專利名稱：制備2－甲氧基－4－(n－叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法
2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯對于血管加壓素拮抗化合物SR 121463來說是一種重要的構(gòu)件單元，在專利申請WO9715556中描述了它的制備方法。由于所用的原料和反應(yīng)，上述專利申請中描述的方法只適用于以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和低產(chǎn)率制備產(chǎn)物，而且涉及幾步純化步驟。該方法是這樣的以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過酰氯把它轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?，然后還原硝基并在乙酸介質(zhì)中使用大量過量的二氧化硫通過Sandmeyer型反應(yīng)進(jìn)行氨基交換。該合成的最薄弱的部分是氨基交換為氯磺?；磻?yīng)難以控制，主反應(yīng)伴隨著一系列副反應(yīng)，因而只以大約50％的產(chǎn)率制得了帶有大量雜質(zhì)的產(chǎn)物。
從文獻(xiàn)中，從SHAN的工作(J.Chem.Soc.1930，1293)中已知2-甲氧基-(4-氨基羰基)苯磺酰胺和4-氯磺?；?3-甲氧基苯甲酰氯的制備方法。
我們的新方法利用上述1930的研究工作的基本要素，但是把它改進(jìn)為一種在技術(shù)上可以實(shí)現(xiàn)并且能廣泛滿足二十世紀(jì)后期對環(huán)境、經(jīng)濟(jì)和技術(shù)要求的方法。
與SHAN的方法相比，我們的方法包含下列發(fā)現(xiàn)間-羥基苯甲酸的磺化不是采用危險(xiǎn)并且難于處理的發(fā)煙硫酸而是采用96％的硫酸進(jìn)行，它也作為反應(yīng)的溶劑。把反應(yīng)混合物傾倒在冰上后，得到產(chǎn)物的沉淀，可以把不含異構(gòu)體的產(chǎn)物純品過濾出來。反應(yīng)的產(chǎn)率在90％左右，可以其鉀鹽的形式把磺酸分離出來。
在文獻(xiàn)描述的方法中，使用過量18-倍的硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化步驟，隨后分小批加入大量的25％的氫氧化鉀。然而，我們也發(fā)現(xiàn)，如果使用較高的溫度，將pH值維持在11.5以上，并且在水性介質(zhì)或兩相混合物中使用相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)，只要少量過量的硫酸二甲酯就足夠了。把產(chǎn)物以其鹽形式分離出來后，不需要進(jìn)一步純化就可以得到分析純(96-99％)的產(chǎn)物，產(chǎn)率達(dá)到90％。
使3-甲氧基-4-磺基苯甲酸單鉀鹽與一種無機(jī)酸鹵化物反應(yīng)，可以得到4-氯磺?；?3-甲氧基苯甲酰氯。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，在低溫下并且合適的溶劑中，叔丁基胺選擇性地與芳族酰氯反應(yīng)，得到所要的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯，產(chǎn)率為92％，純度為96％，因此，其不需要進(jìn)一步純化就可用于合成藥物物質(zhì)。
根據(jù)上面的描述，本發(fā)明的主題是一種通過磺化間羥基苯甲酸，使所得的磺酸或其鹽的羥基甲基化，把羧基和磺酸基轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ然?，并且?-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酰氯與叔丁基胺反應(yīng)來制備2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法，該方法包括用96％的硫酸磺化式II 3-甲氧基苯甲酸，把所得的式III 3-羥基-4-磺基苯甲酸以其通式IV的鹽形式分離出來，其中Z代表堿金屬或銨根，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下、在大于11.5的pH值下進(jìn)行通式IV化合物的甲基化，把其中Z具有如上定義的通式V 3-甲氧基-4-磺基苯甲酸單鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍I酰氯，并且在酸結(jié)合劑存在下，在非質(zhì)子性溶劑中并且低溫下，使所得式VI化合物與等摩爾量或少量過量的叔丁基胺反應(yīng)。(參見“

圖1和2”)。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，用過量的96％的硫酸進(jìn)行磺化，硫酸也用作反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)在60-120℃、優(yōu)選90℃的溫度下進(jìn)行。把式IV的化合物以其鈉鹽、鉀鹽或銨鹽、優(yōu)選鉀鹽的形式分離出來。至于相轉(zhuǎn)移催化劑，可使用四丁基氫氧化銨(TEBA)或三甲基芐基氫氧化銨或它們的鹽，優(yōu)選使用四丁基氯化銨或三甲基芐基氯化銨。在水中或在水和一種不與水混溶的溶劑的混合物中進(jìn)行通式IV化合物的甲基化，其中Z如上所定義。至于不與水混溶的溶劑可以使用甲苯、二甲苯或二氯甲烷。將通式V化合物以其鈉鹽、鉀鹽或銨鹽、優(yōu)選以其鉀鹽的形式分離出來。
至于酸結(jié)合劑，可使用三烷基胺、二烷基苯胺、叔烷基胺，優(yōu)選叔丁基胺。至于非質(zhì)子性溶劑，可使用氯化烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；或乙腈或丙酮，優(yōu)選二氯甲烷或丙酮。3-甲氧基-4-氯磺?；郊柞Ｂ扰c叔丁基胺的反應(yīng)在-40℃至室溫、優(yōu)選-5℃至-10℃的溫度下進(jìn)行。
