專利名稱：環(huán)狀化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對cGMP顯示特定的磷酸二酯酶(PDE)抑制活性(PDEV抑制活性)的新型環(huán)狀化合物并用作藥物，和其制備方法。
背景技術(shù)：
一般地，已知cGMP是細胞內(nèi)第二信使，其通過在生命體的組織中廣泛分布的磷酸二酯酶作用分解和失活，當該PDE失活時，在細胞中cGMP的水平增加，結(jié)果導(dǎo)致各種藥理學(xué)活性，例如顯示血管平滑肌，支氣管平滑肌松弛和血小板聚集抑制。
另外，據(jù)報道這種對cGMP特定的PDE抑制劑(即PDE V抑制劑)，在對包括高血壓、心絞痛、心肌炎、慢性或急性心臟病、肺動脈高血壓等(參見PCT專利公開WO96/05176等)和前列腺增生(澳大利亞專利公開NO.9955977)的cGMP-信號功能性疾病的治療中有用。也曾經(jīng)報道過PDE V抑制劑可以用于女性性功能障礙(Vemulapalli等，生命科學(xué)，67，23-29(2000))、糖尿病患者胃輕癱(Watkins等，J.Clin.Invest.106373-384(2000))、弛緩不能(Bortolotti等，Gastroenterology；118253-257(2000))、腹瀉(Mule等，Br.J.Pharmacol.，127，514-20(1999))、便秘(Bakre等，J.Cell.Biochem.77159-167(2000))和氣喘(Turner等，Br.J.Pharmacol.，111，1198-1204(1994))的治療。
另外，也有報道1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-4-甲基哌嗪[通用名稱西地那非(Sildenafil)]具有PDE V抑制活性，用于例如陰莖勃起障礙(交配不能)等疾病的治療(參見Boolell等，The Journal ofUrology，Supplement，155卷，5，495A739(1996)；Terrett等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，6卷，15，1819(1996)；和Ballard等，British Journal of Pharmacology，ProceedingSupplement，118卷，153(1996)。
但是，西地那非據(jù)報道具有例如頭疼、面漲紅、腸疾病、鼻炎、色覺疾病、陰莖持續(xù)勃起等副作用(Irwin等，The England Journalof Medicine，338卷，20，1397-1404(1998)；Morales等，International Journal of Impotence Research，10卷，2，69-73(1998)；和Goldenberg，Clinical Therapeutics，20卷，6，1033-1048(1998))。
此外，西地那非據(jù)報道對視網(wǎng)膜組織的光反應(yīng)有作用，這與在以狗為對象的試驗中對PDE VI的抑制活性相關(guān)(Morales等，International Journal of Impotence Research，10卷，2，69-73(1998))，但是據(jù)報道PDE VI在視網(wǎng)膜中在對光的敏感度方面起重要作用(Morales等，International Journal of ImpotenceResearch，10卷，2，69-73(1998)；Estrade等，European Journalof Pharmacology，352卷，157-163(1998))。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種顯示顯著的磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性的新的環(huán)狀化合物，并用作有用的藥物用于預(yù)防或治療陰莖勃起障礙并較少副作用。本發(fā)明是另一目的是提供此環(huán)狀化合物的制備方法。
本發(fā)明提供通式(I)的環(huán)狀化合物或其可藥用鹽， 其中X是＝CH-或＝N-，Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、或-N＝CH-、-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可以與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)， 或 其中，當X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-時，R2是被任意取代的芳基取代的甲基單取代的氨基，和R3是任意取代的低級烷基，被低級烷基單取代的氨基，其中低級烷基被任意取代的含N原子雜環(huán)取代，被任意取代的含N原子的雜環(huán)取代的氨基或被任意取代的環(huán)狀低級烷基單取代的氨基，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子雜環(huán)任意取代的羥基或氰基。進行本發(fā)明的最佳方式在化合物(I)中以下式代表的環(huán)， 其中X和Y定義同上，例如苯環(huán)或5-6元含氮原子單雜環(huán)，例如苯基或5-6元芳族單雜環(huán)(例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基)。
R1代表的“任意取代的低級烷氧基”是指被一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自環(huán)狀低級烷基、羥基、任意保護的低級烷氨基、低級烷氧基、被羥基取代的低級烷基、芳基、低級烷氧基芳基、被羥基取代的低級烷基芳基、被鹵素原子取代的芳基、呋喃基、吡啶基、低級烷氧基吡啶基、被羥基取代的低級烷基吡啶基、低級烷基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基和嗎啉基。
R1代表的“任意取代的氨基”是指被一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷基氨基，取代基選自羥基、低級烷氧基、吡啶基、低級烷基氨基、氰基、苯基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基、2，3-二氫化茚基和羥基取代的低級烷基或2，3-二氫化茚基氨基。
R1代表的“任意取代的含氮原子雜環(huán)”中的含氮原子雜環(huán)是指5-14元含氮原子的單-或雙-環(huán)雜環(huán)，更具體地說是5-6元含氮原子單雜環(huán)或8-12元含氮原子雙環(huán)雜環(huán)，更進一步具體地說，為5-6元非芳族含氮原子單雜環(huán)，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或通過上述5-6元非芳族含氮原子單雜環(huán)與5-6元芳族含氮原子單雜環(huán)稠合形成的8-10元含氮原子雙環(huán)雜環(huán)，例如1H-2，3-二氫吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基或5，6，7，8-四氫-1，5-二氮雜萘-7-基。這些含氮雜環(huán)任意被一至四個相同或不同的取代基取代，取代基選自羥基、任意保護的氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、被羥基取代的低級烷基、橋氧基、吡啶基、嘧啶基、甲?；⒓谆酋；?、被任意保護的羥基取代的低級烷?；⒌图壨檠趸〈牡图壨榛?、氨基甲酰基、其中苯環(huán)被低級烷氧基取代的芐基氨基和其中苯環(huán)被鹵素原子取代的芐基氨基。
R1代表的“被任意取代的雜環(huán)取代的羥基”是指羥基被含氮雜環(huán)任意取代，其中含氮雜環(huán)選自哌啶基、低級烷基哌啶基和吡啶基。
R2代表的“任意取代的芳基”中的芳基是指5-10元單-或雙環(huán)芳族烴環(huán)，更具體地說是苯基或萘基。作為“任意取代的芳基”的取代基，當為“被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基”時，是1-4個相同或不同的取代基，其選自低級烷氧基、鹵素原子、任意保護的氨基、羥基、低級烷氧基吡啶基、被任意保護的低級烷基氨基、硝基、鹵素原子取代的低級烷基、低級亞烷基二氧基、氰基、被任意保護的羥基取代的低級烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛鶃喕酋；?。當為“被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基”時，所說的芳基被1-4個相同或不同的選自低級烷氧基、鹵素原子和氰基的取代基任意取代。
R2代表的“被含氮芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基”是指被1-3個相同或不同含氮芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，其中取代基選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
R2代表的“被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基”是指被1-4個相同或不同的任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，取代基選自吲哚基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、低級烷基嘧啶基、二氫苯并噁唑基和二氫苯并咪唑基。
R3代表的“任意取代的芳基”是指被1-4個相同或不同的選自低級烷氧基和低級烷基氨基的取代基任意取代的芳基，或被一個或兩個低級亞烷基二氧基任意取代的芳基?！胺蓟笔侵?-10元單-或雙環(huán)芳族烴，例如苯基或萘基。
R3代表的“任意取代的含氮原子雜環(huán)”中的含氮雜環(huán)是指5-6元含氮原子單雜環(huán)例如5-6元含氮原子非芳族單雜環(huán)，如哌啶基、哌嗪基、或嗎啉基，或如5-6元含氮原子芳族單雜環(huán)，例如嘧啶基、噠嗪基、吡啶基或咪唑基。所說的含氮雜環(huán)可任意被1-4個相同或不同的選自低級烷基、羥基、氨基、氯亞磺酰氧基和哌啶基氧基亞磺酰氧基的取代基取代。
R3代表的“任意取代的低級烷基”是指被1-3個相同或不同的取代基任意取代的低級烷基，取代基選自嗎啉基、吡啶基、低級烷基磺酰基和二-低級烷氧基磷?；?。
R3代表的“任意取代的低級烷氧基”是指被1-3個相同或不同的取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷基氨基、吡嗪基、被苯基任意取代的低級烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低級烷氧基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、N-低級烷基-N-嘧啶基氨基、二-低級烷基二氧戊環(huán)基、低級烷氧基低級烷氧基、吡啶基羰基氨基、羥基、哌啶基和低級烷基哌啶基。
R3代表的“任意取代的環(huán)狀低級烷氧基”是指被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷氧基。
R3代表的“被含氮雜環(huán)任意取代的羥基”是指被1-4個相同或不同含氮雜環(huán)取代的羥基，其中取代基選自吡啶基和氰基取代的低級烷基。
R3代表的“任意取代的氨基”是指被一個或兩個相同或不同的選自以下取代基任意取代的氨基(i)被低級烷氧基任意取代的低級烷氧基，(ii)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的低級烷基，取代基選自氰基、羥基、低級烷氧基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基、氨基甲?；?、低級烷基氨基、吡啶基、低級烷基吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、羥基取代的低級烷基嗎啉基、氰基取代的低級烷基嗎啉酮基、羥基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低級烷基哌嗪基、低級烷基磺酰基哌嗪基、吡咯烷基、低級烷基吡咯烷基、低級烷基吡嗪基、四氫呋喃基、低級烷氧基苯氧基、低級烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，(iii)被羥基或低級烷氧基任意取代的苯基，(iv)被低級烷基任意取代的吡啶基(v)嘧啶基，(vi)被低級烷基任意取代的吡唑基，(vii)被低級烷基任意取代的異噁唑基，(viii)被橋氧基任意取代的苯并[b]嗎啉基，(ix)嗎啉基，(x)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的哌啶基，取代基選自低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、低級烷基、氰基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷酰基、甲酰基、低級烷氧基取代的低級烷酰基和低級烷基氨基取代的低級烷?；?，(xi)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的環(huán)狀低級烷基，取代基選自任意保護的羥基、低級烷氧基和嘧啶基取代的氧基，和(xii)被低級烷基和低級烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基。
另外，氨基、低級烷基氨基和羥基的保護基是指甲?；?、低級烷?；?。
R4、R5、R6或R7代表的取代基中，作為“任意取代的芳基”是指被低級烷氧基任意取代的苯基，作為“任意取代的含氮雜環(huán)”是指被羥基、低級烷基或羥基取代的低級烷基任意取代的含氮雜環(huán)，作為“含氮雜環(huán)”是指5-14元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，更具體地說是5-6元含氮原子單雜環(huán)或8-12元含氮原子雙環(huán)雜環(huán)，更進一步具體地說，為5-6元非芳族含氮原子單雜環(huán)，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或8-10元含氮原子雙環(huán)雜環(huán)，其是5-6元芳族含氮原子單雜環(huán)與上述5-6元非芳族含氮原子單雜環(huán)稠合的，例如1H-2，3-二氫吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基、5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘-7-基等，作為“任意取代的低級烷氧基”是指低級烷氧基，和作為“任意取代的氨基”是指被含氮雜環(huán)、羥基取代的環(huán)狀低級烷基或低級烷基取代的低級烷基任意取代的氨基。R4、R5、R6或R7可以與R3一起形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)， 或 在本發(fā)明的上述化合物中，當取代基的數(shù)目沒有說明時，取代基包括多個取代基(例如“低級烷基氨基”表示單個和兩個低級烷基氨基。)在本說明書中，低級烷基是指C1-C6直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等。低級烷氧基是指C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。低級烷?；趸侵窩2-C7直鏈或支鏈烷酰基，例如乙酰基、丙?；?、丁?；?。環(huán)烷基是指C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。低級亞烷基是指C1-C6直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基等。芳基是指C6-C14單-、雙-或三-環(huán)芳基(包括部分飽和環(huán))，例如苯基、萘基、吲哚基、2，3-二氫化茚基等。含氮雜環(huán)是指5-14元單-或雙-環(huán)含氮雜環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝N-，Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、或-N＝CH-、-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可任意地與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)， 或 其中，當X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-時，R2是被任意取代的芳基取代的甲基單取代的氨基，和R3是任意取代的低級烷基，被低級烷基單取代的氨基，其中低級烷基被任意取代的含N原子雜環(huán)取代，或被任意取代的環(huán)狀低級烷基單取代的氨基，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子雜環(huán)任意取代的羥基，或氰基。
本發(fā)明優(yōu)選的其它化合物(I)是化合物(I)其中X是＝CH-或＝N-，Y是-NH-、-NR4-、-S-、或-O-、R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，或R4是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R4任意與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)。 或 本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝N-，Y是-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，或R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)。 或
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，條件是當R2是被任意取代的芳基取代的甲基單取代的氨基時，R3是任意取代的低級烷基，被任意取代的含氮雜環(huán)取代的低級烷基單取代的氨基，被任意取代的含氮雜環(huán)單取代的氨基，或被任意取代的環(huán)烷基單取代的氨基，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝CH-，Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，或R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)。 或 本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝CH-，Y是-CH＝CH-，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，任意取代的氨基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中R1是(1)被一至三個相同或不同的下列取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自環(huán)狀低級烷基、羥基、任意保護的低級烷氨基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羥基取代的低級烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低級烷氧基吡啶基、羥基取代的低級烷基吡啶基、低級烷基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基和嗎啉基，(2)被一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷基氨基，取代基選自羥基、低級烷氧基、低級烷基、吡啶基、低級烷基氨基、氰基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基和羥基取代的低級烷基，(3)2，3-二氫化茚基氨基，(4)被1-4個相同或不同取代基任意取代的含氮雜環(huán)，取代基選自羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、橋氧基、被羥基取代的低級烷基任意取代的吡啶基、被低級烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲酰基、甲磺?；?、被任意保護的羥基取代的低級烷酰基、和氨基甲?；?5)被吡啶基任意取代的羥基，或(6)氰基，R2是(1)被1-4個相同或不同的取代基取代的芳基取代的低級烷基氨基，取代基選自低級烷氧基、鹵素原子、氨基、低級烷?；被⒓柞０被?、羥基、低級烷氧基吡啶基、低級烷基氨基、硝基、鹵素取代的低級烷基、低級亞烷基二氧基、氰基、被任意保護的羥基取代的低級烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛鶃喕酋；?，(2)被1-4個相同或不同取代基取代的低級烷氧基，取代基選自低級烷氧基和鹵素原子，(3)吡啶基取代的低級烷氧基，(4)被吲哚基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、低級烷基嘧啶基、二氫苯并噁唑基或二氫苯并咪唑基取代的低級烷基氨基、或(5)2，3-二氫化茚基氨基，R3是(1)一至四個相同或不同取代基任意取代的芳基，取代基選自低級烷氧基和低級烷基氨基，或被一個或兩個低級亞烷基二氧基任意取代的芳基，(2)一至四個相同或不同取代基任意取代的含氮雜環(huán)，取代基選自低級烷基、羥基、氨基、氯亞磺酰氧基和哌啶基氧基亞磺酰氧基，(3)一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自嗎啉基和二-低級烷氧基磷?；?，(4)一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷基氨基、哌嗪基、被苯基任意取代的低級烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低級烷氧基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、N-低級烷基-N-嘧啶基氨基、低級烷基二氧戊環(huán)基、低級烷氧基取代的低級烷氧基、吡啶基羰基氨基、羥基和低級烷基哌啶基，(5)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，(6)一至四個相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羥基，取代基選自嘧啶基、低級烷基和氰基取代的低級烷基，或(7)一或兩個相同或不同取代基任意取代的氨基，取代基選自(i)低級烷氧基任意取代的低級烷氧基，(ii)一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自氰基、羥基、低級烷氧基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基、氨基甲?；?、低級烷基氨基、吡啶基、低級烷基吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、羥基取代的低級烷基嗎啉基、氰基取代的低級烷基嗎啉基、羥基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低級烷基哌嗪基、低級烷基磺?；哙夯?、吡咯烷基、低級烷基吡咯烷基、低級烷基吡嗪基、四氫呋喃基、低級烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，(iii)被羥基或低級烷氧基任意取代的苯基，(iv)被低級烷基任意取代的吡啶基，(v)被低級烷基任意取代的吡唑基，(vi)被低級烷基任意取代的異噁唑基，(vii)嗎啉基，(viii)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的哌啶基，取代基選自低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；⒌图壨榛?、氰基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷?；⒓柞；?、低級烷氧基取代的低級烷?；偷图壨榛被〈牡图壨轷；?，(ix)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的環(huán)狀低級烷基，取代基選自任意保護的羥基、低級烷氧基和嘧啶基取代的氧基，和(x)被低級烷基或低級烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基，R4、R5、R6或R7是(1)低級烷氧基任意取代的苯基，(2)羥基任意取代含氮雜環(huán)，低級烷基或羥基取代的低級烷基，
(3)低級烷氧基，或(4)被含氮雜環(huán)取代的低級烷基任意取代的氨基，羥基取代的環(huán)狀低級烷基，或低級烷基，或R4、R5、R6或R7(5)任意與R3結(jié)合形成如下式所示的內(nèi)酯環(huán) 或 本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝N-，Y是-S-，R1是被羥基取代的低級烷基任意取代的吡咯烷基，R2是被一個或兩個相同或不同的選自低級烷氧基和鹵素原子任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，和R3是被低級烷氧基或嘧啶基取代的低級烷基任意取代的氨基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝N-，Y是-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是(1)被低級烷基氨基或吡啶基任意取代的低級烷氧基，(2)被羥基或低級烷氧基取代的氨基，(3)被羥基任意取代的含氮雜環(huán)、低級烷氧基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、橋氧基、被羥基取代的低級烷基任意取代的吡啶基，或被低級烷基氨基任意取代的嘧啶基，或(4)被吡啶基任意取代的羥基，R2是被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，R3是(1)被苯基取代的低級烷氧基任意取代的低級烷氧基，或(2)被以下基團任意取代的氨基(i)被相同或不同的選自低級烷氧基、吡啶基、低級烷基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基、嗎啉基、和低級烷基吡嗪基任意取代的低級烷基，(ii)被低級烷基任意取代的吡啶基，或(iii)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷基，R5、R6或R7是(1)低級烷氧基任意取代的苯基，(2)被羥基任意取代的含氮雜環(huán)、低級烷基或羥基取代的低級烷基，(3)低級烷氧基，(4)被含氮雜環(huán)取代的低級烷基任意取代的氨基、羥基取代的環(huán)狀低級烷基、或低級烷基，或(5)任意與R3結(jié)合形成如下所示的內(nèi)酯環(huán)， 或 本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-，R1是(1)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自環(huán)狀低級烷基、羥基、任意保護的低級烷基氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羥基取代的低級烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低級烷氧基吡啶基、羥基取代的低級烷基吡啶基、低級烷基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基和嗎啉基，(2)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的低級烷基氨基，取代基選自羥基、低級烷氧基、低級烷基、吡啶基、低級烷基氨基、氰基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基，和羥基取代的低級烷基，(3)2，3-二氫化茚基氨基，(4)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的含氮雜環(huán)，取代基選自羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、橋氧基、被羥基取代的低級烷基任意取代的吡啶基、被低級烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲?；⒓谆酋；?、被任意保護的羥基取代的低級烷酰基，和氨基甲?；?，(5)氰基，或(6)吡啶基任意取代的羥基，R2是(1)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低級烷基氨基，取代基選自低級烷氧基、鹵素原子、氨基、低級烷?；被?、甲酰氨基、羥基、低級烷氧基吡啶基、低級烷基氨基、硝基、鹵素取代的低級烷基、低級亞烷基二氧基、氰基、被任意保護的羥基取代的低級烷基、低級烷基磺?；?，和低級烷基亞磺?；?2)吲哚基取代的低級烷基氨基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、低級烷基嘧啶基、二氫苯并噁唑基或二氫苯并咪唑基，或(3)2，3-二氫化茚基氨基，(4)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低級烷氧基，取代基選自低級烷氧基和鹵素原子，或(5)吡啶基取代的低級烷氧基，R3是(1)被1-4個相同或不同取代基任意取代的芳基，取代基選自低級烷氧基和低級烷基氨基，或被一個或兩個低級亞烷基二氧基任意取代的芳基，(2)1-4個相同或不同取代基任意取代的含氮雜環(huán)，取代基選自低級烷基、羥基、氨基、氯亞磺?；趸瓦哙ぱ趸鶃喕酋；趸?，(3)被1-3個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自嗎啉基和二-低級烷氧基磷?；?4)被1-3個相同或不同取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷基氨基、吡嗪基、被苯基任意取代的低級烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低級烷氧基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、N-低級烷基-N-嘧啶基氨基、低級烷基二氧戊環(huán)基、低級烷氧基取代的低級烷氧基、吡啶基羰基氨基、羥基、和低級烷基哌啶基，(5)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，(6)被1-4個相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羥基，取代基選自嘧啶基、低級烷基和氰基取代的低級烷基，或
