專利名稱：雜環(huán)鈉/質(zhì)子交換抑制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，它是鈉/質(zhì)子交換(NHE)抑制劑，用作抗心絞痛藥和心臟保護(hù)藥。
發(fā)明簡單描述根據(jù)本發(fā)明，它提供了新的雜環(huán)衍生物，它是鈉/質(zhì)子交換(NHE)抑制劑，具有結(jié)構(gòu)I 包括其可藥用的鹽和所有立體異構(gòu)體和前藥，其中n是1-5的整數(shù)；X是N或C-R5，其中R5是H、鹵素、烯基、炔基、烷氧基、烷基、芳基或雜芳基；Z是雜芳基，優(yōu)選是含有1-4個雜原子的雜環(huán)基，雜原子的至少一個是氮原子，雜芳基通過可獲得的氮或碳原子連接分子的其余部分；R1是H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每個烷基或芳基是獨(dú)立的)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基氧基、芳硫基、芳基亞硫?；⒎蓟酋；?、硫基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；㈦s芳基硫基、雜芳基亞硫酰基、雜芳基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、多鹵代烷基，例如CF3和CF3CH2、多鹵代烷氧基，例如CF3O和CF3CH2O、氨基硫基、氨基亞硫?；?、氨基磺?；⑼榛酋０被?、烯基磺酰基氨基、炔基磺?；被?、芳基磺?；被㈦s芳基磺?；被⑼榛被驶?、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、羥基、?；?、羧基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基、雜芳基羰基氧基、雜芳基羰基氨基、氰基、硝基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、炔基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、雜芳基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、雜芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氧基、1，1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中兩個芳基或烷基取代基可以是獨(dú)立定義的或彼此連接以形成環(huán)，例如1，3-二噁烷或1，3-二氧戊環(huán))、S(O)2R6R7、-NR6(C＝NR7)烷基、NR6(C＝NR7)烯基、NR6(C＝NR7)炔基、 -NR6(C＝R7)雜芳基、-NR8(C＝NCN)-氨基、吡啶-N-氧化物、 (其中Q是O或H2及n’是0，1，2或3)或 四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、咪唑、噁唑或三唑；-PO(R13)(R14)，(其中R13和R14分別是烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)雜烷氧基或環(huán)雜烷基烷氧基)；R6、R7、R8、R8a和R9分別是H、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或環(huán)雜烷基。
R1基團(tuán)可含有1-5個取代基，它可以獨(dú)立地是任何上述R1基團(tuán)，它也可以優(yōu)選任何下述R1基團(tuán)，取代基可以彼此相同或不同，可與基礎(chǔ)R1基團(tuán)相同或不同。
R1可以被一個或多個如下優(yōu)選的取代基取代烷基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、雜芳基、鹵代、芳基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、胍基、硝基、環(huán)雜烷基、芳氧基羰基氨基、雜芳基氧基羰基氨基、脲基(其中脲基氮可以被烷基、芳基或雜芳基取代)、雜環(huán)羰基氨基(其中雜環(huán)基以氮或碳原子連接于羰基)、烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜芳基磺?；被?、 其中J是CHR23， 或 R23、R24和R25是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R20、R21、R22分別是H、鹵代、烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷基巰基、芳基巰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、或鹵代烷基；和這些優(yōu)選的取代基可直接連接于R1或以在開放位置經(jīng)亞烷基鏈連接。
R2、R3和R4是相同或不同的，分別是上述R1的任何基團(tuán)(并且可以與R1相同或不同)和可以任選地包括1-5個取代基，它分別包括任何上述R1的取代基，它們可相同或不同。
R2、R3和/或R4基團(tuán)可連接于任何碳和/或X，形成式I中所示的環(huán)，如果需要，R2、R3和/或R4的兩個可連接于單一的碳原子。
R1、R2、R3和/R4可與和它們相連的N原子和/或碳一起連接形成非芳碳環(huán)(即環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán))、環(huán)雜烷基環(huán)或雜芳基環(huán)，它含有5-10個環(huán)元、優(yōu)選5-7環(huán)元。此外，R2、R3和R4之一可與R1通過在相鄰于X和R1連接的位置連接形成稠合非芳碳環(huán)，即環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)。
在式I化合物中，X是N，n是4(即哌啶環(huán))和Z是在環(huán)的4-位連接的咪唑-4-基或5-烷基咪唑-4-基，則R1不是苯基或取代苯基。
基團(tuán)A 優(yōu)選包括，但不限于，如下結(jié)構(gòu) 更優(yōu)選是 其優(yōu)選包括 因此本發(fā)明的式I化合物可具有如下結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選R1、R2、R3和R4的至少一個是芳基或雜芳基，還優(yōu)選在IB(其中X是N)中，R1是芳基或雜芳基。
優(yōu)選其中n是1、2、3或4的本發(fā)明的式I化合物，更優(yōu)選1或4；優(yōu)選X是CH或N；Z優(yōu)選是咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑、(鏈烷酰氨基)咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、氨基噻唑、氨基噁唑、氨基噁二唑、二烷基咪唑、烷基(鏈烷酰氨基)咪唑、烷基(氨基)咪唑、芳基氨基羰基氨基(烷基)咪唑、烷氧羰基氨基(烷基)咪唑、烷基羰基氨基(烷基)咪唑、氨基三唑或二氨基嘧啶，Z更優(yōu)選咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、二烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑和(乙酰氨基)咪唑；優(yōu)選R2和R3分別是H、低級烷基、低級烷氧基、雜芳基或芳基；更優(yōu)選R2和R3分別是H、低級烷基、芳基和雜芳基；和R4和R5分別是H；和R1是芳基或雜芳基，例如苯基、鹵代苯基、烷氧基(鹵代)苯基、二鹵代苯基、芳基雜芳基、烷基苯基、硝基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基苯基、三氟甲基苯基、聯(lián)苯基、烷硫基苯基、鹵代(硝基)苯基、三烷氧基苯基、鹵代(二烷氧基)苯基、烷基羰基氨基苯基、苯基烷基，例如芐基、2，3-二氫苯并呋喃 或 R1基團(tuán)的優(yōu)選實例包括苯基、取代的苯基，例如4-溴苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氯苯基、3-硝基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、2-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、芐基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-4-硝基苯基、2-氟-4-溴苯基、3-乙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3，5-雙三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-(N-吡咯基)苯基、3-(N-吡咯烷基)苯基、3-(N-吡咯啉基)苯基、3-(N-咪唑基)苯基、苯基四唑、1-(2，4-二鹵代-5-烷氧基苯基四唑-5-基、烷基苯基四唑、鹵代苯基四唑、1-(2-烷氧基-5-鹵代苯基四唑-5-基、1-(3-烷基-4-鹵代苯基)四唑-5-基、烷氧基苯基四唑、烷基(鹵代)苯基四唑、烷氧基(鹵代)苯基四唑、烷氧基(烷基)(鹵代)苯基四唑、苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、鹵代苯基-烷基-吡唑、烷基(鹵代)苯基-烷基-吡唑、烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基(鹵代)苯基-烷基-吡唑、烷氧基(烷基)苯基-烷基-吡唑、二鹵代苯基-烷基-吡唑、二烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、鹵代苯基-鹵代烷基-吡唑、烷氧基苯基(烷基)(鹵代)吡唑、苯基嘧啶、苯基(鹵代)嘧啶、二苯基嘧啶、鹵代苯基(鹵代)嘧啶、二鹵代嘧啶、二苯基(鹵代)嘧啶、鹵代(苯基)嘧啶、二烷基(鹵代)嘧啶、二鹵代苯基嘧啶、烷基苯基嘧啶、烷氧基苯基嘧啶、烷基苯基(烷氧基)嘧啶、二烷基苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(鹵代)苯基(烷氧基)嘧啶、烷氧基(鹵代)苯基(烷氧基)嘧啶、二鹵代苯基(二烷基氨基)嘧啶、雜芳基(二鹵代苯基)嘧啶、鹵代苯基嘧啶、烷氧基(苯基)嘧啶、鹵代烷氧基苯基嘧啶、苯氧基(苯基)嘧啶、雜芳基(苯基)嘧啶、二烷氧基苯基嘧啶、二烷基苯基嘧啶、環(huán)雜烷基(苯基)嘧啶、烷氧基(鹵代)苯基嘧啶、環(huán)雜烷基(二鹵代苯基)嘧啶、鹵代苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(鹵代)苯基嘧啶、硝基苯基嘧啶、二鹵代苯基(烷氧基)嘧啶、羧基苯基嘧啶、烷基羰基苯基嘧啶、萘基嘧啶、烷硫基苯基嘧啶、苯基吡啶、鹵代苯基吡啶、烷基(鹵代)苯基吡啶、二鹵代苯基吡啶、鹵代烷氧基苯基吡啶、烷基(鹵代苯基)三唑、烷基(鹵代)苯基-(烷基)-三唑、烷基咪唑并吡啶、 苯基咪唑并吡啶、鹵代苯基咪唑并吡啶、二鹵代苯基咪唑并吡啶、烷氧基苯基咪唑并吡啶。
R1基團(tuán)的優(yōu)選具體實例包括3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-苯基-4-氟苯基、3-甲氧基-6-氟苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-乙基-4-氟苯基、1-苯基四唑-5-基、3-(2-氟苯基羰基氨基)吡啶-2-基、1-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基)四唑-5-基、1-(3-甲基苯基)四唑-5-基、1-(2-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯)四唑-5-基、2-(丙基羰基氨基)苯基、1-(3-甲基-4-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-基、1-(3-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、5-(3-氯-4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氟苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基-4-氟苯基)嘧啶-4-基、3-(3-甲基-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-氟-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-二甲氧基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-嗎啉基-嘧啶-4-基，1-(3-氯苯基)-3-甲基三唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基三唑-5-基、5-(2，5-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，4-二氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-甲基-4-氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基。
Z基團(tuán)的優(yōu)選具體實例包括2-氨基-5-甲基-咪唑-4-基、2，5-二甲基咪唑-4-基、2-氨基-5-乙基-咪唑-4-基、2-氨基-5-異丙基-咪唑-4-基、2-氨基羰基氨基-5-甲基-咪唑-4-基、5-甲基-咪唑-4-基、咪唑-4-基或4-甲基咪唑-5-基。
此外，根據(jù)本發(fā)明，提供了預(yù)防、抑制或治療心絞痛(穩(wěn)定或不穩(wěn)定)、心機(jī)能障礙、心肌壞死和心律失常的方法，其中以抑制鈉/質(zhì)子交換的治療有效量給藥式I化合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述如下定義用于在整個說明書中使用的術(shù)語，除非在特殊情況下另有說明。
除非另有說明，單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“低級烷基”、“烷基”或“alk”包括含有1-40個碳，優(yōu)選1-20個碳，更優(yōu)選在正鏈中含有1-12個碳的直鏈和支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種附加支鏈異構(gòu)體等，以及該基團(tuán)包括1-4個取代基，取代基可以是本文所述的任何R1或R1取代基。
除非另有說明，單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“環(huán)烷基”包括含有1-3個環(huán)的飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環(huán)烴基，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，含有總共形成環(huán)的3-20個碳，優(yōu)選形成環(huán)的4-12個碳，它們可與一個如芳基描述的芳環(huán)稠合，它包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 任何該基團(tuán)可任選地被1-4個取代基取代，取代基可以是本文所述的任何R1或R1取代基。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有5-20個碳，優(yōu)選6-12個碳，和1或2個雙鍵的環(huán)烴基。舉例性環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)己二烯基、和環(huán)庚二烯基，它們可選擇性地如環(huán)烷基中所定義被取代。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分含有6-10個碳的單環(huán)和雙環(huán)芳基(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，可任選地包括1-3個與碳環(huán)或雜環(huán)(例如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán))稠合的附加環(huán)，可任選地通過可獲得的碳原子被1、2、3或4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自H、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環(huán)烷基-烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中氨基包括1或2個取代基(它們是烷基、芳基或在定義中提到的任何其它芳基化合物)、硫醇、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基磺?；交⒎蓟鶃喠蝓；?、芳基亞硫?；榛?、芳基磺?；被蚍蓟酋；被驶虮疚乃龅娜魏蜶1基因或R1取代基。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低級烷基”是指帶有芳基取代基的如上討論的烷基，例如芐基或苯基乙基或萘基丙基或如上定義的芳基。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“低級烷氧基”、“烷氧基”或“芳氧基”包括連接于氧原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“氨基”可任選地被1或2個取代基獨(dú)立地取代，所述取代基是相同或不同的，例如烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。這些取代基還可被羧酸或如上說明的任何R1基團(tuán)或R1取代基取代。此外，氨基取代基可與和其相連的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶烷基、1-吖庚因基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基，選擇性地被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“低級烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括連接硫原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“低級烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”包括與氮原子連接的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。
單獨(dú)地或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“?；笔侵高B接羥基(C＝O)的有機(jī)基團(tuán)；?；膶嵗ㄟB接于羰基的任何R1基團(tuán)，例如鏈烷基?；?、鏈烯基?；?、芳酰基、芳烷酰基、雜芳基?；?、環(huán)烷基?；h(huán)雜烷基?；?。
單獨(dú)地或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“鏈烷?；笔侵高B接于羧基的烷基。
除非另有說明，單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“低級烯基”或“烯基”是指含有2-20個碳，優(yōu)選3-1 2個碳，更優(yōu)選在正鏈中含有1-8個碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，它包括在正鏈中1-6個雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12十四碳三烯基等，它可任選地被1-4個取代基，即鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、羥基、雜芳基、環(huán)雜烷基、鏈烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基或如上所述的R1基團(tuán)或R1取代基取代。
除非另有說明，單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“低級炔基”或“炔基”是指含有2-20個碳，優(yōu)選2-12個碳，更優(yōu)選在正鏈中含有2-8個碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，它包括在正鏈中1個三鍵，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，它可任選地被1-4個取代基，即鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、環(huán)雜烷基、羥基、鏈烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、和/或烷硫基或如上所述的R1基團(tuán)或R1取代基取代。