其中Z代表堿金屬或銨根的通式IV和V化合物是新化合物。
下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但權(quán)利要求不受實(shí)施例的限定。
實(shí)施例過濾出沉淀出來的結(jié)晶，用蒸餾水洗滌，干燥至恒重26.7g(92.7％)。
權(quán)利要求
1.通過磺化間羥基苯甲酸，使所得的磺酸或其鹽的羥基甲基化，把羧基和磺酸基轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ然?，以及?-氯磺酰基-3-甲氧基-苯甲酰氯與叔丁基胺反應(yīng)來制備2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法，該方法包括用96％的硫酸磺化式II 3-甲氧基苯甲酸，把所得的式III 3-羥基-4-磺基苯甲酸以其通式IV的鹽形式分離出來，-其中Z代表堿金屬或銨根-，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在大約11.5的pH值下進(jìn)行通式IV化合物的甲基化，把其中Z具有如上定義的通式V 3-甲氧基-4-磺基苯甲酸單鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍I的酰氯，并且在酸結(jié)合劑存在下，在非質(zhì)子性溶劑中并在低溫下，使式VI化合物與等摩爾量或少量過量的叔丁基胺反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含使用過量的96％的硫酸進(jìn)行磺化反應(yīng)，硫酸也用作反應(yīng)的溶劑。
3.權(quán)利要求2中所述的方法，其包含在60-120℃、優(yōu)選90℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
4.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含將式IV的化合物以其鈉鹽、鉀鹽或銨鹽、優(yōu)選鉀鹽的形式分離出來。
5.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含使用四丁基氫氧化銨或三甲基芐基氫氧化銨或其鹽、優(yōu)選四丁基氯化銨或三甲基芐基氯化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑。
6.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含在水中或在水和一種不與水混溶的溶劑的混合物中進(jìn)行通式IV化合物的甲基化，其中Z如權(quán)利要求1所定義。
7.權(quán)利要求6中所述的方法，其包含使用甲苯、二甲苯或二氯甲烷作為不與水混溶的溶劑。
8.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含將通式V的化合物以其鈉鹽、鉀鹽或銨鹽、優(yōu)選以其鉀鹽的形式分離出來。
9.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含使用三烷基胺、二烷基苯胺、叔烷基胺、優(yōu)選叔丁基胺作為酸結(jié)合劑。
10.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含使用氯化烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；乙腈或丙酮作為非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷或丙酮。
11.權(quán)利要求1中所述的方法，其包含在-40℃至室溫、優(yōu)選-5℃至-10℃的溫度下進(jìn)行3-甲氧基-4-氯磺?；郊柞Ｂ扰c叔丁基胺的反應(yīng)。
12.通式IV化合物，其中Z代表堿金屬或銨根。
13.通式V化合物，其中Z代表堿金屬或銨根。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過磺化間羥基苯甲酸,使所得的磺酸或其鹽的羥基甲基化,把羧基和磺酸基轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ然?以及使4－氯磺?；?－甲氧基－苯甲酰氯與叔丁基胺反應(yīng)來制備2－甲氧基－4－(N－叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法,該方法包括用96%的硫酸把通式(II)的3－甲氧基苯甲酸磺化,把所得的通式(III)的3－羥基－4－磺基苯甲酸以其通式(IV)的鹽形式分離出來,其中Z代表堿金屬或銨根,在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下,在大約11.5的pH值下進(jìn)行通式(IV)化合物的甲基化,把其中Z具有如上定義的通式(V)的3－甲氧基－4－磺基苯甲酸單鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?VI)的酰氯,并且在酸結(jié)合劑存在下,在一種非質(zhì)子性溶劑中并在低溫下使通式(VI)化合物與等摩爾量或少量過量的叔丁基胺反應(yīng)。
文檔編號C07C303/44GK1360569SQ0081029
公開日2002年7月24日 申請日期2000年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月15日
發(fā)明者科薩巴·岡克茲, 艾娃·克?？妓? 菲里科斯·海杜, 伊斯特萬·赫梅科茲, 哲吉里·海加, 哲吉里尼·海加, 拉卓斯·納吉, 安德里亞·桑塔尼科蘇托, 卡爾曼·西蒙, 阿戈塔·斯梅爾科尼埃塞克, 蒂波尼·斯佐默, 喬治尼·斯茲沃伯達(dá) 申請人:薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室