(7)被1-2個相同或不同取代基任意取代的氨基，取代基選自(i)被低級烷氧基任意取代的低級烷氧基，(ii)被1-3個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自氰基、羥基、低級烷氧基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基、氨基甲酰基、低級烷基氨基、吡啶基、低級烷基吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、羥基取代的低級烷基嗎啉基、氰基取代的低級烷基嗎啉基、羥基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低級烷基哌嗪基、低級烷基磺?；哙夯?、吡咯烷基、低級烷基吡咯烷基、低級烷基吡嗪基、四氫呋喃基、低級烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，(iii)羥基或低級烷氧基任意取代的苯基，(iv)低級烷基任意取代的吡啶基，(v)低級烷基任意取代的吡唑基，(vi)低級烷基任意取代的異噁唑基，(vii)嗎啉基，(viii)被1-3個相同或不同取代基任意取代的哌啶基，取代基選自低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、低級烷基、氰基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷?；⒓柞；?、低級烷氧基取代的低級烷酰基、和低級烷基氨基取代的低級烷?；?ix)被1-3個相同或不同取代基任意取代的環(huán)狀低級烷基，取代基選自任意保護的羥基、低級烷氧基、和嘧啶基取代的氧基，和(x)被低級烷基或低級烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝CH-，Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、 或 R1是被羥基取代的低級烷基任意取代的吡咯烷基，R2是被一個或兩個選自低級烷氧基和鹵素原子任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，和R3是(1)低級烷氧基，(2)被嘧啶基或嗎啉基任意取代的低級烷基，或(3)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷基任意取代的氨基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中X是＝CH-，Y是-CH＝CH-，R1是被吡啶基取代的低級烷氧基或羥基取代的低級烷基任意取代的吡咯烷基，R2是被一個或兩個選自低級烷氧基和鹵素原子的取代基任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，和R3是(1)低級烷氧基，或(2)被嘧啶基或嗎啉基任意取代的低級烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(I)是化合物(I)其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7上的芳基是6-14元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基，其可以是部分飽和的，或R1、R3、R4、R5、R6或R7上的含氮雜環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)的5-14元含氮雜環(huán)。更具體地說，在R1、R3、R4、R5、R6或R7上的所說的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)6-14元芳基是苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基。更具體地說，在R1、R3、R4、R5、R6或R7上的所說的單環(huán)或雙環(huán)5-14元含氮雜環(huán)如下列結(jié)構(gòu)所示 或 其中環(huán)B的結(jié)構(gòu)如下所示； 或 更進一步具體地說，在R1、R3、R4、R5、R6或R7上的所說的單環(huán)或雙環(huán)5-14元含氮雜環(huán)是吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、吡唑基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、二氫異氮茚基、四氫咪唑并[1，2-a]吡唑基、四氫異喹啉基、二氫-5-吡咯并[3，4-b]吡啶基、二氮雜萘基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、四氫吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基、十氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]吡啶基、咪唑并[4，5-d]吡啶基、全氫二氮雜_基、全氫哌啶并[3，4-c]哌啶基、四氫異噁唑并[4，5-c]吡啶基、六氫吡唑并[4，3-c]吡啶基、二氫吡啶基、四氫噁唑并[5，4-c]吡啶基、六氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基、十氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基、四氫噻唑并[5，4-c]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、高哌嗪基、全氫吡嗪并[1，2-a]吡嗪基、四氫吡唑并[4，3-d]嘧啶基、四氫噻吩并[3，2-c]吡啶基或四氫二氮雜萘基。
當R1、R2、R3、R4、R5、R6和/或R7具有不對稱碳原子時，本發(fā)明的化合物(I)或其藥用鹽可以旋光異構(gòu)體的形式存在，并且本發(fā)明包括這些旋光異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明的化合物(I)或其藥用鹽具有顯著的特定的PDEV抑制活性，很少對顏色感覺疾病和血壓有影響，因此，用作勃起障礙等的預(yù)防或治療劑。
本發(fā)明化合物(I)可以游離堿或其藥用鹽的形式用作藥物。作為化合物(I)的可藥用鹽，例如無機鹽例如鹽酸化物、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽，有機酸鹽例如乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或蘋果酸鹽。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽包括分子內(nèi)鹽、加成鹽、其溶劑化物或其水合物。
本發(fā)明的化合物(I)或其可藥用鹽被生產(chǎn)成傳統(tǒng)藥物制劑。這些制劑是以慣用的方法與添加劑，例如賦形劑、黏合劑、泥敷劑、崩解劑，或填料一起制備。
本發(fā)明的化合物(I)或其可藥用鹽根據(jù)給藥途徑、年齡、體重或患者的狀況，通常給約0.001-100mg/kg/天，特別是0.1-10mg/kg/天。
按本發(fā)明，化合物(I)以[方法A]至[方法D]制備。[方法A]本發(fā)明化合物(I)通過以下式(II)化合物 其中X1是鹵素原子，R8是羧基的保護基，R9是其各自基團任意取代的低級烷基或芳基，和X和Y定義同上，與下式(III)的化合物反應(yīng)R2-H (III)其中R2定義同上，制備下式(IV)的化合物， 其中各符號定義同上，并通過氧化化合物(IV)制備式(V)化合物， 其中n是1或2，和其它符號定義同上，并進一步通過將化合物(V)與下式(VI)化合物或其鹽反應(yīng)R1-H (VI)其中R1定義同上，制備下式(VII)的化合物， 其中各符號定義同上，并通過除去羧基保護基R8制備下式化合物(VIII)， 其中各符號定義同上，并進一步將化合物(VIII)與下式化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)R3-H (IX)其中R3定義同上，制備化合物(I)。
本發(fā)明化合物(I)還可以通過鹵化化合物(VIII)制備下式化合物(X)， 其中X2是鹵素原子和其它符號定義同上，然后將化合物(X)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)。
化合物(VII)其中Y是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-也是使二氧化碳和下式(XI)的二鹵代化合物反應(yīng) 其中X3和X4是鹵素原子，和X定義同上，和Y是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-，制備下式(XII)的化合物， 其中Y1是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-，和其它符號定義同上，和通過保護化合物(XII)的羧基制備下式(XIII)化合物， 其中上述符號定義同上，然后將化合物(XIII)與化合物(III)反應(yīng)，制備下式(XIV)化合物， 其中上述符號定義同上，然后將化合物(XIV)與化合物(VI)反應(yīng)。
化合物(XIV)也可以通過水解化合物(V)其中Y是-CH＝N-、-N＝CH-或-N＝N-，制備下式(XV)化合物， 其中上述符號定義同上，然后鹵化化合物(XV)來制備。[方法B]本發(fā)明的化合物(I)通過還原化合物(IV)制備下式(XVI)化合物， 其中上述符號定義同上，然后氧化化合物(XVI)制備下式(XVII)化合物， 其中上述符號定義同上，然后，將化合物(XVII)氧化制備下式(XVIII)化合物， 其中上述符號定義同上，然后將化合物(XVIII)與化合物(VI)或其鹽反應(yīng)，制備下式(XIX)化合物， 其中上述符號定義同上，并進一步將化合物(XIX)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，制備下式(XX)化合物， 其中上述符號定義同上，然后進一步氧化化合物(XX)來制備。
化合物(I)，其中R3是低級烷氧基取代的乙基或嗎啉基取代的乙基，即下式(I-a)化合物， 其中R10是低級烷氧基或嗎啉代基，和其它符號定義同上，也可以通過將化合物(XIX)和下式(XXI)的格利雅試劑反應(yīng)，CH2＝CHMgBr (XXI)以制備下式(XXII)化合物， 其中上述符號定義同上，并通過氧化化合物(XXII)制備下式(XXIII)化合物， 其中上述符號定義同上，然后將化合物(XXIII)和下式(XXIV)或其鹽反應(yīng)，R10-H (XXIV)其中R10定義同上來制備。[方法C]本發(fā)明的化合物(I)也可以通過將下式(XXV)化合物 其中上述符號定義同上，它是通過將化合物(IV)的羧基保護基(R8)脫保護制備的，與化合物(IX)或其反應(yīng)基反應(yīng)制備下式(XXVI)化合物， 其中上述符號定義同上，并通過氧化化合物(XXVI)制備下式(XXVII)化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(XXVII)與化合物(VI)或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(XXVI)也可以通過將化合物(XVII)和化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)來制備下式(XXVIII)化合物， 其中上述符號定義同上，然后氧化化合物(XXVIII)來制備。[方法D]化合物(I)也可以通過將二鹵代化合物(XI)和下式(XXIX)化合物反應(yīng)，R3-CHO (XXIX)其中R3定義同上，制得下式(XXX)化合物， 其中上述符號定義同上，和通過氧化化合物(XXX)制備下式(XXXI)化合物， 其中上述符號定義同上，和將化合物(XXXI)與化合物(III)反應(yīng)制備下式(XXXII)化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(XXXII)與化合物(VI)或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(XXXII)也可以通過將化合物(XXX)與化合物(III)反應(yīng)制備下式(XXXIII)化合物， 其中上述符號定義同上，然后氧化化合物(XXXIII)來制備。[方法E]本發(fā)明化合物(I)中，下式(I-b)化合物， 其中W是亞氨基或一個氧原子，R11是任意取代的低級烷基，R12是任意取代的芳基取代的低級烷基或被芳族含氮雜環(huán)取代的低級烷基，和R3定義同上，也可以通過將下式(XXXIV)化合物 其中R13是羥基保護基或氨基保護基，與氨反應(yīng)制備下式(XXXV)化合物， 或 其中上述符號定義同上，并通過將化合物(XXXV)進行霍夫曼重排制備下式(XXXVI)的苯胺化合物， 其中上述符號定義同上，和通過保護基R13脫保護制備下式(XXXVII)化合物， 其中上述符號定義同上，并通過將化合物(XXXVII)與下式(XXXVIII)化合物反應(yīng)，R11-X5(XXXVIII)其中X5是離去基團和R11定義同上，制備下式(XXXIX)化合物， 其中上述符號定義同上，并進一步將化合物(XXXIX)與下式(XL)化合物反應(yīng)R11-X6(XL)其中X6是離去基團和R12定義同上來制備。
本發(fā)明化合物(I-b)也可以通過將化合物(XXXVI)與化合物(XL)反應(yīng)制備下式(XLI)化合物， 其中上述符號定義同上，并通過將化合物(XLI)的R13保護基脫保護來制備下式(XLII)化合物， 其中上述符號定義同上，并通過將化合物(XLII)與化合物(XXXVIII)反應(yīng)來制備。[方法F]本發(fā)明化合物(I)中，下式(I-c)化合物， 其中R17是任意取代的芳基和其它符號同上定義，也可以通過將下式(XLIII)化合物， 其中X14是鹵素原子和R8定義同上，與化合物(VI)反應(yīng)制備下式(XLIV)化合物， 其中上述符號定義同上，并通過將化合物(XLIV)還原來制備下式(XLV)化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(XLV)與下式(XLVI)化合物反應(yīng)，R17-CHO(XLVI)其中上述符號定義同上，制備下式(XLVII)化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(XLVII)的保護基(R8)脫保護，然后將脫保護的化合物與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)來制備。
此外，按本發(fā)明，其中Y是 或 ，的化合物(I)，即下式(I-d)化合物， 其中Y2是 或 (其中上述符號定義同上)，通過以下方法G-I制備。[方法G]
本發(fā)明化合物(I-d)可以通過用二氧化碳處理下式(XLVIII)化合物 其中Y21是 或 (其中X7、X8、X9和X10是鹵素原子)，和其它符號同上定義，制備下式(XLIX)化合物， 其中上述符號定義同上，和通過將化合物(XLIX)與化合物(III)反應(yīng)制備下式(L)化合物， 其中上述符號定義同上，并如果需要，鹵代化合物(L)，然后將化合物(L)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備下式(LI)的化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(LI)與下式(LII)化合物反應(yīng)，H-R5-7(LII)其中R5-7是R5、R6或R7，制備下式(LIII)化合物， 其中上述符號定義同上，并氧化化合物(LIII)，然后將氧化的化合物與化合物(VI)反應(yīng)來制備。
本發(fā)明的化合物(LIII)的R3可以轉(zhuǎn)化，如果需要將化合物(L)的羧基保護后轉(zhuǎn)化。作為所說保護基，在液相中和通常的固相載體例如merrifield樹脂中所用的保護基可以使用。如果需要，進行化合物(LII)的加成反應(yīng)。[方法H]本發(fā)明化合物(I-d)通過將下式(LIV)化合物和化合物(III)反應(yīng)， 其中X11是鹵素原子和其它符號定義同上，然后將反應(yīng)物與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，來制備下式(LV)化合物 其中上述符號定義同上，并將化合物(LV)與下式(LVI)化合物反應(yīng)，R9SH (LVI)其中R9定義同上，來制備下式(LVII)化合物， 其中上述符號定義，并將化合物(LVII)與化合物(LII)反應(yīng)制備化合物(LIII)，并氧化化合物(LIII)，然后將氧化的化合物與化合物(VI)反應(yīng)來制備。
化合物(I-d)也可以在將化合物(LV)與化合物(LII)反應(yīng)后，將反應(yīng)物與化合物(VI)反應(yīng)，或通過在化合物(LV)和化合物(VI)反應(yīng)后，將反應(yīng)物與化合物(LII)反應(yīng)來制備。[方法I]本發(fā)明化合物(I-d)可以通過用二氧化碳處理下式(LVIII)化合物 其中X12和X13是鹵素原子，和其它符號同上定義，制備下式(LIX)化合物， 其中上述符號定義同上，和通過將化合物(LIX)與化合物(LVI)反應(yīng)，然后將反應(yīng)物與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備下式(LX)的化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(LX)與化合物(LII)反應(yīng)制備下式(LXI)化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(LXI)與化合物(VI)或其鹽反應(yīng)，并氧化反應(yīng)物，然后將氧化的化合物與化合物(III)反應(yīng)來制備。
按照本發(fā)明，其中Y是-NH-、-NR4-、-S-或-O-，和R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基的化合物(I)，即下式(I-e)化合物，通過以下方法J制備， 其中Y3是-NH-、-NR4-、-S-或-O-，和R17是被任意取代的芳基，和其它符號如上定義。[方法J]本發(fā)明化合物(I-e)通過將下式(LXII)化合物保護 其中上述符號定義同上，制備下式(LXIII)化合物， 其中R14是保護基，和Y是同上定義，然后將化合物(LXIII)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備下式(LXIV)化合物 其中上述符號定義同上，然后將化合物(LXIV)脫保護制備下式(LXV)化合物， 其中上述符號定義同上，然后將化合物(LXV)與下式(LXVI)化合物反應(yīng)， 其中R16是被任意取代的低級烷基或任意取代的芳基，和其它符號定義同上，制備下式(LXVII)化合物， 其中上述符號定義同上，并將化合物(LXVII)與化合物(XLVI)反應(yīng)來制備。
另外按照本發(fā)明，化合物(I)也可以適當?shù)赝ㄟ^上述方法的各步驟的聯(lián)合制備，和如果需要化合物(I)的R1可以變化。
上述方法A-J按以下方法實踐[方法A]化合物(II)和化合物(III)的反應(yīng)是在酸清除劑的存在或缺失下在溶劑中進行。
作為酸清除劑，優(yōu)選使用例如有機堿，如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺或吡啶等，或無機堿，如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉等。作為溶劑，優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷等。化合物(II)和化合物(III)的反應(yīng)性很差，優(yōu)選在銅試劑例如溴化銅等的催化劑中進行。反應(yīng)優(yōu)選在-10℃至室溫下進行，特別是在0℃至室溫下進行。
化合物(IV)的氧化反應(yīng)產(chǎn)生化合物(V)，此反應(yīng)可以在氧化劑的存在下在溶劑中進行。作為氧化劑，優(yōu)選使用過酸，例如間氯過苯甲酸或過乙酸，或無機氧化劑如二氧化錳、過碘化鈉、過氧化氫、四氧化二氮、鹵素、氫過氧化物、碘代苯乙酸鹽、次氯酸叔丁酯、氯化硫或過氧單硫酸鉀等。作為溶劑，優(yōu)選使用的溶劑是不干擾反應(yīng)的溶劑，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸等。反應(yīng)優(yōu)選在-78℃至50℃下進行，特別是在-10℃至10℃下進行。
化合物(V)和化合物(VI)或其鹽的反應(yīng)是在酸清除劑的存在或缺失下在溶劑中進行。作為酸清除劑，優(yōu)選使用例如有機堿，如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺或吡啶等，或無機堿，如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉等。作為化合物(VI)的鹽，優(yōu)選使用堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽等。作為溶劑，優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二噁烷、二甘醇二甲醚或二甲氧基乙烷等。化合物(V)和化合物(VI)的反應(yīng)性很差，優(yōu)選加入鈀(O)催化劑和膦配體進行。三個二亞芐基丙酮二鈀優(yōu)選作為催化劑和2，2’-雙二苯基膦基-1，1’-聯(lián)萘等作為膦配體。反應(yīng)優(yōu)選在0℃至250℃下進行，特別是室溫-200℃下進行。
為了從化合物(VII)通過將其羧基的保護基(R8)脫保護來制備化合物(VIII)，可根據(jù)保護基的種類使用適當?shù)某Ｒ?guī)方法(如水解、催化還原等)。當通過水解進行保護基脫保護時，例如水解在堿存在下在溶劑中進行。作為堿，優(yōu)選使用如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀等。作為溶劑，可以適當使用水或水和甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等的混合物。反應(yīng)優(yōu)選在0℃至80℃下進行，特別是5℃-60℃下進行。作為羧基的保護基(R8)，是常用的保護基如低級烷基或芐基等。
化合物(VIII)和化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)在存在或不存在縮合劑、堿或活化劑的溶劑中進行。作為化合物(IX)的反應(yīng)性衍生物，優(yōu)選使用鹵代化合物或化合物(IX)的鹽。作為縮合劑，優(yōu)選使用二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、二苯基膦基疊氮、或二乙基氰基磷酸酯等，它們通常用于肽的合成。作為堿，優(yōu)選使用有機堿，如三乙胺或N-甲基嗎啉等，作為活化劑，優(yōu)選使用1-羥基苯并三唑等。作為溶劑，優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯等。反應(yīng)在-30℃至50℃下進行，特別是-10℃-10℃下進行。
化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物與化合物(X)的反應(yīng)，其從化合物(VIII)經(jīng)另一方法制備，按以下描述進行首先將化合物(VIII)與鹵化劑在存在或不存在活化劑下通過慣用方法反應(yīng)，制備化合物(X)，然后將化合物(X)與化合物(IX)反應(yīng)?；衔?VIII)和鹵化劑的反應(yīng)在溶劑或無溶劑下進行。作為鹵化劑，優(yōu)選使用亞硫酰氯、草酰氯或五氯化磷等。作為活化劑，優(yōu)選使用酰胺化合物如N，N-二甲基甲酰胺或二乙基苯胺等。作為溶劑優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯或二噁烷等。反應(yīng)優(yōu)選在-30℃至100℃下進行，特別是5℃-10℃下進行。
接著化合物(X)和化合物(IX)的反應(yīng)在酸清除劑的存在下在溶劑中進行。作為酸清除劑，優(yōu)選使用例如有機堿，如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等，或無機堿，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。作為溶劑，優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二噁烷或乙酸乙酯等。反應(yīng)優(yōu)選在-30℃至100℃下進行，特別是5℃至10℃下進行。
另外，用二氧化碳處理二鹵代化合物(XI)以制備化合物(XII)的反應(yīng)是在有堿的溶劑中進行。作為堿，優(yōu)選使用如有機堿的堿金屬鹽，如二異丙基酰胺鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶鋰等。作為溶劑，優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚等。反應(yīng)優(yōu)選在-100℃至-30℃下進行，特別是-100℃至-70℃下進行。
通過保護化合物(XII)的羧基制備化合物(XIII)的反應(yīng)以常用方法進行。當保護基是低級烷基時，反應(yīng)在堿和溶劑的存在下通過將烷基化劑加入化合物(XII)進行。作為烷基化劑，優(yōu)選使用低級烷基鹵化物如碘代甲烷。作為堿，優(yōu)選使用堿金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，作為溶劑，優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃等。反應(yīng)優(yōu)選在0℃至100℃下進行，特別是室溫至70℃下進行。
化合物(XIII)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(XIV)的反應(yīng)以化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XIV)與化合物(VI)反應(yīng)制備化合物(VII)的反應(yīng)以化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)的相同方式進行。
從化合物(V)通過將其水解制備化合物(XV)的反應(yīng)在堿存在下在溶劑中進行。作為堿，優(yōu)選使用例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀等。作為溶劑，適宜使用水或水與甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等的混合物。反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至80℃下進行，特別是5℃至60℃下進行。
通過鹵化化合物(XV)制備化合物(XIV)的反應(yīng)以通過用鹵化劑鹵化化合物(VIII)制備化合物(X)的反應(yīng)的相同方式進行。[方法B]化合物(IV)還原產(chǎn)生化合物(XVI)的反應(yīng)可在還原劑的存在下在適合的溶劑中進行。作為還原劑，優(yōu)選使用例如堿金屬氫氧化鋁，如氫化鋁鋰或堿金屬硼氫化物如硼氫化鋰。作為溶劑，優(yōu)選使用例如不干擾反應(yīng)的溶劑，如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等。反應(yīng)優(yōu)選在-78℃至溶劑沸點下進行，特別是-10℃至室溫下進行。
以化合物(XVI)的氧化反應(yīng)制備化合物(XVII)可以在氧化劑的存在下在溶劑中進行。對氧化劑無限制，只要將醇化合物氧化成羰基化合物，但是優(yōu)選使用二氧化錳、高錳酸鋇、高錳酸鉀、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、氯鉻酸吡啶鎓或二鉻酸吡啶鎓等。優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑作為溶劑，如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷二氯甲烷或四氫呋喃等。反應(yīng)優(yōu)選在0℃至100℃下進行，特別是室溫至70℃下進行。
通過氧化化合物(XVII)制備化合物(XVIII)的反應(yīng)以通過氧化化合物(IV)制備化合物(V)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XVIII)與化合物(VI)反應(yīng)制備化合物(XIX)的反應(yīng)以化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XIX)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備化合物(XX)的反應(yīng)在適宜的溶劑中進行。優(yōu)選不干擾反應(yīng)的溶劑作為溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等。反應(yīng)優(yōu)選在-78℃至室溫下進行。