當(dāng)如上定義的烷基在兩個不同碳原子上連接其它基團(tuán)的單鍵，它們被稱為“亞烷基”基團(tuán)，可任選地如上述“烷基”中所定義被取代。
當(dāng)如上定義的烯基和如上定義的炔基分別兩個不同碳原子上連接其它基團(tuán)的單鍵，它們分別被稱為“亞烯基基團(tuán)”和“亞炔基基團(tuán)”，可任選地如上述“烯基”和“炔基”中所定義被取代。
本文定義的合適亞烷基、亞烯基或亞炔基和(CH2)p基團(tuán)(p是1-8，優(yōu)選1-5)(可包括亞烷基、亞烯基或亞炔基)可任選地包括1、2或3個取代基，它們包括任何如上所述的R1基團(tuán)或R1取代基。
亞烷基、亞烯基和亞炔基基團(tuán)的實例包括 或 單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟和碘以及CF3、CF3CH2、CF2H、CFH2，優(yōu)選氯或氟。
術(shù)語“金屬離子”是指堿金屬離子，例如鈉、鉀或鋰，和堿土金屬離子，例如鎂和鈣，以及鋅和鋁。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“環(huán)雜烷基”是指包括通過碳原子或雜原子，并且如果需要任選地經(jīng)連接體(CH2)p(它是如上定義的)連接的1-2個雜原子，例如氮、氧和/或硫的5-、6-或7-元飽和或部分不飽和環(huán)，例如 等。上述基團(tuán)可包括1-4個取代基，例如烷基、鹵代、氧代和/或任何R1基團(tuán)，或本文上述的R1取代基。此外，任何上述環(huán)可與環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)稠合。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“雜芳基”是指5-或6-元芳環(huán)，它包括1、2、3或4個雜原子，例如氮、氧或硫，該環(huán)稠合于芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基(例如苯并硫代苯基、吲哚基)，包括可能的N-氧化物。雜芳基可任選地包括1-4個取代基，例如任何R1基團(tuán)，或本文上述的R1取代基，例如氨基、烷氧基、烷基羰基氨基、烷硫基、硝基、二烷基、鹵代、烷基(鏈烷酰氨基)、烷基(氨基)、烷基(鹵代)、芳基氨基羰基氨基(烷基)、烷基羰基氨基(烷基)、雜芳基、雜芳基(烷基)、烷基、芳基、二芳基、二氨基、胍基(烷基)、烷硫基(烷基)、氨基(芳基)、烷基羰基氨基(芳基)、烷基氨基羰基氨基(烷基)、烷氧羰基氨基(烷基)、雜芳基烷基(烷基)、三氟烷基(氨基)、氨基羰基氨基(烷基)、芳基羰基氨基、芳基雜芳基羰基氨基、芳基(烷基)、烷基羰基氧基烷基羰基氨基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基(芳基)。
雜芳基的實例包括如下 等。
優(yōu)選的雜芳基是咪唑、噁唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡唑和苯并咪唑。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“環(huán)雜烷基烷基”是指通過碳原子或雜原子連接于(CH2)p鏈的如上定義的環(huán)雜烷基。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“雜芳基烷基”或“雜芳基烯基”是指通過碳原子或雜原子連接于如上定義的(CH2)p鏈、亞烷基或亞烯基的如上定義的雜芳基。
單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的部分用于本文的術(shù)語“雜環(huán)基”是指雜芳基或環(huán)雜烷基。
用于本文的術(shù)語“多鹵代烷基”是指如上定義的“烷基”，它包括2-9個，優(yōu)選2-5個鹵代取代基，例如氟或氯，優(yōu)選氟，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
用于本文的術(shù)語“多鹵代烷氧基”是指如上定義的“烷氧基”或“烷基氧基”，它包括2-9個，優(yōu)選2-5個鹵代取代基，例如氟或氯，優(yōu)選氟，例如CF3CH2O，CF3O或CF3CF2CH2O。
式I化合物可作為鹽，尤其是可藥用的鹽存在。如果式I化合物含有，例如至少一個堿性中心，它可形成酸加成鹽。它們可用例如如下酸形成，例如強(qiáng)無機(jī)酸，例如無機(jī)酸，例如硫酸、磷酸或鹽酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸，例如1-4個碳原子，未取代或例如被鹵素取代的烷烴磺酸，例如乙酸，例如飽和或不飽和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，例如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，例如氨基酸(例如天門冬氨酸或谷氨酸或賴氨酸或精氨酸)，或苯甲酸或與有機(jī)磺酸，例如未取代或例如被鹵素取代的(C1-C4)-烷基-或芳基磺酸，例如甲或?qū)妆交撬?。相?yīng)的酸加成鹽還可根據(jù)需要含有另外存在的堿性中心。含有至少一個酸基團(tuán)(例如COOH)的式I化合物還可與堿形成鹽。與堿的合適鹽是，例如金屬鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽，或與氨或有機(jī)胺，例如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單、二或三低級烷基胺，例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二異丙基、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙基胺或單-、二-或三羥基低級烷基胺，例如單、二或三乙醇胺的鹽。還可形成相應(yīng)的內(nèi)鹽，還包括不適合于藥用，但可用于，例如分離或純化游離化合物I或其可藥用的鹽的鹽。
式I化合物的優(yōu)選鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、單磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或馬來酸鹽。
考慮本發(fā)明的化合物的所有異構(gòu)體，無論是混合物或純的或基本純的形式。本發(fā)明的化合物可含有在任何碳原子上，包括R取代基上的任何一個碳原子上的不對稱中心。因此，式I化合物可以對映體或非對映體形式或它們的混合物存在。制備方法可使用外消旋體、對映體或非對映體作為起始物料。當(dāng)制備非對映體或?qū)τ丑w產(chǎn)物時，它們可用常規(guī)方法分離，例如色譜法或分餾結(jié)晶。
應(yīng)理解本發(fā)明包括式I化合物的前藥形式，例如在1996年5月2日申請的US申請系列號08/641718和US5561146中公開的酸的烷基酯或胍的任何前藥，列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可以是例如游離或水合物形式，或通過如下描述中列舉的方法得到。
式I化合物可通過如下反應(yīng)方案中描述的優(yōu)選方法制備，用于這些反應(yīng)的舉例性試劑和方法在下文和工作實施例中給出。
其中Z是氨基咪唑的本發(fā)明的式I化合物可由相應(yīng)的羧酸例如在如下方案1中所示的步驟順序制備。羧酸1用各種活化試劑(例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)、磺酰氯、草酰氯等)(采用活化試劑酸1的摩爾比為約1∶1-約10∶1)在有機(jī)溶劑，例如THF或二氯甲烷中活化，將酸1轉(zhuǎn)化為2。隨后用過量重氮甲烷在二氯甲烷(采用重氮甲烷2的摩爾比為約1∶1-約20∶1)處理式2化合物，在用用過量鹽酸處理后得到式3化合物。
式3化合物在DMF中用乙酰基胍處理得到式4的乙?；溥颍?jīng)水解得到式IC化合物(T.L.Little和S.E.Weber，J.Org.Chem.59，7299，1994)。
式1的羧酸可以是商業(yè)可獲得的或可通過現(xiàn)有技術(shù)的已知方法制備。方案1 (L＝離去基團(tuán)，例如鹵化物、烷氧基、芳氧基或咪唑基)。
其中Z是氨基咪唑或5-取代的氨基咪唑的本發(fā)明的式ID化合物可由相應(yīng)的羧酸采用如下方案2中所示的步驟順序制備。方案2 (R31＝烷基，鹵代烷基，芳基，雜芳基)酸1與N，O-二甲基-羥基胺采用標(biāo)準(zhǔn)偶合試劑，例如1，1’-羰基二咪唑或PyBOP進(jìn)行偶合得到相應(yīng)的Weinreb酰胺5，它可用格利雅試劑，例如乙基-或異丙基溴化鎂處理轉(zhuǎn)化為酮6。酮6可通過依次用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰和N-溴代琥珀酰亞胺處理轉(zhuǎn)化為α-溴酮。此外，溴化物7可通過用溴化銅(II)和羥基(甲苯氧基)碘代苯處理6制備。溴代酮7可如下方案1中所示經(jīng)化合物8轉(zhuǎn)化為式ID化合物。
其中n＝1和X不是氮(例如芳基環(huán)丙烷)和Z是氨基咪唑(式IE化合物)或咪唑(式IF化合物)的式I化合物由相應(yīng)的α，β-不飽和酮通過例如方案3中所示的步驟順序制備。不飽和酮12通過醛9與內(nèi)鎓鹽9a的Wittig反應(yīng)形成10制備，10環(huán)丙烷化形成11，隨后通過形成甲硅烷基烯醇醚和用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)得到12。溴代酮12可如方案1中所示轉(zhuǎn)化為式IE化合物，此外，溴代酮12可通過與甲酰胺一起加熱轉(zhuǎn)化為式IF化合物。方案3 其中X是氮和Z是氨基咪唑的本發(fā)明式IG化合物可如方案4中所示制備。其中L是離去基團(tuán)(例如鹵化物或三氟甲磺酸根)的式14化合物用式15的胺在堿(例如三乙胺和乙基二異丙基胺)存在下在有機(jī)溶劑(例如DMF)中處理得到式16化合物?；衔?6如方案1或2所述轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物IG。14和15的偶合得到式16化合物的過程還可在鈀催化劑存在下用文獻(xiàn)(Wagaw，S.等，J.Amer.Chem.Soc.1997，Vol.119，8458和其中的參考文獻(xiàn))中描述的方法進(jìn)行。
化合物14和15是商業(yè)獲得的或它們可通過文獻(xiàn)中描述的方法制備。方案4 其中R2、R3和R4的兩個一起形成碳環(huán)和Z是氨基咪唑的本發(fā)明的式IH化合物可根據(jù)方案5制備。環(huán)戊二烯17與式18的不飽和酯在路易斯酸(二乙基氯化鋁、氯化錫等)反應(yīng)得到式19的酯，它可水解得到相應(yīng)的酸，通過方案1或2中描述的方法轉(zhuǎn)化為所需的式IH化合物?；衔?7和18是商業(yè)可獲得的或它們可通過文獻(xiàn)中描述的方法制備。方案5 R25＝鹵代、烷基、芳基、雜芳基、氰基或硝基。
其中n＝4，X＝N，Z＝咪唑環(huán)和R1是4-芳基或雜芳基吡唑環(huán)的式IHH的本發(fā)明的某些化合物可如方案6中所示制備。20與雙烯酮偶合得到酮基酰胺21，它依次用各種肼和磷酰氯根據(jù)Bouillon等的方法(J.P.Bouillon，C.Ates，Z.Janousek，J.G.Viehe，Tetrehedron Lett.34，1993，5075)處理轉(zhuǎn)化為IHH。式20的化合物可如Jegham，Samir等(EP0507650)中所述合成。方案6 Ar＝芳基、雜芳基其中n＝4，Z＝咪唑環(huán)和R1是4-芳基-或4-雜芳基-吡咯環(huán)的式IJ的某些化合物可通過方案7中所示的步驟順序制備。IHH的溴化得到23，它可通過與芳基或雜芳基硼酸進(jìn)行偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式IJ化合物。方案7 Ar＝芳基，雜芳基其中n＝4，Z＝咪唑環(huán)和R1是咪唑并吡啶環(huán)的式IK化合物如方案8中所示制備?；衔?0與2，6-二溴吡啶偶合得到化合物24，它經(jīng)腈25和胺26轉(zhuǎn)化為酰胺27，27環(huán)化得到式IK化合物。方案8 R27＝烷基，芳基其中n＝1，Z＝氨基咪唑和R1是三唑環(huán)的式IL的某些化合物通過方案9中所示步驟的順序制備。酰胺31可由乙基叔丁基富馬酸酯經(jīng)環(huán)丙烷化(WO9933460)然后選擇性水解和與如方案2所述與N，O-二甲基羥基胺偶合制備。酰胺31如方案2中所示轉(zhuǎn)化為乙?；被溥?2，酯32水解，隨后通過得到的酸33與各種亞氨基酯33a偶合得到34。用各種肼處理34隨后水解得到式IL化合物。方案9 R28＝烷基、芳基、雜芳基R29＝烷基、芳基、雜芳基其中n＝4，Z＝咪唑環(huán)和R1＝四唑環(huán)如方案10中所示制備，5-氯四唑中間體38由相應(yīng)異氰酸酯38經(jīng)二氯亞胺37制備。四唑38與哌啶20偶合得到式IM化合物。方案10 Ar＝芳基，雜芳基其中n＝4，Z＝咪唑環(huán)和R1是四唑環(huán)的式IN化合物還可如方案11中所示制備。化合物20用各種異氰酸酯39處理得到相應(yīng)的脲40，脲40經(jīng)三唑基中間體41轉(zhuǎn)化為式IN的化合物。方案11 Ar＝芳基，雜芳基其中n＝4，Z＝咪唑環(huán)和R1是嘧啶環(huán)的式IO化合物可如方案12中所示制備。式42的氯代嘧啶是商業(yè)可獲得的或用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。方案12 Ar＝芳基，雜芳基，R30＝烷基，鹵素其中n＝4，Z＝咪唑環(huán)和R1是嘧啶環(huán)的式IP的某些化合物如方案13中所示制備。溴化物44通過偶合43和20制備，溴化物44用各種芳基或雜芳基硼酸在Pd(0)催化劑存在下偶合得到45，它通過用親核試劑NuH或NuM處理轉(zhuǎn)化為式IP的化合物。方案13 Ar＝芳基，雜芳基，Nu＝烷基-O-，烷基NH，(烷基)2N，烷基-S或烷基，M＝Li，MgBr。
其中n＝4，Z＝咪唑環(huán)和R1是嘧啶環(huán)的式IQ的某些化合物如方案14中所示制備。20與46偶合得到47，它如方案13所示轉(zhuǎn)化為式IQ化合物。方案14 Ar＝芳基，雜芳基，Nu＝烷基-O-，烷基NH，(烷基)2N，烷基-S或烷基，M＝Li，MgBr。
其中Z是氨基咪唑的式IS的某些化合物還由相應(yīng)的咪唑IR(它可以如方案3，6，7，8，10，11，12，13和14中所示)經(jīng)方案15中所示的Commercon等(A.Commercon，C.Gueremy，Tetrahedron Lett.32，1993，1419)的2步酰胺化方法制備。方案15 其中Z是除上述咪唑基或氨基咪唑基之外的咪唑的式I化合物可由羧酸前體通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如新官能團(tuán)M1選擇毒蕈鹼激動劑；3-(1，2，5-噻二唑基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶的合成和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系；Sauerberg，P.等，J.Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，2274-2283；四氫吡啶基噁二唑半剛性的毒蕈鹼配位體，Showell，G.A.等人，J.Medicinal Chemistry，1991，Vol.34，1086-1094；用作受體配位體的氮雜二環(huán)酯和噁二唑，Orlek等人，J.Medicinal Chemistry，1991，Vol.34，2726-2735和參考文獻(xiàn)；其中Z是咪唑基或取代的咪唑基的式I的其它化合物可根據(jù)文獻(xiàn)中描述的方法制備，例如Comprehensive Heterocylic Chemistry，Vol.5，part 4A，Editor Kevin T.Potts，Pergamon Press；含有兩個或多個雜原子的鋰化單環(huán)吡咯，Part IV，Imidazoles，Iddon，B；Ngochindo，RI，Heterocycles 1994，Vol.38，2487-2568；咪唑化學(xué)的進(jìn)展，Grimmett，M.R.，Advances in HeterocyclicChemistry，1970，Vol.12，103-183；二芳基咪唑基和三唑基單鍵組胺H2受體拮抗作用的生物等排性原型設(shè)計，Lipinsli，C.A.，LaMattina，J.L.，Oates P.J.，J.Medicinal chemistry 1986，Vol.29，2154-2163。
上述方案固定了相對基團(tuán)B的雜環(huán)(例如咪唑)部分的位置，然而，應(yīng)理解這些方案適用于制備其中雜環(huán)部分可連接于基團(tuán)A的任何環(huán)位置的本發(fā)明的式I化合物。
本發(fā)明的式I化合物顯示Na+/H+交換抑制活性，因此，用于治療或預(yù)防在心肌局部缺血時細(xì)胞內(nèi)酸中毒引起的疾病，例如心臟機(jī)能障礙、心肌壞死、心律失常、reperfusion損傷等，它可在局部缺血心臟疾病(例如心肌梗塞和心絞痛)。
因此，本發(fā)明的式I化合物可用作抗局部缺血藥，即用于治療局部缺血癥狀，包括急性和慢性局部缺血癥狀，例如心肌局部缺血、腦局部缺血、外周血管疾病或癥狀，包括下肢局部缺血、外周動脈粥樣硬化疾病、組織局部缺血和間歇性跛行、勒里施氏綜合征和雷諾氏病。因此，含有本發(fā)明的化合物的一種(或組合)的組合物可向患有局部缺血癥狀或任何上述癥狀的哺乳動物(例如人，狗或貓)給藥。
基于每公斤體重每天約0.001-約100mg，優(yōu)選每公斤體重約0.1-約25mg的單一劑量，或2-4分開的日劑量是合適的。藥物優(yōu)選口服給藥，但腸胃外途徑，例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)的途徑或任何其它合適的提供體系，例如鼻內(nèi)或經(jīng)眼的途徑也可以采用。
由于本發(fā)明的化合物抑制Na+/H+交換的活性，這些化合物還用于治療心血管疾病。例如本發(fā)明的化合物用于治療充血性心力衰竭、治療外周血管疾病(例如間歇性跛行和雷諾氏病)、治療高血壓，用作抗心絞痛藥、抗原纖維藥和限制心肌梗塞。
本發(fā)明的化合物另外被預(yù)期用于治療腦局部缺血(例如中風(fēng))。
由于Na/H交換抑制活性，本發(fā)明的化合物還可用于治療與平滑肌細(xì)胞、腎小球細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增生有關(guān)的疾病。該疾病包括血管成形術(shù)后的再狹窄、腎纖維變性、動脈粥樣硬化、肝纖維變性、前列腺肥大、肺纖維變性和血管小球腎硬化。
抑制Na/H交換的本發(fā)明的化合物的其它用途包括治療疾病，例如心肥大、與器官移植和其它外科手術(shù)有關(guān)的局部缺血/再灌注損傷，例如經(jīng)皮transluminal冠狀血管成形術(shù)(PTCA)。
由于其抑制Na/H交換活性，本發(fā)明的化合物還用于與腦局部缺血有關(guān)的CNS疾病，例如腦梗塞、腦水腫等。此外，它們可用于由中風(fēng)和外傷引起的局部缺血和局部缺血再灌注損傷。
本發(fā)明的化合物還是抗血栓形成藥和抗增生藥，還用于治療腎病。
本發(fā)明的化合物還是NHE-1和NHE-3雙重抑制劑，因此可用作用于治療心臟疾病的心臟保護(hù)劑，同時還通過保護(hù)腎損害改善腎功能，或通過直接調(diào)制腎臟內(nèi)的鈉再吸收逆轉(zhuǎn)高血壓。作為雙重抑制劑，本發(fā)明的化合物還用于治療的組合，例如帶有急性冠狀綜合癥、MI的患者的高血壓，恢復(fù)MI和慢性穩(wěn)定絞痛。它們還用于在需要抗高血壓或利尿劑治療時的心衰竭。
本發(fā)明的化合物可附加地用于治療糖尿病和其它糖尿病并發(fā)癥，用于降低血脂，例如降低LDL-膽固醇。
如果需要，本發(fā)明的化合物可用于與一種或多種其它抗心絞痛藥和心臟保護(hù)藥、一種或多種利尿劑、一種或多種抗血栓形成或抗凝劑、一種或多種抗血小板藥或血小板聚集抑制劑、一種或多種促溶解血栓藥、一種或多種抗高血壓藥、一種或多種抗動脈粥樣硬化藥、一種或多種抗糖尿病藥、一種或多種降血脂藥或降低血脂藥、一種或多種鹽皮質(zhì)素受體拮抗劑和/或一種或多種生長激素促分泌劑結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種抗心絞痛藥，例如長效硝酸鹽，例如硝酸甘油、異山梨酯單硝酸鹽和異山梨酯二硝酸鹽結(jié)合使用或配制。
