液在平板中保持10分鐘并且加入終濃度為4μM的底物。
在無抑制劑活性時，熒光肽在gly-leu肽鍵處斷裂，由2，4-二硝基苯基猝滅劑分離出高熒光肽，致使熒光強度增大(在328nm激發(fā)/在415nm發(fā)射)。用Perkin Elmer L550平板讀出器由熒光強度的降低測定出抑制作用，而所述熒光強度是抑制劑濃度的函數。由那些數值計算IC50值。結果列于下面的抑制作用表A中，其中適當地反映出有關IC50的三個重要數據。
抑制作用表A(nM)




















<p>表1A

圖7所示的方法的實施例用來制造圖6所示的吸收材料520的四個(4)一次連續(xù)生產總長，每個一次連續(xù)生產總長具有表1A中列出的四個等級薄織物中的不同的其中之一。噴水設備150不操作，因此，沒有水添加。該方法以90米/分的線速度操作。上輥121和下輥122均保持150℃的溫度。覆面料在315磅力/線性英寸的載荷下在輥121和122之間壓實。上輥121具有光滑的表面，下輥122是具有不光滑表面的“亞麻”輥。
在這個試驗中，制備含有bFGF和硫糖鋁的均勻大小的Hydron沉淀團并且通過手術植入與顳緣相鄰的基質小鼠角膜內。通過制備20μL含10μg重組bFGF的滅菌鹽水、10mg硫糖鋁和10μL的12％Hydron在乙醇中的混懸液可以形成所述的沉淀團。隨后漿液在10×10mm的滅菌尼龍篩片上沉積。干燥后，分離篩的尼龍纖維釋放出沉淀團。
通過麻醉7周齡C57B1/6雌性小鼠，隨后用珠寶專用的鎳子使眼睛突出可以制備角膜袋。利用解剖顯微鏡，用#15外科刀片平行于插入的外直肌進行中央、基質內直線角膜切開術，切開長度約0.6mm。使用改進的白內障刀，向顳緣方向切出板層狀微袋。該袋延伸至顳緣的1.0mm。用珠寶專用鑷將一個沉淀團置于角膜表面位于所述袋的基底處。隨后該沉淀團進入袋的顳緣。將抗生素軟膏涂敷在該眼睛上。
在試驗期間以每天為基礎對小鼠給藥。動物的給藥是基于化合物的生物利用度和總效價。例舉的劑量是10或50mg/kg(mpk)bid，po。在大致第三天角膜基底開始新血管形成，并且在被測化合物的影響下使新血管形成持續(xù)至第五天。在第五天，通過用狹縫燈顯微鏡觀察新血管進程來對血管發(fā)生抑制的程度進行評分。
麻醉小鼠并且再次突出被研究的眼睛。測量從緣(limbal)的血管叢延伸到沉淀團的新血管形成的最大血管長度。此外，新血管形成的鄰近圓周區(qū)按時鐘小時測量，其中30度的弧度等于1個時鐘小時。血管發(fā)生的面積按照下式計算。 在研究中每個化合物使用5-6只小鼠。被研究小鼠隨后與對照小鼠進行比較，新血管形成的面積之差作記錄為平均值。如此研究的各組小鼠構成一個“n”值，因此當“n”值大于1時其代表了多組試驗，其平均結果列于表中。所述的化合物一般表現出約25-約75％的抑制率，而賦形劑對照表現出0％抑制率。實施例350體內PC-3腫瘤的減小PC-3人胰腺癌細胞(ATCC CRL 1435)在含有7％FBS(Gibco)的F12/MEM中生長至90％融合。用橡膠刮器機械收獲細胞，隨后用冷的培養(yǎng)基洗滌2次。將所得的細胞再次懸浮在含有30％matrigel(Collaborative Research)的冷培養(yǎng)基中，并且在冰上保持含有細胞的培養(yǎng)基直至使用。
用三溴乙醇[2，2，2-三溴乙醇/叔戊基醇(1g/1ml)1∶60稀釋在磷酸鹽緩沖鹽水中]麻醉7-9周齡的Balb/c nu/nu小鼠，并且將含在0.2ml培養(yǎng)基中的3-5×106個上述細胞注射到各小鼠的左脅腹。清晨注射細胞，而在6 PM時開始施用抑制劑。自第0天(注射細胞的當天)至第25-30天每天對動物管飼2次(BID)，至此處死動物且稱量腫瘤的重量。
施用在0.5％甲基纖維素/0.1％吐溫80中含有10mg/mL的化合物以便每天提供兩次50mg/kg(mpk)的劑量，或進行稀釋以便每天提供兩次10mg/kg(mpk)的劑量。在第7天開始并且連續(xù)每3或4天對腫瘤進行測量直至試驗完畢。各試驗中采用10只小鼠的組且9-10只存活下來。如此研究的小鼠的各組構成一個“n”值，因此當“n”值大于1時其代表了多組試驗，其平均結果列在表中。實施例945腫瘤壞死因子試驗細胞培養(yǎng)試驗中所用細胞是人單核細胞系U-937(ATCC CRL-1593)。讓細胞在RPMI w/10％FCS和PSG補充物(R-10)中生長但不允許生長過度。試驗按照下列方式進行1.計數，隨后通過離心收獲細胞，將沉淀團重新懸浮在R-10補充物中使之濃度達到1.540×106細胞/mL。
2.向96孔平底組織培育平板的適當孔內加入存在于65uL R-10中的試驗化合物。由DMSO儲備液(100mM化合物)開始稀釋得到400uM溶液，由其再進行5次三倍連續(xù)稀釋。65ul的各個稀釋(一式三份)得到最終的化合物試驗濃度100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.2μM和0.4μM。
3.計數，洗滌且將130μL重新懸浮的細胞(200,000細胞/孔)加入孔內。
4.在水飽和容器中在37℃、5％CO2下培育45分鐘至1小時。
5.向各孔中加入含有160ng/mL PMA(Sigma)的R-10(65uL)。
6.該試驗體系在37℃、5％CO2和100％濕度下培育過夜(18-20小時)。
7.由各孔小心地除去150μL上清液以用于ELISA。
8.對于毒性，向各孔中加入50μL等份的含有5mL R-10的工作溶液、5mL MTS溶液[CellTiter 96 AQueous One Solution CellProliferation Assay Cat.#G358/0，1(Promega Biotech)]和250ulPMS溶液，這些孔中含有殘余上清液和細胞，并且在37℃、5％CO2下培育細胞直至顏色顯現。將該體系在570nm下激發(fā)且在630nm下讀數。
TNF受體II的ELISA試驗1.以100μL/孔將存在于1×PBS(pH 7.1，Gibco)中的2ug/mL小鼠抗人TNFrII抗體(R&amp;D Systems#MAB226)鋪板在NUNC-ImmunoMaxisorb平板上。將該平板在4℃下培養(yǎng)過夜(約18-20小時)。
2.用PBS-吐溫(1×PBSw/0.05％吐溫)洗滌平板。
3.加入200μL存在于PBS中的5％BSA且在37℃下在水飽和氣氛下封阻2小時。
4.用PBS-吐溫洗滌平板。
5.向各孔內加入樣本和對照品(各100ul)。標準品是存在于100μL含有0.5％BSA的PBS中的0、50、100、200、300和500pg重組人TNFrII(R &amp; D Systems#226-B2)。該試驗在400-500pg的標準品之間為線性。
6.在37℃飽和氣氛下培養(yǎng)1.5小時。
7.用PBS-吐溫洗滌平板。
8.加入100μL山羊抗人TNFrII多克隆(1.5μg/mL R&amp;D Systems#AB226-PB，存在于含0.5％BSA的PBS中)。
9.在37℃的飽和氣氛下培養(yǎng)1小時。
10.用PBS-吐溫洗滌平板。
11.加入100μL抗山羊IgG過氧化物酶(1∶50.000，存在于含0.5％BSA的PBS中，Sigma#A5420)。
11.在37℃飽和氣氛下培養(yǎng)1小時。
12.用PBS-吐溫洗滌平板。
13.加入10μL KPL TMB顯色劑(developer)，在室溫下顯色(通常約10分鐘)，隨后用磷酸中止，并且在450nm下激發(fā)和在570nm下讀數。
TNFα ELISA試驗Coat Immulon2平板含有0.1mL/孔的存在于0.1M NaCO3pH8.0緩沖液中的1ug/mL Genzyme mAb平板在4℃下過夜(約18-20小時)，用Safra膜嚴密包裹。
