專利名稱：含二氰基吡啶衍生物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含3，5-二氰基吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效組分的藥物組合物、高傳導(dǎo)型鈣敏感性K通道開放藥、膀胱平滑肌松弛劑和尿頻、尿失禁治療藥以及新的3，5-二氰基吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
已知鉀通道在細(xì)胞的靜止膜電位和動(dòng)作電位的發(fā)生中起重要的作用，鉀通道的開放通過細(xì)胞膜的過度極化來抑制細(xì)胞的興奮性，起著松弛平滑肌的作用(J.Urol.，154，1914-20，1995)。
高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道(也稱為maxi-K通道或BK通道)是感受到胞內(nèi)鈣水平升高和膜去極化而開放的鈣敏感性鉀通道中的一種，它廣泛分布于生物體內(nèi)，作為興奮性負(fù)反饋系統(tǒng)承擔(dān)重要的功能(Am.J.Physiol.，291，C9-C34，1996)。因此，開放maxi-K通道的藥物通過對(duì)平滑肌的松弛作用或抑制神經(jīng)細(xì)胞過度神經(jīng)興奮的作用，預(yù)計(jì)它有保護(hù)和改善各種器官功能的作用。
其中，特別是已知膀胱平滑肌對(duì)作為maxi-K通道抑制劑charybdotoxin和iberiotoxin有高敏感性(J.Pharmacol.Exp.Ther.，259(1)，439-433，1991)，因此可以預(yù)計(jì)開放maxi-K通道的藥物可作為表現(xiàn)出高度膀胱選擇性的尿頻和尿失禁治療藥。
本發(fā)明的化合物具有開放maxi-K通道的作用，使細(xì)胞膜電位過度極化，可通過例如平滑肌的弛緩作用或神經(jīng)興奮的抑制作用，可用于預(yù)防和/或治療高血壓、哮喘、早產(chǎn)、過敏性腸綜合征、慢性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管痙攣、大腦缺氧癥、末梢血管疾病、焦慮、男性脫發(fā)、勃起障礙、糖尿病、糖尿病性周圍神經(jīng)疾病、其它糖尿病并發(fā)癥、不育癥、尿結(jié)石和伴隨的疼痛(減輕)，尤其是治療膀胱不穩(wěn)定，例如尿頻、尿失禁、夜尿癥。
關(guān)于maxi-K通道開放藥，已經(jīng)報(bào)道了具有以下結(jié)構(gòu)的吡咯衍生物NS-8表現(xiàn)出對(duì)從大鼠取出的膀胱平滑肌有弛緩作用，charybdotoxin對(duì)該作用有抑制作用，并且在麻醉的大鼠中使節(jié)律性膀胱收縮消失，增加膀胱容量而不影響膀胱的最大收縮壓(日本泌尿器科學(xué)會(huì)雜志，89(2)，138，1998)。 另外，JP8-67670號(hào)公報(bào)中揭示了以下所示的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物作為maxi-K通道調(diào)節(jié)劑，并記載了它可用于治療腦疾病。 (式中，D表示硝基或氰基。其它記號(hào)參照該公報(bào))。
另外，已報(bào)道了作為maxi-K通道開放藥的EP477819和EP617023的苯并咪唑衍生物、WO94/22807和WO96/06610的吡啶衍生物、WO96/2547的噻喃并吡啶衍生物、EP698597的環(huán)己二烯衍生物、EP758649的吡喃衍生物、WO98/O4135的含氮5元環(huán)衍生物、WO98/16222的吲哚衍生物、WO98/23273和WO99/09983的喹啉衍生物、WO99/07669和WO99/07670的鄰氨基苯甲酸衍生物，然而沒有關(guān)于3，5-二氰基吡啶衍生物的報(bào)道。
另一方面，至于3，5-二氰基吡啶衍生物，WO01/25210中已經(jīng)公開了2-氨基-3，5-二氰基-4-芳基-6-硫烷基吡啶衍生物，作為腺苷受體配基，可用于預(yù)防和/或治療心血管疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病、糖尿病、特別是胰臟的糖尿病、神經(jīng)變性疾病、疼痛、肝纖維變性和肝硬化。
另外，日本專利公開公報(bào)昭48-24726中記載了具有以下結(jié)構(gòu)的3，5-二氰基吡啶衍生物可用作防霉劑、殺蟲劑、除草劑、殺螨劑、除線蟲劑和除微生物劑尤其是殺菌劑的作用物質(zhì)。 另外，3，5-二氰基吡啶衍生物的合成方法或3，5-二氰基吡啶衍生物用作合成中間體已經(jīng)在下列文獻(xiàn)中有所描述J.Chin.Chem.Soc.(Taipei)(2000)，47(2)，347-350；Eur.J.Med.Chem.(1998)，33(11)，887-897，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1994)，113(1)，35-9，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.(1984)，19(6)，555-7。
另外，3，5-二氰基吡啶衍生物也在下列文獻(xiàn)中有所報(bào)道Phosphorus，Sulfur SiliconRelat.Elem.(2000)，163，29-40，Chem.Commun.(Cambridge)(2000)，(18)，1775-1776，Mendeleev Commun.(2000)，(3)，114-115，Russ.Chem.Bull.(2000)，49(2)，348-354，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2000)，97(11)，6073-6078，Russ.J.Org.Chem.(1999)，35(9)，1377-1384，Chin.Pharm.J.(Taipei)(1999)，51(5)，313-318，Mendeleev Commun.(2000)，(1)，7-9，J.Am.Chem.Soc.(2000)，122(8)，1572-1579，J.Am.Chem.Soc.(2000)，122(8)，1580-1588，Z.Naturforsch.，BChem.Sci.(1999)，54(9)，1205-1209，Mendeleev Commun.(1999)，(4)，166-167，Heterocycl.Commun.(1999)，5(2)，179-182，J.Heterocycl.Chem.(1999)，36(2)，481-483，J.Serb.Chem.Soc.(1999)64(1)，9-18，AIP Conf.Proc.(1998)，450(SCIFI 97關(guān)于閃爍纖維檢測(cè)器的會(huì)議(Conference on Scintillating Fiber 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然而，卻沒有報(bào)告這些化合物與“高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道開放藥”、“膀胱平滑肌松弛藥”和“尿頻、尿失禁治療藥”的關(guān)系。