本發(fā)明的化合物可以與一種或多種心臟保護(hù)藥，例如洋地黃和oriabion結(jié)合使用或配制。
本發(fā)明的化合物可以與一種或多種利尿劑，例如氯噻嗪、氫噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪或芐噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、托拉塞米、idapamide、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利、蝶內(nèi)酯和該化合物的鹽結(jié)合使用或配制。
如果配制為固定劑量，該組合產(chǎn)物采用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在其建議劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種抗血小板藥或血小板聚集抑制劑或P2Y(AC)拮抗劑，例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747、一種或多種GPIIb/IIIa阻滯劑，例如阿昔單抗(Reopro)、eptifibalide、阿那格雷、一種或多種血栓烷受體拮抗劑，例如ifetroban、一種或多種PAI-1抑制劑，例如XR-330和T-686、一種或多種α-2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑，例如抗-α-2-抗蛋白溶酶抗體、一種或多種擬態(tài)前列腺環(huán)素、一種或多種磷酸二酯酶抑制劑，例如雙嘧達(dá)莫或西洛他唑、一種或多種與血栓烷受體拮抗劑/血栓烷A合成酶抑制劑(例如picotamide)結(jié)合的(PDE)抑制劑、一種或多種血清素-2-受體拮抗劑(例如酮色林)或一種或多種纖維蛋白原受體拮抗劑結(jié)合使用或配制。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種抗血栓形成或抗凝劑，例如華法林、低分子量肝素，例如依諾肝素(Lovenox)、一種或多種因子Xa抑制劑和/或因子VIIa抑制劑，例如在2000年1月6日申請的未審US申請系列號09/478632和2000年8月7日申請的它的部分繼續(xù)申請(代理人案卷號HA717a CIP)和2000年2月2日申請的US申請系列號09/496571(代理人案卷號HA723b)中公開的化合物結(jié)合使用或配制。
本發(fā)明的還與抗心律失常藥，例如用于心房纖維性顫動，例如胺碘酮或多非利特結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物還可以與β-腎上腺素能激動劑，例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、沙美特羅、比托特羅、pilbuterol或非諾特羅，與抗膽鹼能藥，例如異丙托溴銨、消炎crotiocosteroid，例如倍氯米松、氟羥潑尼松龍、布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松或地塞米和消炎藥，例如松色甘酸、奈多羅米、茶鹼、齊留通、zafirlukast、monteleukast和pranleukast結(jié)合使用。
適用于本文的抗動脈粥樣硬化劑可以是一種或多種ACAT抑制劑，例如在如下文獻(xiàn)中公開Drugs of the Future 24，9-15(1999)(Avasimibe)；“ACAT抑制劑，C1-1011在預(yù)防和消退倉鼠主動脈脂肪條紋區(qū)中是有效的”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel)，(1998)，137(1)77085；“FCE27677的藥理學(xué)的輪廓具有通過選擇性抑制含有脂蛋白的ApoB100的肝臟分泌傳遞的有效降脂血活性的新型ACAT抑制劑”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(198)，16(1)，16-30；“RP73163生物可利用的烷基亞硫?；?二苯基咪唑ACAT抑制劑”，Simth，C.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)47-50；“ACAT抑制劑在實驗動物中降脂血和抗動脈粥樣硬化活性的病理機(jī)理”，Krause等，編輯Ruffolo，RobertR.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，InflammationMediatorsPathways(1995)，173-98，出版商CRC，Boca Raton，F(xiàn)la.；“ACAT抑制劑有效抗動脈粥樣硬化藥”，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)204-25；“?；?CoA抑制劑用作降血膽固醇藥的膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)。6.具有脂調(diào)節(jié)活性的第一水溶性ACAT抑制劑。?；?CoA抑制劑膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)。7.具有改進(jìn)的降血膽固醇活性的一系列取代的N-苯基-N ’-[(1-苯基環(huán)戊基)甲基]脲的開發(fā)”，Stout等，ChemtractsOrg.Chem.(1995)，8(6)，359-62或TS-962(Taisho Pharmacertical Co.Ltd)。
結(jié)構(gòu)I的化合物可以與一種或多種降血脂藥或降低血脂藥，例如一種或多種MTP抑制劑、一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑、一種或多種角鯊烯合成酶抑制劑、一種或多種fibric acid衍生物、一種或多種脂氧合酶抑制劑、一種或多種膽固醇吸收抑制劑、一種或多種回腸Na+/膽汁酸同向轉(zhuǎn)運(yùn)劑(cotransporter)抑制劑、一種或多種LDL受體活性上調(diào)節(jié)劑、一種或多種膽汁酸螯合劑和/或煙酸和其衍生物結(jié)合使用或配制。
用于本發(fā)明的MTP我包括在US5595872、US5739135、US5712279、US5760246、US5827875、US5885983和US5962440中公開的MTP抑制劑。優(yōu)選在每篇上述專利和申請中公開的優(yōu)選NTP抑制劑。
所有上述US專利和申請列為本文參考文獻(xiàn)。
用于本發(fā)明的最優(yōu)選MTP抑制劑包括在US5739135和5712279和US5760246中所述的優(yōu)選MTP抑制劑。
最優(yōu)選的MTP抑制劑是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲?；鵠氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-酰胺。 降血脂藥可以是HMG CoA還原酶抑制劑，它包括，但不限于，在US3983140中公開的美伐他汀和相關(guān)化合物、在US4231938中公開的洛伐他汀(mevinolin)和相關(guān)化合物、在US4346227中公開的普伐他汀和相關(guān)化合物、在US4448784和4450171中公開的西伐他汀和相關(guān)化合物。可用于本文的其它HMG CoA還原酶抑制劑包括，但不限于，在US5354772中公開的氟伐他停、在US5006530和5177080中公開的cerivastatin、在US4681893、5273995、5385929和5686104中公開的atorvastatin、在US5011930中公開的itavastatin(Nissan/Sankyo’s nisvastatin(NK-104))、US5260440中公開的Shionogi-Astra/Zeneca visastatin(atavastatin或rosuvastatin)(ZD-4522)和在US5753675中公開的相關(guān)他停(statin)化合物、在US4613610中公開的甲羥酸內(nèi)酯衍生物的吡唑類似物、在PCT申請WO86/03488中公開的甲羥酸內(nèi)酯衍生物的茚類似物、在US4647576中公開的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和其衍生物，Searle’s SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申請WO86/07054中公開的甲羥酸內(nèi)酯的咪唑類似物、在FR2596393中公開的3-羧基-2-羥基-丙烷膦酸衍生物、在EP申請0221025中公開的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、在US4686237中公開的甲羥酸內(nèi)酯的萘基類似物、在US4499289中公開的八氫萘、在EP0142146A2中公開的甲羥酸內(nèi)酯的酮類似物(洛伐他汀)和在US5506219和5691322中公開的喹啉和吡啶衍生物和在2000年6月15日申請的US臨時申請?zhí)?0/211594和2000年6月15日申請的60/211595中公開的他停。
此外，適用于本文的用于抑制HMG Co還原酶的次膦酸化合物在GB2205837中公開。
適用于本文的角鯊烯合成酶抑制劑包括，但不限于，在US5712396中公開的α-膦酰基磺酸鹽、Biller等在J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp1869-1871中公開的物質(zhì)，包括類異戊二烯(膦?；谆?膦酸鹽以及其它已知的角鯊烯合成酶抑制劑，例如在US4871721和4924024和Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公開的物質(zhì)。
此外，其它適用于本文的其它角鯊烯合成酶包括P.Ortiz deMontellano等，J.Med.chem.，1977，20，243-249公開的萜類化合物焦磷酸鹽、由Corey和Volante，J.Am.Chem.soc.，1976，98，1291-1293公開的法尼焦磷酸類似物A和前角鯊烯焦磷酸鹽(PSQ-PP)類似物、由McClard，R.W.等的，J.A.C.S.，1987，109，5544報導(dǎo)的氧膦基膦酸鹽和由Capson，T.L.，PhD dissertation，1987年6月，Dept.Med.chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary報導(dǎo)的環(huán)丙烷。
適用于本文的其它降血脂藥包括，但不限于，fibric acid衍生物，例如非諾貝特、吉非貝奇、氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特等、普羅布考和在US3674836中公開的相關(guān)化合物，優(yōu)選普羅布考和吉非貝奇；膽汁酸螯合劑，例如考來烯胺、考來替泊、和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)和cholestagel(Sankyo/Geltex)以及l(fā)ipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)，伊馬昔爾(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanyl磷酰膽堿(SPC，Roche)、氨基環(huán)糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(奧衍生物)、亞油甲芐胺(Sumitomo)、Sandoz 58--35，American Cyanamid C1-277，082和CL-283，546(二取代的脲衍生物)，煙酸(niacin)、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉素、對氨基水楊酸、阿斯匹林、如US5749923中公開的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季胺聚(烯丙基二甲基氯化銨)和如US4027009中公開的紫羅烯和其它已知的血膽固醇降低藥。
降血脂藥可以是LD2受體活性的上調(diào)節(jié)劑，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。
降血脂藥可以是膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選Schering-Plough’sSCH48461以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)。
降血脂藥可是以回腸Na+/膽汁酸同向轉(zhuǎn)運(yùn)劑抑制劑，例如在Drugsof the Future，24，425-430(1999)中公開的物質(zhì)。
優(yōu)選的降血脂藥是普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、氟伐他停、cerivastatin、itavastatin和visastatin。
上述US專利列為本文參考文獻(xiàn)。所采用的數(shù)量和劑量將如在Physician’s Desk Reference和/或上述專利中所示。
本發(fā)明的式化合物將以與降血脂藥(如果存在)的重量比在約500∶1-約1∶500，優(yōu)選約100∶1-約1∶100的范圍內(nèi)使用。
給藥的劑量必須根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀以及給藥途徑、劑量形式和制度和所需的結(jié)果仔細(xì)地調(diào)節(jié)。
用于降血脂藥的劑量和制劑將如在上述各種專利和申請中公開。
對于口服給藥，以約0.01mg-約500mg，優(yōu)選約0.1mg-約100mg的數(shù)量，每天1-4次使用MTP抑制劑可得到滿意的結(jié)果。
優(yōu)選的口服劑量形式，例如片劑或膠囊將含有約1mg-約500mg，優(yōu)選約2-約400mg，更優(yōu)選約5-約250mg的MTP抑制劑，每天1-4次。
對于口服給藥，以Physician’s Desk Reference中所示的劑量，例如約1-約2000mg，優(yōu)選約4-約200mg的數(shù)量使用HMG CoA還原酶抑制劑，例如普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、氟伐他?；騝erivastatin可得到滿意的結(jié)果。
角鯊烯合成酶抑制劑可以約10mg-約2000mg，優(yōu)選約25mg-約200mg的數(shù)量的劑量使用。
優(yōu)選的口服劑量形式，例如片劑或膠囊將含有約0.1mg-約100mg，優(yōu)選約0.5-約80mg，更優(yōu)選約1-約40mg的HMG CoA還原酶抑制劑。
優(yōu)選的口服劑量形式，例如片劑或膠囊將含有約10mg-約500mg，優(yōu)選約25-約200mg角鯊烯合成酶抑制劑。
降血脂藥還可以是脂氧合酶抑制劑，包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制劑，例如在WO97/12615中公開的苯并咪唑衍生物、在WO97/126123中公開的15-LO抑制劑，在WO96/38144中公開的異噻唑酮和由Sendobry等“在使用缺乏明顯抗氧化劑性質(zhì)的高選擇性15-脂氧合酶的兔子中動脈粥樣硬化引起的飲食衰減”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206，和Cornicelli等，“15-脂氧合酶和它的抑制作用用于血管疾病的新治療目標(biāo)”，CurrentPharmaceutical Design，1999，5，11-20。
式I的化合物和降血脂藥可在相同的口服劑量形式中或在分開的口服劑量形式中同時使用。
上述組合物可以上述劑量形式以每天1-4次的單一或分開的劑量給藥，可建議以低劑量組合開始，隨后逐漸地增加到高劑量組合。
優(yōu)選的降血脂藥是普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他?；騝erivastatin以及煙酸和/或cholestagel。
可選擇性地與式I化合物結(jié)合使用的抗血小板藥可以是1、2、3或多種抗血小板藥或抗高血糖藥，包括胰島素促分泌劑或胰島素致敏物，它可包括雙胍、磺酰脲、糖甙酶抑制劑、PPARγ激動劑，例如噻唑烷二酮，aP2抑制劑，PPARα/γ雙重激動劑，二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑，SGLT2抑制劑和/或氯茴苯酸，以及胰島素和/或高血糖素類肽-1(GLP-1)。
抗血小板藥可以是口服抗高血糖藥，優(yōu)選雙胍，例如甲福明或苯乙福明或它們的鹽，優(yōu)選甲福明鹽酸鹽。
當(dāng)抗血小板藥是雙胍時，結(jié)構(gòu)I的化合物將以與雙胍的重量比為約0.001∶1-約10∶1，優(yōu)選約0.01∶1-約5∶1的范圍使用。
抗血小板藥還優(yōu)選是磺酰脲，例如格列本脲(也稱為優(yōu)降糖)，格列美脲(在US4379785中公開)，格列吡嗪，格列齊特或氯磺丙脲，其它已知的磺酰脲或作用于β-細(xì)胞的ATP依賴的通道的其它抗高血糖藥，優(yōu)選格列本脲和格列吡嗪，它們可同時或以單獨(dú)的口服劑量形式給藥。
結(jié)構(gòu)I的化合物將以與磺酰脲的重量比為約0.01∶1-約100∶1，優(yōu)選約0.02∶1-約5∶1的范圍使用。
口服抗血小板藥還可以是糖甙酶抑制劑，例如阿卡波糖(在US4904769中公開)或米格列醇(在US4639436中公開)，它們可同時或以單獨(dú)的口服劑量形式給藥。
結(jié)構(gòu)I的化合物將以與糖甙酶抑制劑的重量比為約0.01∶1-約100∶1，優(yōu)選約0.05∶1-約10∶1的范圍使用。
結(jié)構(gòu)I的化合物可與PPARγ激動劑，例如噻唑烷二酮口服抗血小板藥或其它胰島素致敏物(它在NIDDM患者中具有胰島素敏感性效果)，例如troglitazone(Warner-Lambert’s Rezulin，在US4572912中公開)，rosiglitazone(SKB)，pioglitazone(Takeda)，Mitsubishi’s MCC-555(在US5594016中公開)，Glaxo-Welcome’sGL-262570，englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer)，isaglitazone(MIT/J&J)，JTT-501(HPNT/P&U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyl/WL)，NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanou chi)，優(yōu)選rosiglitazone和pioglitazone。
結(jié)構(gòu)I的化合物將以與噻唑烷二酮的重量比為約0.01∶1-約100∶1，優(yōu)選約0.05∶1-約10∶1的范圍使用。
數(shù)量少于約150mg口服抗血小板藥的磺酰脲和噻唑烷二酮可與結(jié)構(gòu)I一起加入單一片劑中。
結(jié)構(gòu)I的化合物還可以與抗高血糖藥，例如胰島素或高血糖素類肽-1(GLP-1)，例如GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37)(如Habener的US5614492中公開，其內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn))以及AC2993(Amylin)和LY-315902(Lilly)結(jié)合使用，它們可以經(jīng)注射、鼻內(nèi)、吸入或用眼內(nèi)或頰內(nèi)裝置給藥。
如果存在，甲福明，磺酰脲，例如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪，氯磺丙脲或格列齊特和糖甙酶抑制劑，例如阿卡波糖或米格列醇或胰島素(可注射的、肺、頰或口服)可以如上所述和以Physician’s Desk Reference(PDR)中所示的數(shù)量和劑量用于配方中。
如果存在，甲福明或其鹽可以每天約500-約2000mg的數(shù)量使用，它們可以單一或分開的劑量每天1-4次給藥。
優(yōu)選如1999年11月3日申請的US系列號09/432465和1999年12月14日申請的US系列號09/460920中公開的甲福明/格列本脲組合。
如果存在，噻唑烷二酮抗血小板藥可以約0.01-約2000mg/天的數(shù)量使用，它們可以單一或分開的劑量每天1-4次給藥。