取出覆蓋溶液并且平板用0.3mL/孔封阻緩沖液在4℃下封阻過夜，用Safra膜包裹。
用洗滌緩沖液徹底沖洗4X，并且除去全部洗滌緩沖液。加入0.1mL/孔樣本或rhTNFα標準品。如果需要在適當的稀釋劑(例如組織培養(yǎng)培養(yǎng)基)中稀釋樣本。標準品也以相同的稀釋度稀釋。標準品和樣本應該一式三份。
在加濕容器中在37℃下培養(yǎng)1小時。
按照上述方法洗滌平板。加入0.1mL/孔1∶200稀釋的Genzyme兔抗hTNF-。
重復培養(yǎng)。
重復洗滌。加入0.1mL/孔的1μg/mL Jackson山羊抗兔IgG(H+L)過氧化物酶。
在37℃下培養(yǎng)30分鐘。
重復洗滌。加入0.1mL/孔的過氧化物ABTS溶液。
室溫下培養(yǎng)5-20分鐘。
在405nm下讀取OD。
12試劑為Genzyme小鼠抗人TNF？單克隆(Cat.#80-3399-01)Genzyme兔抗人TNF？多克隆(Cat.#IP-300)Genzyme重組人TNF？(Cat.#TNF-H)。
Jackson Immunoresearch過氧化物偶聯山羊抗兔IgG(H+L)(Cat.#111-035-144)Kirkegaard/Perry過氧化物BTS溶液(Cat#50-66-01)Immulon 2 96孔微量滴定平板封阻溶液是存在于PBS中的1mg/ML凝膠和1X硫柳汞洗滌緩沖液是存在于1L PBS中的0.5mL吐溫20。
根據上文，將能夠知道在不脫離本發(fā)明的新概念的實質和范圍下可以進行多種改進和變化。應理解所述的具體實施例不對也不應該起限定作用。所公開的內容由所附的權利要求書概括，所有改進方案屬于該權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種治療患有與病理性基質金屬蛋白酶(MMP)活性有關的病癥的宿主哺乳動物的方法，該方法包括向患有所述病癥的哺乳動物宿主施用有效量的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其可藥用鹽，所述金屬蛋白酶抑制劑抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中一種或多種的活性，同時對MMP-1顯示相當低的抑制活性，所述化合物的結構對應于下式B 其中，R20是-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用陽離子或C(W)R25，其中W是O或S，和R25選自下述基團C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、雜芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷?；?，或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子和兩個與之連接的取代基形成5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；g為2；m為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；m+n+p＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中剩余的兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起構成選自下述的基團NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，同時X、Y和Z中剩余的一個基團是CR8R9，或(c)n＝0，X、Y和Z一起構成選自下述的基團 其中，波浪線表示與所給環(huán)的原子所成的鍵；R6和R6′獨立地選自下述基團氫、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6烷?；⒎蓟?C1-C6烷基、芳?；㈦p(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳羰基、雜環(huán)羰基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6雜環(huán)基、C5-C6雜芳基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C5-C6雜芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6鏈烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6鏈烯基、C5-C6雜芳基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷?；?、羥基-C1-C6烷?；€基-C1-C6烷?；?、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羥基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺?；?、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6烷基；R7選自下述基團芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羥基烷基；R8、R9、R10和R11獨立地選自下述基團氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、芳?；⒎蓟?、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任意所述的硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷酰基，或其中R8和R9或R10和R11與同它們相連的碳原子形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或R8和R10與同它們相連的原子一起形成5-8元碳環(huán)或形成含有一個或兩個雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜原子是氮、氧或硫，其前提條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12′獨立地選自下述基團氫、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任意所述的硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷?；籖13選自下述基團氫、芐基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基和C1-C6羥基烷基；-Q-A-R-E-Y是取代基，其中Q是含有一個或兩個氮原子的5-7元雜環(huán)，并且兩個氮原子之一與所給苯基相連，當Q是6-或7-元環(huán)時，剩余的基團(A-R-E-Y)連接在相對于所述與苯基相連的氮原子的4-位上，和當Q是5元環(huán)時，則連接在相對于氮原子的3-或4位上；A選自下述基團；(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17是氫、C1-C4烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18是氫、C1-C4烷基或苯基；或(14)A不存在，Q直接與R成鍵；R選自下述基團烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷基硫基烷基和雜環(huán)烷基硫基烷基，其中芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基是(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個選自下述的基團取代鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亞烷基-二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥烷基、烷?；被屯檠趸驶?，當A是-O-或-S-時，R不是烷基或烷氧基烷基；E選自下述基團(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在，R直接與Y成鍵；和Y不存在或選自下述基團氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代烷?；Ⅺu素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中氨基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自氫、烷基和芳烷基的基團取代。
2.根據權利要求1的方法，其中所述化合物對應于式B-1結構。
3.根據權利要求1的方法，其中所述化合物對應于式B-2結構。
4.根據權利要求1的方法，其中m+n+p＝1或2。
5.根據權利要求1的方法，其中所述化合物或其鹽被多次給藥。
6.一種治療患有與病理基質金屬蛋白酶(MMP)活性有關的病癥的宿主哺乳動物的方法，該方法包括向患有所述病癥的哺乳動物宿主施用有效量的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其可藥用鹽，所述金屬蛋白酶抑制劑抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中一種或多種的活性，同時對MMP-1具有相當低的抑制活性，所述化合物的結構對應于下式B-3 其中，R20是-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用陽離子或C(W)R25，其中W是O或S，和R25選自下述基團C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、雜芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷?；?，或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子和兩個與之連接的取代基形成5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；g為2；m為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；m+n+p＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中剩余的兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起構成選自下述的基團NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，同時X、Y和Z中剩余的一個基團是CR8R9，或(c)n為0，X、Y和Z一起構成選自下述的基團 其中，波浪線表示與所給環(huán)的原子所成的鍵；R6和R6’獨立地選自下述基團氫、甲?；?、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、雙(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳羰基、雜環(huán)基羰基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6雜環(huán)基、C5-C6雜芳基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺?；?、C1-C6烷基磺?；5-C6雜芳基磺?；?、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6鏈烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6鏈烯基、C5-C6雜芳基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷酰基、羥基-C1-C6烷酰基、巰基-C1-C6烷?；?、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羥基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺?；?、R8R9-氨基磺?；?C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6烷基；R7選自下述基團芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羥基烷基；R8、R9、R10和R11獨立地選自下述基團氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷?；蚱渲蠷8和R9或R10和R11與同它們相連的碳原子形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或R8和R10與同它們相連的原子一起形成5-8元碳環(huán)或形成含有一個或兩個雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜原子是氮、氧或硫，其前提條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12′獨立地選自下述基團氫、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷?；?；R13選自下述基團氫、芐基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基和C1-C6羥烷基；Q是含有一個或兩個氮原子的5-7元雜環(huán)，并且兩個氮原子之一與所給的苯基相連，當Q是6-或7-元環(huán)時，剩余的基團(A-R-E-Y)連接在相對于所述與苯基相連的氮原子的4-位上，當Q是5元環(huán)時，則連接在相對于氮原子的3-或4位上；E選自下述基團(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在，Y直接與Q環(huán)相連；和Y不存在或選自下述基團氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代烷酰基、鹵素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中氨基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自氫、烷基和芳烷基的基團取代。
7.根據權利要求6方法，其中所述化合物對應于式VIC結構。
8.根據權利要求6方法，其中m+n+p＝1。