通過氧化化合物(XX)制備化合物(I)的反應(yīng)以通過氧化化合物(XVI)制備化合物(XVII)的反應(yīng)的相同方式進行。
另外，化合物(XIX)和格利雅試劑(XXI)的反應(yīng)在適宜的溶劑中進行。優(yōu)選不干擾反應(yīng)的溶劑作為溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、或乙醚等。反應(yīng)優(yōu)選在-78℃至60℃下反應(yīng)，特別是-78℃至室溫下進行。
通過氧化化合物(XXII)制備化合物(XXIII)的反應(yīng)以通過氧化化合物(XVI)制備化合物(XVII)的反應(yīng)的相同方式進行。
通過化合物(XIII)與化合物(XXIV)(其中R10是嗎啉代基)反應(yīng)制備化合物(I-a)(其中R10是嗎啉代基)的反應(yīng)是在堿的存在或缺失下在適宜的溶劑中進行。作為堿，優(yōu)選使用例如有機堿，如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等，或無機堿，如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉等。作為溶劑，優(yōu)選使用乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲亞砜等。反應(yīng)優(yōu)選在0℃至150℃下進行，特別是在室溫至60℃下進行。
另一方面，化合物(XXIII)與化合物(XXIV)(其中R10是低級烷氧基)反應(yīng)制備化合物(I-a)(其中R10是低級烷氧基)的反應(yīng)是在酸的存在下在溶劑中或無溶劑下進行。作為酸，優(yōu)選使用無機酸例如硫酸或有機酸如甲磺酸、樟腦磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸等。溶劑優(yōu)選使用乙醚、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或二甲亞砜等。反應(yīng)優(yōu)選在0℃至150℃下進行，特別是室溫至60℃下進行。[方法C]將化合物(IV)的羧基的保護基(R8)脫保護制備化合物(XXV)的反應(yīng)與將化合物(VII)的羧基的保護基(R8)脫保護制備化合物(VIII)的反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XXV)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備化合物(XXVI)的反應(yīng)以化合物(VIII)和化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)的相同方式進行。
通過氧化化合物(XXVI)制備化合物(XXVII)的反應(yīng)以通過氧化化合物(IV)制備化合物(V)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XXVII)與化合物(VI)反應(yīng)制備本發(fā)明化合物(I)的反應(yīng)以化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XVII)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備化合物(XXVIII)的反應(yīng)以化合物(XIX)和化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)的相同方式進行。
通過氧化化合物(XXVIII)制備化合物(XXVI)的反應(yīng)以通過氧化化合物(XVI)制備化合物(XVII)反應(yīng)的相同方式進行。[方法D]化合物(XI)與化合物(XXIX)反應(yīng)制備化合物(XXX)的反應(yīng)在堿存在下在適宜的溶劑中進行。作為堿，優(yōu)選例如有機堿的堿金屬鹽，如二異丙基酰胺鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶鋰等。作為溶劑，優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚等。反應(yīng)優(yōu)選在-100℃至-30℃下進行，特別是-100℃至-70℃下進行。
通過氧化化合物(XXX)制備化合物(XXXI)的反應(yīng)以通過氧化化合物(XVI)制備化合物(XVII)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XXXI)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(XXXII)的反應(yīng)以化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)的相同方式進行。
另外，化合物(XXXII)與化合物(VI)或其鹽反應(yīng)制備化合物(I)的反應(yīng)以化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(XXX)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(XXXIII)的反應(yīng)以化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)的相同方式進行。通過氧化化合物(XXXIII)制備化合物(XXXII)的反應(yīng)以通過氧化化合物(XVI)制備化合物(XVII)反應(yīng)的相同方式進行。[方法E]化合物(XXXIV)與氨反應(yīng)制備化合物(XXXV)的反應(yīng)在縮合劑存在下在溶劑中進行。氨可以以水溶液的形式使用。作為縮合劑，優(yōu)選使用在常規(guī)的肽的合成中使用的縮合劑，如二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺等。優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等作為溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在-30℃至50℃下進行，特別是0℃至室溫進行。
經(jīng)霍夫曼反應(yīng)將化合物(XXXV)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?XXXVI)的反應(yīng)是在堿存在下在含有堿金屬次鹵酸鹽的溶劑中進行。作為堿，優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀等。優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、叔丁醇、甲醇、乙醇等作為溶劑。作為堿金屬次鹵酸鹽，優(yōu)選使用次氯酸鈉、次溴酸鈉、次溴酸鉀、次氯酸鉀。反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至100℃下進行，特別是10℃至60℃進行。
通過化合物(XXXVI)脫保護制備化合物(XXXVII)的反應(yīng)，或通過化合物(XLI)脫保護制備化合物(XLII)的反應(yīng)按對氨基或羥基使用的保護基慣用的脫保護方法進行。作為氨基或羥基的保護基例如有甲?；?、烷?；?乙酰基、丙酰基、氯乙酰基等)、芳?；?苯甲酰基、4-甲氧基苯甲?；?、烷氧基羰基(甲氧基羰基、叔丁氧羰基等)、三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、芳基烷氧基羰基(芐氧基羰基等)、芳基烷基(芐基、4-甲氧基芐基等)或四氫吡喃基。
氨基或羥基保護基的除去通過用酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、氟化氫、溴化氫、氯化鋁、三甲基甲硅烷基碘、三氟硼酸鹽等)或堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氨、肼等)水解進行，通過還原(氫-鈀碳、甲酸-鈀碳、鋅-乙酸、金屬鈉-液態(tài)氨等)或通過氧化(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、過氧化氫、醋酸汞等)進行。
化合物(XXXVII)與化合物(XXXVIII)的反應(yīng)在酸清除劑存在下在溶劑中進行。作為酸清除劑，優(yōu)選使用無機堿，例如氫氧化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、酰胺鉀、酰胺鋰(如二異丙基酰胺鋰)等，有機堿例如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等。優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、乙醇、甲醇、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二噁烷等作為溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在-50℃至溶劑沸點下進行，特別是0℃至100℃進行。
通過化合物(XXXIX)與化合物(XL)反應(yīng)制備化合物(I-b)的反應(yīng)，通過化合物(XXXVI)與化合物(XL)反應(yīng)制備化合物(XLI)的反應(yīng)，或通過化合物(XLII)與化合物(XXXVIII)反應(yīng)制備化合物(I-b)的反應(yīng)以化合物(XXXVII)與化合物(XXXVIII)反應(yīng)相同的方式進行。[方法F]化合物(XLIII)與化合物(VI)的反應(yīng)以化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(XLIV)的還原反應(yīng)通過常用方法進行，例如優(yōu)選催化還原。催化還原在例如氫氣常壓下在催化劑的存在下在溶劑中進行。催化劑優(yōu)選使用鈀碳。溶劑優(yōu)選使用乙醇。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進行。
化合物(XLV)與化合物(XLVI)的反應(yīng)在還原劑存在下在溶劑中在酸存在下或缺失下進行等。作為還原劑，優(yōu)選使用三酰氧基硼氫化鈉，如三乙酰氧基硼氫化鈉。酸為有機酸，例如乙酸、丙酸等。優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如二氯乙烷、二氯甲烷、四氫呋喃等作為溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在-50℃至100℃下進行，特別是-10℃至室溫進行。
化合物(XLVII)的羧基保護基(R8)的除去是以化合物(VII)的羧基保護基(R8)的除去的相同方式進行。
脫保護化合物和化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物的隨后反應(yīng)以化合物(VIII)和化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)的相同方式進行。[方法G]用二氧化碳處理化合物(XLVIII)制備化合物(XLIX)的反應(yīng)以用二氧化碳處理化合物(XI)制備化合物(XII)的反應(yīng)相同方式進行。
化合物(XLIX)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(L)的反應(yīng)以化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(IV)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(L)與化合物(IX)，其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備化合物(LI)的反應(yīng)以化合物(VIII)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備化合物(I-a)的反應(yīng)相同方式進行。化合物(L)的鹵化反應(yīng)以常用方法進行。
化合物(LI)與化合物(LII)反應(yīng)制備化合物(LIII)的反應(yīng)以化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(IV)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(VI)或其鹽在化合物(LIII)在氧化后制備化合物(I)的反應(yīng)以化合物(VI)或其鹽和通過化合物(IV)氧化制備的化合物(V)反應(yīng)制備化合物(I)的反應(yīng)相同方式進行。
化合物(L)的羧基的保護反應(yīng)以通過化合物(XII)的羧基保護制備化合物(XIII)的反應(yīng)相同方式進行。作為固體載體，使用鹵化的樹脂，例如芐基化的和苯甲酰甲基鹵化樹脂等，和merrifield樹脂。[方法H]化合物(LIV)與化合物(III)的反應(yīng)以化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)相同的方式進行。接著化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)以化合物(VIII)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)相同方式進行。
化合物(LV)和化合物(LVI)反應(yīng)制備化合物(LVII)的反應(yīng)在存在或不存在酸清除劑下在溶劑中進行。
作為酸清除劑，優(yōu)選使用有機堿，如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等，無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫化鈉等。優(yōu)選不干擾反應(yīng)的溶劑，例如二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲亞砜、甲苯等作為溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在-10℃至室溫下進行，特別是0℃至室溫進行。
化合物(LVII)與化合物(LII)反應(yīng)制備化合物(LIII)的反應(yīng)以化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(IV)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(VI)與化合物(LIII)在氧化后反應(yīng)以化合物(VI)或其鹽和通過化合物(IV)氧化制備的化合物(V)反應(yīng)制備化合物(I)的反應(yīng)相同方式進行。
化合物(LV)和化合物(LII)反應(yīng)后與化合物(VI)的反應(yīng)以化合物(LI)與化合物(LII)，和化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(LV)和化合物(VI)反應(yīng)后與化合物(LII)的反應(yīng)以化合物(V)與化合物(VI)，和化合物(LI)與化合物(LII)反應(yīng)的相同方式進行。[方法I]用二氧化碳處理化合物(LVIII)制備化合物(LIX)的反應(yīng)以用二氧化碳處理化合物(XI)制備化合物(XII)的反應(yīng)相同方式進行。
化合物(LIX)與化合物(LVI)的反應(yīng)以化合物(LV)與化合物(LVI)反應(yīng)制備化合物(LVII)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(IX)或其鹽反應(yīng)制備化合物(LX)的反應(yīng)以化合物(VIII)與化合物(IX)反應(yīng)制備化合物(I)的反應(yīng)相同方式進行。
化合物(LX)與化合物(LII)反應(yīng)制備化合物(LXI)的反應(yīng)以化合物(LI)與化合物(LII)反應(yīng)制備化合物(LIII)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(LXI)和化合物(VI)或其鹽的反應(yīng)以化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)制備化合物(VII)的反應(yīng)相同方式進行。
繼后的化合物氧化因而以化合物(IV)氧化的相同方式進行。
由此獲得的化合物與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(I-d)的反應(yīng)以化合物(V)和化合物(VI)反應(yīng)制備化合物(VII)的反應(yīng)的相同方式進行。[方法J]通過化合物(LXII)的保護制備化合物(LXIII)的反應(yīng)以化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)制備化合物(IV)反應(yīng)相同方式進行。作為保護基，使用例如任意取代的低級烷基。
化合物(LXIII)和化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備化合物(LXIV)的反應(yīng)以化合物(VIII)與化合物(IX)或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備化合物(I)的反應(yīng)相同方式進行。
化合物(LXIV)脫保護制備化合物(LXV)的反應(yīng)以化合物(XXXVI)脫保護制備化合物(XXXVII)反應(yīng)的相同方式進行。
化合物(LXV)和化合物(LXVI)反應(yīng)制備化合物(LXVII)的反應(yīng)在存在或不存在堿的情況下在溶劑中進行。作為堿，優(yōu)選使用有機堿，如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等，無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。優(yōu)選使用不干擾反應(yīng)的溶劑，例如甲醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等作為溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在-10℃至100℃下進行，特別是60℃至70℃進行。
化合物(LXVII)和化合物(XLVI)的反應(yīng)以化合物(XLV)與化合物(XLVI)反應(yīng)的相同方式進行。
因此獲得的化合物(I)任意形成其可藥用鹽。
按美國化學(xué)學(xué)會雜志(65卷，350頁(1943))中描述的方法制備起始物(II)。
實施例本發(fā)明化合物(I)的實施例通過上述說明方法按以下描述制備，但是以下實施例不限制本發(fā)明。實施例1(1)在干冰-丙酮浴上，在10分鐘內(nèi)，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(96.5ml，2.3mol)加到二異丙基胺(15.62g，2.3mol)的四氫呋喃(400ml)溶液中，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在2小時內(nèi)，加入2，4-二氯嘧啶(10.00g，1mol)的四氫呋喃(350ml)溶液，并將此混合物再攪拌1小時。在1小時內(nèi)，加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.75g，1.5mol)的四氫呋喃(100ml)溶液，并將此混合物再攪拌1小時。
將此反應(yīng)混合物通過套管傾倒入冰(約1.5L)和10％鹽酸(1.5L)的混合物中，并將此混合物以每次500ml乙酸乙酯萃取兩次。收集有機層，用10％鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜(溶劑；氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶2→己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)分離。收集的餾分真空濃縮并將殘余物通過硅膠色譜法(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝30∶1→15∶1)分離，從正己烷中結(jié)晶得到2，4-二氯-5-[羥基-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]嘧啶10.83g(產(chǎn)率47％)，為淺綠棕色結(jié)晶性粉末。mp115-118℃(2)將上述(1)中制備的化合物10.83g、二氧化錳15g和氯仿200ml的混合物在室溫下攪拌16小時。再加入二氧化錳35g和氯仿60ml并將此混合物在室溫下攪拌24小時。
通過硅藻土除去不溶性物質(zhì)后，真空濃縮濾液。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，真空濃縮得到2，4-二氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶9.30g(產(chǎn)率86％)，為黃色棱晶。mp140-141℃。
(3)向上述(2)制備的化合物15g的無水甲苯200ml懸浮液中加入三乙胺6.63g。在0℃下，20分鐘內(nèi)加入3-氯-4-甲氧基芐胺7.5g的50ml甲苯溶液。當加入大部分的胺時，形成白色粉末狀固體沉淀。將此混合物在室溫下再攪拌1小時。
將此反應(yīng)混合物攪拌2小時后，再加入0.75g3-氯-4-甲氧基芐胺。將此混合物再攪拌1小時并過濾得到白色塊狀物，接著用甲苯洗滌。此塊狀物為所需產(chǎn)物和三乙胺鹽酸鹽的混合物。將此白色塊狀物溶于甲苯，用乙酸乙酯、四氫呋喃和然后水和碳酸鈉處理。用氯化鈉水溶液和鹽水順序洗滌有機層。在無水硫酸鈉上干燥此溶液并濃縮。
將殘余物溶于氯仿，過濾和真空濃縮。殘余物從各自約100ml的氯仿和乙醚混合物中重結(jié)晶，并過濾晶體。用乙醚充分洗滌所得塊狀物并空氣干燥，得到2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶20.21g(產(chǎn)率97％)mp165℃。
(4)向2-(羥基甲基)吡啶68mg的3ml四氫呋喃溶液中加入25mg氫化鈉(60％油中懸浮液)，并將此混合物攪拌30分鐘，得到白色懸浮液。將上述(3)制備的化合物45mg的3ml四氫呋喃溶液加到此白色懸浮液中。在加入過程中懸浮液的顏色從白變黃。將此混合物攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物傾倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取此混合物。用水和鹽水順序洗滌有機層，在無水硫酸鈉上干燥此溶液并真空濃縮和干燥。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到在薄層色譜上的單斑。
將所需餾分蒸發(fā)至干并將殘余物用乙酸乙酯-己烷-二異丙基醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶56.0mg，為白色晶體。mp129℃。實施例2在室溫下，將2-甲基氨基乙醇100mg在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加到上述實施例1-(3)中制備的2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(120mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。將此混合物在室溫下攪拌1小時并加入水50ml。用乙酸乙酯-氯仿萃取此混合物并將萃取液經(jīng)硅膠色譜法(溶劑氯仿-甲醇5％)得到2-(N-甲基-N-(2-羥乙基)氨基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(110mg)，為白色晶體。mp166.5-168℃。實施例3將上述實施例1-(3)中制備的2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(101mg)、氰化鉀27.5mg和三苯基膦氯化鈀3mg的3ml二甲基甲酰胺混合物在120℃攪拌7小時。向此反應(yīng)混合物中加入4-羥基哌啶，并將此混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。萃取液依次用水和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上方干燥和蒸發(fā)至干，得到2-氰基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(7.5mg)，為黃色固體。mp140-143℃。實施例4-45實施例1-(3)中制備的化合物和相應(yīng)的原料以實施例1-(4)或?qū)嵤├?的相同方式處理，制備例示于下面表1中的化合物。 表1-1
表1-2 *三鹽酸化物表1-3 **二鹽酸化物表1-4 實施例46-63實施例1-(2)中制備的化合物和相應(yīng)的原料以實施例1-(3)和實施例1-(4)的相同方式處理，制備例示于下表2的化合物。 表2-1
表2-2 實施例64將實施例47中制備的2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氨基-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶53mg、乙酸酐8.6mg、吡啶16mg和二氯甲烷3ml的混合物在室溫下攪拌2小時。向此反應(yīng)混合物再加入乙酸酐8mg并將此混合物攪拌1.5小時。向此反應(yīng)混合物中順序加入乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，用鹽水洗滌和在無水硫酸鈉上干燥。
過濾硫酸鈉后，真空濃縮濾液。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝20∶1)和以乙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-乙?；被?4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色晶體，55mg。mp193.5-195.5℃實施例65向2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-甲基氨基-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(實施例48中制備)42mg的3ml二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯48mg和三乙胺69mg，1小時間隔加入三次。將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，用鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。過濾硫酸鈉后，真空濃縮濾液并將殘余物通過制備性薄層色譜法提純(2板，溶劑乙酸乙酯)得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-[4-甲氧基-3-(N-甲基甲磺酰基氨基)芐基氨基]嘧啶，為無色無定形物20mg。IR(液體石蠟)1621，1584cm-1MS(m/z)624(M+H)+實施例66在0℃，以氫化鈉19.2mg(60％油中懸浮液)處理2，4-二氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶150mg(實施例1-(2)中制備)和3-氯-4-甲氧基苯基甲醇79.2mg的3ml四氫呋喃混合物30分鐘。在0℃，向此反應(yīng)混合物中順序加入2-吡啶基甲基47.7mg和氫化鈉17.5mg(60％油中懸浮液)。攪拌30分鐘后，加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取此混合物并將萃取液經(jīng)制備薄層色譜法，得到以下化合物(A)2-(3-氯-4-甲氧基芐基氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(2-吡啶基甲氧基)嘧啶，40.1mg，mp172-173℃。
(B)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氧基)嘧啶，51.9mg，mp108-109℃。
(C)2，4-二(3-氯-4-甲氧基芐基氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶，85.7mg，mp138-139℃。實施例67
(1)將2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶1.0g、(3-氯-4-甲氧基苯基)甲胺0.81g、三乙胺0.66ml和四氫呋喃12ml的混合物在室溫下攪拌4小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取混合物兩次。合并的有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)并真空濃縮得到無色油狀物。將此油狀物室溫下放置過夜，得到2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶的晶體1.58g。mp82-83℃。
(2)在冰冷卻下，向2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(上述(1)中制備的)300mg的5ml氯仿溶液中加入間氯過苯甲酸(80％)369mg。將此混合物在室溫下攪拌5小時。再加入間氯過苯甲酸(80％)106mg和氯仿6ml，并將此混合物在室溫下攪拌2小時。
