專(zhuān)利名稱(chēng)：N－2－芳?；交野彼岬暮铣煞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)N-2-芳?；交?酪氨酸的合成方法。
背景技術(shù)：
GI262570是過(guò)氧化酶增殖活化受體(PPARs)的激動(dòng)劑。它已經(jīng)在臨床上被用作治療II型糖尿病等。GI262570可從N-芳?；交?酪氨酸合成[Jeff E.Cobb，Steven G.Blabchard，Evan G.Boswell，Kathleen K.Brown，et al，J.Med.Chem.1998，415055-5069；Jon L.Collins，Steven G.Blanchard，G.EvanBoswell，Paul S.Charifson，Jeff E.Cobb，et al，J.Med.Chem.1998，41，5037-5054；Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach，BradR.Henke，J.Med.Chem.2000，43，527-550；Brad R.Henke，Steven G.Blanchard，Marcus F.Brackeen，Kathleen K.Brown，Jeff E.Cobb，et al，J.Med.Chem.1998，41，5020-5036]。 N-2-芳?；交?酪氨酸的以往的合成方法存在諸多的不足之處。首先是利用鈀碳或銠化合物偶聯(lián)原料成本很高。其次是用這些方法合成的化合物都是非對(duì)映體等缺點(diǎn)，使整個(gè)合成GI 262570的成本大大提高。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種N-芳?；交?酪氨酸的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了合成一種分子通式為 的N-2-芳?；交?酪氨酸的方法，該法可用化學(xué)式描述如下 其中，R＝H、C1-5烷基、C6H5CH2、C1-C5酰基，芳香?；?，Q＝H，C1-C18烷基，芳基，鹵素，X＝Cl、Br、I或OSO2CF3。具體來(lái)說(shuō)，該法包括如下步驟在有機(jī)溶劑中，結(jié)構(gòu)式為 鹵代芳酰類(lèi)化合物、結(jié)構(gòu)式為 酪氨酸或酚羥基保護(hù)的酪氨酸、催化量的銅鹽及一價(jià)或二價(jià)金屬的堿，在50～160℃反應(yīng)2～60小時(shí)后得到偶聯(lián)產(chǎn)物，上述的鹵代芳酰類(lèi)化合物、酪氨酸或酚羥基保護(hù)的酪氨酸、銅鹽和堿的摩爾比分別為1∶0.1～10∶0.1～10∶0.1～10。但是反應(yīng)中也可加入更多量的催化劑銅鹽和堿，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行沒(méi)有影響。
在反應(yīng)中，采用較高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑和提高反應(yīng)溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行。通常有機(jī)溶劑采用叔丁醇、異辛醇、二甲苯、二氧六環(huán)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
所述的一價(jià)或二價(jià)金屬的堿是一價(jià)或二價(jià)金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣等。
所述銅鹽是一價(jià)或二價(jià)銅鹽，如CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OCOCH3)2或CuSO4等。
本發(fā)明方法所使用的原料可由2-鹵代苯甲酸按文獻(xiàn)方法制備[Unger，Justus Liebigs，Ann.Chem.1933，504，267-285；Robets R.M.G.，Sadri A.R.，Tetrahedron，1983，39，137-142；Erol D.D.，Aytemir M.D.，Yulug N.，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1995，30，521-524；Pilli G.，Erdogan H.，Sunal R.，Arzneim Forsch 1993，43，1351] 本發(fā)明方法制備的N-2-芳?；交?酪氨酸可用于合成GI262570，本發(fā)明方法使用價(jià)格便宜的鹵代芳酰類(lèi)化合物為原料，通過(guò)銅鹽催化氨基酸與鹵代芳酰類(lèi)化合物偶聯(lián)的方法，原料比較易得并且降低了成本，具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和及產(chǎn)率高的特點(diǎn)。分子中的手性也很好的得到保留，沒(méi)有消旋產(chǎn)物的生成。
具體實(shí)施方法以下將參照實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但本發(fā)明不限于這些具體實(shí)例。
實(shí)施例1將10mmoL化合物1、2溶于溶劑N，N-二甲基甲酰胺或吡啶中，加入25mmol的碳酸鉀或碳酸鈉和0.1～1mmoL碘化亞銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。a)X＝I，R＝H，Q＝H化合物3a1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(m，2H)，6.96-6.87(m，9H)，6.77(m，2H)，4.93(s，2H)，3.42(m，1H)MS m/z 361(M+)實(shí)施例2將10mmoL化合物1、2溶于溶劑N，N-二甲基甲酰胺或叔丁醇中，加入25mmol的碳酸鉀或碳酸鈉和0.1～1mmoL碘化亞銅，反應(yīng)在100℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。b)X＝Br，R＝H，Q＝p-MeO化合物3b1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(m，2H)，7.51(m，1H)，7.39(m，1H)，7.20(m，2H)，6.95(m，2H)，6.68(m，2H)，6.40(br，1H)，3.89(s，2H)，3.10(m，1H)MSm/z391(M+)實(shí)施例3將10mmoL化合物1、2溶于溶劑N，N-二甲基甲酰胺或吡啶中，加入25mmol的碳酸鉀或碳酸鈉和0.1～1mmoL氯化亞銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。