如果存在，胰島素可以Physician’s Desk Reference(PDR)中所示的配制、數(shù)量和劑量使用。
如果存在，GLP-1肽可以如US5346701(TheraTech)，5614492和5631224所述口服頰配方、鼻內(nèi)給藥或腸胃外給藥，這些專利列為本文參考文獻(xiàn)。
抗血小板藥還可以是PPARα/γ雙重激動劑，例如AR-HO39242(Astra/Zeneca)，GW-409544(Glaxo-Wellcome)，KRP297(Kyorin Merck)以及由Murakami等“新的胰島素致敏物用作過氧物酶體增生活化受體α(PPARα)和PPARγ，在Zucker Fatty Rats的肝中PPARα的活化對異常脂質(zhì)代謝作用的效果”，Diabetes 47，1841-1847(1998)。
抗血小板藥可以是SGLT-2抑制劑，例如在1999年10月12日申請的US臨時申請60/158773(代理人卷號LA49)中公開的物質(zhì)，采用其中所述的劑量，優(yōu)選在上述申請中認(rèn)為優(yōu)選的化合物。
抗血小板藥可以是aP2抑制劑，例如在1999年9月7日申請的US申請系列號09/391053和1999年4月5日申請的US臨時申請?zhí)?0/127745(代理人卷號LA27*)中公開的物質(zhì)。采用其中所述的劑量，優(yōu)選在上述申請中認(rèn)為優(yōu)選的化合物。
抗血小板藥可以是DP4抑制劑，例如在2000年3月10日申請的臨時申請60/188555(代理人卷號LA50)、WO99/38501，WO99/46272，WO99/67279(PROBIODRUG)，WO99/67278(PROBIODRUG)，WO99/61431(PROBIODRUG)中公開的物質(zhì)，由Hughes等在Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999公開的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(優(yōu)選)，由Yamada等，在Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540k wcgar TSL-225(色氨?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，由Ashworth等在Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp1163-1166和2745-2748(1996)公開的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷)，采用其中所述的劑量。
可選擇性地與本發(fā)明的式I人物結(jié)合的氯茴苯酸可以是瑞格列奈，nateglinide(Bivartus)或KAD1229(PF/Kissei)，優(yōu)選瑞格列奈。
式I化合物將以與氯茴苯酸、PPARγ激動劑、PPARα/γ雙重激動劑、aP2抑制劑DP4抑制劑或SGLT2抑制劑的重量比為約0.01∶1-約100∶1，優(yōu)選約0.05-約10∶1的范圍使用。
可選擇性地與式I化合物一起使用的其它類型的治療藥可以是1，2，3或多種治肥胖病藥，包括β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)再攝入抑制劑、aP2抑制劑、甲狀腺受體β藥物和/或食欲抑制藥。
可選擇性地與式I化合物結(jié)合使用的β3腎上腺素能激動劑可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在US5541204、5770615、5491134、5776983和5488064中公開的其它已知β3腎上腺素能激動劑，優(yōu)選AJ9677、L750355和CP331648。
可選擇性地與式I化合物結(jié)合使用的脂酶抑制劑可以是奧利司他或ATL-962(Alizyme)，優(yōu)選奧利司他。
可選擇性地與式I化合物結(jié)合使用的血清素(和多巴胺)再攝入抑制劑可以是西布曲明、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)，優(yōu)選西布曲明和托吡酯。
適用于本文的生長激素促分泌劑包括在1999年10月12日申請的US系列號09/417180(代理人案卷LA25)中所述的物質(zhì)。
可選擇性地與式I化合物結(jié)合使用的甲狀腺受體β化合物是如WO97/21993(U.Cal SF)，WO99/00353(KaroBio)，GB98/284425(KaroBio)和2000年2月17日申請的US臨時申請60/183223中公開的甲狀腺受體配位體，優(yōu)選KaroBio申請和上述US臨時申請的化合物。
可以與本發(fā)明的式I化合物結(jié)合使用的抗高血壓藥包括ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑以及鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素能阻滯劑、中樞作用藥和其它類型的抗高血壓藥，包括利尿藥。
可用于本文的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶拮抗劑包括含有巰基(-S-)部分的物質(zhì)，例如取代的脯氨酸衍生物，例如在上述Ondetti等的US4046889中公開的任何物質(zhì)，優(yōu)選卡托普利，即1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸，和取代的脯氨酸的巰基酰基衍生物，例如在US4316906中公開的任何物質(zhì)，優(yōu)選佐芬普利。
可用于本文的含有巰基的ACE抑制劑的其它實例包括在Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10131(1983)中公開的倫噻普利(fentiapril，Santen)；以及匹伏普利和YS980。
可用于本文的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶拮抗劑的其它實例包括在上述US4374829中公開的任何物質(zhì)，優(yōu)選N-(1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸，即依那普利；在US4452790中公開的磷酸鹽取代的氨基或亞氨基酸或鹽，優(yōu)選(S)-1-[6-氨基-2-[[羥基-(4-苯基丁基)磷?；鵠氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸或(塞羅普利)；在上述US4168267中公開的磷?；溚轷；彼?，優(yōu)選福辛普利；在US4337201中公開的任何磷?；溚轷；〈母彼?，和上述US4432971中公開的膦酸酰胺化物。
可用于本文的ACE抑制劑的其它實例包括在EP專利申請80822和60668中公開的Beecham的BRL36，378；在C.A.10272588v和Jap.J.Pharmacol.40373(1986)中公開的Chugai的MC-838；在U.K.專利2103614公開的Ciba-Geigy的CGS14824(3-([1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1-(3S)-苯并吖庚因-1-乙酸鹽酸)和在US專利4473575中公開的CGS16617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧基苯基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-乙酸)；在Eur.Therap.Res.39671(1986)中公開的cetapril(阿拉普利，Dainippon)；在Euro專利No.79-022和Curr.Ther.Res.4074(1986)中公開的雷米普利(Hoechst)；在Arzneimittelforschung 341254(1985)中公開的Ru44570(Hoechst)；在J.Cardiovasc.Pharmacol.939(1987)中公開的西拉普利(Hoffman-LaRoche)；在FEBS Lett.165201(1984)中公開的R31-2201(Hoffman-LaRoche)；在US4385051中公開的賴諾普利(Merck)，indalapril(地拉普利)；在J.Cardiovasc.Pharmacol.5643，655(1983)中公開的吲哚普利(Schering)，在Acta.Pharmacol.Toxicol.59(Supp.5)173(1986)中公開的螺普利(Schering)；在Eur.J.clin.Pharmacol.31519(1987)中公開的培哚普利(Servier)；在US4344949中公開的喹那普利(Warner-Lambert)和在Pharmacologist 26243，266(1984)中公開的CI925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹啉羧酸鹽酸鹽)，在J.Med.Chem.26394(1983)中公開的WY-44221(Wyeth)。
優(yōu)選的ACE抑制劑是卡托普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、見那普利、fentiapril、雷米普利、莫西普利、西拉普利、地拉普利或噴托普利。
NEP/ACE抑制劑還可用于本文，它們具有中性肽鏈內(nèi)斷酶(NEP)抑制活性和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制活性。適用于本文的NEP/ACE抑制劑的實例包括在US5362727、5366973、5225401、4722810、5223516、4749688、US5552397、US5504080、US5612359、US5525723、EP0599444、0481522、0599444、0595610、EP0534363A2、534396和534492和EP0629627A2中公開的物質(zhì)。
優(yōu)選在上述專利/申請中優(yōu)選的NEP/ACE抑制劑及其劑量，US專利列為本文參考文獻(xiàn)；最優(yōu)選omapatrilat，BMS189921([S-(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸(gemopatrilat))和CGS30440。
適用于本文的血管緊張素II受體拮抗劑(在本文還稱為血管緊張素II拮抗劑或AII拮抗劑)包括，但不限于，irbesartan，氯沙坦，纈沙坦，cande sartan，telmisartan，tasosartan或eprosartan，優(yōu)選irbesartan，氯沙坦或纈沙坦。
優(yōu)選的口服劑量形式，例如片劑或膠囊將含有約0.1mg-約500mg，優(yōu)選約5-約200mg，更優(yōu)選約10-約150mgACE抑制劑或AII拮抗劑。
用于腸胃外給藥，ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑或NEP/ACE抑制劑將以約0.005mg/kg-約10mg/kg，優(yōu)選約0.01mg/kg-約1mg/kg的量使用。
在藥物靜脈內(nèi)給藥時，它將在常規(guī)賦形劑，例如蒸餾水、鹽水、Ringer溶液或其它常規(guī)載體中配制。
顯示本文公開的ACE抑制劑和AII拮抗劑以及其它抗高血壓藥的優(yōu)選劑量將如Physician’s Desk Reference(PDR)的最新版本中所述。
適用于本文的鈣通道阻滯劑包括維拉帕爾、硝苯地平、地爾硫卓、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼卡地平和氨氯地平besylate(Norvasc)。
適用于本文的β-阻滯劑包括一種或多種阿替洛爾、卡維地洛、納多洛爾、普萘洛爾和甲碘胺心定。
適用于本發(fā)明的最優(yōu)選抗高血壓藥的實例包括omapatrilat(Vanlev)，gemopatrilat，氨氯地平besylate(Norvasc)，哌唑嗪鹽酸鹽(Minipress)、維拉帕爾、硝苯地平、納多洛爾、、地爾硫卓、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼卡地平、阿替洛爾、卡維地洛、甲碘胺心定、特拉唑嗪、多沙唑嗪、普萘洛爾和可樂定鹽酸鹽(Catapres)。
適用于本文的礦質(zhì)皮質(zhì)素類受體拮抗劑包括螺內(nèi)酯和epherenone。
適用于本文與本發(fā)明的式I化合物結(jié)合的抗骨質(zhì)疏松藥包括甲狀旁腺激素或雙膦酸鹽，例如MK-217(alendronate)(Fosamax)，采用的劑量將如PDR中所述。
除非另有說明，與本發(fā)明的式I化合物結(jié)合使用的各種組分將以PDR和/或公開該化合物的專利和其它參考文獻(xiàn)中所述的劑量和數(shù)量使用。
本發(fā)明的化合物可通過口服或腸胃外，例如皮下或靜脈內(nèi)，以及通過吸入和鼻內(nèi)施用、直腸、眼、舌下向已知患有該疾病的各種哺乳動物，例如人、貓、狗等以約0.1-約100mg/kg，優(yōu)選約0.2-約50mg/kg，更優(yōu)選約0.5-約25mg/kg(或約1-約500mg，優(yōu)選約5-約200mg)的有效數(shù)量，以單一的或2-4次分開的日劑量給藥。
活性物質(zhì)可用于組合物中，例如片劑、膠囊，溶液或懸浮液或其它類型的載體材料，例如經(jīng)眼裝置、離子電滲裝置、直腸栓劑、吸入裝置等。組合物或載體將含有每單位劑量約5-約500mg的式I化合物或化合物的混合物劑量。按可接受的藥物實踐，它們可用生理可接受的賦形劑或載體、賦形劑、粘結(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等以常規(guī)方式結(jié)合。
如下縮寫用于下文和實施例中Ph＝苯基Bn＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲基甲硅烷基TMSN3＝三甲基甲硅烷基疊氮化物TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基FMOC＝芴基甲氧基羰基Boc＝叔丁氧基羰基Cbz＝羧基芐氧基或羰基苯氧基或芐氧基羰基THF＝四氫呋喃Et2O＝乙醚hex＝己烷EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇i-PrOH＝異丙醇DMSO＝二甲基亞砜DME＝1，2二甲氧基乙烷EDC或DCE＝1，2二氯乙烷HMPA＝六甲基磷酰三胺MOAc或AcOH＝乙酸TFA＝三氟乙酸DIEA或Hunig堿或i-Pr2NEt＝N，N-二異丙基乙胺TEA或Et3N＝三乙胺NMM＝N-甲基嗎啉DMAP＝4-二甲基氨基吡啶NaBH4＝硼氫化鈉NaBH(OAc)3＝三乙酰基氧基硼氫化鈉DIBAL或DIBALH＝二異丁基氫化鋁n-BuLi＝叔丁基鋰Pd/C＝鈀/炭PtO2＝氧化鈀KOH＝氫氧化鉀NaOH＝氫氧化鈉LiOH＝氫氧化鋰K2CO3＝碳酸鉀NaHCO3＝碳酸氫鈉DBU＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)HOBT或NOBT.H2O＝1-羥基苯并三唑水合物HOAT＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑BOP試劑＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽NaN(TMS)2＝六甲基乙硅烷疊氮化鈉或二(三甲基甲硅烷基)酰胺化鈉Ph3P＝三苯基膦Pd(OAc)2＝乙酸鈀(Ph3P)4Pd0＝四三苯基膦鈀DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二異丙基酯Cba-C1＝氯甲酸芐酯CAN＝硝酸高鈰銨SAX＝強(qiáng)陰離子交換材料SCX＝強(qiáng)陽離子交換材料Ar＝氬氣N2＝氮?dú)鈓in＝分鐘h或hr＝小時L＝升ml＝毫升μl＝微升g＝克mg＝毫克DCM＝二氯甲烷PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當(dāng)量RT＝室溫sat或sat’d＝飽和aq.＝含水TLC＝薄層色譜法HPLC＝高效液相色譜法LC/MS＝高效液相色譜法/質(zhì)譜MS或Mass Spec＝質(zhì)譜NMR＝核磁共振mp＝熔點如下實施例和制備例描述制備和使用本發(fā)明的方式和方法，是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。應(yīng)理解可存在在所附權(quán)利要求書中定義的發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的其它實施方案。
實施例1 將草酰氯的溶液(在二氯甲烷中的2M，2.15ml)加入 (1.0g，如WO9933460中所述制備)在10ml二氯甲烷中的溶液，隨后加入2滴DMF。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮得到相應(yīng)的酰氯。該物質(zhì)溶解在5ml二氯甲烷中，用在乙醚中的過量重氮甲烷在室溫下處理。在室溫下持續(xù)攪拌3小時，濃縮混合物得到相應(yīng)的重氮甲烷基酮。將該化合物溶解在5ml二氯甲烷中，加入在乙醚中的鹽酸(2M，20ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物得到標(biāo)題化合物，為棕色樹膠狀固體(1.2g)。B. 上述標(biāo)題化合物A(100mg)、乙?；?114mg)在5ml DMF中的混合物在100℃下加熱18小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用制備HPLC(C18柱/水-甲醇-三氟乙酸90∶10∶0.1至10∶90∶0.1梯度)純化得到標(biāo)題化合物淺黃色固體；MS m/z 312(M+H)+。
實施例2 手性用類似于實施例1中所述的方法，由相應(yīng)的手性酸(如WO9933460中所述制備)制備該化合物；MS m/z 312(M+H)+。
實施例3 手性用類似于實施例1中所述的方法，由相應(yīng)的手性酸(如WO9933460中所述制備)制備該化合物；MS m/z 312(M+H)+。
實施例4 向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物(40mg)、甲醇(2ml)和水(2ml)的混合物中加入5滴濃硫酸，將反應(yīng)混合物回流加熱18小時。濃縮混合物，粗產(chǎn)物臺實施例部分H中所述用制備性HPLC純化得到24mg標(biāo)題化合物TFA鹽，為灰白色固體；MS m/z 270(M+H)+。
實施例5 手性采用實施例4中所述的方法，由實施例2的標(biāo)題化合物制備該化合物；MS m/z 270(M+H)+。
實施例6 手性采用實施例4中所述的方法，由實施例3的標(biāo)題化合物制備該化合物；MS m/z 270(M+H)+。
實施例7 向 在甲醇(10ml)中的攪拌溶液(500mg，2.15mmol)中滴加磺酰氯(5.12g)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，濃縮得到490mg(94％粗產(chǎn)物收率)標(biāo)題化合物棕色膠狀體。B. 將步驟A的酯(100mg，0.41mmol)和羥基胍在甲醇(2ml)中的混合物回流18小時，隨后蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物如實施例1中所述用制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物TFA鹽(60mg，54％)；1H NMRδ(CDCl3)7.07(m，1H)，6.71(d，J＝6.0Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.98(Broad peak)，4.62(m，2H)，3.25(m，1H)，3.10(m，1H)，2.78(d，1H)，2.52(d，1H)，2.41(s，3H)，1.35(s，3H)，1.03(s，3H).
實施例8 將實施例1步驟A的氯甲基酮(100mg，0.38mmol)、S-甲基異硫脲鎓硫酸鹽(126mg，0.45mmol)和乙酸鈉(93mg，1.14mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流18小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物如實施例1中所述用制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物(30mg，27％)透明膠狀物；1HNMRδ(CDCl3)7.03(m，1H)，6.93(s，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(m，1H)，2.66(s，3H)，2.16(m，2H)，1.09(s，3H)，0.92(s，3H).