用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用氯仿萃取水層。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，上無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→3∶2)，得到2-甲磺?；?5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色焦糖，133mg。IR(CHCl3)cm-13333，1695，1593，1572，1503MS(m/z)400(M+H)+(3)將2-羥基甲基吡啶32mg和氫化鈉(60％油中懸浮液)11.8mg的四氫呋喃2.5ml混合物在室溫下攪拌5分鐘。在室溫下，向此混合物中加入2-甲磺?；?5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(上述(2)中制備的)118mg的四氫呋喃2.5ml溶液，并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。將此反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶2)并真空濃縮得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色焦糖，106mg。IR(CHCl3)cm-13337，1685，1591，1502，1451，1440，1421MS(m/z)429(M+H)+實施例68(1)在冰冷卻下，在30分鐘內(nèi)，向2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(實施例67-(1)中制備)500mg的5ml氯仿溶液中滴加間氯過苯甲酸(80％)323mg的4ml氯仿溶液。將此混合物在相同溫度下攪拌1小時。
用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物。分離氯仿層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥然后真空濃縮，得到2-甲基亞磺?；?5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色焦糖，545mg。IR(純凈的)cm-13333，1694，1588，1574，1503，1463，1440MS(m/z)384(M+H)+(2)-i)將2-羥甲基吡啶1.46g、氫化鈉(60％油中懸浮液)0.521g和四氫呋喃20ml的混合物在室溫下攪拌20分鐘制成懸浮液。在冰冷卻下，10分鐘內(nèi)，將所得懸浮液滴加至化合物(上述(1)中制備的)4.90g的25ml四氫呋喃溶液中，并將此混合物在相同溫度下攪拌1小時。
將此反應(yīng)混合物用在冰中的10％檸檬酸水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用10％檸檬酸溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1→3∶2，而且氯仿∶甲醇＝10∶1)并真空濃縮第一餾分，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為淺黃色焦糖(其同實施例67-(3)制備的化合物)，2.25g。
(2)-ii)將上述用硅膠色譜法分離的第二餾分真空濃縮，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1，氯仿∶甲醇＝10∶1)，分離得到第三餾分和第四餾分。
將第三餾分真空濃縮，并從異丙醚中結(jié)晶，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，234mg。mp115-120℃。
(2)-iii)將上述第四餾分真空濃縮得到2-羥基-5-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，2.06g。mp117-122℃。
(3)在冰冷卻下，向上述(2)-i)中制備的化合物4.48g的80ml乙醇和40ml水混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液52ml，并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌13小時。將反應(yīng)混合物在冰冷卻下用10％鹽酸和10％檸檬酸中和，并真空濃縮。將所得懸浮液用水100ml稀釋并在冰上冷卻30分鐘。過濾收集沉淀并用水、異丙醇、二異丙基醚和正己烷洗滌，并在70℃真空干燥，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，3.84g。mp201-203℃。
(4)向上述(3)中制備的化合物51mg的二氯甲烷5ml溶液中加入10滴亞硫酰氯并將此混合物在室溫下攪拌1小時，并真空蒸餾除去揮發(fā)物。將殘余物溶解在3ml二氯甲烷中并加入4-羥基哌啶64mg和三乙胺89μl。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。
將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取此溶液兩次。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，然后真空濃縮。將殘余物通過制備性薄層色譜法分離(溶劑；氯仿∶甲醇＝10∶1，得到以下三種化合物(A)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(4-羥基哌啶基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色無定形物，27mg。IR(純凈的)cm-13334，1621，1614，1583，1575，1503，1442，1412MS(m/z)484(M+H)+(B)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(4-氯亞磺?；趸哙せ驶?-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色無定形物，18mg。IR(液體石蠟)cm-13333，1619，1582，1501，1458，1411MS(m/z)466(M+H)+(C)2-(2-吡啶基甲氧基)-5-[4-(4-哌啶基氧基亞磺?；趸?哌啶基羰基]-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色無定形物，3mg。MS(m/z)631(M+H)+實施例69將2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(實施例68-(3)中制備)100mg、2-羥基甲基吡啶30mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽53mg和二甲基氨基吡啶33mg的3ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌2小時。將此反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，在無水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。將殘余物通過制備薄層色譜法提純(溶劑氯仿∶甲醇＝25∶1)并用乙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(2-嘧啶基甲氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶60mg。mp137-139℃。實施例70(1)將2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(實施例68-(3)中制備)130mg、二氯甲烷6ml和亞硫酰氯0.10ml的混合物在室溫下攪拌1小時。真空除去揮發(fā)物并通過加入二氯甲烷進行真空共沸分離。用3ml二氯甲烷稀釋殘余物。
將此懸浮液分為兩部分，并用1ml二氯甲烷稀釋一部分并將此混合物在冰冷卻下加到1ml甲醇中。用飽和碳酸鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，在無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)和真空濃縮。將所得殘余物用異丙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(甲氧基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，37mg。mp135-136℃。
(2)另一方面，將上述懸浮液的剩余部分、二氯甲烷3ml和氫氧化銨2ml的混合物在冰冷卻下攪拌1小時。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。用10％氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，在無水硫酸鈉上干燥然后真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1)和真空濃縮，并用異丙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(氨基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，45mg。mp208-209℃。實施例71在室溫下，向2-(2-吡啶基甲氧基)-5-羧基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(實施例68-(3)中制備)100mg的二氯甲烷3.5ml溶液中加入亞硫酰氯0.02ml，并將此混合物在室溫下攪拌1小時。真空除去揮發(fā)物并通過加入二氯甲烷進行真空共沸分離。將殘余物懸浮于8ml二氯甲烷中。在冰冷卻下，攪拌下將此懸浮液加到N-甲基甲氧基胺鹽酸鹽29mg和3ml飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。將此混合物在室溫下攪拌1小時。
用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，在無水硫酸鈉上干燥然后真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑乙酸乙酯)和真空濃縮，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為無色焦糖，81mg。IR(純凈的)cm-13331，1621，1581，1502，1439，1410MS(m/z)444(M+H)+實施例72-75將實施例68-(3)中制備的化合物和相應(yīng)的原料以實施例69和實施例70的相同方式處理，制備例示于下表3的化合物。 表3 實施例76將2-(2-吡啶基甲氧基)5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(實施例1-(4)中制備)10.0mg，氯羰基乙酸甲酯24μl和無水甲苯2ml的混合物在室溫下反應(yīng)6小時并在回流溫度下反應(yīng)1小時。將反應(yīng)混合物冷卻并向其加入乙酸乙酯和水。分離有機層并用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌，在無水硫酸鈉上干燥然后通過硅膠色譜法(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到2-羥基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶，為部分結(jié)晶油狀物，6.9mg。MS(m/z)458(M-H)-實施例77將實施例68-(1)中制備的化合物溶解于四氫呋喃40ml，并在室溫下，向此溶液中加入L-吡咯烷醇(prolinol)1.50g和三乙胺1.60g的四氫呋喃10ml混合物中。將此混合物攪拌過夜并以乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌后，在無水硫酸鈉上干燥有機層并真空除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑氯仿)并從乙醚-正己烷中結(jié)晶，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，4.72g。mp88-90℃MS(m/z)421(M+H)+實施例782-甲硫基-4-(3-硝基-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶為淺黃色晶體，3.15g(mp99-100.5℃)是按實施例67-(1)的相同方式處理2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶2.0g和3-硝基-4-甲氧基芐胺1.72g制備的。實施例79將2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例67-(1)中制備的)2.00g懸浮于二甲亞砜10ml中，并用10％氫氧化鈉水溶液10ml處理此懸浮液。反應(yīng)混合物在6小時后仍然為懸浮液。加入二甲亞砜5ml后，將此混合物在室溫下攪拌過夜。用檸檬酸酸化所得澄清反應(yīng)溶液。加入過量水(約50ml)并過濾得到的沉淀，用異丙醇和異丙醚洗滌，并真空濃縮，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基嘧啶，為淺黃色難分辨粉末，1.864g。mp238-240℃(分解)實施例80將2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基嘧啶(實施例79中制備)0.500g，2-吡啶基甲胺0.1749g，1-羥基苯并三唑0.1987g，1，2-二氯乙烷鹽酸鹽0.3102g和無水二甲基甲酰胺5ml一起混合并在0℃攪拌過夜，用乙酸乙酯-異丙醚研制，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶，為無色粉末，0.5966g。mp143-144.5℃實施例81將2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基嘧啶(實施例79中制備)0.100g和三乙胺82μl的2.0ml四氫呋喃混合物在室溫下用2，4，6-三氯苯甲酰氯51μl處理，然后加入約1mg二甲基氨基吡啶，接著攪拌10分鐘。加入2-吡啶甲醇31μl后，將此混合物攪拌12小時。加入乙酸乙酯和水并分離有機層，用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌。在無水硫酸鈉上并在真空下干燥有機層。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)和從乙酸乙酯-異丙醚中結(jié)晶，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基)嘧啶，為無色針晶，0.5183g。mp117-118℃實施例82(1)在0℃下，用間氯過苯甲酸(80％)85.6mg處理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(實施例80中制備)150.0mg的氯仿5.0ml溶液30分鐘。加入哌嗪0.263g并將此混合物在室溫下攪拌過夜。向此反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并分離有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌有機層，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑乙酸乙酯)，得到2-(1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，為無色無定形固體，128.4mg。MS(m/z)468(M+H)+(2)用在甲醇中的鹽酸處理上述(1)中制備的化合物，得到晶體粉末，以甲醇-異丙醚研制，得到2-(1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶鹽酸鹽，為無色結(jié)晶固體，84.2mg。mp252-253℃(分解)實施例83在0℃下，用間氯過苯甲酸(80％)78.9mg處理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基]嘧啶(實施例81中制備)0.1500g15分鐘。加入0.2398g哌嗪。將此反應(yīng)混合物以實施例82-(1)的相同方式處理。將所得殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑單一乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)和從乙酸乙酯∶異丙醚(1∶1)中重結(jié)晶，得到2-(1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基羰基)嘧啶，為無色粉末，75.1mg。mp101-103℃實施例84(1)在5-10℃冰冷卻下，在1小時內(nèi)向氫化鋰鋁4.15g的150ml四氫呋喃懸浮液中加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例67-(1)中制備的)38.32g的100ml四氫呋喃溶液。加入完成后，移去冰浴并將此混合物攪拌1小時。在冰冷卻下加入水4.15ml，接著加入4.15ml 3N氫氧化鈉水溶液。向此混合物中加水4.15ml三次并將此混合物在室溫下攪拌1小時。用硫酸鎂處理后過濾，用四氫呋喃洗滌得到的塊狀物。真空濃縮濾液并用乙酸乙酯-異丙醚研制。將得到的晶體過濾并用異丙醚充分洗滌，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥基甲基嘧啶，為淺黃色晶體粉末。
第一產(chǎn)物；25.10g，mp162-163℃第二產(chǎn)物；2.32g，mp159-160℃進而將上述塊狀物再用異丙醚洗滌，并將濾液真空濃縮得到無色晶體。將此晶體懸浮于異丙醚并過濾。用異丙醚和己烷充分洗滌沉淀，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥基甲基嘧啶，為無色晶體，4.26g。mp161-162℃(2)向2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥基甲基嘧啶(上述(1)中制備的)25.10g的150ml氯仿懸浮液中加入二氧化錳粉末37.6g(起始物的一倍半)并將此混合物在室溫劇烈攪拌一天。再用12.6g二氧化錳粉末處理(起始物的一半)并將此混合物攪拌三天三夜。用硅藻土過濾除去不溶物并真空濃縮濾液。將殘余物懸浮于乙酸乙酯-異丙醚。過濾出沉淀并用異丙醚和己烷順序洗滌，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?，為無色晶體，22.43g。mp124-125℃實施例85(1)-78℃下，在10分鐘內(nèi)向二甲基甲基膦酸酯(1.92g)的四氫呋喃(10ml)溶液加入1.6M正丁基鋰的己烷(8.69ml)溶液，并將此混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。在-78℃下，通過注射器將2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?實施例84-(2)中制備)1.00g的10ml四氫呋喃溶液滴加到此反應(yīng)混合物中，得到黃色懸浮液。將此懸浮液攪拌30分鐘。除去干冰-丙酮浴后，將此反應(yīng)混合物攪拌一會并傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。攪拌此混合物并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水和鹽水順序洗滌，在無水硫酸鹽上干燥和真空濃縮，得到粗2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(1-羥基-2-二甲氧基磷酰基)乙基]嘧啶，為無色泡沫，1.33g。
(2)將粗2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(1-羥基-2-二甲氧基磷酰基)乙基]嘧啶(上面制備的)1.32g、二氧化錳3.96g和氯仿20ml的混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。過濾除去不溶的二氧化錳并將濾液真空濃縮，得到淺黃色泡沫。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑單一乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。收集純化的餾分并真空濃縮，得到無色泡沫，1.18g。將此化合物從乙酸乙酯-異丙醚中結(jié)晶，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(二甲氧基磷?；阴；?嘧啶，為無色晶體，1.14g。mp104-105℃實施例86
(1)在干冰-丙酮浴中，通過注射器向1.6M正丁基鋰的2.0mL己烷溶液滴加3-溴吡啶530mg的乙醚2ml溶液，立即出現(xiàn)白色固體。將此反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘。通過注射器向反應(yīng)混合物中加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?08mg的2ml四氫呋喃溶液。將此混合物用超聲波處理幾秒鐘。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌5分鐘，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取此混合物并用水和鹽水順序洗滌有機層，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮，得到黃色油狀物。通過硅膠色譜法提純粗化合物(硅膠20g，溶劑；乙酸乙酯本身-乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(羥基)(3-吡啶基)甲基]嘧啶，為黃色泡沫，155mg。MS(m/z)403(M+H)+(2)將2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(羥基)(3-吡啶基)甲基]嘧啶(上面制備的)149mg和二氧化錳450mg的3ml氯仿混合物在室溫下攪拌過夜。過濾除去不溶物后，真空濃縮濾液，得到淺黃色固體140mg。將該固體懸浮于乙酸乙酯-異丙醚中并過濾。將所得塊狀物用己烷充分洗滌，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(3-吡啶基羰基)嘧啶，為無色晶體，127mg。mp141-142℃。MS(m/z)401(M+H)+實施例87在0℃，用間氯過苯甲酸(80％)1.468g處理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基嘧啶(實施例84-(2)中制備的)2.057g的20ml氯仿溶液30分鐘。加入L-(s)-脯氨酸0.901g和三乙胺1.33ml。在0℃反應(yīng)1小時。將此反應(yīng)混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。過濾除去沉淀并真空濃縮濾液，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基嘧啶，為無色無定形物，1.9990g。MS(m/z)377(M+H)+實施例88在-78℃下，將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基-2-甲硫基嘧啶0.5g的20ml四氫呋喃溶液與1-甲基咪唑的鋰鹽0.394ml以實施例86的相同方式反應(yīng)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(羥基)(1-甲基-2-咪唑基)甲基]-2-甲硫基嘧啶。將由此獲得的化合物在室溫下用在氯仿中的二氧化錳氧化，然后將氧化的化合物物以實施例86的相同方式進行后處理，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基)-2-甲硫基嘧啶0.5913g。mp158-159℃。實施例89在冰冷卻下，攪拌下以實施例87的相同方式以80％間氯過苯甲酸69.5mg處理實施例88中制備的化合物124.0mg的3.0ml氯仿溶液。向此混合物中加入L-脯氨酸60.6μl和三乙胺86μl，并將此混合物在室溫下攪拌過夜并按實施例87相同方式后處理，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基)嘧啶121.2mg。IR(CHCl3)cm-13291，1591，1527，1456，1417，1409，1269，1063，805MS(m/z)457(M+H)+實施例90(1)10分鐘內(nèi)，向1.6M正丁基鋰的19.3ml己烷溶液中滴加在干冰-丙酮浴中的二異丙基胺3.1g的80ml四氫呋喃溶液并將此混合物攪拌30分鐘。在2.5小時內(nèi)向此混合物中滴加2，4-二氯嘧啶2g的70ml四氫呋喃溶液并將此混合物在相同溫度下攪拌1小時。在50分鐘內(nèi)，向此混合物中滴加吡啶-2-甲醛2.2g的四氫呋喃20ml溶液，并在相同溫度下攪拌該混合物1小時。將此反應(yīng)混合物傾倒入10％檸檬酸水溶液中并分離有機層，用水和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純(溶劑；氯仿∶甲醇＝10∶1，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到粗2，4-二氯-5-[(羥基)(2-吡啶基)甲基]嘧啶480mg。
(2)將上述(1)中制備的粗化合物104mg、三乙胺71mg和3-氯-4-甲氧基芐基胺44mg的甲苯2ml混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，在無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物以制備性薄層色譜法提純(溶劑；氯仿∶甲醇＝22∶1)，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(羥基)(2-吡啶基)甲基]嘧啶，為無定形物53mg。MS(m/z)391(M+H)+(3)將2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[(羥基)(2-吡啶基)甲基]嘧啶(上述(2)中制備的)46mg、二氧化錳230mg和氯仿2.3ml的混合物在室溫下攪拌3小時。過濾除去不溶物后，真空濃縮濾液，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-吡啶基羰基)嘧啶39mg。mp117-119℃(自乙醚中重結(jié)晶)，MS(m/z)389(M+H)+實施例91將2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-吡啶基羰基)嘧啶(實施例90-(3)中制備的)110mg、2-吡啶甲醇34mg、10％氫化鈉12mg和3ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純(溶劑乙酸乙酯)并以乙醚研制，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-吡啶基羰基)嘧啶，104mg。mp81-84℃，MS(m/z)462(M+H)+實施例92在冰冷卻下，在2分鐘內(nèi)向2-甲基亞磺?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例68-(1)中制備的)的6ml四氫呋喃溶液中滴加2N氫氧化鈉水溶液1.32ml，并將此反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再加入8ml四氫呋喃和6mlN，N-二甲基乙酰胺并將此混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入5ml水和2ml N，N-二甲基乙酰胺并將此混合物在冰冷卻下攪拌1小時。用10％檸檬酸水溶液酸化此反應(yīng)混合物并用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法提純(硅膠20g，溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→氯仿∶異丙醇＝30∶1)，得到2-羥基4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，為淺黃色結(jié)晶粉末，618mg。mp195-197℃實施例93在冰冷卻下，向2-甲基亞磺酰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例68-(1)中制備的)200mg的4ml四氫呋喃溶液中加入叔丁醇鉀58mg，并將此反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌1小時。用檸檬酸水溶液稀釋此反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取兩次。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法提純(硅膠10g，溶劑單一氯仿→氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到以下兩種餾分。
第一餾分真空濃縮得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，為淺棕色油狀物，33mg。
第二餾分真空濃縮得到2-羥基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，為淺棕色結(jié)晶粉末，132mg。mp195-197℃實施例94將2-羥基甲基嘧啶，1M四氫呋喃0.29ml，氫化鈉(60％)11mg的1.5ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌10分鐘。向此混合物中加入2-甲基亞磺?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例68-(1)中制備的)100mg的2ml四氫呋喃溶液并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加水2ml，乙醇2ml和2N氫氧化鈉水溶液3ml，并將此混合物在室溫下攪拌過夜。
