專利名稱：新型五元環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，及其藥物用途。具體地，本發(fā)明 涉及通過體內(nèi)結(jié)合到L-蘇-3-(3，4-二羥苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯 烷酰胺的特異性結(jié)合位點(diǎn)上并抑制白細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils)、淋巴細(xì)胞 (lymphocytes)等的浸潤(infiltration)來有效治療各種炎癥的新型5元環(huán)化合物，或其 可藥用鹽和包含其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已作為支氣管哮喘(bronchial asthma)中的呼吸困難(dyspnea)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)施 通過使變應(yīng)性哮喘(atopic asthma)患者吸入變應(yīng)原(allergens)以引起速發(fā)型哮喘反應(yīng) (IAR, immediate asthmatic response)的方法。具體地，當(dāng)變應(yīng)性哮喘患者吸入變應(yīng)原時(shí)， 該患者在給藥后大約20分鐘具有哮喘反應(yīng)(即支氣管痙攣)并在此后大約2小時(shí)恢復(fù)。在 繼續(xù)觀察患者后發(fā)現(xiàn)，在已產(chǎn)生速發(fā)型哮喘反應(yīng)的患者中，大約一半在6至10小時(shí)后再次 引起支氣管痙攣，這被稱作遲發(fā)型哮喘反應(yīng)(LAR，Late asthmatic response)。在遲發(fā)型哮 喘中，支氣管痙攣反應(yīng)持續(xù)期長，與肺過度充氣相關(guān)聯(lián)，這受到類固醇藥物的強(qiáng)抑制。因此， 已經(jīng)承認(rèn)，由變應(yīng)原引起的支氣管哮喘已成為類固醇依賴型重癥支氣管哮喘中的呼吸困難 的重要臨床模型。也已經(jīng)承認(rèn)，速發(fā)型反應(yīng)是由于肥大細(xì)胞被IgE抗體激活而引起的I型 變應(yīng)性，遲發(fā)型反應(yīng)是T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞變應(yīng)性(即嗜酸性粒細(xì)胞炎癥)。已顯示， 變應(yīng)性鼻炎和皮炎也引起這些速發(fā)和遲發(fā)型反應(yīng)。已經(jīng)報(bào)道，當(dāng)在支氣管哮喘患者中由變 應(yīng)原引起遲發(fā)型哮喘反應(yīng)時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞積聚在肺中。由于在許多支氣管哮喘患者的血 液和咳痰中已發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，在死于哮喘的患者的肺組織中已發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大量的嗜 酸性粒細(xì)胞浸潤，在患者的支氣管壁和粘液栓(mucus plugs)中已發(fā)現(xiàn)主要堿性蛋白(MBP) (其是衍生自嗜酸性粒細(xì)胞的組織致傷蛋白)的沉積，等等，已經(jīng)相信，衍生自嗜酸性粒細(xì)胞 的產(chǎn)物在與遲發(fā)型哮喘發(fā)作相關(guān)的氣道上皮損傷中起到重要作用。類固醇藥物是抗重癥支氣管哮喘和特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis)的唯一強(qiáng)效 藥，此類藥物具有強(qiáng)效力以及有害作用，包括高血壓、糖尿病、肥胖癥、免疫抑制、白內(nèi)障、精 神病、皮萎縮等。盡管已經(jīng)以降低全身有害作用為目的開發(fā)吸入性類固醇藥物，但由于難以 證實(shí)吸入性類固醇藥物沒有全身循環(huán)，還未排除對(duì)吸入性類固醇藥物固有的有害作用的擔(dān) 心。最近，由于在歐洲和美國已報(bào)道了吸入性類固醇藥物的有害作用，F(xiàn)DA已指示將警告有 害作用風(fēng)險(xiǎn)的文字編入治療支氣管哮喘用的吸入性類固醇藥物和治療變應(yīng)性鼻炎用的鼻 類固醇藥物的包裝插頁中。如上所述，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤到所涉部位中在支氣管哮喘以及變應(yīng)性皮炎和鼻炎 的遲發(fā)型反應(yīng)的發(fā)展和退化中起到重要作用。但是，通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤和活化 來治療包括支氣管哮喘在內(nèi)的變應(yīng)性疾病的強(qiáng)效藥僅為類固醇藥物，在醫(yī)療實(shí)踐中需要可 替代類固醇藥物的具有較少有害作用的可口服抗炎藥。例如，為嘗試開發(fā)抑制嗜酸性粒細(xì) 胞炎癥的任何藥物，已考慮抗IL-5中和抗體(其是中和白細(xì)胞介素5的抗體，以造成嗜酸性粒細(xì)胞前體的增殖和分化以及延長成熟嗜酸性粒細(xì)胞的存活)、嗜酸性粒細(xì)胞-特異性粘附 因子極遲抗原4 (VLA-4)的低分子抑制劑和造成嗜酸性粒細(xì)胞遷移的嗜酸性粒細(xì)胞-特異 性趨化因子eotaxin受體CCR3的低分子拮抗劑，但這些還不是類固醇藥物的替代物。另一方面，已知的是，L-蘇-3-(3,4-二羥苯基)-N-[3_(4-氟苯基)丙基]絲 氨酸吡咯烷酰胺對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞遷移起抑制作用(專利文獻(xiàn)1)。L-蘇-3-(3，4- 二羥苯 基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺的體內(nèi)特異性結(jié)合位點(diǎn)是受體樣膜蛋白， 其也被稱作SMBS蛋白(SMBP)(專利文獻(xiàn)1)。相應(yīng)地，當(dāng)可通過結(jié)合到SMBS蛋白上來抑制嗜酸性粒細(xì)胞遷移時(shí)，就可能治療變 應(yīng)性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病。已知的是，一些低分子化合物可通過結(jié)合到SMBS蛋白上來充當(dāng)包括哮喘在內(nèi)的 變應(yīng)性疾病的治療劑。(專利文獻(xiàn)2、3、4)。[專利文獻(xiàn)1] WO 98/26065小冊子 [專利文獻(xiàn)2] WO 02/002542小冊子 WO 2003/057693小冊子 [專利文獻(xiàn) 4] JP-A-2005-206515o