實施例9 在室溫下攪拌雷內(nèi)鎳、實施例8的標(biāo)題化合物(15mg，0.050mmol)在乙醇(5ml)和水(5ml)中的混合物(約2ml懸浮液)2小時，通過Celite過濾，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物如實施例1中所述用制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物(10mg，83％)白色粉末；MS m/z 255(M+H)+。
實施例10 在0℃向叔丁基二乙基磷?；宜狨?6.94g，27.5mmol)在THF(50ml)中的溶液中緩慢地加入六甲基乙硅烷疊氮化鈉(NaHMDS)(27.5ml，27.5mmol)。得到的溶液溫?zé)岬?5℃，攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，緩慢加入3，5-二氯苯甲醛(4.38g，25mmol)在THF(25ml)中的溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)岬?5℃，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒在飽和氯化銨/乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯提取3次。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。粗殘余物用硅膠色譜法(9∶1己烷-乙酸乙酯)純化得到5.19g(77％)標(biāo)題化合物，為白色固體形式。B. 在-78℃下向異丙基三苯基碘化鏻(6.48g，15mmol)在THF(45ml)中的懸浮液中加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，6.6ml，16.5mmol)。得到的混合物溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物加入步驟A的化合物(4.11g，15mmol)在THF(30ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，隨后緩慢溫?zé)嶂?5℃，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒在10％硫酸/乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯提取3次，合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水和水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗殘余物無需進(jìn)一步純化而使用，1H NMRδ(CDCl3)d 7.32(1H，s)7.30-7.27(2H，m)，2.72(1H，d，J＝8.9Hz)，2.28(1H，d，J＝8.9Hz)，1.71(9H，s)，1.51(3H，s)，1.08(3H，s).C. 將步驟B的粗酯(約25mmol)在25℃溶解在1∶1三氟乙酸-二氯甲烷(25ml)中，得到的溶液在25℃下攪拌1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，粗殘余物在10％氫氧化鈉和乙醚之間分配，水層用乙醚提取3次。水層的pH值調(diào)節(jié)到4，用乙酸乙酯提取10次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到2.32g(以上兩步71％)白色固體；
1H NMRδ(CDCl3)7.32(1H，s)7.30-7.27(2H，m)，2.77(1H，d，J＝8.9Hz)，2.20(1H，d，J＝8.9Hz)，1.48(3H，s)，1.05(3H，s).D. 用實施例1部分A中所述的方法由部分C化合物制備該化合物。E. 用實施例1部分B中所述的方法由部分D化合物制備該化合物；MS m/z 338(M+H)+。
實施例11 采用實施例4中描述的方法由實施例10的標(biāo)題化合物制備該化合物；MS m/z 296(M+H)+。
實施例12 將實施例10部分D的氯甲基酮(50mg)溶解在5ml甲酰胺中，在160℃下加熱4小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物如實施例1部分H中所述通過制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物TFA鹽，為透明膠狀固體；MS m/z281(M+H)+。
實施例13A. 如實施例10步驟B和C所述由相應(yīng)的肉桂酸制備該化合物。B. 向步驟A的酸(7.0g，0.031mol)在四氫呋喃(50ml)中的攪拌溶液中加入CDI(6.1g，0.037mol)。在反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時后，在反應(yīng)混合物中加入N，O-二甲基羥胺(鹽酸鹽)(3.66g，0.037mol)，三乙胺(13ml，0.093mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(100mg)，反應(yīng)混合物隨后再攪拌18小時，除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用0.5N氫氧化鈉(2×200ml)和1N鹽酸(2×200ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。在過濾除去硫酸鎂后，濃縮濾液得到6g(80％)標(biāo)題化合物透明油狀物；1H NMRδ(CDCl3)7.26(s，1H)，7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，3.75(s，3H)，3.26(s，3H)，2.76(d，J＝6Hz，1H)，2.40(s，1H)，1.30(s，3H)，0.96(s，3H).C. 向步驟B的化合物(6.0g，0.022mol)在四氫呋喃(100ml)中的攪拌溶液中在-20℃下和氮?dú)鈿夥罩屑尤朐谝颐阎械?M乙基溴化鎂(19ml)。隨后反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，再攪?小時。加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋。有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，和用無水硫酸鎂干燥。在過濾除去硫酸鎂后，濃縮濾液，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，使用在己烷中的70％二氯甲烷作洗脫液，得到5.21g(98.3％)標(biāo)題化合物透明油狀物；1H NMRδ(CDCl3)7.26(s，1H)，7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，2.83(d，J＝5.9Hz，1H)，2.63(m，2H)，2.25(d，J＝5.9Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.14(m，3H)，0.95(s，3H).D. 在-70℃和氮?dú)鈿夥障孪虿襟EC的化合物(3.0g，0.013mol)在四氫呋喃(50ml)中的攪拌溶液中緩慢加入在四氫呋喃中的1.0MLiHMDS(12.7ml，0.013mol)。隨后將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)岬?℃。在-70℃和氮?dú)鈿夥障?，向反?yīng)混合物中緩慢加入N-溴代琥珀酰亞胺(20g，0.013mol)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌2小時，隨后將反應(yīng)混合物傾倒在乙酸乙酯(100ml)和1N鹽酸(100ml)中。有機(jī)層用1N鹽酸(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，使用10％二氯甲烷/己烷作為洗脫液得到2.0g(50％)標(biāo)題化合物淺綠色油狀物；1H NMRδ(CDCl3)7.26(s，1H)，7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，4.58(m，1H)，2.89(d，J＝6.0Hz，1H)，2.15(s，1H)，1.83(m，3H)，1.26(s，3H)，1.00(s，3H).E. 向步驟D的化合物(1.8g，0.0057mol)在DMF(14ml)中的攪拌溶液中加入乙?；?1.8g，0.017mol)。反應(yīng)混合物攪拌3天，高真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物(1.10g，61％)淺棕色油狀物；1H NMRδ(CDCl3)7.20-7.27(m，4H)，2.70(broadpeak)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.01(d，J＝7.2Hz，1H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H).
實施例14 向?qū)嵤├?3的標(biāo)題化合物(50mg，0.15mmol)在乙醇(10ml)和水(5ml)中的攪拌溶液中加入硫酸(6滴)。反應(yīng)混合物回流36小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物(10mg，23％)灰白色粉末(凍干產(chǎn)物)；1H NMRδ(CDCl3)7.20-7.27(m，4H)，2.31(d，J＝6.0Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.89(d，J＝5.9Hz，1H)，1.11(s，3H)，0.93(s，3H).
實施例15 實施例13步驟D的化合物(100mg，0.32mmol)和乙脒游離堿(100mg，1.2mmol)在甲醇(2ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物(23mg，25％)透明膠狀物；1H NMRδ(CDCl3)7.10-7.30(m，4H)，2.49(s，3H)，2.35(d，J＝1.89(d，J＝6.0Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.97(d，J＝5.9Hz，1H)，1.05(s，3H)，0.94(s，3H).
實施例16 實施例13步驟D的化合物(180mg，0.57mmol)和硫脲(180mg，2.4mmol)在甲醇(10ml)中的混合物回流18小時。除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物(192mg)白色粉末；1H NMRδ(CDCl3)7.10-7.30(m，4H)，2.34(d，J＝6.0Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.96(d，J＝5.4Hz，1H)，1.14(s，3H)，0.99(s，3H).
實施例17A. 通過實施例13步驟B化合物的合成所述的方法由相應(yīng)的酸制備該化合物。B. 用實施例13步驟C化合物合成所述的方法由步驟A化合物制備該化合物。C. 用實施例13步驟D化合物合成所述的方法由步驟B化合物制備該化合物。D. 用實施例13步驟E化合物合成所述的方法由步驟C化合物制備該化合物；MS m/z 326(M+H)+。
實施例18 用實施例14的標(biāo)題化合物合成所述的方法由實施例17的部分D化合物制備該化合物；MS m/z 284(M+H)+。
實施例19 向?qū)嵤├?7部分C的溴化物(43mg，0.13mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入2-氨基吡啶(12.5mg，0.13mmol)。混合物在90℃下加熱1.5小時，隨后除去溶劑，殘余物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物三氟乙酸鹽(19mg，34％)MS m/z319(M+H)+。
實施例20A. 通過用于實施例13步驟B化合物的合成所述的方法制備該化合物。B. 通過用于實施例13步驟C化合物的合成所述的方法制備該化合物。C. 通過用于實施例13步驟D化合物的合成所述的方法制備該化合物。D. 通過用于實施例13步驟E化合物的合成所述的方法制備該化合物；MS m/z 352(M+H)+。
實施例21 如實施例14的化合物的合成所述，由實施例20的化合物制備標(biāo)題化合物；MS m/z 310(M+H)+。
實施例22 向?qū)嵤├?1的化合物(8mg，0.026mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入苯基異氰酸酯(4.1μl，0.052mmol)和N，N-地異丙基乙基胺(DIEA)(6.6μl，0.052mmol)。反應(yīng)混合物攪拌18小時，在反應(yīng)混合物加入在甲醇中的8.0M氨(1ml)，反應(yīng)混合物攪拌2小時。除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物(1.79mg，16％)白色粉末(凍干產(chǎn)物)；1H NMR δ(CDCl3)12.70(s，1H)，8.63(s，1H)，7.10-7.48(m，8H)，2.94(broad peak)，2.25(s，3H)，2.01(d，J＝5.9 Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.00(s，3H).
實施例23A. 如用于實施例10，步驟A、B和牟化合物所述制備標(biāo)題化合物。B. 如用于實施例13，步驟B、C、D和E的合成所述由步驟A的化合物制備標(biāo)題化合物；MS m/z 336(M+H)+。
實施例24 如實施例14的化合物的合成所述由實施例23的化合物制備標(biāo)題化合物；MS m/z 294(M+H)+。
實施例25 向?qū)嵤├?4的氨基咪唑(8mg，0.027mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入異丁基酰氯(28.7mg，0.27mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.047ml)。反應(yīng)混合物攪拌18小時，隨后除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(CDCl3)13.80(s，1H)，7.35(m，2H)，7.11(m，1H)，3.90(broadpeak)，2.81(m，1H)，2.27(s，3H)，1.97(d，J＝5.8Hz，1H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H).
實施例26 向新鮮制備的甲醇鈉(77mg，1.43mmol)中加入3-脒基吡啶鹽酸鹽(250mg，1.59mmol)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后向該反應(yīng)混合物中加入在甲醇(1ml)中的實施例20步驟C的溴化物(90mg，0.25mmol)，反應(yīng)混合物攪拌18小時。除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到標(biāo)題化合物(60.26mg，65％)灰白色粉末。
1H NMRδ(CDCl3)9.70(s，1H)，9.15(s，1H)，7.05-7.35(m，7H)，2.48(d，J＝5.9Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.11(d，J＝5.9Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.01(s，3H).
實施例27A. 向富馬酸單乙酯(30g，208mmol)在二叔丁基焦碳酸酯(57.7g，260mmol)在THF(300ml)中的攪拌溶液中在0℃分批加入4-二甲基氨基吡啶(5.1g，41.7mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時，用乙酸乙酯稀釋，依次用10％含水硫酸，10％含水氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物棕色油狀物(33g，79％收率)。B. 向異丙基三苯基碘化鏻(78.5g，181.5mmol)在300mlTHF中的攪拌懸浮液中在-78℃和氮?dú)鈿夥障录尤胝』?2.5M己烷溶液，79.2ml，198mmol)。簡單地使反應(yīng)混合物達(dá)到-5℃。將得到的透明紅色溶液冷卻到-78℃，隨后加入部分A的化合物(33g，165mmol)在100ml THF中的溶液。使混合物達(dá)到室溫，攪拌14小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉加工得到粗膠狀殘余物。該物質(zhì)溶解在300mlTHF中，加入氫氧化鋰單水合物(7.92g，198mmol)在300ml水中的溶液，在室溫下攪拌14小時?；旌衔镉盟♂專靡颐严礈?，水層用10％硫酸氫鈉酸化，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物用硫酸鎂干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物棕色油狀物(19.9g，56％收率)。C. 步驟B的酸用實施例13步驟B、C、D和E所述的方法經(jīng)相應(yīng)的乙基酮和α-溴代酮轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。D. 將步驟C的化合物(200mg)溶解在1.5ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸，得到的溶液在室溫下保持12小時。濃縮混合物得到標(biāo)題化合物(238mg，100％收率，TFA鹽)白色固體；MS m/z 252(M+H)+。E. 向步驟D的化合物(20mg，0.08mmol)和丁酰胺酸乙酯鹽酸鹽 (14.5mg，0.096mmol)在0.5mlDMF中的攪拌溶液中加入PyBOB(62mg，0.12mmol)和三乙胺(0.033ml，0.24mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時，加入0.2ml肼，在室溫下攪拌12小時?；旌衔锿ǔＳ靡宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c加工得到粗膠殘余物。將該物質(zhì)溶解在1ml甲醇中，加入0.5ml水和3滴濃硫酸，混合物在120℃加熱48小時。反應(yīng)混合物進(jìn)行制備性HPLC(C18柱/水-甲醇-TFA90∶10∶0.1至90∶10∶0.1梯度)得到標(biāo)題化合物淺色膠(7mg，TFA鹽)；MS m/z 275(M+H)+。
實施例28 將1，1’-羰基二咪唑(0.314g)加入 (0.3g，如WO9933460所述制備)在5ml DMF中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，隨后加入氨基胍碳酸氫鹽(0.53g)。在室溫下持續(xù)攪拌14小時，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮得到粗黃色膠狀物。該物質(zhì)用乙醚研制得到白色吸濕的固體(105mg)。
實施例29 在-78℃在氬氣下將乙腈(0.313ml，6mmol)加入雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰(6ml，1MTHF溶液)在35mlTHF中的攪拌溶液中。混合物在-78℃下攪拌1小時，隨后加入實施例20部分A的酰胺在10mlTHF中的溶液。混合物在1小時內(nèi)達(dá)到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮得到1.3g粗氰基甲基酮淺色油狀物。將一部分該物質(zhì)(1g)溶解在20mlTHF中，依次用乙基二異丙基胺(3ml)和新鮮產(chǎn)生的重氮甲烷在100ml乙醚中的溶液(過量使用)處理。混合物在室溫下靜置14小時，加入乙酸以中止過量的重氮甲烷，濃縮得到粗烯醇醚(1g)。一部分該物質(zhì)如以下所述轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物
將叔丁醇鉀(0.571g，5.1mmol)加入胍鹽酸鹽(0.4854g，5.1mmol)在25ml乙醇中的懸浮液中，混合物回流1小時。通過蒸餾除去溶劑，殘余物在150℃下加熱1小時。殘余物再濃縮25ml乙醇，在150℃下加熱3小時，在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物用制備性HPLC(C18柱/水-甲醇-TFA90∶10∶0.1至10∶90∶0.1梯度)得到標(biāo)題化合物淺色膠。由氯仿重結(jié)晶得到白色固體(0.1g)；MSm/z 323(M+H)+。
實施例30A. 以類似于實施例7步驟A化合物所述的方法制備該化合物。B. 向0.11g(2.7mmol)乙腈在20ml四氫呋喃中的溶液中在-78℃下加入2.2ml(3.3mmol)的1.5正丁基鋰。溶液在-78℃下攪拌30分鐘，加入0.3g(1.1mmol)部分A化合物在10ml四氫呋喃中的溶液。得到的溶液在-78℃下攪拌2小時，加入20ml飽和氯化銨，溫?zé)岬绞覝夭饪s。殘余物隨后用乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥和濃縮得到黃色油狀物，它沒有進(jìn)一步表征，用于隨后的反應(yīng)。C. 將0.31g(1.1mmol)部分B化合物和66mg(1.3mmol)肼單水合物在30ml乙醇中的溶液在80℃下攪拌6小時，冷卻到室溫，并濃縮(Z.Fomum，S.R.landor，P.D.Landor，G.W.P.Mpango，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1981 2997)。殘余物如實施例1的標(biāo)題化合物所述用制備性HPLC純化得到50mg(16％)標(biāo)題化合物，MS m/z296(M+H)+。