用10％檸檬酸水溶液中和反應(yīng)混合物，并真空除去四氫呋喃和乙醇。收集沉淀，用水洗滌得到無色粉末。將粉末溶解在10％氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯混合物中，并分離水層和以乙酸乙酯洗滌。用10％鹽酸和10％檸檬酸水溶液中和水層。收集所得沉淀并用水洗滌，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羰基嘧啶，為無色粉末，28mg。mp204-206℃另一方面，從上述反應(yīng)混合物中除去水層后合并的有機層，用10％氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮，得到2-羥基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，17mg。mp195-197℃，MS(m/z)338(M+H)+實施例95將2-羥基4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例92中制備的)500mg、二乙基苯胺2ml和磷酰氯4ml的混合物在80℃攪拌30分鐘，然后在100℃攪拌5小時。冷卻后，將此反應(yīng)溶液倒入冰水中并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層在無水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法提純(硅膠7g，溶劑；氯仿)，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，為淺黃色結(jié)晶粉末，375mg。mp114-115℃，MS(m/z)356(M+H)+實施例96在冰冷卻下，向2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例95中制備的)356mg和2-羥甲基吡啶109mg的無水四氫呋喃4.5ml溶液中加入叔丁醇鉀112mg，并將此混合物攪拌30分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取兩次。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法提純(硅膠10g，溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)并真空濃縮，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例67-(3)中制備的)，為無色焦糖，338mg，在室溫下放置過夜使其結(jié)晶。mp90-92℃實施例97將2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例95中制備的)285mg、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪197mg、三乙胺0.22ml和氯仿3ml的混合物在室溫下攪拌2.5小時，隨后在60℃下攪拌2.5小時。用乙酸乙酯稀釋此混合物，并用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法提純(硅膠10g，溶劑；氯仿∶甲醇＝50∶1)并真空濃縮和以異丙醚研制，得到2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，290mg。mp179-182℃，MS(m/z)443(M+H)+實施例98將2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(實施例97中制備的)290mg和2N氫氧化鈉水溶液1.64ml懸浮于二甲基亞砜-水(5ml∶1ml)中并在室溫下攪拌1小時。加入5ml四氫呋喃并將此混合物在室溫下攪拌13小時。真空除去四氫呋喃后，用水稀釋殘余物并用10％檸檬酸水溶液中和。收集沉淀，用水、甲醇和異丙醚洗滌，得到2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基嘧啶，為無色結(jié)晶粉末，187mg。mp223-226℃(分解)，MS(m/z)413(M-H)-實施例99-273相應(yīng)的原料按相同的方式處理制備例示于下面表5中的化合物。 表5-1
表5-2
表5-3
表5-4 *Boc＝叔丁氧基羰基表5-5
表5-6
表5-7
表5-8
表5-9
表5-10
表5-11
表5-12
表5-13
表5-14
表5-15 實施例274-286相應(yīng)的原料按相同的方式處理制備例示于下面表6中的化合物。 表6-1
表6-2 實施例287(1)冰冷卻下，將98％甲酸1.44ml滴加到乙酸酐2.86ml中，并將此混合物在60℃攪拌1小時。冰冷卻反應(yīng)混合物后用四氫呋喃15ml稀釋，并在冰冷卻下加入3-氯-4-甲氧基芐基胺2.00g的四氫呋喃16ml溶液。將此混合物在室溫下攪拌1小時。
真空35℃下除去四氫呋喃并將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。用乙酸乙酯萃取此混合物兩次并用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層，硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜法分離(硅膠30g，溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)和真空濃縮得到化合物，為無色結(jié)晶性粉末2.05g。mp82-85℃，MS(m/z)200(M+H)+(2)在冰冷卻下，在5分鐘內(nèi)向上述(1)中制備的化合物2.02g的38ml四氫呋喃溶液中滴加10M硼-二甲硫絡(luò)合物4.55ml。將此混合物在冰浴上攪拌30分鐘然后回流2小時。在滴加入冰冷卻的10ml甲醇后，將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。向此混合物中加入4.9N鹽酸的20ml甲醇溶液并將此混合物回流30分鐘。真空除去溶劑并將殘余物用水稀釋并將此混合物用異丙醚-乙酸乙酯(1∶1)洗滌和用10％鹽酸萃取有機層。用異丙醚-乙酸乙酯(2∶1)洗滌合并的水層，用10％氫氧化鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取該溶液兩次。用10％氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮，得到N-甲基-(3-氯-4-甲氧基)芐基胺1.62g，為淺棕色油狀物。MS(m/z)186(M+H)+(3)將2，4-二氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)嘧啶120mg、上述(2)中制備的化合物68mg、三乙胺37mg和無水二甲基甲酰胺3ml的混合物在冰冷卻下攪拌1小時，并以10％檸檬酸水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取該溶液兩次并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法分離(硅膠10g，溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝100∶1→50∶1)。
將第一餾分真空濃縮并從異丙醚和己烷中結(jié)晶，得到4-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-2-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]嘧啶，為無色晶體粉末30mg。mp103-104℃，MS(m/z)＝492(M+H)+將第二餾分真空濃縮，得到2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]嘧啶，為無色泡沫109mg。MS(m/z)492(M+H)+(4)以實施例1-(4)的相同方式處理2-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-4-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]嘧啶(上述(3)中制備的)，得到2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)-2-[N-甲基-N-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末74mg。mp154-157℃，MS(m/z)565(M+H)+實施例288-290以實施例287相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到以下表7中所列化合物。 表7 實施例291以相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物制備下式化合物。 mp169-171℃實施例292-296以相同的方式從相應(yīng)的原料化合物制備下式化合物。 表8 實施例297(1)在干冰丙酮浴冷卻下，在3分鐘內(nèi)向二異丙胺(0.78g)的四氫呋喃(40ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷(4.82ml)溶液。將此混合物在此干冰丙酮浴中攪拌30分鐘并在相同溫度下在15分鐘內(nèi)加入2，6-二氯吡嗪0.50g的四氫呋喃5ml溶液。攪拌1小時后，將此混合物倒入干冰中并在室溫攪拌1小時。將此混合物用10％鹽酸稀釋并調(diào)節(jié)至pH約2并用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取合并的有機層。用乙酸乙酯洗滌水萃取液并用10％鹽酸水溶液酸化和用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。以氯仿-己烷(1∶1)研制殘余物，得到2-羧基-3，5-二氯吡嗪234mg，為淺棕色結(jié)晶性粉末。mp139-141℃，MS(m/z)191(M-H)-(2)將2-羧基-3，5-二氯吡嗪(上述(1)中制備的)226mg、碳酸氫鈉118mg、碘代甲烷0.5ml和二甲基甲酰胺1.8ml在室溫下攪拌14小時。以10％檸檬酸水溶液稀釋此混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮，得到2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪，為淺棕色結(jié)晶性粉末245mg。mp60-63℃，MS(m/z)206(M)+(3)將2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪(上述(2)中制備的)234mg、3-氯-4-甲氧基芐基胺204mg、三乙胺0.17ml和無水甲苯3ml的混合物在室溫下攪拌7小時。以10％檸檬酸水溶液稀釋此反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法提純(硅膠5mg，溶劑；己烷∶氯仿＝1∶1)然后將所需餾分真空濃縮，得到2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-氯吡嗪，為淺黃色結(jié)晶性粉末102mg。mp149-151℃，MS(m/z)342(M+H)+實施例298在冰冷卻下，向2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯吡嗪(實施例297(3)中制備的)71mg和2-羥甲基吡啶25mg的四氫呋喃3ml混合物中加入叔丁醇鉀26mg。將此混合物在相同溫度下攪拌30分鐘并以10％檸檬酸水溶液稀釋。溶液以乙酸乙酯萃取并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法提純(硅膠5g，溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)然后從異丙醚中結(jié)晶，得到2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-吡啶基甲氧基)吡嗪，為淺黃色結(jié)晶性粉末2 5mg。mp132-133℃，MS(m/z)415(M+H)+實施例299將2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯吡嗪(實施例297-(3)中制備)150mg、2-羥基甲基吡咯烷88.6mg和三乙胺0.12ml的5ml四氫呋喃混合物在室溫下攪拌4小時并在50℃加熱2小時。然后加入2-羥基甲基吡咯烷44.3mg并將此混合物在50℃加熱1小時。冷卻后，加入水并用乙酸乙酯萃取此溶液。用水和鹽水洗滌萃取液，無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將得到黃色油狀物用硅膠閃蒸柱色譜法提純(溶劑；氯仿∶己烷＝1∶1)，得到(S)-2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)吡嗪，為淺黃色粉末，123mg。MS(m/z)407(M+H)+實施例300表9所列化合物以相應(yīng)的原料化合物以上述相同方式制備。 表9 實施例301(1)5-苯甲酰氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?苯甲酸50mg、14.8M氨水溶液50μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽68mg和1-羥基苯并三唑15.9mg的混合物在冰冷卻下溶解在2mlN，N-二甲基甲酰胺中并將此混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取此混合物并用水洗滌萃取液和干燥，接著除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)并放置結(jié)晶。用二異丙醚-乙酸乙酯研制結(jié)晶，得到6-芐氧基-3-羥基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮46.7mg。mp187-189℃(2)在室溫下，向此化合物的懸浮液(上述(1)中制備)1.065g的二噁烷20ml懸浮液中加入2M氫氧化鈉溶液10.11ml。在室溫下加入9％次溴酸鈉(NaOBr)水溶液12.4ml，并將此混合物攪拌過夜。向此混合物中加入碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取此混合物。洗滌萃取液，干燥并除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)并自二異丙醚-乙酸乙酯中結(jié)晶，得到5-芐氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯胺，0.662mg。mp79-80℃(3)向上述(2)中制備的化合物1g的甲醇30ml溶液中加入鈀碳100mg，并將此混合物在氫氣氛下(1atm)攪拌3小時。除去催化劑后，濃縮濾液得到5-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?苯胺847mg，為無定形物。
(4)向上述(3)中制備的化合物300mg和2-吡啶甲基氯鹽酸化物78mg的N，N-二甲基甲酰胺5ml的混合物在冰冷卻下加入60％氫化鈉103mg，并將此混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用水洗滌萃取液，干燥和除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶甲醇＝80∶1)，得到5-(2-吡啶基甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯胺為無定形物238mg。
(5)將上述(4)中制備的化合物100mg、3-氯-4-甲氧基芐基氯53mg、60％氫化鈉和4ml四氫呋喃混合物加熱回流24小時。冷卻反應(yīng)混合物后并倒入水中，用乙酸乙酯萃取此溶液。用鹽水洗滌該萃取液，在無水硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)并以甲醇研制，得到1-(2-吡啶基甲氧基)-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?苯21mg，為黃色晶體。mp142-144℃，MS(m/z)549(M+H)+實施例302(1)將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯100mg、吡咯烷醇235mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml在100℃攪拌3小時。冷卻至室溫后，向此混合物中加入水和乙酸乙酯。用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，真空濃縮濾液，將殘余物通過制備性薄層色譜法提純(兩塊板，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到4-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-硝基苯甲酸甲酯20mg，為黃色油狀物。MS(m/z) 281(M+H)+(2)將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯100mg、吡咯烷醇56mg、二異丙基乙胺90mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml在100℃攪拌13小時。向此混合物中加入乙酸乙酯和水，并用水(兩次)和鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，真空濃縮濾液，將殘余物通過柱色譜法提純(硅膠100mg，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1→1∶1→100％乙酸乙酯)，得到4-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-硝基苯甲酸甲酯1.298g，為淺黃色粘稠油狀物。MS(m/z)285(M+H)+(3)將上述(1)或(2)中制備的化合物260mg、10％鈀碳25mg和乙醇10ml的混合物在氫氣氛下于室溫氫化7小時。過濾除去催化劑后，真空濃縮濾液。殘余物通過柱色譜法提純(NH-硅膠25mg，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-→乙酸乙酯)，得到4-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-氨基苯甲酸甲酯，為淺黃色晶體185mg。mp113-115℃，MS(m/z)251(M+H)+(4)在室溫下，向上述(3)中制備的化合物50mg、3-氯-4-甲氧基苯甲醛61mg、乙酸21mg和1，2-二氯乙烷2ml的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉113mg。將此混合物攪拌1小時并加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。用水和鹽水洗滌有機層，并無水硫酸鈉上干燥。過濾除去硫酸鈉后，真空濃縮濾液。將殘余物通過制備性薄層色譜法提純(兩塊板，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到紅色無定形物。將化合物進一步通過制備性薄層色譜法提純(兩塊板，溶劑；氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到4-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯甲酸甲酯，為紅色粉末，75mg。MS(m/z)405(M+H)+(5)將上述(4)中制備的化合物459mg、10％氫氧化鈉水溶液2ml和二甲亞砜4ml的混合物在室溫下攪拌4天。向此混合物中加入乙酸乙酯和水，然后用10％鹽酸中和此混合物。用水(三次)和鹽水洗滌有機層，和硫酸鈉上干燥。過濾除去硫酸鈉后，真空濃縮濾液。將殘余物通過色譜法提純(硅膠40g，溶劑；氯仿∶甲醇＝100∶3，然后硅膠40g，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并將所需餾分以乙醚研制，得到4-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯甲酸255mg。mp132-134℃(分解)，MS(m/z)391(M+H)+(6)將上述(5)中制備的化合物80mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽59mg、1-羥基苯并三唑42mg、2-氨基甲基吡啶34mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室溫下攪拌1天。向此混合物中加入2-氨基甲基嘧啶68mg并將此混合物在室溫下攪拌3天。加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液并用水(五次)和鹽水洗滌有機層，和硫酸鈉上干燥。過濾除去硫酸鈉后，真空濃縮濾液。將殘余物通過制備性薄層色譜法提純(兩塊板，溶劑；乙酸乙酯)，得到淺黃色晶體并將此晶體以乙酸乙酯和乙醚的混合物研制，得到4-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)苯甲酰胺37mg。mp102-107℃，MS(m/z)482(M+H)+實施例303下表10中所列化合物按實施例302相同方式處理相應(yīng)的原料化合物制備。 表10 實施例304(1)將4，6-二羥基煙酸乙酯7.80g和磷酰氯48ml的混合物在100℃攪拌8小時。真空除去過量的磷酰氯并將殘余物倒入冰水中。用碳酸鈉堿化此混合物并以乙酸乙酯萃取。以水和鹽水洗滌萃取液，和硫酸鈉上干燥。過濾除去硫酸鈉后，真空濃縮濾液。將殘余物通過柱色譜法提純(硅膠100g，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到4，6-二氯煙酸乙酯8.50g為無色晶體。mp32-32.5℃，MS(m/z)220(M+H)+(2)將上述(1)中制備的化合物1.02g，3-氯-4-甲氧基芐基胺1.02g、三乙胺823mg和乙腈20ml的混合物在室溫下攪拌1.5天，然后回流3小時。除去溶劑后將殘余物用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液混合物稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機層，硫酸鈉上干燥。過濾除去硫酸鈉后，真空濃縮濾液。將殘余物通過柱色譜法提純(硅膠25g，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)并用冷的乙醚研制，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)煙酸乙酯1.17g為無色晶體。mp115.5-117.5℃，MS(m/z)355(M+H)+(3)將實施例(2)中制備的化合物500mg、10％氫氧化鈉水溶液5ml和二甲基亞砜20ml的混合物在室溫下攪拌15小時。在0℃，以10％鹽酸水溶液酸化(pH約5)此混合物。滴加入水后，將此混合物在室溫下攪拌1小時并將沉淀過濾并用水洗滌濾液和真空濃縮，得到2-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)煙酸441mg。mp228-230℃，MS(m/z)325(M-H)-(4)將上述(3)中制備的化合物100mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽88mg、1-羥基苯并三唑62mg、2-氨基甲基嘧啶50mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室溫下攪拌一天。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用水(四次)和鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以乙醚研制，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶76mg，為無色晶體。mp133.5-136.5℃，MS(m/z)418(M+H)+(5)將上述(4)中制備的化合物66mg、吡咯烷醇80mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml的混合物在200℃攪拌4.5小時。將此混合物冷卻至室溫后，向此混合物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液并用水(五次)和鹽水洗滌有機層，硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以制備性薄層色譜法提純(3塊板，溶劑；氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶43mg，為淺棕色粉末。MS(m/z)483(M+H)+實施例305-306下表11中所列化合物按實施例304相同方式處理相應(yīng)的原料化合物制備。

表11 實施例307(1)在-78℃下，向二異丙胺3.76g的四氫呋喃25ml溶液中滴加正丁基鋰23.2ml。將此混合物在0℃攪拌10分鐘并在-78℃下，20分鐘內(nèi)加入2，6-二氯吡啶5.0g的25ml四氫呋喃溶液。將此混合物在-78℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入粉狀干冰中并室溫放置過夜。除去溶劑后，將殘余物溶解于乙酸乙酯和10％氫氧化鈉水溶液的混合物，分離水層并用濃鹽酸酸化。將得到的無色沉淀過濾并用冷水洗滌，得到2，6-二氯煙酸4.50g。mp148-150℃，MS(ESI)190(M-H)-(2)將上述(1)中制備的化合物500mg、3-氯-4-甲氧基芐基胺638mg、碳酸鉀817mg、溴化銅313mg和1-甲基-2-吡咯烷酮10ml的混合物在120℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫后加入乙酸乙酯和1N鹽酸。分離有機層，用水(兩次)和鹽水洗滌，硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以柱色譜法提純(硅膠30g，溶劑氯仿→氯仿∶甲醇＝70∶1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯煙酸，為無色晶體，471mg。mp184-185.5℃，MS(m/z)325(M-H)-(3)將上述(2)中制備的化合物200mg和乙醇10ml的混合物在0℃以氯化氫氣體飽和并回流14小時。將此混合物再以氯化氫氣體飽和并回流4小時。除去溶劑后將殘余物用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以柱色譜法提純有機層(硅膠25g，溶劑己烷→己烷∶乙酸乙酯＝20∶1，然后硅膠25g，溶劑氯仿∶己烷＝1∶1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯煙酸乙酯為無色晶體，84mg。mp108-112.5℃，MS(m/z)355(M+H)+(4)將上述(2)中制備的化合物150mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽132mg、1-羥基苯并三唑93mg、2-氨基甲基嘧啶75mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室溫下攪拌16小時。向此混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用水(三次)和鹽水洗滌有機層，硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以柱色譜法提純(硅膠25g，溶劑；氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯-3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶179mg，為淺黃色無定形物。MS(m/z)418(M+H)+(5)將上述(4)中制備的化合物159mg、吡咯烷醇192mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml的混合物在200℃攪拌2小時。將此混合物冷卻至室溫，向此混合物中加入乙酸乙酯和水并分離有機層，用水(五次)和鹽水洗滌，硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以制備性薄層色譜法提純(2塊板，溶劑；氯仿∶甲醇＝10∶1，然后2塊板，溶劑；乙酸乙酯)，得到2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶119mg，為無色無定形物。MS(m/z)483(M+H)+實施例308-309下表12中所列化合物按實施例307相同方式處理相應(yīng)的原料化合物制備。 表12 實施例310
(1)在0℃下，向3-氧代戊二酸二甲酯15.0g、三乙胺9.6g和乙腈300ml的混合物中分批加入4-乙?；被交酋／B氮20.7g。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾除去沉淀后，真空濃縮濾液。殘余物以己烷和乙醚(1∶1)混合物稀釋。過濾除去不溶物并真空濃縮濾液。殘余物通過柱色譜法提純(硅膠225g，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)，得到2-重氮基-3-氧代戊二酸二甲酯，為淺黃色油狀物，16.03g。