9.根據權利要求6方法，其中所述化合物對應于式IX結構， 其中，Z選自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，且R6和R7定義同上。
10.根據權利要求9方法，其中Z是NR6。
11.根據權利要求10方法，其中Z是O。
12.根據權利要求6方法，其中所述化合物對應于式VIII結構。
13.根據權利要求6方法，其中所述化合物對應于式X結構， 其中，Z選自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，R6和R7定義同上。
14.根據權利要求13方法，其中Z是NR6。
15.根據權利要求13方法，其中Z是O。
16.根據權利要求6的方法，其中所述化合物或其鹽被多次給藥。
17.一種治療患有與病理基質金屬蛋白酶(MMP)活性有關的病癥的宿主哺乳動物的方法，該方法包括向具有所述病癥的哺乳動物宿主給藥有效量的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其可藥用鹽，所述金屬蛋白酶抑制劑抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中一種或多種的活性，同時卻對MMP-1具有相當低的抑制活性，所述化合物對應于下式VIC結構 其中，R20是-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用陽離子或C(W)R25，其中W是O或S，和R25選自下述基團C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、雜芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷?；?，或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子和兩個與之連接的取代基形成5-8元雜環(huán)或芳雜環(huán)；g為2；m為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；m+n+p＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中剩余的兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起構成選自下述的基團NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，同時X、Y和Z中剩余的一個基團是CR8R9，或(c)n為0，X、Y和Z一起構成選自下述的基團 其中，波浪線表示與所給環(huán)的原子所成的鍵；R6和R6’獨立地選自下述基團氫、甲?；?、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳?；?、雙(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳羰基、雜環(huán)羰基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6雜環(huán)基、C5-C6雜芳基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C5-C6雜芳基磺?；?、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6鏈烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6鏈烯基、C5-C6雜芳基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷?；⒘u基-C1-C6烷?；?、巰基-C1-C6烷?；?、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羥基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺?；8R9-氨基磺?；?C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6烷基；R7選自下述基團芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羥基烷基；R8、R9、R10和R11獨立地選自下述基團氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、芳?；?、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷?；?，其中R8和R9或R10和R11與同它們相連的碳原子形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或R8和R10與同它們相連的原子一起形成5-8元碳環(huán)或形成含有一個或兩個雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜原子是氮、氧或硫，其前提條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12′獨立地選自下述基團氫、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷?；?；R13選自下述基團氫、芐基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基和C1-C6羥烷基；-E-Y是其組成的取代基，其中的E選自下述基團(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在，Y直接與所述Q環(huán)成鍵；和Y不存在或選自下述基團氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基是(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代烷?；Ⅺu素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中氨基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自氫、烷基和芳烷基的基團取代。
18.根據權利要求17的方法，其中Z是O、S或NR6。
19.根據權利要求17的方法，其中m＝0、n＝1、p＝1和Z是NR6。
20.根據權利要求17的方法，其中m＝0、n＝1、p＝1和Z是O。
21.根據權利要求17的方法，其中所述化合物對應于式VIC-1結構。
22.根據權利要求17的方法，其中所述化合物對應于式VIC-2結構。
23.根據權利要求17的方法，其中所述化合物對應于式IX-1結構。
24.根據權利要求13的方法，其中所述化合物對應于式IX-2結構。