盡管作為maxi-K通道開放藥，前述公報(bào)記載的化合物是已知的，但是醫(yī)療上重要的問題是創(chuàng)制一種更好的maxi-K通道開放藥以及根據(jù)所述作用的尿頻和尿失禁的治療藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者深入研究了開放maxi-K通道的化合物，發(fā)現(xiàn)3，5-二氰基吡啶衍生物具有優(yōu)異的maxi-K通道開放作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了一種高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道(maxi-K通道)開放藥、膀胱平滑肌松弛藥或尿頻、尿失禁治療藥，它含有通式(I)所示的任一3，5-二氰基吡啶衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分。 式中，R1表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、可有取代基的環(huán)烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基或可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)；R2、R3可相同或不同，表示-O-R4、-S(O)n-R4、-N(-R4)-R5、-NHCO-R5、-NHS(O)n-R5、-NHCON(-R4)-R5、-N(CO-R5)2、鹵原子或可有取代基的雜芳基；R4表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、可有取代基的低級(jí)鏈烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基或可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)；R5表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)烷基-O-芳基、-低級(jí)烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基，或
R4和R5和鄰接的N原子一起形成5元至6元飽和雜環(huán)或雜芳環(huán)，n表示0、1或2。
本發(fā)明的3，5-二氰基吡啶衍生物具有吡啶環(huán)3位和5位被氰基取代的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，和對(duì)maxi-K通道有開放作用的藥理學(xué)特點(diǎn)。
另外，本發(fā)明還提供了通式(II)表示的3，5-二氰基吡啶衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽 式中，R6表示苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氨基苯基、2，3-二氫-1H-吲哚-6-基、喹啉-7-基、3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基、環(huán)己基甲基、芐基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；R7、R8可相同或不同，表示-O-R9、-S(O)m-R9、-N(-R9)-R10、-NHCO-R10、-NHS(O)m-R10、-NHCON(-R9)-R10、-N(CO-R10)2、鹵原子或可有取代基的雜芳基；R9表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、可有取代基的低級(jí)鏈烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基或可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)；R10表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)烷基-O-芳基、-低級(jí)烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基，或R9和R10和鄰接的N原子一起形成5元至6元飽和雜環(huán)或雜芳環(huán)，m表示0、1或2，但R6是苯基時(shí)，R7是甲氧基、2-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)乙氧基、2-羥基乙氧基、2-氨基甲基苯氧基或吡啶-3-基甲氧基；當(dāng)R6是苯基、R7是甲氧基時(shí)，R8是2-羥基乙基氨基或甲氧羰基甲基氨基；當(dāng)R6是苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或4-氨基苯基，R7是-S-R9，R9不是N-氧化吡啶基甲基時(shí)，R8排除NH2；當(dāng)R6是芐基時(shí)，排除2-氨基-4-芐基-6-乙氧基吡啶-3，5-二腈；當(dāng)R6是噻吩-2-基時(shí)，R7是甲氧基或2-羥乙基硫基；當(dāng)R6是噻吩-3-基時(shí)，排除2-氨基-6-硫烷基-4-(噻吩-2-基)吡啶-3，5-二腈。另外，在通式(II)表示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽中，較佳的是2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；2-氨基-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氫吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；2-氨基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲硫基-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(2-羥基乙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-[(2-羥基乙基)硫]-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-2-基)乙酰胺；2-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈；[(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-苯基吡啶-2-基)氨基]乙酸甲酯；2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-異丙氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-芐基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-環(huán)己基甲基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈2-氨基-6-(3-氟苯氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(2-氨基甲基苯氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；2-烯丙基氧-6-氨基-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-芐基-6-[(吡啶-3-基甲基)硫]吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-芐基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-{[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]硫}吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-芐硫基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-二乙?