c)X＝I，R＝H，Q＝p-Cl化合物3c1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，2H)，7.20-6.93(m，7H)，6.78(m，2H)，6.37(m，1H)，3.94(s，2H)，337(m，1H)MSm/z 395(M+)，397實(shí)施例4將10mmoL化合物1、2溶于溶劑叔丁醇中，加入25mmol的氫氧化鈉和0.1～1mmoL碘化亞銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。d)X＝I，R＝C6H5CH2，Q＝H化合物3d1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(m，2H)，7.45-6.87(m，14H)，6.77(m，2H)，5.23(s，2H)，4.93(s，2H)，3.42(m，1H)MS m/z451(M+)實(shí)施例5將10mmoL化合物1、2溶于溶劑二氧六環(huán)中，加入25mmol的氫氧化鉀和0.1～1mmoL溴化銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。e) X＝OSO2CF3，R＝PhCO，Q＝H化合物3e1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.98-7.74(m，2H)，7.31-6.96(m，12H)，6.85(m，2H)，4.93(s，2H)，3.42(m，1H)MS m/z465(M+)實(shí)施例6將10mmoL化合物1、2溶于溶劑二甲苯中，加入25mmol的碳酸鉀和0.1～1mmoL碘化銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。f)X＝I，R＝H，Q＝Ph化合物3f1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(m，2H)，7.36-6.87(m，13H)，6.77(m，2H)，4.93(s，2H)，3.42(m，1H)MS m/z 541(M+)實(shí)施例7將10mmoL化合物1、2溶于溶劑N，N-二甲基甲酰胺或吡啶中，加入25mmol的碳酸鉀或碳酸鈉和0.1～1mmoL碘化亞銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。g)X＝I，R＝CH3CO，Q＝C3H7化合物3g1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(m，2H)，6.96-6.87(m，8H)，6.99(m，2H)，4.93(s，2H)，3.42(m，1H)，2.24(s，3H)，1.34-1.02(m，7H)MS m/z445(M+)實(shí)施例8將10mmoL化合物1、2溶于溶劑N，N-二甲基甲酰胺或吡啶中，加入25mmol的碳酸鉀或碳酸鈉和0.1～1mmoL碘化亞銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。h)X＝I，R＝H，Q＝C9H19化合物3h1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(m，2H)，6.96-6.87(m，8H)，6.77(m，2H)，4.93(s，2H)，3.42(m，1H)，1.45-1.07(m，19H)MSm/z487(M+)實(shí)施例9將10mmoL化合物1、2溶于溶劑N，N-二甲基甲酰胺或吡啶中，加入25mmol的碳酸鈣和0.1～1mmoL硫酸銅，反應(yīng)在120℃攪拌2-20小時(shí)。后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物。i)X＝I，R＝H，Q＝CCC4H9化合物3i1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(m，2H)，6.96-6.87(m，9H)，6.77(m，2H)，4.93(s，2H)，3.42(m，1H)，2.67(m，2H)，1.42-1.13(m，7H)MS m/z 441(M+)
權(quán)利要求
1.一種N-2-芳?；交?酪氨酸的合成方法，其中結(jié)構(gòu)式為 其特征是在有機(jī)溶劑中，結(jié)構(gòu)式為 的化合物、結(jié)構(gòu)式為 酪氨酸或酚羥基保護(hù)的酪氨酸、銅鹽和一價(jià)或二價(jià)金屬的堿的摩爾比為1∶0.1～10∶0.1～10∶0.1～10，在50～160℃反應(yīng)2～60小時(shí)后得到偶聯(lián)產(chǎn)物，所述的R＝H、C1-5烷基、C6H5CH2、C1-C5酰基或芳香?；?，Q＝H，C1-C18烷基、芳基或鹵素，X＝Cl、Br、I或OSO2CF3。
2.如權(quán)利要求1所述的N-2-芳?；交?酪氨酸的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為叔丁醇、異辛醇、二甲苯、二氧六環(huán)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
3.如權(quán)利要求1所述的N-2-芳酰基苯基-酪氨酸的合成方法，其特征是所述的一價(jià)或二價(jià)金屬的堿是碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣。
4.如權(quán)利要求1所述的N-2-芳?；交?酪氨酸的合成方法，其特征是所述的銅鹽是包括CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OCOCH3)2或CuSO4在內(nèi)的一價(jià)或二價(jià)銅鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－芳?；交野彼犷?lèi)化合物的合成方法,是由(I)經(jīng)銅鹽催化與酪氨酸或酚羥基保護(hù)的酪氨(Ⅱ)酸偶聯(lián)合成。該法原料易得、成本低,操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高并能保留分子中的手性,其中N－芳?；交野彼犷?lèi)化合物的結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)其中R=H、C
文檔編號(hào)C07C229/36GK1342642SQ0112683
公開(kāi)日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2001年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者馬大為, 夏成峰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所