(2)將上述(1)中制備的化合物17.08g、三苯基膦22.4g和乙醚170ml的混合物在室溫下攪拌15小時。真空除去溶劑并用乙酸170ml和水17ml的混合物稀釋所得淺黃色固體樣殘余物，并將此混合物回流9.5小時。真空除去溶劑并將殘余物與在氯仿和甲醇(1∶1)混合物中的硅膠50g混合并以柱色譜法提純(硅膠400g，溶劑；氯仿∶甲醇＝50∶1→5∶1)并以乙醚研制，得到4，6-二羥基噠嗪甲酸甲酯，為淺黃色晶體，8.065g。mp216-218℃(分解)(3)將上述(2)中制備的化合物8.06g和磷酰氯80ml的混合物在100℃攪拌4小時。除去過量的磷酰氨后，將殘余物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用水(兩次)和鹽水洗滌，和硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以柱色譜法提純(硅膠200g，溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到3-甲氧基羰基-4，6-二氯噠嗪無色晶體7.44g。mp57-59.5℃(4)將上述(3)制備的化合物150g和3-氯-4-甲氧基芐基胺1.37g、三乙胺1.1g和甲苯30ml的混合物在室溫下攪拌6小時。再加入3-氯-4-甲氧基芐基胺250mg并將此混合物在室溫下再攪拌17小時。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液并用水和鹽水洗滌有機層，硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以乙醚研制，得到無色固體2.34g。mp159-161℃。將此固體通過硅膠色譜法提純(硅膠100g，溶劑；氯仿)，得到3-甲氧基羰基-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)噠嗪1.89g。mp162-163℃，MS(m/z)342(M+H)+(5)將上述(4)制備的化合物800mg、吡咯烷醇273mg、三乙胺496mg和1-甲基-2-吡咯烷酮10ml的混合物在50℃攪拌4小時，然后在80℃攪拌8小時。將此混合物冷卻至室溫，向此混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用水和鹽水洗滌有機層，和硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以柱色譜法提純(硅膠50g，溶劑；乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)，得到3-甲氧基羰基-6-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)噠嗪，為無色粉末。MS(m/z)407(M+H)+(6)將上述(4)中制備的化合物500mg、10％氫氧化鈉水溶液5ml和二甲基亞砜10ml的混合物在室溫下攪拌4小時。在0℃用濃鹽酸酸化此混合物(pH約5)。加水和收集沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)噠嗪-3-羧酸487mg。mp155-157℃(分解)MS(m/z)326(M-H)-(7)將上述(6)制備的化合物100mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽88mg、1-羥基苯并三唑62mg、2-氨基甲基嘧啶50mg和二甲基甲酰胺3ml的混合物在室溫下攪拌4天。向此混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用水(四次)和鹽水洗滌有機層，硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉，濾液真空濃縮，將殘余物用乙醚研制，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)噠嗪，為無色固體105mg。mp165-180℃(分解)，MS(m/z)418(M+H)+(8)將上述(7)制備的化合物94mg、吡咯烷醇113mg和1-甲基-2-吡咯烷酮3ml的混合物在120℃攪拌6小時。將此混合物冷卻至室溫，向此混合物中加入乙酸乙酯和水，用水(五次)和鹽水洗滌有機層，和硫酸鈉上干燥。除去硫酸鈉后，濾液真空濃縮，將殘余物以制備性薄層色譜法提純(3塊板，溶劑；氯仿∶甲醇＝10∶1)，并用乙醚研制，得到3-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-6-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)噠嗪，為無色晶體，51mg。mp168-170.5℃MS(m/z)484(M+H)+實施例311-312下表13中所列化合物按實施例310相同方式處理相應(yīng)的原料化合物制備。 表13 實施例313(1)將3-甲硫基-5-羥基-6-乙氧基羰基-1，2，4-三嗪(見Chem.Ber.，2179-2184，97(1964))546mg和亞硫酰氯10ml的混合物在60-70℃攪拌5小時。真空濃縮此混合物，并向殘余物中加3-氯-4-甲氧基芐基胺鹽酸鹽634mg和二甲基甲酰胺20ml和三乙胺770mg的二甲基甲酰胺20ml溶液。在室溫下攪拌3小時后，將此混合物倒入水中以乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，真空濃縮。殘余物以硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到3-甲硫基-5-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙氧基羰基-1，2，4-三嗪為淺黃色固體，769mg。mp101-105℃MS(m/z)369(M+H)+(2)在5℃，間氯過苯甲酸(70-75％)900mg的氯仿10ml溶液滴加到上述(1)中制備的化合物1.216g的氯仿20ml中。三小時后加入L-吡咯烷醇380mg和三乙胺400mg的氯仿10ml溶液。將此混合物在室溫下攪拌5小時。用水、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水順序洗滌氯仿層，真空濃縮。將殘余物通過中性硅膠色譜法提純(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到3-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-5-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-乙氧基羰基-1，2，4-三嗪為白色粉末，719mg。MS(m/z)422(M+H)+(3)在10℃下，將氫氧化鈉250mg的水4ml溶液加到上述(2)中制備的化合物700mg的二甲基亞砜20ml溶液中。然后將此混合物在室溫下攪拌3小時。用水50ml和10％檸檬酸水溶液中和此混合物(pH6-7)并用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，干燥和蒸餾，得到粗3-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-5-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-羧基-1，2，4-三嗪，為淺棕色無定形物，416mg。MS(m/z)392(M+H)+(4)在100℃下，向上述(3)中制備的化合物150mg、1-羥基苯并三唑57mg和2-氨基甲基嘧啶65mg的二甲基甲酰胺的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽81mg。將此混合物在室溫下攪拌20小時并倒入含碳酸氫鈉的水中并以乙酸乙酯萃取。用水(四次)和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，和硫酸鈉上干燥和真空濃縮。將殘余物以硅膠色譜法提純(溶劑；氯仿∶甲醇＝50∶1→20∶1)并將主要餾分從乙酸乙酯和己烷混合物中結(jié)晶，得到3-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-5-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)-1，2，4-三嗪85mg。mp170-173℃MS(m/z)485(M+H)+實施例314-315下表14中所列化合物按實施例313相同方式處理相應(yīng)的原料化合物制備。 表14 實施例316(1)將3，5-二溴吡啶2.37g溶解在二氯甲烷25ml中并在室溫，攪拌下加入間氯過苯甲酸2.96g。在室溫下攪拌5小時后，另加入間氯過苯甲酸246mg并攪拌此混合物。15小時后真空除去溶劑并將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到3，5-二溴吡啶N-氧化物，為無色晶體，2.26g。mp140-142℃(2)將3，5-二溴吡啶N-氧化物(上述(1)中制備的)2.26g、三甲基甲硅烷基氰化物1.06g和二甲基氨基甲酰氯1.15g的二氯甲烷25ml混合物加熱回流1天。向此混合物中加入三甲基甲硅烷基氰化物443mg和二甲基氨基甲酰氯480mg，并將此混合物加熱回流20小時。向冷卻后的反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用二氯甲烷萃取此混合物。洗滌合并的萃取液，干燥并真空除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到2-氰基-3，5-二溴吡啶1.38g。mp109-112℃(3)將2-氰基-3，5-二溴吡啶(上述(2)中制備)3.27g加到乙酸14ml、硫酸14ml和水14ml的混合物中，并將此混合物在140℃回流4小時。將此反應(yīng)混合物冷卻并加入水。過濾所得沉淀并水洗。將沉淀溶于乙醚，洗滌并干燥。真空除去溶劑并從乙醚和己烷的混合物中結(jié)晶，得到3，5-二溴吡啶-2-羧酸。mp170-171℃(4)將3，5-二溴吡啶-2-羧酸(上述(3)中制備的)561mg、3-氯-4-甲氧基芐基胺1.71g、溴化銅315mg和碳酸鉀912mg懸浮于6mlN-甲基吡咯烷酮中，并將此懸浮液在120℃攪拌17小時。向此反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸和乙酸乙酯，過濾沉淀并用水和氨水洗滌。一方面濾液，乙酸乙酯層也用水和氨水洗滌。合并先前獲得的沉淀和乙酸乙酯層并真空除去溶劑。殘余物用NH-硅膠色譜法提純(溶劑；氯仿∶甲醇＝50∶1-20∶1)，得到5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶-2-羧酸，為淡黃色粉末，300mg。
(5)將5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶-2-羧酸(上述(4)中制備的)102mg、二乙基氰基磷酸酯67mg、三乙胺83mg和2-氨基甲基嘧啶90mg懸浮于3ml N，N-二甲基甲酰胺，并將此懸浮液在室溫下攪拌7小時。向此反應(yīng)混合物中加入二乙基氰基磷酸酯67mg，并將此混合物在室溫下攪拌4小時。再加入二乙基氰基磷酸酯67mg和2-氨基甲基嘧啶90mg并將此混合物在室溫下攪拌15小時。向此反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取此混合物。洗滌有機層并干燥，真空除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜法提純(溶劑；氯仿)并從乙醚中結(jié)晶，得到5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-2-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶，為淡黃色晶體。mp179-183℃(分解)(6)將5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-2-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶(上述(5)中制備)20mg、三亞二芐基丙酮鈀(0)22mg、2，2′-聯(lián)二苯基膦基-1，1′-聯(lián)萘4mg、碳酸銫43mg和L-吡咯烷醇88mg懸浮于二甘醇二甲醚2ml中，并將此混合物在120℃攪拌5小時。向冷卻后的反應(yīng)混合物中加飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。洗滌合并的有機層，干燥和真空除去溶劑。殘余物通過硅膠制備性薄層色譜法提純(展開劑；乙酸乙酯)，得到(S)-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-(2-嘧啶基甲基氨基羰基)吡啶，為淡棕色粉末5.2mg。MS(m/z)483(M+H)+實施例317從5-溴-3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶-2-羧酸以實施例316(5)和(6)的相同方式獲得以下化合物3-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)-2-(2-嗎啉基乙基氨基羰基)吡啶。MS(m/z)505(M+H)+實施例318(1)將二異丙胺2.54 g、1.6M正丁基鋰的己烷15.7ml溶液和四氫呋喃100ml的混合物在干冰-丙酮浴上攪拌30分鐘。在30分鐘內(nèi)加入2，4，6-三氯嘧啶2.00g的四氫呋喃8ml溶液，接著再攪拌1小時。將此混合物倒入干冰中，并將此混合物在室溫下攪拌1小時。將此反應(yīng)混合物用10％鹽酸20ml酸化，以飽和氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。通過與氯仿共沸蒸餾除去溶劑并將得到的半固體以己烷研制，得到5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶，為結(jié)晶性粉末，1.51g。mp150-153℃(2)室溫下，向5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶(上述(1)中制備的)100mg、在3ml二甲基甲酰胺中的三乙胺89mg的混合物中加入1.0M芐硫醇的四氫呋喃0.44ml溶液，并將此混合物攪拌1小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-芐硫基-5-羧基-2，6-二氯嘧啶，為淡黃色油狀物。
(3)將上述(2)中制備的全量4-芐硫基-5-羧基-2，6-二氯嘧啶、碳酸氫鈉5 5mg、碘代甲烷0.2ml、二甲基甲酰胺3ml和四氫呋喃1ml的混合物在室溫下攪拌1小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，殘余物通過制備性薄層色譜法分離(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-芐硫基-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶和4，6-二芐硫基-5-甲氧基羰基-2-氯嘧啶，為無色油狀物，123mg。
(4)將4-芐硫基-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶和4，6-二芐硫基-5-甲氧基羰基-2-氯嘧啶(上述(3)中制備的)97mg、4-羥基哌啶29mg、三乙胺29mg和甲苯2.5mg的混合物在室溫下攪拌4小時。再加入4-羥基哌啶3mg和三乙胺3mg，并將此混合物攪拌30分鐘。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-芐硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶，為無色焦糖，120mg。
(5)將4-芐硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶(上述(4)中制備的)120mg、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪70mg、三乙胺57mg和N，N-二甲基甲酰胺3ml的混合物在10℃攪拌3小時。用檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。水層用碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-芐硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，為無色泡沫，105mg。
IR(純凈的+CHCl3)cm-13050-3600，1695，1533，1503，1433APCI-MS(m/z)481(M+H)+(6)在10分鐘內(nèi)，向在冰浴上的4-芐硫基-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶(上述(5)中制備的)93mg的2.5ml氯仿溶液中滴加間氯過苯甲酸44mg的4ml氯仿溶液，并將此混合物攪拌1.5小時。將此混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-芐基亞磺?；?5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，為淺黃色泡沫，83mg。
(7)將4-芐基亞磺?；?5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶(上述(6)中制備的)83mg、3-氯-4-甲氧基芐基胺86mg、三乙胺51mg和N，N-二甲基甲酰胺3ml的混合物在110℃攪拌1小時。用冰水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1→10∶1)并從甲醇、乙酸乙酯和異丙醚的混合物中結(jié)晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末，43mg。mp192-194℃IR(液體石蠟)cm-13380，1664，1572，1533，1433APCI-MS(m/z)528(M+H)+實施例319(1)在冰冷卻下，在25分鐘內(nèi)，將3-氯-4-甲氧基芐基胺1.51g和三乙胺2.46g的6mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加到5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶(實施例318(1)中制備的)2.00g的12mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將此混合物再攪拌90分鐘。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。用水和氯化鈉溶液洗滌合并的萃取液，硫酸鈉上干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-2，6-二氯嘧啶-5-羧酸，為淺棕色結(jié)晶性粉末，2.92g。mp144-151℃(2)向11ml羧酸(上述(1)中制備的)2.92g和碳酸氫鈉0.744g的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碘代甲烷1.00ml，并將此混合物在室溫下攪拌16小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液，硫酸鈉上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑洗脫后(己烷∶氯仿＝2∶1)，溶劑；己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝20∶10∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末2.31g。mp119-121℃IR(液體石蠟)cm-13320，1689，1591，1573，1507，1460APCI-MS (m/z)376(M+H)+
(3)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶(上述(2)中制備)150mg、1.0M芐硫醇的二甲基甲酰胺0.40ml溶液、三乙胺40mg和二甲基甲酰胺2.5ml的混合物在室溫下攪拌2.5天。用水稀釋此反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物通過制備性薄層色譜法分離(溶劑；己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝30∶30∶4)和從異丙醚中結(jié)晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-芐硫基嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末125mg。mp89-90℃(4)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-芐硫基嘧啶(上述(3)中制備)108mg、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪57mg、三乙胺47mg和N，N-二甲基甲酰胺2.5ml的混合物在60℃攪拌1小時。用水稀釋此反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶甲醇＝200∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-芐硫基嘧啶，為無色泡沫129mg。IR(液體石蠟)cm-13335，1665，1567，1518，1503，1456APCI-MS(m/z)551(M+H)+(5)在冰浴上，在20分鐘內(nèi)，向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-芐硫基嘧啶(上述(4)中制備的)104mg的2ml氯仿溶液中滴加間氯過苯甲酸43mg的3ml氯仿溶液和攪拌該混合物1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-芐基亞磺?；奏?，為淺黃色焦糖狀物。
(6)將全量的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-芐基亞磺?；奏?上述(5)中制備)、4-羥基哌啶57mg、三乙胺57mg和N，N-二甲基乙酰胺3ml的混合物在60℃攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻后用冰水稀釋和以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物從乙酸乙酯和異丙醚的混合物中結(jié)晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末75mg。mp191-194℃IR(液體石蠟)cm-13342，3167，1648，1567，1529，1462，1441APCI-MS(m/z)528(M+H)+實施例320(1)在20分鐘內(nèi)，向在干冰-丙酮浴中的二異丙基胺11.93g的四氫呋喃350ml的溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷73.7ml溶液，并將此混合物攪拌30分鐘。在1小時內(nèi)，在干冰-丙酮浴上向混合物中加入4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶10.00g的50mml四氫呋喃溶液，接著再攪拌1小時。將此反應(yīng)混合物倒入干冰中并將此混合物在室溫下攪拌1.5小時。將此反應(yīng)混合物用10％鹽酸酸化，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。用己烷研制所得固體，得到4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶，為棕色結(jié)晶性粉末，10.42g。mp151-158℃(分解)IR(液體石蠟)cm-11707，1547，1377ESI-MS(m/z)237(M-H)-(2)室溫下，在15分鐘內(nèi)，向4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(上述(1)中制備)500mg和三乙胺0.58ml的二甲基甲酰胺3ml的混合物中加入3-氯-4-甲氧基芐基胺359mg的二甲基甲酰胺3ml，并將此混合物攪拌4小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶，為淺棕色粉末。
(3)將全量的上述(2)中制備的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶、碳酸氫鈉193mg、碘代甲烷0.20ml和二甲基甲酰胺4ml的混合物在室溫下攪拌3小時。再加入碘代甲烷0.13ml并將此混合物攪拌12小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝20∶10∶1)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末，441mg。mp105-108℃(4)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制備的)100mg、4-羥基哌啶78mg、三乙胺0.11ml和N，N-二甲基乙酰胺3ml的混合物在室溫下攪拌1小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶，為無色焦糖樣物132mg。IR(純凈的+CHCl3)cm-13345，1663，1569，1519APCI-MS(m/z)453(M+H)+(5)在冰浴上，15分鐘內(nèi)，向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶(上述(4)制備的)121mg的3ml氯仿混合物中滴加間氯過苯甲酸54mg的4ml氯仿溶液，并將此混合物攪拌1小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基亞磺?；奏?，為無色焦糖。
(6)將全量的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基亞磺?；奏?上述(5)中制備)、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪7 3mg、三乙胺0.083ml和N，N-二甲基乙酰胺4ml的混合物在110℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻后，用10％檸檬酸水溶液稀釋此反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用10％檸檬酸水溶液萃取有機層。用碳酸氫鈉堿化水層并以乙酸乙酯萃取。洗滌乙酸乙酯層，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，然后從乙酸乙酯、甲醇和異丙醚的混合物中結(jié)晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末20mg。mp179-180℃IR(液體石蠟)cm-13380，3181，1664，1572，1533，1463APCI-MS(m/z)528(M+H)+實施例321(1)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶500mg和亞硫酰氯2ml的混合物回流10分鐘。反應(yīng)后除去亞硫酰氯和與二氯甲烷共沸蒸餾除去溶劑，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯甲?；?6-氯-2-甲硫基嘧啶。
(2)將全量的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯甲酰基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(1)中制備)、二氯甲烷15ml和2-芐氧基乙醇224mg的混合物回流30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物后用水稀釋和以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯洗滌溶液。用乙酸乙酯稀釋二氯甲烷層，洗滌，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基)-6-氯-2-甲硫基嘧啶，為無色油狀物655mg。IR(純凈的)cm-13340，1731，1674，1567，1555，1503APCI-MS(m/z)508(M+H)+(3)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基)-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(2)中制備)636mg、4-羥基哌啶190mg、三乙胺0.26ml和二甲基甲酰胺4ml的混合物在室溫下攪拌30分鐘。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶，為無色焦糖，713mg。IR(純凈的+CHCl3)cm-13351，1661，1568，1519APCI-MS(m/z)573(M+H)+(4)在室溫下，向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制備)100mg的二氯甲烷3ml溶液中加入間氯過苯甲酸79mg的2ml二氯甲烷溶液，并將此混合物攪拌30分鐘。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基亞磺?；奏?。