實施例31 向30mg(0.10mmol)吡唑在10ml甲醇中的溶液中加入2M碳酸鈉溶液?；旌衔锢鋮s到0℃，加入45mg(0.20mmol)4-甲氧基苯基六氟磷酸重氮鹽。混合物攪拌2小時并濃縮。殘余物用鹽水稀釋，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層干燥并濃縮。殘余物溶解在10ml甲醇中，加入2滴濃鹽酸，和10mg氧化鈀。得到的混合物在常壓下氫化2小時并過濾。濾液濃縮，殘余物如實施例1的標(biāo)題化合物所述用制備性HPLC純化得到10mg(33％)標(biāo)題化合物，MS m/z 311(M+H)+。
實施例32 在-78℃下向85mg(1.8mmol)丙腈在10ml四氫呋喃中的溶液中加入1.2ml(1.8mmol)的1.5M正丁基鋰。溶解在-78℃下攪拌30分鐘，加入0.173g(0.62mmol)2-(3，5-二氯苯基)-3，3-二甲基羧酸甲酯在5ml四氫呋喃中的溶液。得到的溶液在-78℃下攪拌2小時，加入20ml飽和氯化銨，溫?zé)岬绞覝夭饪s。殘余物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層干燥并濃縮得到黃色油狀物。黃色油狀物溶解在20ml乙醇中，加入37mg(0.75mmol)肼單水合物。溶液在回流下攪拌18小時，冷卻到室溫并濃縮。殘余物如實施例1的標(biāo)題化合物所述用制備性HPLC純化得到20mg(18％)標(biāo)題化合物，MS m/z 310(M+H)+。
實施例33A. 將臭氧鼓泡通過 (3g，21mmol，如WO9933460所述制備)在二氯甲烷(50ml)中的攪拌冷溶液中，反應(yīng)用TLC(20∶1己烷/乙酸乙酯)監(jiān)測。在反應(yīng)完成后，混合物用氮?dú)獯祾邘追昼姡S后加入Hunig堿(N，N-乙基二異丙基胺，5.44g，42mmol)。持續(xù)攪拌，同時使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)用0.5N鹽酸、水和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。用硅膠，例如10％在己烷中的乙酸乙酯分離標(biāo)題化合物(油狀物，2.10g，69％收率)。B. 向醛A(1.0g，6.75mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三苯基亞正磷酰基(phosphoranylidene)-2-丙酮(3.2g，10.12mmol)。反應(yīng)回流16小時，真空除去溶劑。標(biāo)題化合物(白色固體，1.86克，99％收率)用硅膠色譜法，使用5％在己烷中的乙酸乙酯作為洗脫液純化。C. 步驟B的酮的環(huán)丙烷化過程(3.76克，20mmol)在四氫呋喃(20ml)中在0℃下，通過加入過量在乙醚中的冷重氮甲烷和乙酸鈀進(jìn)行。反應(yīng)用1H NMR監(jiān)測。在完成后，通過加入乙酸分解過量重氮甲烷。反應(yīng)通過Celite墊過濾，真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法，使用在己烷中的20％乙酸乙酯，分離反式標(biāo)題化合物(重質(zhì)油狀物，3g，74％收率)。D. 環(huán)丙烷化的酮C(540mg，2.67mmol)和三乙胺(1.12ml，8.01mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在氮?dú)庀略谑覝財嚢琛Ｏ蛟撊芤褐械渭邮宥』谆坠柰榛淄榛撬狨?0.92ml，4.01mmol)。反應(yīng)用TLC監(jiān)測，在完成后，反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉的1∶1溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮得到甲硅烷基烯醇醚重質(zhì)油狀物。將甲硅烷基烯醇醚溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入固體NBS(475mg，2.67mmol)。反應(yīng)用TLC監(jiān)測，經(jīng)硅膠色譜法，使用在己烷中的4％乙酸乙酯，分離標(biāo)題化合物(重質(zhì)油狀物，370mg，49％收率)。E. 如實施例12所述由步驟D化合物制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)物作為TFA鹽分離(重質(zhì)黃色油狀物，9.9％收率)，MS m/z 323(M+H)+。
實施例34 如實施例13步驟E所述由實施例33步驟D化合物制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)物作為TFA分離，(淺黃色固體，43％收率)，MS m/z 284(M+H)+。
實施例35A. 向?qū)嵤├?3的步驟A的醛(400mg，2.7mmol)在二氯甲烷(40ml)中的攪拌溶液中加入乙氧羰基亞甲基-三苯基正膦(1.41g，4.05mmol)。反應(yīng)回流16小時，真空除去溶劑。由硅膠柱，使用在己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫液分離標(biāo)題化合物(白色固體，533mg，91％收率)。B 如實施例33步驟C化合物所述由步驟A化合物制備標(biāo)題化合物。C. 將步驟B的酯在二噁烷(10ml)和10％氫氧化鉀(10ml)中的1∶1混合物中的溶液在50℃下加熱1小時。反應(yīng)用1N鹽酸酸化至pH2，用乙酸乙酯提取3次。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到羧酸無定形固體(410mg，93％收率)。D. 將步驟C的羧酸(800mg，3.91mmol)和CDI(1.27g，7.82mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入三乙胺(2.2ml，15.64mmol)，和O，N-二甲基羥胺鹽酸鹽(763mg，7.82mmol)和DMAP。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時，反應(yīng)用乙醚和二氯甲烷的1∶1混合物稀釋，用鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮和粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，使用在己烷中的50％乙酸乙酯；MS m/z 248(M+H)+。E. 根據(jù)用于實施例13步驟C化合物的制備方法，制備標(biāo)題酮(油狀物，95％收率)，MS m/z 217(M+H)+。F. 通過使用實施例13步驟D化合物的方法由步驟E化合物制備標(biāo)題α-溴代酮(油狀物，85％收率)。G. 使用用于實施例12化合物的合成的方法由步驟F化合物制備標(biāo)題化合物(TFA鹽，黃色油狀物，37％收率)；MS m/z 241(M+H)+。
實施例36 如實施例實施例13步驟E所述由實施例35步驟F化合物制備標(biāo)題化合物；TFA鹽，黃褐色固體，10％收率；MS m/z 298(M+H)+。
實施例37
以類似于實施例33的標(biāo)題化合物的合成所述的方法制備標(biāo)題化合物(TFA鹽，黃色油狀物，42％收率)；MS m/z 185(M+H)+。
實施例38 以類似于實施例34的標(biāo)題化合物的合成所述的方法制備標(biāo)題化合物(TFA鹽，黃色固體，50％收率)；MS m/z 242(M+H)+。
實施例39 使用用于實施例3 5的標(biāo)題化合物的合成所述的方法，經(jīng)相應(yīng)的乙基酮和α-溴代酮制備標(biāo)題化合物(TFA鹽，黃色油狀物，60％收率)，MS m/z 199(M+H)+。
實施例40 使用實施例13步驟E中所述的方法，由相應(yīng)的α-溴代酮制備標(biāo)題化合物(TFA鹽，黃褐色油狀物，12％收率)；MS m/z 256(M+H)+。
實施例41A. 通過上述用于實施例33步驟C化合物合成的方法，由3-氯肉桂酸制備標(biāo)題酯(油狀物，82％收率)。B. 在-78℃下向O，N-二甲基羥胺(695mg，7.13mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三甲基鋁在甲基(6.42ml)中的2.0M溶液。在攪拌30分鐘后，混合物溫?zé)岬?℃。向反應(yīng)混合物中加入步驟A化合物(1g，4.75mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在0℃10分鐘后，反應(yīng)回流16小時。反應(yīng)通過加入1M氫氧化鈉(40ml)加工，過濾出鋁鹽。分離水層，用二氯甲烷提取兩次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和真空除去溶劑。標(biāo)題化合物(油狀物，820mg，72％)用硅膠色譜法，使用在己烷中的50％乙酸乙酯純化。C. 使用實施例13步驟C和D和實施例12所述的方法，經(jīng)相應(yīng)的乙基酮和α-溴代酮制備標(biāo)題化合物(TFA鹽，黃色油狀物，15％收率)，MS m/z 233(M+H)+。
實施例41aA. 如實施例10步驟A、B和C所述，由相應(yīng)的苯甲醛制備該化合物。B. 如實施例13步驟B所述由步驟A化合物制備該化合物；MS m/z330(M+H)+。C. 將由步驟B的化合物(200mg)，四甲基錫(252mg)，四(三苯基膦)鈀(5mg)和氯化鋰(50mg)在DMF(3ml)組成的懸浮液在90℃加熱18小時。過濾溶液，濃縮和用制備性HPLC(如實施例1部分H所述)純化得到147mg透明油狀物；MS m/z 266(M+H)+。D. 如實施例13步驟C所述由步驟C化合物制備該化合物。E. 如實施例13步驟D所述由步驟D化合物制備該化合物。F. 如實施例13步驟E所述由步驟E化合物制備該化合物。MS m/z316(M+H)+。
實施例41b 如實施例14所述由實施例41a的標(biāo)題化合物制備該化合物；MSm/z 274(M+H)+。
實施例41cA. 將由實施例41a步驟B的化合物(200mg)，苯基硼酸(148mg)，四(三苯基膦)鈀(5mg)和2.0M碳酸鈉(0.76ml)在DMF(3ml)中組成的懸浮液在90℃加熱18小時。過濾溶液，濃縮和用制備性HPLC(如實施例1部分H所述)純化得到152mg透明油狀物；MS m/z 328(M+H)+。B. 如實施例13步驟C所述由步驟A化合物制備該化合物。C. 如實施例13步驟D所述由步驟B化合物制備該化合物。D. 如實施例13步驟E所述由步驟C化合物制備該化合物。MS m/z378(M+H)+。
實施例41d 如實施例14所述由實施例41c制備該化合物；MS m/z 336(M+H)+。
根據(jù)實施例1-實施例41d所述的方法制備如下實施例。
實施例107 通過使實施例14的相應(yīng)外消旋混合物用手性柱(CHIRACELL OD/己烷-異丙醇-三乙胺90∶10∶0.1)進(jìn)行色譜法以對映體純的形式制備該化合物；MS m/z 276(M+H)+。
實施例108 通過使實施例14的相應(yīng)外消旋混合物用手性柱(CHIRACELL OD/己烷-異丙醇-三乙胺90∶10∶0.1)進(jìn)行色譜法以對映體純的形式制備該化合物；MS m/z 276(M+H)+。
如下實施例109-118化合物通過如實施例107和108所述拆分相應(yīng)的外消旋混合物制備，只是己烷-異丙醇-三乙胺95∶5∶0.1用作洗脫液。
實施例119 如用于實施例14的化合物的合成所述的方法由實施例115的化合物制備標(biāo)題化合物；MS m/z 294(M+H)+。
實施例120 如用于實施例14的化合物的合成所述的方法由實施例116的化合物制備標(biāo)題化合物；MS m/z 294(M+H)+。
如下實施例121-126化合物根據(jù)用于實施例119和120的化合物的合成所述的方法制備。
實施例127A. 該化合物如Jegham，Samir等(EP0507650)中所述制備。B. 將1-苯基-2-氯四唑(90.5mg，0.5mmol)，步驟A的化合物(82.5mg，0.5mmol)和0.1ml三乙胺在1mlN-甲基吡咯烷酮中的混合物在120℃下加熱24小時，真空濃縮，殘余物進(jìn)行(C18柱/水-甲醇-三氟乙酸90∶10∶0.1至10∶90∶0.1梯度)得到標(biāo)題化合物淺色膠(62mg)；MS m/z310(M+H)+。
實施例128 實施例127步驟A的咪唑化合物(6..00g，25.19mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(4.39g，27.71mmol)和Hunig堿(11.7g，90.7mmol)的混合物在85℃加熱過夜。完成后，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。水層用二氯甲烷洗滌兩次，有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥并濃縮。得到的棕色殘余物用硅膠色譜法(在乙酸乙酯中的10％甲醇，含有0.1％TEA)得到5.7g(收率79％)標(biāo)題化合物黃色固體；MSm/z 288(M+H)+。
用上述方法制備如下實施例129-133化合物。
實施例134 向?qū)嵤├?33的化合物(100mg，0.342mmol)在乙醇/水(1ml∶1ml)中的攪拌溶液加入硫酸鐵。反應(yīng)混合物回流1小時，緩慢加入含水氫氧化銨(0.8ml)，反應(yīng)混合物再回流2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取三次，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在過濾后，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物棕色固體；MS m/z 263(M+H)+。
實施例135A. 向?qū)嵤├?28的化合物(100mg，0.348mmol)在THF/甲醇(3ml∶3ml)中的溶液中加入鈀/炭。在反應(yīng)上方放置氫氣氣球，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。隨后過濾反應(yīng)混合物，濃縮溶液得到(67mg，75％收率)標(biāo)題化合物棕色粉末。B. 向步驟A化合物(20mg，0.078mmol)在THF(1ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(39mg，0.39mmol)，隨后在THF(0.2ml)中的加入2-氟苯甲酰氯(37mg，0.233mmol)。濃縮溶劑，粗產(chǎn)物如實施例1所述用制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物TFA鹽；MS m/z 380(M+H)+。
通過上述方法制備如下實施例136-145化合物。
實施例146A. 在0℃將過量氯氣鼓泡通過3-甲氧基苯基異硫代氰酸酯(2g，0.012mmol)在四氯化碳(50ml)中的攪拌溶液中，反應(yīng)混合物在下保持24小時。真空除去溶劑，得到含有標(biāo)題化合物的粗混合物。B. 在室溫下向粗步驟A化合物(3.26g，0.012mmol)在甲苯(25ml)中的攪拌溶液加入疊氮化鈉(1.17g，0.018mmol)和四丁基溴化銨(0.27g，0.84mmol)在水(5ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，水層用氯化鈉飽和，分離有機(jī)層。水層隨后用甲苯提取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物用硅膠色譜法(在己烷中的10％乙酸乙酯)純化得到1.5g標(biāo)題化合物黃褐色固體。C. 向?qū)嵤├?27步驟A化合物(20mg，0.084mmol)在DMF(1ml)中的攪拌懸浮液中加入上述步驟B化合物(28mg，0.101mmol)，隨后加入N，N-乙基二異丙基胺(33mg，0.252mmol)。反應(yīng)混合物在90℃加熱過夜，濃縮，粗產(chǎn)物如實施例1所述用制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物(10mg，23％)TFA鹽；MS m/z 408(M+H)+。
用如上方法制備如下實施例147-155化合物。
實施例156A. 向?qū)嵤├?46的標(biāo)題化合物(28mg，0.044mmol)在甲醇中的攪拌溶液中在0℃加入2M碳酸鈉水溶液(2.5ml)，隨后加入在1ml水中的4-甲氧基苯六氟硼酸重氮鹽(11mg)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，隨后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。在過濾出硫酸鎂后，除去溶劑得到標(biāo)題化合物黃色/橙色固體。B. 將步驟A的粗化合物溶解在甲醇溶液中的2％鹽酸(10ml)，隨后向該黃色溶液中加入氧化鈀(10mg)，溶液在氫氣下攪拌30分鐘，直至所有黃色消失。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。粗殘余物用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)得到標(biāo)題化合物(14mg)TFA鹽，收率49％；MS m/z 423(M+H)+。
用上述方法制備如下實施例157-164化合物。
實施例165 實施例161的氨基咪唑(10mg，0.016mmol)、乙酐(41mg，0.40mmol)和吡啶(3ml)的混合物在室溫下攪拌。使用LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)用甲醇中的2N氨(2ml)中止，持續(xù)攪拌1小時。真空除去溶劑，殘余物進(jìn)行制備性HPLC(C18柱/水-甲醇-TFA90∶10∶0.1至90∶10∶0.1梯度)得到標(biāo)題化合物(灰白色固體，0.9mg，85％收率)TFA鹽；MS m/z 431(M+H)+。
根據(jù)如上方法制備如下實施例166-168化合物。 實施例169A. 將固體5-氯-2-甲氧基苯基異氰酸酯(0.77g，4.19mmol)加入含有1.0g(4.19mmol)4-(4-哌啶)-5-甲基咪唑(實施例127步驟A)和9 35mg(9.24mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液。溶液在室溫下攪拌2小時，濃縮得到1.4g粗所需脲白色固體。粗物質(zhì)無需進(jìn)一步純化而使用。B. 將含有348mg(1mmol)步驟A的脲和0.93ml(10mmol)POCl3在THF(10ml)中的溶液在65℃加熱4小時。減壓濃縮溶液得到粘稠油狀物。加入1，2，4-三唑在乙腈(0.5M，10ml)中的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。溶解用飽和碳酸氫鈉堿化，用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到760mg粘稠黃色油狀物。粗殘余物溶解在10ml甲醇中，用2ml的5M NaN3水溶液處理，在70℃加熱5小時。濃縮溶液，用乙酸乙酯提取。濃縮合并的提取物，用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)得到250mg標(biāo)題化合物的TFA鹽白色固體；MS m/z 374(M+H)+。
用如上方法制備如下實施例170-172化合物。
實施例173A. 向1.5g(6.3mmol)4-(5-甲基咪唑-4-基)哌啶鹽酸鹽(實施例127，步驟A化合物)在20ml DMF中的混合物中在室溫中加入1.5g(15.2mmol)三乙胺。混合物在室溫下攪拌30分鐘，滴加0.63g(7.6mmol)雙烯酮。得到的混合物在室溫下攪拌18小時并濃縮。殘余物混合物溶解在甲醇中，用制備性HPLC純化得到2.1g(90％)標(biāo)題化合物。B. 向100mg(0.4mmol)步驟A化合物和72mg(0.4mmol)3-氯苯基肼在20ml乙醇中的溶液中加入6μl甲磺酸(J.P.Bouillon，C.Ates，Z.Janousek，J.G.Viehe，Tetrahedron Lett.34，1993，5075)。溶解在室溫下攪拌4小時，加入100μl吡啶并濃縮。殘余物在室溫下溶解在10ml吡啶和135mg(0.88mmol)POCl3中，得到的紅色混合物在室溫下攪拌18小時并濃縮。殘余物溶解在10％甲醇水溶液中，用制備性HPLC純化得到30mg(20％)標(biāo)題化合物；MS m/z 356(M+H)+。
實施例174 向8mg(0.02mmol)實施例173的標(biāo)題化合物在5ml甲醇中的溶液中在0℃加入2ml 2M碳酸鈉水溶液(A.Commercon，C.Gueremy，Tetrahedron Lett.32，1993，1419)。溶液在0℃下攪拌5分鐘，加入4.4mg(0.04mmol)4-甲氧基苯基六氟硼酸重氮鹽，在0℃下攪拌2小時，隨后放置在冰箱中過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。反應(yīng)溶解在10ml甲醇中，用2％鹽酸甲醇溶液酸化至pH3。向該溶液中加入2mg的25％w/w氧化鈀，在室溫下氫化。混合物在混合物脫色點攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物隨后通過celite過濾，濃縮濾液。殘余物溶解在少量甲醇中，加入2滴TFA，用制備性HPLC純化得到4mg(85％)標(biāo)題化合物；MS m/z 371(M+H)+。
實施例175 向50mg(0.14mmol)實施例173的標(biāo)題化合物在5ml氯仿和2ml乙酸中的溶液在0℃加入溴。溶液在0℃攪拌1小時，溫?zé)岬绞覝?。濃縮混合物，粗產(chǎn)物如實施例1所述用制備性HPLC純化得到23mg(38％)標(biāo)題化合物TFA鹽；MS m/z 434(M+H)+。
用上述方法制備如下實施例176-227化合物。
實施例228A. 乙醇鈉在乙醇中的溶液通過將460mg(20mmol)鈉溶解在15ml乙醇中制備。依次加入固體2-苯基丙二酰胺和甲酸乙酯，溶液在50℃加熱5小時。冷卻溶液，加入水以溶解大多數(shù)粘稠白色懸浮液。過濾出其余未溶解未反應(yīng)的丙二酰胺，將濾液酸化，通過過濾收集二羥基嘧啶。真空干燥粗產(chǎn)物以得到1.2g淺黃色固體，它無需進(jìn)一步純化而使用。