；被?4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]異丁酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-苯基丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺；1-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-(2-羥基乙基)脲；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]己酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]噻吩-2-甲酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]草氨酸甲酯；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-6-甲氧基-4-喹啉-7-基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]萘-2-甲酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]呋喃-2-甲酰胺；乙酸[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲?；鵠甲酯；2-芐氧基-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-甲氧基丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-二甲基氨基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；或(R)-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基丙酰胺；或它們的制藥學(xué)上容許的鹽。更佳的是
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；2-氨基-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氫吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或它們的制藥學(xué)上容許的鹽。
另外，本發(fā)明還提供了含有通式(II)表示的任一化合物或它們的制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分的藥物組合物、高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道開放藥、膀胱平滑肌松弛劑、尿頻、尿失禁治療藥。較佳的是含有以下化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；2-氨基-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氫吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；2-氨基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲硫基-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(2-羥基乙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-[(2-羥基乙基)硫]-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-2-基)乙酰胺；2-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-[(2-羥基乙基)氨基1-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈；[(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-苯基吡啶-2-基)氨基]乙酸甲酯；2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-異丙氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-芐基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-環(huán)己基甲基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(3-氟苯氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(2-氨基甲基苯氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；2-烯丙基氧-6-氨基-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-芐基-6-[(吡啶-3-基甲基)硫]吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-芐基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-{[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]硫}吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-芐硫基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-二乙?；被?4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]異丁酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-苯基丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺；1-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-(2-羥基乙基)脲；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]己酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]噻吩-2-甲酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]草氨酸甲酯；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-6-甲氧基-4-喹啉-7-基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]萘-2-甲酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]呋喃-2-甲酰胺；乙酸[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲?；鵠甲酯；2-芐氧基-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-甲氧基丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-二甲基氨基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；或(R)-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基丙酰胺。
更佳的是2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；2-氨基-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6--二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氫吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或其制藥學(xué)上容許的鹽。