25.對應于下述式B結構的化合物或其可藥用鹽， 其中取代基R20是(a)-O-R21，其中R21選自下述基團氫、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基和可藥用陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是可選擇性除去的保護基團，(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、可藥用陽離子或C(W)R25，其中W是O或S，R25選自下述基團C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、雜芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳基氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷?；?，或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子與同其連接的兩個取代基形成5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或(d)NR26R27，其中R26和R27獨立地選自下述基團氫、C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基，或R26和R27與所述氮原子一起形成含有0個或一個其它雜原子的5-8元環(huán)，所述雜原子是氧、氮或硫；g為0、1或2；m為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；m+n+p＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一選自下述基團C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，并且X、Y和Z中剩余的兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起構成選自下述的基團NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，同時X、Y和Z中剩余的一個基團是CR8R9，或(c)n＝0，且X、Y和Z一起構成選自下述的基團 其中，波浪線表示與所給環(huán)的原子所成的鍵；R6和R6’獨立地選自下述基團氫、甲?；?、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳?；?、雙(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳羰基、雜環(huán)羰基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6雜環(huán)基、C5-C6雜芳基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C5-C6雜芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6鏈烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6鏈烯基、C5-C6雜芳基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷?；⒘u基-C1-C6烷?；€基-C1-C6烷?；3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羥基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺?；?、R8R9-氨基磺?；?C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6烷基；R7選自下述基團芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羥基烷基；R8、R9、R10和R11獨立地選自下述基團氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、芳?；⒎蓟?、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷酰基，或其中R8和R9或R10和R11與同它們相連的碳原子形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或R8和R10與同它們相連的原子一起形成5-8元碳環(huán)或形成含有一個或兩個雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜原子是氮、氧或硫，其前提條件是僅R8和R9或R10和R11只有一個是羥基；R12和R12′獨立地選自下述基團氫、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷?；?；R13選自下述基團氫、芐基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基和C1-C6羥烷基；和-Q-A-R-E-Y是取代基，其中Q是含有一個或兩個氮原子的5-7元雜環(huán)，并且兩個氮原子之一與所給苯基相連，當Q是6-或7-元環(huán)時，剩余的基團(A-R-E-Y)連接在相對于所述與苯基相連的氮原子的4-位上，當Q是5元環(huán)時，則連接在相對于氮原子3-或4位上；A選自下述基團(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17是氫、C1-C4烷基或苯基；(5)-O-CO-或-CO-O-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18是氫、C1-C4烷基或苯基；或(14)A不存在，Q直接與R連接；R選自下述基團烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述的取代基取代鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亞烷基二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、烷?；被屯檠趸驶?，當A是-O-或-S-時，R不是烷基或烷氧基烷基；E選自下述基團(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在，R直接與Y成鍵；和Y不存在或選自下述基團氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代烷?；?、鹵素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中氨基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自氫、烷基和芳烷基的基團取代。
26.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中A是-O-或-S-。
27.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中A不存在。
28.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中R是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
29.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中R14是氫。
30.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中C(W)R15中W是O，R15是C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。
31.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中m+n+p＝1或2。