(5)將全量的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基亞磺?；奏?上述(4)中制備)、L-吡咯烷醇53mg、三乙胺53mg和二甲基甲酰胺4ml的混合物在室溫下攪拌1.5小時然后在65℃攪拌3.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。洗滌乙酸乙酯層，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶2)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，為無色焦糖96mg。IR(純凈的+CHCl3)cm-13345，1650，1573，1528，1501，1454APCI-MS(m/z)626(M+H)+(6)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(2-芐氧基乙氧基羰基)-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(上述(5)中制備)60mg、28％甲醇鈉/甲醇185mg和四氫呋喃2.5ml的混合物在60℃攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻后用10％檸檬酸水溶液稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取溶液。洗滌乙酸乙酯層，干燥和真空濃縮。殘余物通過制備性薄層硅膠色譜法分離(溶劑；乙酸乙酯)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，為無色焦糖36mg。IR(液體石蠟)cm-13332，1654，1575，1527，1501，1459APCI-MS(m/z)506(M+H)+實施例322(1)20分鐘內(nèi)，在冰浴上向5-羧基-2，4，6-三氯嘧啶10.0g的二甲基甲酰胺45ml溶液中加入3-氯-4-甲氧基芐基胺4.82g和三乙胺6.98ml的二甲基甲酰胺40ml懸浮液，并將此混合物攪拌1小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2，6-二氯嘧啶，為淺棕色固體，17.59g。mp150-151℃(2)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2，6-二氯嘧啶(上述(1)中制備)17.55g、碳酸氫鈉4.07g、碘代甲烷5.48ml和二甲基甲酰胺50ml的混合物室溫攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到淺黃色固體。將此固體懸浮于二氯甲烷、異丙醚和己烷的混合物中，并過濾。用異丙醚和己烷的混合物洗滌沉淀物，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末8.64g。mp118-119℃
(3)室溫下，向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶(上述(2)中制備)1.01g的二甲基甲酰胺10ml溶液中加入4-羥基哌啶338mg和三乙胺411mg，并將此混合物攪拌15分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮得到淺黃色油狀物。用硅膠色譜法分離此油狀物(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1→5∶1)，并進一步通過硅膠色譜分離(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶，為無色晶體540mg(mp138-139℃)和4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶，為無色泡沫，617mg。
(4)在室溫下，向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶(上述(3)中制備)56mg的N，N-二甲基乙酰胺0.5ml的溶液加入5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪31mg的N，N-二甲基乙酰胺0.5ml和三乙胺27μl的溶液，并將此混合物在80-90℃攪拌5小時。將此反應(yīng)混合物用檸檬酸水溶液稀釋，用碳酸氫鈉水溶液堿化并以乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶，為淺黃色粉末，66mg。mp191-194℃IR(液體石蠟)cm-13342，3167，1648，1567，1529，1462，1441APCI-MS(m/z)528(M+H)+實施例323(1)按實施例322(3)的相同方式將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-2，6-二氯嘧啶和N-甲基哌嗪反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶，為黃色結(jié)晶性粉末。IR(液體石蠟)cm-13314，1659，1585，1539，1241APCI-MS(m/z)440(M+H)+(2)按實施例463(4)的相同方式將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(上述(1)中制備)與5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶。
將上述化含物用常用方法制成其鹽酸鹽。IR(液體石蠟)cm-13386，1668，1623，1461，1377APCI-MS(m/z)527(M+H)+實施例324向6，7-二氫-5-吡咯并[3，4-b]吡啶77mg的2mlN，N-二甲基乙酰胺溶液中加入4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶(實施例322(3)中制備)105mg和三乙胺75mg，并將此混合物在室溫下攪拌1小時，在80-90℃攪拌3小時然后在100-110℃攪拌2小時。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌乙酸乙酯層，干燥和真空濃縮，得到暗棕色油狀物。通過硅膠色譜法分離此油狀物(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(6，7-二氫-5-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)嘧啶，為淺棕色固體，76mg。mp165-172℃(分解)實施例325(1)按實施例324的相同方式將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氯嘧啶與2-(羥甲基)吡啶反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-吡啶甲氧基)嘧啶，為泡沫體。IR(純凈的+CHCl3)cm-13344，1663，1582，1537，1501，1440，1410，1345，1260APCI-MS(m/z)514(M+H)+實施例326(1)在10分鐘內(nèi)，在水浴上向4-(2-羥乙基)苯酚9.50g的乙酸60ml溶液中滴加溴3.54ml，將此混合物攪拌15分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌乙酸乙酯層，干燥和真空濃縮。將殘余物溶解在120ml甲醇中并加入碳酸鉀25g。將此混合物在室溫下攪拌5小時。然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將此溶液用濃硫酸酸化。以乙酸乙酯萃取有機層，洗滌，干燥和真空濃縮。殘余物自氯仿中結(jié)晶，得到2-溴-4-(2-羥乙基)苯酚，為淺棕色結(jié)晶性粉末9.37g。mp83-85℃另外，真空濃縮母液并通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)，得到2-溴-4-(2-羥乙基)苯酚，為無色結(jié)晶性粉末2.72g。mp85-86℃(2)室溫下，向2-溴-4-(2-羥乙基)苯酚(上述(1)中制備)11.79g的N，N-二甲基乙酰胺155ml溶液中加入28％甲醇鈉/甲醇9.43g和merryfield樹脂(氯甲基化苯乙烯-二乙烯基苯共聚物)15.28g，并將此混合物在80℃攪拌18小時。冷卻后過濾樹脂，洗滌和干燥，得到2-溴-4-(2-羥乙基)苯氧基甲基樹脂21.50g。
(3)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-6-氯-2-甲硫基嘧啶10.50g和亞硫酰氯25ml的混合物在75℃攪拌20分鐘。反應(yīng)后蒸餾除去亞硫酰氯，通過與二氯甲烷共沸蒸餾除去溶劑，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯甲?；?6-氯-2-甲硫基嘧啶。
(4)在室溫下，向2-溴-4-(2-羥乙基)苯氧基甲基樹脂(上述(2)中制備)8.84g和苯基二甲基胺(6.23ml)的二氯甲烷70ml溶液的混合物中加入全量的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-氯甲?；?6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制備)的40ml二氯甲烷溶液，并將此混合物攪拌21小時。過濾后洗滌樹脂并干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶，13.60g。實施例327-335(1)4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶(實施例326(4)中制備)和相應(yīng)的原料化合物按實施例312(3)的相同方式反應(yīng)，即將此樹脂與化合物的結(jié)合物懸浮于二甲基甲酰胺中，并加入三乙胺(3mol)和R-H(下表16所代表的胺)(3mol)，將此混合物在室溫下攪拌16小時。過濾樹脂，用二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺(50％)、水、甲醇、四氫呋喃、異丙醚各洗滌幾次，然后真空干燥，得到下表16中所列化合物。 表16 (2)上述(1)中制備的各種樹脂和相應(yīng)的原料化合物以實施例321(4)相同的方式反應(yīng)，即將反應(yīng)后的樹脂懸浮于二氯甲烷中并溶脹，加入間氯過苯甲酸(1-2.5mol)的二氯甲烷溶液并將此混合物在室溫下攪拌16小時。過濾樹脂，用二氯甲烷、二甲基乙酰胺、甲醇和異丙醚各洗滌數(shù)次，然后真空干燥，得到下表17中所列各化合物。 表17 (3)將上述(2)中制備的各樹脂和相應(yīng)的原料化合物以實施例321(5)的相同方式反應(yīng)，即將反應(yīng)后的樹脂懸浮于二甲基乙酰胺中并加入三乙胺(4mol)和L-吡咯烷醇(4mol)，并將此混合物在75℃攪拌9小時。冷卻至室溫后過濾樹脂，用二甲基乙酰胺和甲醇各自洗滌數(shù)次，得到下表18中所列各化合物。 表18 (4)上述(3)中制備的各樹脂和相應(yīng)的原料化合物以實施例321(6)的相同方式反應(yīng)，即將反應(yīng)后的樹脂懸浮于四氫呋喃中并加入甲醇鈉/甲醇(10mol)。將此混合物在65℃攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻后，以10％檸檬酸水溶液稀釋并以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取此溶液。用氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，無水硫酸鎂上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法，制備性薄層色譜法等提純，得到下表19、實施例332-4、334-4和335-4中所列化合物。 表19 實施例332-4 APCI-MS(m/z)482(M+H)+實施例334-4 泡沫APCI-MS(m/z)474(M+H)+實施例335-4 泡沫APCI-MS(m/z)448(M+H)+實施例336-346實施例326(4)中制備的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶和相應(yīng)的原料化合物(R1H)以實施例327-335(1)-(4)的相同方式反應(yīng)，得到下表20所列化合物和實施例340和341的化合物。

表20 實施例340 mp111-114℃.實施例341 APCI-MS(m/z)482(M+H)+實施例342室溫下，向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶(實施例326(4)中制備)1.20g的8ml四氫呋喃溶液中逐漸加入28％甲醇鈉/甲醇229mg的3ml四氫呋喃溶液。將此混合物攪拌2小時。過濾后樹脂用四氫呋喃和二甲基甲酰胺洗滌。濾液和洗滌液用10％檸檬酸水溶液稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取此溶液。將乙酸乙酯層洗滌、干燥和真空濃縮，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，為無色焦糖，293mg。mp124-126℃(2)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲氧基羰基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(1)中制備)271mg、2.0M氫氧化鈉水溶液3.53ml、水2ml和二甲基亞砜6ml的混合物在65℃攪拌14小時。冷卻后反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。洗滌乙酸乙酯層，干燥和真空濃縮并將得到的粉末以異丙醚研制，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末，210mg。mp167-170℃(3)在冰浴上，向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(2)中制備)183mg、2-氨基甲基嘧啶70mg、1-羥基苯并三唑水合物67mg和二甲基甲酰胺4ml的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽114mg，并將此混合物在室溫下攪拌14小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌乙酸乙酯層，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末208mg。mp171-172℃(4)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制備)以實施例321(4)的相同方式處理，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲基亞磺酰基嘧啶，為無色粉末。
(5)4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲基亞磺酰基嘧啶(上述(4)中制備)和L-吡咯烷醇以實施例321(5)的相同方式處理制得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末88mg。mp153-154℃實施例343(1)將實施例320(1)中制備的4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶和實施例326(1)制備的2-溴-4-(2-羥乙基)苯酚以實施例326(3)和(4)的相同方式處理，制得5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-4，6-氯-2-甲硫基嘧啶。
(2)將上述(1)中制備的5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-4，6-氯-2-甲硫基嘧啶和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺254mg(0.892mmol/g)懸浮于1ml二甲基甲酰胺中，并加入三乙胺23mg。向此混合物中加入3，4-二甲氧基苯乙胺41mg的1ml二甲基甲酰胺溶液。將此混合物在室溫下攪拌23小時。過濾反應(yīng)的樹脂，用二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇、四氫呋喃、異丙醚各洗滌數(shù)次，然后真空干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶279mg。
(3)將4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-氯-2-甲硫基嘧啶(上述(2)中制備)237mg懸浮于2.5ml二甲基甲酰胺中。加入三乙胺80μl和4-羥基哌啶59mg并將此混合物在室溫下攪拌14小時。過濾反應(yīng)的樹脂，用二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷各洗滌數(shù)次，然后真空干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶。
(4)將上述(3)中制備的4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲硫基嘧啶懸浮于2.5ml二氯甲烷中。溶脹后加入間氯過苯甲酸119mg并將此混合物在室溫下攪拌9小時。過濾反應(yīng)的樹脂，用二氯甲烷、二甲基乙酰胺和甲醇各洗滌數(shù)次，然后干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基亞磺?；奏?。
(5)將上述(4)中制備的4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基亞磺?；奏腋∮?.5ml二甲基乙酰胺中，并加入三乙胺108μl和L-吡咯烷醇76μl。將此混合物在75℃攪拌9小時。過濾反應(yīng)的樹脂，用二甲基乙酰胺和四氫呋喃各洗滌數(shù)次，然后干燥，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
(6)將上述(5)中制備的4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基]-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶懸浮于2ml四氫呋喃中，并加入28％甲醇鈉/甲醇370mg。將此混合物在55℃攪拌2.5小時。過濾后樹脂用四氫呋喃洗滌。濾液用10％檸檬酸水溶液稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)成弱堿性。用二氯甲烷萃取此溶液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，無水硫酸鎂上干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(洗脫劑；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基-5-甲氧基羰基-6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-羥基甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，為無色泡沫，20mg。APCI-MS(m/z)516(M+H)+實施例344(1)將N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯3.21g、L-吡咯烷醇2.31g和氯仿22ml的混合物在室溫下攪拌1天。用硅膠色譜法分離反應(yīng)混合物后(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3→乙酸乙酯)，得到化合物1.65g。mp44-48℃(2)在室溫下，向1-巰基乙酸乙酯1.06ml和三乙胺9ml的混合物中加入上述(1)中制備的化合物1.46g，并將此混合物攪拌1天。反應(yīng)后的三乙胺將蒸餾除去并將殘余物以硅膠色譜法分離(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到4-氨基-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)噻唑，為無色粘稠油狀物，197mg。IR(純凈的)cm-13441，3324，1656，1613，1545，1509APCI-MS(m/z)272(M+H)+(3)向4-氨基-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)噻唑(上述(2)中制備)177mg、3-氯-4-甲氧基苯甲醛111mg、乙酸78mg和1，2-二氯乙烷8ml的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉415mg，并將此混合物在室溫下攪拌6小時。再加入3-氯-2，5，4-甲氧基苯甲醛111mg和三乙酰氧基硼氫化鈉415mg，并將此混合物在室溫下攪拌3天。將此反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋并洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物通過反向柱色譜法和制備性薄層色譜法分離，然后用乙醚研制，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)噻唑晶體，171mg。mp103.5-104.5℃實施例345(1)在0℃，劇烈攪拌下，將芐氧甲酰氯7.87g在二氯甲烷50ml中的溶液滴加到L-吡咯烷醇4.9g的50ml二氯甲烷溶液和碳酸氫鈉11.6g的50ml水溶液的混合物中。將此混合物在室溫下攪拌1小時。分離有機層，洗滌，干燥和真空濃縮，得到N-芐氧甲?；?L-吡咯烷醇10.25g。
(2)在0℃，向上述(1)中制備的N-芐氧甲酰基-L-吡咯烷醇5.26g、二異丙胺45ml和二甲基甲酰胺22ml的混合物中滴加甲氧基甲酰氯4.1g，并在室溫下攪拌3天。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用10％鹽酸中和有機層，洗滌，干燥和真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到N-芐氧甲?；?2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷3.944g。
(3)在氬氣氣氛下，向N-芐氧甲酰基-2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷(上述(2)中制備)3.9g的甲醇80ml溶液中加入1g鈀碳。將此混合物通氫氣和將此混合物在室溫下攪拌3小時。過濾除去反應(yīng)催化劑后真空濃縮濾液，得到2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷2.02g。
(4)將2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷(上述(3)中制備)2g、氰基異硫氰酸二甲基乙縮醛2.24g和20ml氯仿的混合物在室溫下攪拌24小時。將此反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物以硅膠色譜法分離(溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到N-氰基-2-甲氧基甲氧基甲基吡咯烷硫代碳亞氨酸甲酯2.746g。
(5)向1-巰基乙酸1g和三氟乙酸5ml的混合物中加入三苯基甲醇2.8g，并將此混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)后蒸餾除去三氟乙酸并將殘余物以硅膠色譜法分離(溶劑氯仿)和以己烷研制，得到1-(三苯基甲硫基)乙酸1.233g。mp155-158℃
(6)將1-(三苯基甲硫基)乙酸(上述(5)中制備)1.218g、2-氨基甲基嘧啶517mg、1-羥基苯并三唑水合物540mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽768mg和二甲基甲酰胺15ml的混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物以乙醚研制，得到N-(2-嘧啶基甲基)-1-(三苯基甲硫基)乙酰胺1.416g。mp171-173℃(7)在0℃下，向N-(2-嘧啶基甲基)-1-(三苯基甲硫基)乙酰胺990mg、三氟乙酸5ml和二氯甲烷5ml的混合物中滴加三乙基硅烷1.35g，并將此混合物攪拌5分鐘。將此反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶甲醇＝80∶1→25∶1)，得到N-(2-嘧啶基甲基)-1-巰基乙酰胺451mg。
(8)將上述(4)中制備的化合物515mg、N-(2-嘧啶基甲基)-1-巰基乙酰胺(上述(7)中制備)427mg和三乙胺6ml的混合物在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物在60-70℃再攪拌5小時。真空濃縮此混合物并將殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶甲醇＝80∶1)，得到4-氨基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑457mg。
(9)向4-氨基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑(上述(8)中制備)345mg、3-氯-4-甲氧基苯甲醛401mg、乙酸141mg和1，2-二氯乙烷14ml的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉798mg，并將此混合物在室溫下攪拌過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥和真空濃縮。殘余物通過反向柱色譜法分離，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑334mg。
(10)向4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-1-吡咯烷基)噻唑(上述(9)中制備)334mg和甲醇4ml的混合物中加入濃鹽酸2ml，并將此混合物在室溫下攪拌2小時。用氯仿和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用氯仿萃取。干燥有機層并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)酰氨基]-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)噻唑213mg。IR(純凈的)cm-13316，2929，2871，1603，1563，1543，1503FAB-MS(m/z)489(M+H)+實施例346(1)將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基-6-(N-甲基-2-羥基乙基氨基)-2-甲基亞磺?；奏ず?，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪以實施例468-476(3)的相同方式處理，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基-6-(N-甲基-2-羥基乙基氨基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶。
(2)4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯基)乙氧基羰基-6-(N-甲基-2-羥基乙基氨基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)嘧啶(上述(1)中制備)以實施例327-335(4)的相同方式處理，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-2-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-9-甲基-8，9-二氫-7H-吡啶并[4，5-e][1，4]噁嗪-5-酮。APCI-MS(m/z)470(M+H)+實施例347(1)將2-溴-4-(2-羥乙基)苯氧基甲基-樹脂(實施例326(2)中制備)(1.27mmol/g)30.00g懸浮于25ml無水二氯甲烷中。加入三乙胺13.28g并攪拌此混合物，在冰冷卻下在氬氣氣氛下，在15分鐘內(nèi)滴加烯丙酰氯6.19ml。將此混合物在室溫下攪拌14小時。過濾反應(yīng)的樹脂化合物，用二氯甲烷、二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇、四氫呋喃和異丙醚各洗滌數(shù)次，真空干燥，得到2-溴-4-(2-丙烯酰氧基乙基)苯氧基甲基-樹脂35.78g。
(2)將2-溴-4-(2-丙烯酰氧基乙基)苯氧基甲基-樹脂(上述(1)中制備)35.09g懸浮于四氫呋喃200ml、二甲亞砜80ml和乙醇40ml的混合物中。向此懸浮液中加入三乙胺10.37ml和4-甲氧基-3-氯芐胺鹽酸鹽15.49g，并將此混合物在60℃攪拌22小時。過濾反應(yīng)的樹脂化合物，用四氫呋喃、二甲基甲酰胺、含水二甲基甲酰胺、甲醇和異丙醚各洗滌數(shù)次，真空干燥，得到2-溴-4-(2-(3-(4-甲氧基-3-氯芐氨基)丙酰氧基)乙基)苯氧基甲基-樹脂38.93g。
(3)將4，6-二氯-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(實施例320(1)中制備)5.00g、N，N-二甲基乙酰胺50ml、四氫呋喃20ml和氫化鈉(60％)1.673g在冰浴上攪拌20分鐘。在30分鐘內(nèi)滴加入甲醇5ml并將此混合物攪拌15分鐘。用10％檸檬酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥并真空濃縮。將所得固體用在冰中的己烷研制，得到4-氯-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，為淺棕色結(jié)晶性粉末，4.61g。mp179-181℃(4)將4-氯-5-羧基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(3)中制備)2.00g和亞硫酰氯5ml的混合物在40℃攪拌15分鐘。蒸餾除去亞硫酰氯等并與二氯甲烷共沸蒸餾除去溶劑，得到4-氯-5-氯甲?；?6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶。