粗二羥基嘧啶在100℃下在10ml POCl3中加熱2小時，在減壓下除去過量POCl3，得到的殘余物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，和濃縮得到950mg4，6-二氯-5-苯基嘧啶灰白色固體。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而使用。B. 將237mg(1.0mmol)實施例127的步驟A的二鹽酸鹽、4，6-二氯-5-苯基嘧啶(225mg，1.0mmol)和276mg(2mmol)碳酸鉀在5ml二甘醇二甲醚中的懸浮液在150℃下加熱30分鐘。冷卻溶液，用甲醇和水稀釋，用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到480mg所需的化合物的二TFA鹽；MS m/z 354(M+H)+。
用上述方法制備如下實施例229-233化合物。
實施例234A. 以類似于制備實施例228的標(biāo)題化合物所述的方法由4-氯-5-碘代嘧啶制備標(biāo)題化合物。B. 將由580mg(1.57mmol)步驟A的化合物、560mg(3.2mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、6ml的1.0M碳酸鈉和50mg(Ph3P)4Pd在10mlDMF中的組成的懸浮液在80℃下加熱24小時。過濾溶液，濃縮和用制備性HPLC(如實施例1標(biāo)題化合物所述)純化得到616mg所需化合物的二TFA鹽，為淺黃色油狀物；MS m/z 372(M+H)+。
用上述方法制備如下實施例235-248c化合物。
實施例252A. 以類似于實施例228的標(biāo)題化合物的制備所述的方法由5-溴-2，4-二氯嘧啶制備標(biāo)題化合物。B. 步驟A的氯嘧啶(100mg)在50℃下用過量甲醇中的甲醇鈉處理10小時，溶液用水驟冷，用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯提取。提取物用硫酸鎂干燥，濃縮得到83mg產(chǎn)物白色固體。無需純化。C. 以類似于實施例234步驟B所述的方法，由步驟B化合物和3-氯-4-氟苯基硼酸制備標(biāo)題化合物；MS m/z 402(M+H)+。
用類似于上述的方法制備如下實施例253-255化合物。 實施例255 將35mg(0.06mmol)實施例228的化合物的二TFA鹽在過量乙醇中的乙醇鈉中的溶液在室溫下攪拌2天，隨后在75℃下加熱6小時。溶液用TFA驟冷，用制備性HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)得到13mg所需化合物的二TFA鹽黃色油狀物；MS m/z 364(M+H)+。
由上述方法制備如下實施例256-257化合物。 實施例258 將35mg(0.06mmol)實施例228的化合物的二TFA鹽在0.5ml純嗎啉中在80℃加熱2天，溶液直接用制備HPLC(如實施例1的標(biāo)題化合物所述)純化得到34mg所需化合物的二TFA鹽，無色油狀物；MS m/z405(M+H)+。
用上述方法制備如下實施例化合物。 實施例260 以類似于實施例174的標(biāo)題化合物所述的方法制備該化合物；MSm/z 387(M+H)+。
實施例261 以類似于實施例165的標(biāo)題化合物所述的方法制備該化合物；MSm/z 429(M+H)+。
實施例262 將過量甲基碘和碳酸鉀分批加入55mg(0.092mmol)實施例234的標(biāo)題化合物在3ml丙酮中的溫溶液中，通過用LC/MS分析反應(yīng)混合物，當(dāng)僅可檢測到痕量起始咪唑時停止反應(yīng)。過濾溶液，濃縮和在硅膠上用梯度快速色譜法(20∶1∶0.1-10∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氨水)得到10mg主要是標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的10∶1混合物；MS m/z386(M+H)+。
實施例263A. 向向六氫異煙酸(3.0g，23.2mmol)和5-氯-1-苯基-1H-四唑(4.20g，23.2mmol)在DMF(25ml)中的混合物加入N，N-二異丙基乙胺(8.1ml，46.5mmol)中?；旌衔镌?35℃加熱12小時，隨后冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物加入EDC(3.9g，204mmol)和HOBT(2.8g，20.4mmol)，隨后加入N，N-二異丙基乙胺(6.5ml，37.2mmol)和O，N-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.53g，37.2mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌16小時，在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分配。有機(jī)層用飽和含水碳酸氫鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，隨后干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮。經(jīng)快速柱色譜法(硅膠，70％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(5.2g，72％)。B. 在-78℃向步驟A的Weinreb酰胺(1.89g，5.98mmol)在THF(60ml)中的溶液中滴加乙基溴化鎂(6.0ml，18.0mmol)在THF中的溶液。使溶液在1.5小時溫?zé)岬?25℃，通過傾倒快速攪拌的1N鹽酸中驟冷。溶液用乙酸乙酯(200ml)提取，有機(jī)層用飽和含水碳酸氫鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，并干燥(硫酸鈉)。在減壓濃縮后，殘余物用快速柱色譜法(硅膠，40％在己烷中的乙酸乙酯至60％在己烷中的乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.43g，84％)。C. 在-78℃下向步驟B的酮(1.35g，4.73mmol)在THF(47ml)中的溶液中滴加在THF中的LiHMDS(4.8ml，4.73mmol)。在-78℃1.5小時后，用套管加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.84g，4.73mmol)在THF(5ml)中的溶液。反應(yīng)通過加入飽和含水氯化銨(20ml)驟冷?；旌衔镌谝宜嵋阴?150ml)和水(150ml)之間分配，有機(jī)層用飽和含水碳酸氫鈉(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)和減壓濃縮。經(jīng)快速柱色譜法(硅膠，30％在己烷中的乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.12g，65％)。D. 將步驟C的溴化物(41mg，0.11mmol)和2-氨基吡啶(11.0mg，0.11mmol)在DMF(1ml)中的溶液在90℃下加熱2小時。減壓除去溶劑，殘余物如實施例1所述用逆相制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物(22mg，55％收率)三氟乙酸鹽；MS m/z 361(M+H)+。
以類似于上述方法制備如下實施例264-266化合物。 實施例267A. 將3-氯苯基肼(0.5g)在5ml丙酮-水(1∶1)中的溶液在回流溫度下加熱2小時，濃縮得到相應(yīng)的丙酮腙橙色膠狀固體(定量粗產(chǎn)物收率)。在室溫下向-部分該物質(zhì)(0.1g，0.55mmol)在1ml甲苯中加入乙?；惽杷狨?102mg，1.2mmol)在0.25ml甲苯中的溶液，混合物在密封管內(nèi)在105℃加熱5小時。濃縮混合物，膠狀殘余物用乙醚提取。醚提取物濃縮得到標(biāo)題化合物淺色膠狀固體(80mg)。B. 將步驟A的粗產(chǎn)物溶解在3ml乙酸-水-硫酸(10∶1∶0.2)中，在95℃加熱15分鐘?；旌衔餄饪s，殘余物用水研制得到標(biāo)題化合物灰白色固體(70mg)。C. 步驟B的化合物(50mg)在1ml純POCl3中在100℃加熱3小時，濃縮，得到的棕色膠狀產(chǎn)物直接用于下一步驟。D. 步驟C的粗產(chǎn)物(50mg)、實施例127步驟A的咪唑基哌啶(66mg)和三乙胺(0.1ml)在0.5ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在125℃下加熱24小時，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，有機(jī)層干燥并濃縮得到粗產(chǎn)生。它如實施例1所述用制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物黃色膠狀固體(26mg，TFA鹽)；MS m/z 357(M+H)+。
實施例268 根據(jù)用于實施例174的標(biāo)題化合物的合成所述的方法制備該化合物，棕色膠狀固體(TFA鹽)，MS m/z 372(M+H)+。
采用上述方法制備如下實施例269-270化合物。 實施例271 A. 向?qū)嵤├?27步驟A的哌啶中間體(5.0g，21.1mmol)在DMF(150ml)中的溶液加入DBU(9.46ml，63.3mmol)和2，6-二溴吡啶(6.5g，27.5mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥罩性?00℃攪拌9小時。隨后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在高真空下除去溶劑，得到的殘余物用硅膠色譜法純化，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(6.6g，98％收率)。B. 將步驟A的化合物(1.0g，3.1mmol)和CuCN(558mg，6.23mmol)在DMF(31ml)中的混合物在氮?dú)庀略?50℃加熱16小時。隨后將反應(yīng)混合物傾倒在水(100ml)中，過濾除去生成的沉淀，收集固體，懸浮在TFA(50ml)中，用超聲波攪拌5分鐘。在過濾后，濃縮濾液，通過逆相藥筒(C18硅膠)，用在水中的30％甲醇作為洗脫液。除去溶劑得到標(biāo)題化合物固體(398mg，48％收率)。C. 向步驟B的化合物(547mg，2.0mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入濃鹽酸(0.4ml)和鈀/炭(10％)。反應(yīng)混合物在1大氣壓氫氣下攪拌14小時，隨后燒瓶用氮?dú)獯祾?，反?yīng)混合物通過celite墊過濾。除去溶劑得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽。D. 向步驟C的化合物(245mg，0.80mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中在0℃加入N，N-二異丙基乙胺(0.94ml，5.42mmol)，和丁酰氯(0.28ml，2.7mmol)。除去冰浴，反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30分鐘。TLC(在二氯甲烷中的10％甲醇)分析顯示存在二?；虚g體(Rf＝0.8)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40ml)稀釋，依次用水(20ml)，飽和含水碳酸氫鈉(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，在過濾出硫酸鈉后，除去溶劑。得到的粗物質(zhì)溶解在甲醇(5ml)，用2滴15％含水氫氧化鈉處理。5分鐘后，溶液用TFA酸化，進(jìn)行制備性HPLC得到標(biāo)題化合物(205mg，67％收率)淺紅色油狀物。E. 將步驟D的化合物(72mg，0.21mmol)在POCl3(5ml)中的溶液在80℃下加熱12小時，在冷卻到室溫，反應(yīng)混合物通過將溶液滴加到冰中驟冷。在其余的冰熔化后，水溶液用濃氫氧化銨堿化(pH8-9)。得到的懸浮液隨后用二氯甲烷(100ml)提取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥。在過濾后，除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物溶解在在水中的30％甲醇的溶液中，用3滴TFA處理得到沉淀。在過濾后，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(67mg，98％收率)；MS m/z 324(M+H)+。
用上述方法制備如下實施例272-278化合物。 實施例279 向15mg(0.04mmol)標(biāo)題化合物174在5ml二氯甲烷中的溶液中在0℃加入56μl(0.8mmol)乙?；群?1μl三乙胺。溶液攪拌30分鐘，加入在甲醇中的5ml的2MNH3。得到的溶液攪拌4小時，除去溶劑。殘余物混合物用制備HPLC純化得到2mg(10％)標(biāo)題化合物TFA鹽；MSm/z 413(M+H)+。
實施例280 向8mg(0.02mmol)標(biāo)題化合物174在5ml二氯甲烷中的溶液中在0℃加入23μl(0.3mmol)氯甲酸甲酯和11μl三乙胺。溶液攪拌2小時，加入在甲醇中的5ml的2MNH3。得到的溶液攪拌18小時，濃縮。殘余物混合物用制備HPLC純化得到1.2mg(15％)標(biāo)題化合物TFA鹽；MS m/z429(M+H)+。
使用用于實施例279和280化合物合成所述的方法制備如下實施例281-283化合物。 實施例284 向10mg(0.027mmol)標(biāo)題化合物174在5ml甲醇中的溶液中加入5mg(0.04mmol)1H-苯并三唑-1-甲醇(A.R.Katritzky，R.P.1Musgrave，B.Rachwal，C.Zaklika，Heterocycles，41，1995，34)。溶解在室溫下攪拌15小時，加入2mg(0.04mmol)硼氫化鈉。溶液在室溫下攪拌6小時，用TFA酸化。溶液用制備HPLC純化得到1mg(10％)標(biāo)題化合物TFA鹽；MS m/z 385(M+H)+。
實施例285A. 2，3-順-二苯基環(huán)丙烷甲酸乙酯將三(4-溴苯基)六氯銻酸銨(245mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在冰浴中冷卻，用氮?dú)獯祾?小時。向其中加入順-芪(180mg)和偶氮乙酸乙酯(1.14g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌過夜，溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)用甲醇中的飽和碳酸鉀(5ml)驟冷，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(0.1g)，它無需純化而使用。B. 步驟A的酯用在水和二噁烷中的混合物中的KOH皂化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。得到的酸使用實施例13部分B、C、D和E中所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實施例286 使用實施例14中所述的方法由實施例285標(biāo)題化合物制備該化合物。
實施例287A. 向L-脯氨酸叔丁基酯 (1.06g，7.5mmol)在無水DMSO(10ml)中的溶液中加入3-氯-4-硝基氟苯(1.48g，8.4mmol)和二異丙基乙胺(2.60ml，15mmol)。得到的溶液在密封管中在110℃下加熱48小時，冷卻反應(yīng)混合物到室溫，在鹽水和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)提取物用水洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。粗殘余物用硅膠(7∶3/乙酸乙酯-己烷)純化得到1.98g(90％)淺黃色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.02(1H，dd，J＝9.3Hz，2.7Hz)，6.92(1H，d，J＝9.3Hz)，5.01(1H，dd，J＝9.2Hz，3.9Hz)，3.35(1H，m)，3.30(1H，m)，2.31(1H，m)，2.07(1H，m)，2.02(2H，m)，1.38(9H，s).B. 將部分A化合物(0.44g，1.5mmol)溶解在1∶1二氯甲烷-三氟乙酸(5ml)中，得到的溶液在室溫下攪拌12小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用甲苯共沸得到350mg標(biāo)題化合物棕色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝9.3Hz，2.7Hz)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，5.20(1H，dd，J＝9.2Hz，3.9Hz)，3.94(1H，m)，3.77(1H，m)，2.64(1H，m)，2.27(1H，m)，2.19(3H，m).C. 使用實施例13，步驟B、C、D和E中所述的方法由部分B化合物制備該化合物。
實施例288 使用實施例14中所述的方法，由實施例287標(biāo)題化合物制備該化合物。
實施例289A. 4-溴肉桂酸乙酯(0.5g，2mmol)、肌氨酸(0.19g，2.2mol)和低聚甲醛(0.19g，6.4mmol)在苯(50ml)中的混合物在回流下攪拌10小時，持續(xù)除去水。混合物冷卻到室溫并濃縮。殘余物用硅膠(乙酸乙酯)色譜純化得到所需產(chǎn)物(0.21g)。B. 步驟A的酯用在水和二噁烷中的混合物中的KOH皂化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。得到的酸使用實施例13部分B、C、D和E中所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實施例290 使用實施例14中所述的方法由實施例289標(biāo)題化合物制備該化合物。
實施例291A. 向4-硝基肉桂酯乙酯(0.5g，2.2mmol)和環(huán)戊二烯(0.17g，2.7mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中在-78℃加入1M二乙基氯化鋁(2.6ml，2.6mmol)在己烷中的溶液。得到的溶液在-78℃下攪拌1.5小時，溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?2小時。溶液用1N氫氧化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮。殘余物用硅膠色譜純化(乙酸乙酯∶己烷/1∶4)得到所需產(chǎn)物(0.39g)，為2種異構(gòu)體的4∶1混合物。B. 步驟A的酯用在水和二噁烷中的混合物中的KOH皂化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。得到的酸使用實施例13部分B、C、D和E中所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實施例292 使用實施例14中所述的方法由實施例291標(biāo)題化合物制備該化合物。
根據(jù)上述實施例234所述的方法，制備如下實施例293-304化合物。 根據(jù)上述實施例252所述的方法制備如下實施例305-314化合物。 以類似于實施例252的制備方法所述的方法制備如下實施例。
以類似于實施例174的制備方法所述的方法制備如下實施例。
實施例345A. 將氫化鈉(270mg，60％，7mmol)加入叔丁基氰基乙酸酯(850mg，6mmol)在THF(20ml)中的溶液中。在攪拌15分鐘后，加入實施例252步驟A的固體哌啶(1.0g，2.8mmol)，溶液在60℃下加熱2。加入附加的由1.7g(12mmol)叔丁基氰基乙酸酯和560mg的60％NaH(14mmol)制備的在THF(30ml)中的叔丁基氰乙酸酯陰離子，溫度增加到85℃。溶液在該溫度下再攪拌24小時。溶液中和至pH7，用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯提取物用硫酸鎂干燥并濃縮。得到的粗殘余物溶解在30mlTFA中，在60℃下加熱30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，隨后在硅膠上快速色譜(10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/NH4OH)純化得到200mg標(biāo)題化合物，隨后是400mg實施例346部分A的標(biāo)題化合物。B. 上述部分A的標(biāo)題化合物(180mg)根據(jù)實施例234所述的方法與3-氯-4-氟苯基硼酸偶合，用制備HPLC純化(條件如實施例1所述)后得到66mg標(biāo)題化合物TFA鹽，MS m/z 411(M+H)+。
實施例346A. 用上述實施例345部分A中所述的相同方法得到標(biāo)題化合物。B. 上述部分A的標(biāo)題化合物(400mg)根據(jù)實施例234所述的方法與3-氯-4-氟苯基硼酸偶合，用制備HPLC純化(條件如實施例1所述)后得到287mg標(biāo)題化合物TFA鹽，MS m/z 485(M+H)+。
實施例347 實施例346的標(biāo)題化合物(35mg)用5ml的6M鹽酸處理，得到的溶夜回流加熱24小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，隨后用制備HPLC(條件如實施例1所述)得到25mg標(biāo)題化合物TFA鹽，MS m/z 386(M+H)+。
實施例348 實施例345的標(biāo)題化合物(15mg)用含水甲醇中的過量氫氧化鈉處理。得到的混合物回流加熱24小時。反應(yīng)混合物如實施例1所述用制備HPLC純化得到7mg標(biāo)題化合物TFA鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.72(s，1)，8.26(s，1)，8.21(s，1)，7.74(d，1，J＝6.7)，7.48(m，2)，4.46(br d，2，J＝13)，3.37(s，2)，3.16(m，3)，2.34(s，3)，1.85(m，4).