32.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中m+n+p＝1。
33.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中Q是5-元環(huán)。
34.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中Q是7-元環(huán)。
35.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中Q是6-元環(huán)。
36.根據權利要求35的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于式B-A的結構， 其中，Z選自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，和R6及R7定義同上。
37.根據權利要求36的化合物或其鹽，其中Z是NR6。
38.根據權利要求36的化合物或其鹽，其中Z是O。
39.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中Q在環(huán)上含有兩個氮原子。
40.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中R20是-NH-O-R22。
41.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中R20是-NH-O-R14。
42.對應于下式B-A結構的化合物或其可藥用鹽， 其中Z選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7；R6獨立地選自下述基團氫、甲?；?、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6烷?；?、芳基-C1-C6烷基、芳?；㈦p(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳羰基、雜環(huán)基羰基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6雜環(huán)基、C5-C6雜芳基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺?；?、C1-C6烷基磺?；5-C6雜芳基磺?；Ⅳ然?C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6鏈烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6鏈烯基、C5-C6雜芳基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷酰基、羥基-C1-C6烷酰基、巰基-C1-C6烷?；?、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羥基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺?；8R9-氨基磺?；?C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6烷基；R7選自下述基團芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羥基烷基；R8和R9獨立地選自下述基團氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷?；⒎减；⒎蓟?、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳基烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷?；?，或，其中R8和R9與同它們相連的碳原子形成羰基，或其中R8和R9與同它們相連的原子一起形成5-8元碳環(huán)或形成含有一個或兩個雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜原子是氮、氧或硫，其前提條件是僅R8和R9中只有一個是羥基；-Q-A-R-E-Y是取代基，其中Q是含有一個或兩個氮原子的6-元雜環(huán)，并且兩個氮原子中的一個與所給的苯基成鍵，剩余的基團(A-R-E-Y)連接在相對于與所給苯基相連的氮原子的4-位上；A選自下述基團(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17是氫、C1-C4烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18是氫、C1-C4烷基或苯基；或(14)A不存在，Q直接與R連接；R選自下述基團烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亞烷基二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、烷?；被屯檠趸驶?，當A是-O-或-S-時，R不是烷基或烷氧基烷基；E選自下述基團(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在，R直接與Y成鍵；和Y不存在或選自下述基團氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代烷?；Ⅺu素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中氨基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自氫、烷基和芳烷基的基團取代。
43.根據權利要求42的化合物或其鹽，其中Z是O、S或NR6。
44.根據權利要求42的化合物或其鹽，其中Z是NR6，R6選自C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺?；㈦s芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基。
45.根據權利要求42的化合物或其鹽，其中Z是O。
46.根據權利要求42的化合物或其鹽，其中A不存在。
47.根據權利要求46的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于式B-2A的結構。
48.根據權利要求47的化合物或其鹽，其中所述雜環(huán)Q含有一個氮原子。
49.根據權利要求48的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于下式結構。