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明要解決的問題是提供在長期給藥時(shí)可高度安全的通過抑制白細(xì)胞，包括嗜酸性 粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的浸潤來作為各種炎癥的治療劑的有效化合物，和包含其的藥劑。解決該問題的方式
由于已相信治療哮喘等的藥物要長期給藥，尤其希望使用高度安全的藥物。已經(jīng)表明， 專利文獻(xiàn)2中公開的化合物在相當(dāng)高的化合物濃度下對(duì)大鼠類固醇激素合成具有抑制作 用。為了解決該問題，通過在結(jié)構(gòu)特征為在噻唑啉的4-位置上連接被嗎啉代烷基、 嗎啉代羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基羰基取代的苯基的化合物中使用專利文獻(xiàn)2 中公開的藥理學(xué)試驗(yàn)和大鼠類固醇激素合成抑制評(píng)估試驗(yàn)進(jìn)行篩選，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 通過經(jīng)由結(jié)合到SMBS上來抑制白細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的浸潤以有效充當(dāng) 各種炎癥的治療劑并顯著降低對(duì)類固醇激素合成的抑制作用的化合物，并已實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。本申請(qǐng)的本發(fā)明如下式(1)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(1)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽 [化學(xué)式1]其中R1是任選被鹵素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基； R2是任選被C1-C3烷基取代的C1-C3亞烷基，或羰基； R3是C1-C3烷基；R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C3烷基；或-N (R4) R5可以是任選被C1-C3烷基取代的 嗎啉代；Y2是C2-C4亞烷基；R6是氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中-N(R4)R5是任選被C1-C3烷基取代 的嗎啉代。
3.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中-N(R4)R5是嗎啉代。
4.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中R2是亞甲基。
5.權(quán)利要求1的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選被鹵素原子取代的苯基。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中R3是甲基或乙基，且Y2 是C2-C3亞烷基。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽，其中波形線代表(Z)-配位。
8.炎癥治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽。
9.自體免疫炎癥或變應(yīng)性炎癥的治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物 或其可藥用鹽。
10.慢性阻塞性肺疾病的治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用ik ο
11.支氣管哮喘治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽。
12.鼻炎治療劑，包含權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽。
13.治療炎癥的方法，包括將權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽給藥 于需要其的患者。
14.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的5元環(huán)化合物或其可藥用鹽在炎癥治療劑制造中的用途。
全文摘要
公開了式(1)所示的五元環(huán)化合物或其可藥用鹽。該化合物抑制白細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤，并有效作為治療各種炎癥的藥物。該化合物高度安全并可長期給藥。還公開了含五元環(huán)化合物或其可藥用鹽的藥物。(在該式中，R1代表鹵素原子或可被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基；R2代表可被C1-C3烷基取代的C1-C3亞烷基或羰基；R3代表C1-C3烷基；R4和R5獨(dú)立地代表氫原子或C1-C3烷基，或-N(R4)R5可代表可被C1-C3烷基取代的嗎啉代；Y2代表C2-C4亞烷基；且R6代表氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102076672SQ20098012406
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者今井覺己, 藤田一司, 金井利夫 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社