根據(jù)上述實施例234所述的方法制備如下實施例。
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中n是1-5的整數(shù)；X是N或C-R5，其中R5是H、鹵素、烯基、炔基、烷氧基、烷基、芳基或雜芳基；Z是雜芳基；R1是H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每個烷基或芳基是獨(dú)立的)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基氧基、芳硫基、芳基亞硫酰基、芳基磺?；?、硫基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、雜芳基硫基、雜芳基亞硫?；?、雜芳基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、多鹵代烷基、多鹵代烷氧基、氨基硫基、氨基亞硫?；?、氨基磺?；?、烷基磺酰氨基、烯基磺?；被⑷不酋；被?、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺?；被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、羥基、?；Ⅳ然?、氨基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基、雜芳基羰基氧基、雜芳基羰基氨基、氰基、硝基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、炔基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、雜芳基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、雜芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氨基、1，1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中兩個芳基或烷基取代基可以是獨(dú)立定義的或彼此連接以形成環(huán))、S(O)2R6R7、-NR6(C＝NR7)烷基、NR6(C＝NR7)烯基、NR6(C＝NR7)炔基、-NR6(C＝R7)雜芳基、-NR8(C＝NCN)-氨基、 吡啶-N-氧化物、 (其中Q是O或H2，和n’是0，1，2或3)或 四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、咪唑、噁唑或三唑；-PO(R13)(R14)，(其中R13和R14分別是烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)雜烷氧基或環(huán)雜烷基烷氧基)；R6、R7、R8、R8a和R9分別是H、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或環(huán)雜烷基；R1基團(tuán)可選擇性地被1-5個取代基取代；R2、R3和R4是相同或不同的，分別是上述R1的任何基團(tuán)和可以選擇性地包括1-5個取代基，它們可相同或不同；包括其可藥用的鹽，前藥和所有立體異構(gòu)體；其前提是，當(dāng)X是N，n＝4，和Z是連接在環(huán)的4位上的咪唑-4-基或5-烷基咪唑-4-基時，則R1不是苯基或取代的苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是含有1-4個雜原子的雜芳基，雜原子的至少一個是氮原子，雜芳基通過可獲得的氮或碳原子連接分子的其余部分。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4的至少一個是芳基或雜芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是N。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是C-R5。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑、噁唑、(鏈烷酰氨基)咪唑、噻唑、苯并咪唑、氨基噻唑、氨基噁唑、氨基噁二唑、二烷基咪唑、烷基(鏈烷酰氨基)咪唑、烷基(氨基)咪唑、芳基氨基羰基氨基(烷基)咪唑、烷氧羰基氨基(烷基)咪唑、烷基羰基氨基(烷基)咪唑、氨基三唑或二氨基嘧啶。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是芳基或雜芳基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1基團(tuán)可被1-5個如下基團(tuán)取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每個烷基或芳基是獨(dú)立的)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基氧基、芳硫基、芳基亞硫?；?、芳基磺酰基、硫基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、雜芳基硫基、雜芳基亞硫?；?、雜芳基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、多鹵代烷基，例如CF3和CF3CH2、多鹵代烷氧基，例如CF3O和CF3CH2O、氨基硫基、氨基亞硫?；被酋；?、烷基磺酰氨基、烯基磺?；被?、炔基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、雜芳基磺?；被?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、羥基、?；Ⅳ然?、氨基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基、雜芳基羰基氧基、雜芳基羰基氨基、氰基、硝基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、炔基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、雜芳基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、雜芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氧基、1，1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中兩個芳基或烷基取代基可以是獨(dú)立定義的或彼此連接以形成環(huán)，例如1，3-二噁烷或1，3-二氧戊環(huán))、S(O)2R6R7、-NR6(C＝NR7)烷基、NR6(C＝NR7)烯基、NR6(C＝NR7)炔基、 -NR6(C＝R7)雜芳基、-NR8(C＝NCN)-氨基、吡啶-N-氧化物、 (其中Q是O或H2，和n’是0，1，2或3)或 四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、咪唑、噁唑或三唑；-PO(R13)(R14)，(其中R13和R14分別是烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)雜烷氧基或環(huán)雜烷基烷氧基)；R6、R7、R8、R8a和R9分別是H、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或環(huán)雜烷基，它們可以是彼此相同或不同的，可以與基團(tuán)R1相同或不同。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1被一個或5個如下取代基取代烷基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、雜芳基、鹵代、芳基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、胍基、硝基、環(huán)雜烷基、芳氧基羰基氨基、雜芳基氧基羰基氨基、脲基(其中脲基氮可以被烷基、芳基或雜芳基取代)、雜環(huán)羰基氨基(其中雜環(huán)基以氮或碳原子連接于羰基)、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、雜芳基磺?；被?、 其中J是CHR23， 或 R23、R24和R25是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R20、R21、R22分別是H、鹵代、烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷基巰基、芳基巰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵代烷基；和這些優(yōu)選的取代基可直接連接于R1或以在開放位置經(jīng)亞烷基鏈連接，它們可以是彼此相同或不同的，可以與基團(tuán)R1相同或不同。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑或(乙酰氨基)咪唑。
11.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
12.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
13.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，n是1或4。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中部分 是
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3分別是H、低級烷基、低級烷氧基或芳基，和R4和R5是H。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1或4。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中n是4，R2和R3分別是H或低級烷基，和R4和R5是H和R1是芳基或雜芳基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基或雜芳基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、烷基苯基、硝基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基(鹵代)苯基、烷氧基苯基、鹵代(硝基)苯基、三氟甲基苯基、聯(lián)苯基、雜芳基苯基、環(huán)雜烷基苯基、烷硫基苯基、三烷氧基苯基或鹵代(二烷氧基)苯基、苯基烷基、
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和/R4可與和它們相連的N原子和/或碳一起連接形成非芳環(huán)。
21.權(quán)利要求11的化合物，其中 是
22.權(quán)利要求1的化合物，其中 或
23.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，X是CH，R2和R3分別是低級烷基或H。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中 是 或
25.權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu) (R31＝烷基，鹵代烷基，芳基，雜芳基) (R26＝鹵代、烷基、芳基、雜芳基，氰基或硝基)(Ar＝芳基或雜芳基)， (R27＝烷基或芳基) (R28＝烷基、芳基或雜芳基)R29＝烷基、芳基或雜芳基)(R30＝烷基或鹵代)，(Nu＝alkyl-O，烷基NH，(烷基)2N，烷基-S或烷基)，
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4-溴苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氯苯基、3-硝基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、2-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、芐基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-4-硝基苯基、2-氟-4-溴苯基、3-乙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3，5-雙三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-三氟苯基、3-(N-吡咯基)苯基、3-(N-吡咯烷基)苯基、3-(N-吡咯啉基)苯基、3-(N-咪唑基)苯基、苯基四唑、1-(2，4-二鹵代-5-烷氧基苯基)四唑-5-基、烷基苯基四唑、鹵代苯基四唑、1-(2-烷氧基-5-鹵代苯基)四唑-5-基、1-(3-烷基-4-鹵代苯基)四唑-5-基、烷氧基苯基四唑、烷基(鹵代)苯基四唑、烷氧基(鹵代)苯基四唑、烷氧基(烷基)(鹵代)苯基四唑、苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、鹵代苯基-烷基-吡唑、烷基(鹵代)苯基-烷基-吡唑、烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基(鹵代)苯基-烷基-吡唑、烷氧基(烷基)苯基-烷基-吡唑、二鹵代苯基-烷基-吡唑、二烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、鹵代苯基-鹵代烷基-吡唑、烷氧基苯基(烷基)(鹵代)吡唑、苯基嘧啶、苯基(鹵代)嘧啶、二苯基嘧啶、鹵代苯基(鹵代)嘧啶、二鹵代嘧啶、二苯基(鹵代)嘧啶、鹵代(苯基)嘧啶、二烷基(鹵代)嘧啶、二鹵代苯基嘧啶、烷基苯基嘧啶、烷氧基苯基嘧啶、烷基苯基(烷氧基)嘧啶、二烷基苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(鹵代)苯基(烷氧基)嘧啶、烷氧基(鹵代)苯基(烷氧基)嘧啶、二鹵代苯基(二烷基氨基)嘧啶、雜芳基(二鹵代苯基)嘧啶、鹵代苯基嘧啶、烷氧基(苯基)嘧啶、鹵代烷氧基苯基嘧啶、苯氧基(苯基)嘧啶、雜芳基(苯基)嘧啶、二烷氧基苯基嘧啶、二烷基苯基嘧啶、環(huán)雜烷基(苯基)嘧啶、烷氧基(鹵代)苯基嘧啶、環(huán)雜烷基(二鹵代苯基)嘧啶、鹵代苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(鹵代)苯基嘧啶、硝基苯基嘧啶、二鹵代苯基(烷氧基)嘧啶、羧基苯基嘧啶、烷基羰基苯基嘧啶、萘基嘧啶、烷硫基苯基嘧啶、苯基吡啶、鹵代苯基吡啶、烷基(鹵代)苯基吡啶、二鹵代苯基吡啶、鹵代烷氧基苯基吡啶、烷基(鹵代苯基)三唑、烷基(鹵代)苯基-(烷基)-三唑、烷基咪唑并吡啶、 苯基咪唑并吡啶、鹵代苯基咪唑并吡啶、二鹵代苯基咪唑并吡啶、烷氧基苯基咪唑并吡啶。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH或N；n是1或4；R2是CH3或H；R3是CH3或H；R4是H；R1是3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、3-甲基-4-氟苯基、3-苯基-4-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-乙基-4-氟苯基、1-苯基四唑-5-基、3-(2-氟苯基羰基氨基)吡啶-2-基、1-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基)四唑-5-基、1-(3-甲基苯基)四唑-5-基、1-(2-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯)四唑-5-基、2-(丙基羰基氨基)苯基、1-(3-甲基-4-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-基、1-(3-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、5-(3-氯-4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氟苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基-4-氟苯基)嘧啶-4-基、3-(3-甲基-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-氟-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-嗎啉基-嘧啶-4-基、1-(3-氯苯基)-3-甲基三唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基三唑-5-基、5-(2，5-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、或5-(3-甲基-4-氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基；Z是2-氨基-5-甲基-咪唑-4-基、2，5-二甲基咪唑-4-基、2-氨基-5-乙基-咪唑-4-基、2-氨基-5-異丙基-咪唑-4-基、2-氨基羰基氨基-5-甲基-咪唑-4-基、5-甲基-咪唑-4-基、咪唑-4-基或4-甲基咪唑-5-基。
28.權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)手性，手性，手性， 手性，
29.權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
30.權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
31.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
32.預(yù)防或治療在心肌局部缺血、高血壓、心絞痛、心律失常、reperfusion損傷、心肌壞死、心臟機(jī)能障礙、LDL-膽固醇、腎病或心衰竭時細(xì)胞內(nèi)酸中毒引起的疾病的方法，包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
33.預(yù)防或治療心肌局部缺血的方法，包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
34.預(yù)防或治療局部缺血癥狀的方法，包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
35.預(yù)防或治療外周血管疾病的方法，包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的是權(quán)利要求1的化合物的抗局部缺血藥。
36.預(yù)防或治療下肢局部缺血的方法，包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的是權(quán)利要求1的化合物的抗局部缺血藥。
37.權(quán)利要求34的方法，其中末稍血管疾病是局部缺血癥狀。
38.權(quán)利要求33的方法，其中局部缺血癥狀是下肢局部缺血。
39.權(quán)利要求33的方法，其中局部缺血癥狀是外周動脈粥樣硬化疾病。
40.權(quán)利要求36的方法，其中外周動脈粥樣硬化疾病包括間歇性跛行。
41.權(quán)利要求34的方法，其中外周血管疾病是雷諾氏病或勒里施氏綜合征。
42.減輕下肢或臀區(qū)域由于動脈機(jī)能不全產(chǎn)生的疼痛、感覺異?；虿皇姘Y狀的方法，其中癥狀由步行開始或惡化，其包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
43.預(yù)防或治療間歇性跛行的方法，其包括向需要治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
44.藥物組合，其含有與組織纖溶酶原活化劑(天然或重組的)、鏈激酶、瑞替普酶、activase、lanoteplase、尿激酶、prourokinase、甲氧基苯化鏈激酶纖溶酶原活化劑配合物(ASPAC)或動物涎腺纖溶酶原活化劑結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
45.藥物組合，含有與血小板聚集抑制劑、α-2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑、血栓烷受體拮抗劑、似態(tài)前列腺環(huán)素、磷酸二脂酶(PDE)抑制劑、血栓烷A合成酶抑制劑、血清素-2-受體拮抗劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、阿司匹林、降血脂藥、抗糖尿病藥、抗高血壓藥、β-腎上腺素能激動劑、抗抗膽鹼能藥或消炎cortiocosteroid或消炎藥或抗心律失常藥和/或抗骨質(zhì)疏松藥結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
46.權(quán)利要求45的藥物組合，其中血小板聚集抑制劑是氯吡格雷、噻氯匹定或CS-747或ifetroban或阿斯匹林。
47.權(quán)利要求45的藥物組合，其中抗高血壓藥是omapatrilat、gemopatrilat、賴諾普利、福辛普利、irbesartan、氯沙坦、纈沙坦、卡維地洛或氨氯地平besylate。
48.權(quán)利要求45的藥物組合，其中β-腎上腺素能激動劑是沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅、沙美特羅、比托特羅或pilbuterol，和消炎藥是倍氯米松、氟羥潑尼松龍、氟尼縮松、地塞米松、布地奈德、氟替卡松、松色甘酸、奈多羅米、茶鹼、齊留通、zafirlukast、monteleukast和普侖司特。
49.權(quán)利要求45的藥物組合，其中降血脂藥是普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、氟伐他停、cerivastatin、AZ4522或itavastatin。
50.藥物組合，其含有權(quán)利要求1的化合物和降低血脂藥、抗血小板藥、治肥胖病藥、抗高血壓藥、血小板聚集抑制劑和/或抗骨質(zhì)疏松藥。
51.權(quán)利要求50的藥物組合，含有所述化合物和抗血小板藥。
52.權(quán)利要求51的藥物組合，其中抗血小板藥是1，2，3或多種雙胍、磺酰脲、糖甙酶抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα/γ雙重激動劑、SGLT2抑制劑、DP4抑制劑、aP2抑制劑、胰島素致敏劑、高血糖素類肽-1(GLP-1)、胰島素和/或氯茴苯酸。
53.權(quán)利要求52的組合，其中抗血小板藥是1，2，3或多種甲福明、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、胰島素、G1-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、nateglinide、KAD1129、A-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A。
54.權(quán)利要求52的組合，其中化合物以與抗血小板藥的重量比為約0.001-約100∶1存在。
55.權(quán)利要求51的組合，其中治肥胖病藥是β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)再攝入抑制劑、甲狀腺受體β化合物、aP2抑制劑和/或食欲抑制藥。
56.權(quán)利要求55的組合，其中治肥胖病藥是奧利司他、ATL-962。AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、axokine、右旋苯丙胺、芬特明、苯基丙醇胺和/或馬吲哚。
57.權(quán)利要求51的組合，其中血脂降低藥是MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、fibricacid衍生物、LDL受體活性上調(diào)節(jié)劑、脂氧合酶抑制劑或ACTA抑制劑。
58.權(quán)利要求57的組合，其中血脂降低藥是普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、cerivastatin、氟伐他停、itavastatin和visastatin、非諾貝特、吉非貝奇、氯貝特、avasimibe、TS-962、MD-700、cholestagel、煙酸和/或LY295427。
59.權(quán)利要求57的組合，其中化合物以與血脂降低藥的重量比為約0.001∶1-約100∶1存在。
60.權(quán)利要求50的組合，其中抗高血壓藥是ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道阻滯劑和/或β-腎上腺素能阻滯劑。
61.權(quán)利要求60的組合，其中抗高血壓藥是ACE抑制劑，它是卡托普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、fentiapril、雷米普利或莫西普利；NEP/ACE抑制劑是omapatrilat，[S-(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸(gemopatrilat)或CGS30440；血管緊張素I I受體拮抗劑，它是irbesartan，氯沙坦，纈沙坦；氨氯地平besylate，哌唑嗪鹽酸鹽、維拉帕爾、硝苯地平、納多洛爾、普萘洛爾、卡維地洛或可樂定鹽酸鹽。
62.權(quán)利要求50的組合，其中血小板聚集抑制劑是氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫或ifetroban。
全文摘要
本發(fā)明提供了雜環(huán)化合物，它是鈉/質(zhì)子交換(NHE)抑制劑，它具有(I)，其中n是1－5；X是N或C－R
文檔編號C07D401/04GK1468232SQ00814062
公開日2004年1月14日 申請日期2000年10月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月12日
發(fā)明者S·阿馬德, 吳愻志, S·V·奧內(nèi)爾, K·恩古, K·S·阿特瓦, D·S·溫斯坦, S 阿馬德, 奧內(nèi)爾, 溫斯坦, 阿特瓦 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司