(5)在冰浴上，在5分鐘內(nèi)，向全量的4-氯-5-氯甲?；?6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(4)中制備)和二氯甲烷10ml的混合物中滴加2-氨基甲基嘧啶930mg、三乙胺2.38ml和二氯甲烷10ml的混合物，并將此混合物攪拌20分鐘。將此混合物在室溫下再攪拌40分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取水層。干燥有機層并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法分離(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)并從二氯甲烷、乙酸乙酯和異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得到4-氯-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末，1.56g。mp176-177℃(6)將2-溴-4-(2-(3-(4-甲氧基-3-氯芐氨基)丙酰氧基)乙基)苯氧基甲基-樹脂(上述(2)中制備)400mg懸浮于3.5mlN，N-二甲基乙酰胺中。向此懸浮液中加入三乙胺107μl和4-氯-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(上述(5)中制備)249mg，并將此混合物在70℃攪拌17小時。過濾反應(yīng)的樹脂化合物，用N，N-二甲基甲酰胺、含水N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氫呋喃和二氯甲烷各洗滌數(shù)次，真空干燥，得到4-[N-(4-甲氧基-3-氯芐基)-N-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯乙氧基羰基)乙基]氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶。
(7)將上述(6)中制備的樹脂化合物懸浮于2.5ml二氯甲烷中。向此懸浮液中加入間氯過苯甲酸104mg的1ml二氯甲烷溶液，并將此混合物在室溫下攪拌16小時。過濾反應(yīng)的樹脂化合物，用含水N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和N，N-二甲基乙酰胺各洗滌數(shù)次，得到4-[N-(4-甲氧基-3-氯芐基)-N-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯乙氧基羰基)乙基]氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-甲亞磺酰基嘧啶。
(8)將上述(7)中制備的樹脂化合物懸浮于2.5ml N，N-二甲基乙酰胺中。向此懸浮液中加入三乙胺160μl和L-吡咯烷醇116mg，然后將此混合物在75℃攪拌14小時。過濾反應(yīng)的樹脂化合物，用N，N-二甲基甲酰胺、含水N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氫呋喃和叔丁醇和四氫呋喃(1∶9)的混合物各洗滌數(shù)次，得到4-[N-(4-甲氧基-3-氯芐基)-N-[2-(4-樹脂-甲氧基-3-溴苯乙氧基羰基)乙基]氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
(9)將上述(8)中制備的樹脂化合物懸浮于叔丁醇和四氫呋喃(1∶9)的混合物中。在冰冷卻下向此懸浮液中加入叔丁醇鉀214mg。將此混合物攪拌20分鐘。加入10％檸檬酸水溶液2ml并過濾樹脂，用四氫呋喃洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化該洗滌液并用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉溶液洗滌合并的有機層，硫酸鎂上干燥和真空濃縮。殘余物通過制備性薄層硅膠色譜法分離和提純(洗脫劑；氯仿∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶20∶1)并從乙醇和異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得到4-(4-甲氧基-3-氯芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠-6-甲氧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，為無色結(jié)晶性粉末，28mg。mp153-154℃實施例348-354(1)按實施例347(3)和(4)的相同方式制備以下化合物。 表21 (2)按實施例347(6)的相同方式，以上述(1)中制備的化合物為起始物制備以下化合物。

表22 實施例355-394按實施例347(6)-(8)的相同方式，以上述(2)和實施例347(5)中制備的化合物為起始物，制備表23-30所列化合物。

表23 表24 表25 表26
表27 表28 表29 表30 實施例395-432按實施例347(9)的相同方式，將實施例347(5)和實施例355-395中制備的化合物通過除去樹脂制得下表31-39所列化合物。 表31 表32 表33
表34 表35 表36 表37
表38 表39 實施例433-482下表15中所列為按照上述制備的化合物。
表15-1 表15-2 表15-3 表15-4

表15-5


表15-6 表15-7 表15-8 表15-9 參考實施例(1)將2-氰基嘧啶80g的400ml乙醇溶液加到SL高壓釜中，并加入在乙醇中的10％鈀碳48g和15％氨/乙醇(氨224g，1.6L)。用氫氣加壓到3個大氣壓三次，反應(yīng)在7個氫氣壓下進行5小時。用預(yù)涂布的活性炭40g過濾混合物并以乙醇洗滌。大氣壓下除去溶劑。向殘余物中加乙醇，然后逐漸加入馬來酸97.2g并將此混合物攪拌1小時。在約20分鐘內(nèi)，向此混合物中滴加乙酸乙酯800ml。將此混合物逐漸冷卻至30℃，并在冰冷卻下攪拌30分鐘。過濾收集所得晶體，用乙醇和乙酸乙酯(1∶2)的混合物160ml洗滌，得到2-氨基甲基嘧啶馬來酸鹽114.6g(產(chǎn)率67％)。
(2)將2-氨基甲基嘧啶馬來酸鹽70g和乙醇280ml置4頸燒瓶(2L)中。在10分鐘內(nèi)，向此懸浮液中滴加鹽酸的乙醇溶液(預(yù)先制備)69.6g，并將此混合物在70℃攪拌2小時。在反應(yīng)后于60℃滴加乙酸乙酯560ml，將此混合物逐漸冷卻至30℃并在冰冷卻下攪拌30分鐘。過濾收集所得晶體，用冷的乙醇和乙酸乙酯(1∶2)的混合物140ml洗滌和干燥，得到2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽，為粉末樣晶體43.1g。mp207-210℃(分解)工業(yè)適用性本發(fā)明化合物(I)和其可藥用鹽具有顯著的特定PDE V抑制活性并因此能有效治療由于cGMP信號功能性紊亂所導(dǎo)致的疾病，例如慢性或急性心臟病、心肌炎、勃起障礙、高血壓、肺動脈高血壓、糖尿病胃輕癱、心絞痛、女性性功能障礙、前列腺增生、氣喘、腹瀉、便秘、弛緩不能等。
本發(fā)明是化合物(I)和其可藥用鹽具有包括毒性等較少的副作用的顯著特性，對所需作用顯示選擇性并作為藥物是安全的。
權(quán)利要求
1.式(I)的環(huán)狀化合物或其可藥用鹽， 其中X是＝CH-或＝N-，Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、-N＝CH-、-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可以與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)， 或 其中，當X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-時，R2是被任意取代的芳基取代的甲基單取代的氨基，和R3是任意取代的低級烷基，被低級烷基單取代的氨基，其中低級烷基被任意取代的含N原子雜環(huán)取代，被任意取代的含N原子的雜環(huán)取代的氨基或被任意取代的環(huán)狀低級烷基單取代的氨基，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子雜環(huán)任意取代的羥基或氰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是＝N-，Y是-NH-、-NR4-、-S-、-O-、-CH＝N-、-N＝CH-、-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R4、R5、R6或R7可任意與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)， 或 其中，當X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-時，R2是被任意取代的芳基取代的甲基單取代的氨基，和R3是任意取代的低級烷基，被低級烷基單取代的氨基，其中低級烷基被任意取代的含N原子雜環(huán)取代，或被任意取代的環(huán)狀低級烷基單取代的氨基，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子雜環(huán)任意取代的羥基或氰基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是＝CH-或＝N-，Y是-NH-、-NR4-、-S-、或-O-、R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，和R4是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R4任意與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)。 或
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是＝N-，Y是-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，或R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)。 或
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，條件是當R2是被任意取代的芳基取代的甲基單取代的氨基時，R3是任意取代的低級烷基，被任意取代的含氮雜環(huán)取代的低級烷基單取代的氨基，被任意取代的含氮原子的雜環(huán)單取代的氨基，或被任意取代的環(huán)烷基單取代的氨基，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X是＝CH-，Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、 或 R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，或任意取代的氨基，或R5、R6或R7是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)，任意取代的低級烷氧基，或任意取代的氨基，和R5、R6或R7任意與R3結(jié)合形成下式代表的內(nèi)酯環(huán)。 或
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是＝CH-，Y是-CH＝CH-，R1是任意取代的低級烷氧基，任意取代的氨基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，被任意取代的含N原子的雜環(huán)基任意取代的羥基，或氰基，R2是被任意取代的芳基任意取代的低級烷基氨基，被任意取代的芳基任意取代的低級烷氧基，被任意取代的含N原子的芳族雜環(huán)取代的低級烷氧基，被任意取代的雜環(huán)取代的低級烷基氨基，或被任意取代的芳基取代的氨基，R3是任意取代的芳基，任意取代的含N原子的雜環(huán)基，任意取代的低級烷基，任意取代的低級烷氧基，任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，被任意取代的含N雜環(huán)取代的羥基，任意取代的氨基。
8.權(quán)利要求1-7任意一項的化合物，其中R1是(1)被一至三個相同或不同的下列取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自環(huán)狀低級烷基、羥基、任意保護的低級烷氨基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羥基取代的低級烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低級烷氧基吡啶基、羥基取代的低級烷基吡啶基、低級烷基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基和嗎啉基，(2)被一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷基氨基，取代基選自羥基、低級烷氧基、低級烷基、吡啶基、低級烷基氨基、氰基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基和羥基取代的低級烷基，(3)2，3-二氫化茚基氨基，(4)被1-4個相同或不同取代基任意取代的含氮雜環(huán)，取代基選自羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、橋氧基、被羥基取代的低級烷基任意取代的吡啶基、被低級烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲?；?、甲磺?；?、被任意保護的羥基取代的低級烷?；?、和氨基甲酰基，(5)被吡啶基任意取代的羥基，或(6)氰基，R2是(1)被1-4個相同或不同的取代基取代的低級烷基氨基，取代基選自低級烷氧基、鹵素原子、氨基、低級烷?；被⒓柞０坊?、羥基、低級烷氧基吡啶基、低級烷基氨基、硝基、鹵素取代的低級烷基、低級亞烷基二氧基、氰基、被任意保護的羥基取代的低級烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛鶃喕酋；?2)被1-4個相同或不同取代基取代的低級烷氧基，取代基選自低級烷氧基和鹵素原子，(3)吡啶基取代的低級烷氧基(4)被吲哚基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、低級烷基嘧啶基、二氫苯并噁唑基或二氫苯并咪唑基、或(5)2，3-二氫化茚基氨基，R3是(1)一至四個相同或不同取代基任意取代的芳基，取代基選自低級烷氧基和低級烷基氨基，或被一個或兩個低級亞烷基二氧基任意取代的芳基，(2)一至四個相同或不同取代基任意取代的含氮雜環(huán)，取代基選自低級烷基、羥基、氨基、氯亞磺酰氧基和哌啶基氧基亞磺酰氧基，(3)一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自嗎啉基和二-低級烷氧基磷?；?，(4)一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自哌啶基、低級烷氧基哌啶基、嘧啶基、低級烷基氨基、哌嗪基、被苯基任意取代的低級烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低級烷氧基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、N-低級烷基-N-嘧啶基氨基、低級烷基二氧戊環(huán)基、低級烷氧基取代的低級烷氧基、吡啶基羰基氨基、羥基和低級烷基哌啶基，(5)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，(6)一至四個相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羥基，取代基選自嘧啶基、低級烷基和氰基取代的低級烷基，或(7)一或兩個相同或不同取代基任意取代的氨基，取代基選自(i)低級烷氧基任意取代的低級烷氧基，(ii)一至三個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自氰基、羥基、低級烷氧基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基、氨基甲?；⒌图壨榛被?、吡啶基、低級烷基吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、羥基取代的低級烷基嗎啉基、氰基取代的低級烷基嗎啉基、羥基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低級烷基哌嗪基、低級烷基磺?；哙夯?、吡咯烷基、低級烷基吡咯烷基、低級烷基吡嗪基、四氫呋喃基、低級烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，(iii)被羥基或低級烷氧基任意取代的苯基，(iv)被低級烷基任意取代的吡啶基，(v)被低級烷基任意取代的吡唑基，(vi)被低級烷基任意取代的異噁唑基，(vii)嗎啉基，(viii)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的哌啶基，取代基選自低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；⒌图壨榛?、氰基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷?；?、甲?；?、低級烷氧基取代的低級烷酰基，和低級烷基氨基取代的低級烷?；?，(ix)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的環(huán)狀低級烷基，取代基選自任意保護的羥基、低級烷氧基和嘧啶基取代的氧基，和(x)被低級烷基或低級烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基，R4、R5、R6或R7是(1)低級烷氧基任意取代的苯基，(2)羥基任意取代含氮雜環(huán)，低級烷基或羥基取代的低級烷基，(3)低級烷氧基，或(4)被含氮雜環(huán)取代的低級烷基任意取代的氨基，羥基取代的環(huán)狀低級烷基，或低級烷基，或R4、R5、R6或R7(5)任意與R3結(jié)合形成如下式表示的內(nèi)酯環(huán) 或
9.權(quán)利要求3的化合物，其中X是＝N-，Y是-S-，R1是被羥基取代的低級烷基任意取代的吡咯烷基，R2是被一個或兩個相同或不同的選自低級烷氧基和鹵素原子的取代基任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，和R3是被低級烷氧基或嘧啶取代的低級烷基任意取代的氨基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中X是＝N-，Y是-N＝N-、-CH＝CH-、 或 R1是(1)被低級烷基氨基或吡啶基任意取代的低級烷氧基，(2)被羥基或低級烷氧基任意取代的氨基，(3)被羥基任意取代的含氮雜環(huán)、低級烷氧基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、橋氧基、被羥基取代的低級烷基任意取代的吡啶基，或被低級烷基氨基任意取代的嘧啶基，或(4)被吡啶基任意取代的羥基，R2是被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，R3是(1)被苯基取代的低級烷氧基任意取代的低級烷氧基，或(2)被以下基團任意取代的氨基(i)被相同或不同的選自低級烷氧基、吡啶基、低級烷基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基、嗎啉基、和低級烷基吡嗪基任意取代的低級烷基，(ii)被低級烷基任意取代的吡啶基，或(iii)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷基，R5、R6或R7是(1)低級烷氧基任意取代的苯基，(2)被羥基任意取代的含氮雜環(huán)、低級烷基或羥基取代的低級烷基，(3)低級烷氧基，(4)被含氮雜環(huán)取代的低級烷基任意取代的氨基、羥基取代的環(huán)狀低級烷基、或低級烷基，或(5)任意與R3結(jié)合形成如下所示的內(nèi)酯環(huán)， 或
11.權(quán)利要求5的化合物，其中X是＝N-，Y是-CH＝N-或-N＝CH-，R1是(1)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自環(huán)狀低級烷基、羥基、任意保護的低級烷基氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羥基取代的低級烷基苯基、呋喃基、吡啶基、低級烷氧基吡啶基、羥基取代的低級烷基吡啶基、低級烷基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基和嗎啉基，(2)被1-3個相同或不同的取代基任意取代的低級烷基氨基，取代基選自羥基、低級烷氧基、低級烷基、吡啶基、低級烷基氨基、氰基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基，和羥基取代的低級烷基，(3)2，3-二氫化茚基氨基，(4)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的含氮原子的雜環(huán)，取代基選自羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基取代的低級烷基、橋氧基、被羥基任意取代的低級烷基任意取代的吡啶基、被低級烷基氨基任意取代的嘧啶基、甲?；?、甲磺?；⒈蝗我獗Ｗo的羥基取代的低級烷?；?，和氨基甲酰基，(5)氰基，或(6)吡啶基任意取代的羥基，R2是(1)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低級烷基氨基，取代基選自低級烷氧基、鹵素原子、氨基、低級烷?；被⒓柞０坊?、羥基、低級烷氧基吡啶基、低級烷基氨基、硝基、鹵素取代的低級烷基、低級亞烷基二氧基、氰基、被任意保護的羥基取代的低級烷基、低級烷基磺?；?，和低級烷基亞磺?；?，(2)吲哚基取代的低級烷基氨基、嘧啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、低級烷基嘧啶基、二氫苯并噁唑基或二氫苯并咪唑基，或(3)2，3-二氫化茚基氨基，(4)被1-4個相同或不同的取代基任意取代的芳基取代的低級烷氧基，取代基選自低級烷氧基和鹵素原子，或(5)吡啶基取代的低級烷氧基，R3是(1)被1-4個相同或不同取代基任意取代的芳基，取代基選自低級烷氧基和低級烷基氨基，或被一個或兩個低級亞烷基二氧基任意取代的芳基，(2)1-4個相同或不同取代基任意取代的含氮雜環(huán)，取代基選自低級烷基、羥基、氨基、氯化亞磺酰氧基和哌啶氧基亞磺酰氧基，(3)被1-3個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自嗎啉基和二-低級烷氧基磷酰基，(4)被1-3個相同或不同取代基任意取代的低級烷氧基，取代基選自吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷基氨基、吡嗪基、被苯基任意取代的低級烷氧基、嘧啶基取代的氧基、吡啶基取代的氧基、嘧啶基取代的低級烷氧基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、N-低級烷基-N-嘧啶基氨基、低級烷基二氧戊環(huán)基、低級烷氧基取代的低級烷氧基、吡啶基羰基氨基、羥基、和低級烷基哌啶基，(5)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷氧基，(6)被1-4個相同或不同取代基任意取代的哌啶基取代的羥基，取代基選自嘧啶基、低級烷基和氰基取代的低級烷基，或(7)被1-2個相同或不同取代基任意取代的氨基，取代基選自(i)被低級烷氧基任意取代的低級烷氧基，(ii)被1-3個相同或不同取代基任意取代的低級烷基，取代基選自氰基、羥基、低級烷氧基、被低級烷氧基和/或鹵素原子任意取代的苯基、氨基甲?；?、低級烷基氨基、吡啶基、低級烷基吡啶基、低級烷氧基吡啶基、嘧啶基、低級烷氧基嘧啶基、嗎啉基、低級烷基嗎啉基、羥基取代的低級烷基嗎啉基、氰基取代的低級烷基嗎啉基、羥基取代的哌啶基、氧基取代的哌嗪基、低級烷基哌嗪基、低級烷基磺酰基哌嗪基、吡咯烷基、低級烷基吡咯烷基、低級烷基吡嗪基、四氫呋喃基、低級烷氧基吡啶基氨基和嘧啶基氨基，(iii)羥基或低級烷氧基任意取代的苯基，(iv)低級烷基任意取代的吡啶基，(v)低級烷基任意取代的吡唑基，(vi)低級烷基任意取代的異噁唑基，(vii)嗎啉基，(viii)被1-3個相同或不同取代基任意取代的哌啶基，取代基選自低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、低級烷基、氰基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷酰基、甲?；?、低級烷氧基取代的低級烷?；?、和低級烷基氨基取代的低級烷?；?，(ix)被1-3個相同或不同取代基任意取代的環(huán)狀低級烷基，取代基選自任意保護的羥基、低級烷氧基、和嘧啶取代的氧基，和(x)被低級烷基或低級烷氧基羰基任意取代的嘧啶基氨基。
12.權(quán)利要求6的化合物，其中X是＝CH-，Y是-CH＝N-、-N＝CH、-N＝N-、 或 R1是被羥基取代的低級烷基任意取代的吡咯烷基，R2是被一個或兩個選自低級烷氧基和鹵素原子任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，和R3是(1)低級烷氧基，(2)被嘧啶基或嗎啉基任意取代的低級烷基，或(3)被羥基任意取代的環(huán)狀低級烷基任意取代的氨基。
13.權(quán)利要求7的化合物，其中X是＝CH-，Y是-CH＝CH-，R1是被吡啶基取代的低級烷氧基或羥基取代的低級烷基任意取代的吡咯烷基，R2是被一個或兩個選在低級烷氧基和鹵素原子的取代基任意取代的苯基任意取代的低級烷基氨基，和R3是(1)低級烷氧基，或(2)被嘧啶基或嗎啉基任意取代的低級烷基。
14.權(quán)利要求1-13任一項的化合物，其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7上的芳基是6-14元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基，其可以是部分飽和的，或R1、R3、R4、R5、R6或R7上的含氮原子的雜環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)的5-14元含氮原子的雜環(huán)。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)6-14元芳基可以在R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7上是部分飽和的，是苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中在R1、R3、R4、R5、R6或R7上單環(huán)或雙環(huán)5-14元含氮原子的雜環(huán)是吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、吡唑基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、二氫異氮茚基、四氫咪唑并[1，2-a]吡唑基、四氫異喹啉基、二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、二氮雜萘基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、四氫吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基、十氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]吡啶基、咪唑并[4，5-d]吡啶基、全氫二氮雜_基、全氫哌啶并[3，4-c]哌啶基、四氫異噁唑并[4，5-c]吡啶基、六氫吡唑并[4，3-c]吡啶基、二氫吡啶基、四氫噁唑并[5，4-c]吡啶基、六氫吡啶并[3，4-d]嘧啶基、十氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基、四氫噻唑并[5，4-c]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、高哌嗪基、全氫吡嗪并[1，2-a]吡嗪基、四氫吡唑并[4，3-d]嘧啶基、四氫噻吩并[3，2-c]吡啶基或四氫二氮雜萘基。
17.含權(quán)利要求1-16任意一項的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
18.一種治療勃起障礙的方法，包括給需要此治療的患者有效量的權(quán)利要求1-16任意一項中的化合物或其可藥用鹽。
19.一種治療肺動脈高血壓的方法，包括給需要此治療的患者有效量的權(quán)利要求1-16任意一項中的化合物或其可藥用鹽。
20.一種治療糖尿病患者胃輕癱的方法，包括給需要此治療的患者有效量的權(quán)利要求1-16任意一項中的化合物或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1-16任意一項中的化合物或其可藥用鹽在制備治療勃起障礙藥物制劑中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求1-16任意一項中的化合物或其可藥用鹽在制備治療肺動脈高血壓藥物制劑中的應(yīng)用。
23.權(quán)利要求1-16任意一項中的化合物或其可藥用鹽在制備治療糖尿病患者胃輕癱藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
通式(I)的化合物或其可藥用鹽[其中X是＝CH－或＝N－；Y是－NH－、－NR
文檔編號C07D513/04GK1440393SQ01811790
公開日2003年9月3日 申請日期2001年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月28日
發(fā)明者山田幸一郎, 松木健司, 大森謙司, 吉川公平 申請人:田邊制藥株式會社