50.對應于下式B-3A結構的化合物或其可藥用鹽， 其中Z選自下C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7；R6選自下述基團氫、甲?；⒒腔?C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羥基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6烷?；?、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、雙(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜芳羰基、雜環(huán)羰基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基羰基、芳基、C5-C6雜環(huán)基、C5-C6雜芳基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6雜芳基磺?；Ⅳ然?C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亞氨基羰基、芳基(R8N)亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)基(R8N)亞氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6鏈烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6鏈烯基、C5-C6雜芳基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷酰基、羥基-C1-C6烷酰基、巰基-C1-C6烷酰基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亞氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羥基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羥基氨基羰基、R8R9-氨基磺?；8R9-氨基磺?；?C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺?；蚏8R9-氨基-C1-C6烷基；R7選自下述基團芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羥基烷基；R8和R9獨立地選自下述基團氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、芳?；⒎蓟?、芳基-C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6鏈烯基、巰基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、羥基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、雜芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、雜芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亞砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述基團的取代基取代C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、環(huán)烷基和C1-C6烷酰基，或其中R8和R9與同它們相連的碳原子形成羰基，或其中R8和R10與同它們相連的原子一起形成5-8元碳環(huán)或形成含有一個或兩個雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜原子是氮、氧或硫，其前提條件是僅R8和R9之一是羥基；-Q-E-Y是取代基，其中Q是含有一個或兩個氮原子的6-元雜環(huán)，并且兩個氮原子中的一個與所給苯基成鍵，剩余的基團(E-Y)連接在相對于所述與苯基相連的氮原子的4-位上；在-E-Y取代基中，E選自下述基團(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是雜環(huán)烷基或環(huán)烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在，Y直接與Q環(huán)成鍵；和Y不存在或選自下述基團氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自下述的基團取代烷?；?、鹵素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中氨基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一個或兩個獨立地選自氫、烷基和芳烷基的基團取代。
51.根據權利要求50的化合物或其鹽，其中所述雜環(huán)Q含有兩個氮原子。
52.根據權利要求51的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于式X的結構。
53.根據權利要求50的化合物或其鹽，其中所述雜環(huán)Q含有一個氮原子。
54.根據權利要求53的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于式IX-1的結構。
55.根據權利要求53的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于式IX-2的結構。
56.根據權利要求50的化合物或其鹽，其中Z是O、S或NR6。
57.根據權利要求56的化合物或其鹽，其中Z是NR6，R6選自下述基團C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺?；㈦s芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基。
58.根據權利要求57的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于下式結構。
59.根據權利要求57的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于下式結構。
60.根據權利要求56的化合物或其鹽，其中Z是O。
61.根據權利要求60的化合物或其鹽，其中所述化合物對應于下式結構。
62.一種藥物組合物，其包括溶解或分散在可藥用載體中的權利要求25的化合物或其鹽。
63.一種藥物組合物，其包括溶解或分散在可藥用載體中的權利要求42的化合物。
64.一種藥物組合物，其包括溶解或分散在可藥用載體中的權利要求47的化合物。
65.一種藥物組合物，其包括溶解或分散在可藥用載體中的權利要求50的化合物。
66.一種藥物組合物，其包括溶解或分散在可藥用載體中的權利要求56的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療方法,其包括給患有與病理性基質金屬蛋白酶活性有關的病癥的宿主施用有效量的芳族砜異羥肟酸化合物,其對一種或多種基質金屬蛋白酶(MMP),如MMP－2、MMP－9和MMP－3具有優(yōu)異的抑制活性,同時基本上很少抑制至少MMP－1。也公開了具有那些選擇活性的金屬蛋白酶抑制劑化合物、制備這些化合物的方法和含有抑制劑的藥物組合物。所述化合物相應于式(B)的結構。
文檔編號C07D211/06GK1387514SQ00810251
公開日2002年12月25日 申請日期2000年5月15日 優(yōu)先權日1999年5月14日
發(fā)明者T·E·巴塔, D·P·貝克, L·J·貝德爾, T·L·貝姆, J·N·卡羅爾, G·A·德克雷斯岑佐, Y·M·福比安, J·N·弗雷斯科斯, D·P·格特曼, J·J·麥唐納德, S·L·霍克曼, S·C·霍瓦德, S·A·科洛德茲, M·H·李, D·A·米施克, J·G·里科, N·W·斯特勒, M·B·托勒夫森, W·F·維尼爾, C·I·維拉米爾 申請人:G·D·瑟爾公司