下面進(jìn)一步描述通式(I)或(II)表示的化合物。
在本說明書通式基團(tuán)的定義中，除非另有特指，“低級(jí)”指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。
因此，術(shù)語“低級(jí)烷基”指C1-6的烷基，具體是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或異丙基等異構(gòu)體，較佳的是C1-4的烷基，更佳的是甲基或乙基。
術(shù)語“低級(jí)烯基”指C2-6鏈烯基，具體是乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基或2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等異構(gòu)體，較佳的是2-丙烯基。
術(shù)語“低級(jí)炔基”指C2-6炔基，具體是乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基或2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等異構(gòu)體，較佳的是2-丙炔基或2-丁炔基。
術(shù)語“環(huán)烷基”指3元至8元環(huán)狀烴，具體可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“芳基”指C6-14的單環(huán)至三環(huán)芳香環(huán)，它可任選地被取代，具體可列舉苯基、萘基、蒽基、菲基等，較佳的是苯基。
“雜芳基”指可有取代基的具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為環(huán)原子的5元至8元單環(huán)至三環(huán)芳環(huán)，具體地說，可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等單環(huán)雜芳基；吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、萘啶基、1，3-苯并二噁烷基(1，3-benzodioxyl)、1，2，3，4-四氫喹啉基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基等二環(huán)雜芳基。
“5元至6元飽和雜環(huán)”具體可列舉吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪等。
“環(huán)狀氨基”具體可列舉嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡咯烷基等。
在本說明書中，“可有取代基的低級(jí)烷基”、“可有取代基的低級(jí)鏈烯基”、“可有取代基的低級(jí)炔基”、“可有取代基的環(huán)烷基”、“可有取代基的芳基”、“可有取代基的雜芳基”或“可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)基”中的取代基可以是通常用作這些基團(tuán)的取代基的取代基，各個(gè)基團(tuán)可含有1-3個(gè)取代基。
作為R1的“可有取代基的低級(jí)烷基”中的取代基，較佳的是鹵原子、環(huán)烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)基、可有取代基的雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NH2、-NH-低級(jí)烷基、-N-二低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基、-OH、-O-低級(jí)烷基和-S-低級(jí)烷基。另外，這些取代基可被兩個(gè)以上烷基取代。
作為R1的“可有取代基的芳基”、“可有取代基的雜芳基”、“可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)”、“可有取代基的環(huán)烷基”的取代基，較佳的是鹵原子、低級(jí)烷基、-OH、-O-低級(jí)烷基、硝基、-NH2、-NH-低級(jí)烷基、-N-二低級(jí)烷基、環(huán)狀氨基、-CO2H、-低級(jí)烷基-CO2H、-CO-低級(jí)烷基、-低級(jí)烷基-芳基、-低級(jí)烷基-CO2-低級(jí)烷基、-CO2-低級(jí)烷基、-S-低級(jí)烷基、-SO-低級(jí)烷基、-SO2-低級(jí)烷基、-NHCO-低級(jí)烷基、-NHSO2-低級(jí)烷基、-NHCO-環(huán)狀氨基或-O-低級(jí)烷基-O-基團(tuán)、雜芳基。這些基團(tuán)中的低級(jí)烷基可被鹵原子、-OH、-NH2、-NH-低級(jí)烷基、-N-二-低級(jí)烷基、-COOH取代，可以和原來的環(huán)的環(huán)原子形成新的環(huán)，宜構(gòu)成稠合環(huán)。
作為R4、R5、R9和R10的“可有取代基的低級(jí)烷基”、“可有取代基的低級(jí)鏈烯基”中的取代基，較佳的是鹵原子、-OH、-O-低級(jí)烷基、-O-芳烷基、-OCO-低級(jí)烷基、可有-OCO-取代基的低級(jí)烷基-NH2、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、-NH2、-NH-低級(jí)烷基、-N-二低級(jí)烷基、可有-NHCO-取代基的低級(jí)烷基-NH2、-SO-低級(jí)烷基、-SO2-低級(jí)烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基、可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)。這些取代基中的-NH2基團(tuán)可被-COO-低級(jí)烷基或-COO-低級(jí)烷基-芳基進(jìn)一步取代，或形成1，3-二氧代異二氫吲哚-2-基。
作為R4、R5、R9和R10的“可有取代基的芳基”、“可有取代基的雜芳基”、“可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)”中的取代基，較佳的是鹵原子、-NH2、-NH-低級(jí)烷基、-N-二-低級(jí)烷基、環(huán)狀氨基、低級(jí)烷基、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-NH2。這些基團(tuán)中的低級(jí)烷基可被鹵原子、-OH、-NH2、-NH低級(jí)烷基或-N-二-低級(jí)烷基取代，也可與原來的環(huán)的環(huán)原子形成新的環(huán)，形成稠合環(huán)。
本發(fā)明化合物根據(jù)取代基種類不同可因雙鍵或酰胺鍵等存在幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，然而本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的分離形式或混合物。另外，本發(fā)明化合物有時(shí)具有不對(duì)稱碳原子，根據(jù)不對(duì)稱碳原子可存在異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物和分離形式。另外，本發(fā)明還包含用放射性同位素標(biāo)記本發(fā)明化合物而得到的化合物。
另外，本發(fā)明化合物包括藥理學(xué)上容許的前藥(pro-drug)。藥理學(xué)上容許的前藥是具有通過加溶劑分解或在生理學(xué)條件下能轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的-NH2、-OH、-COOH等官能團(tuán)的基團(tuán)的化合物。作為形成前藥的基團(tuán)，可列舉Prog.Med.，5，2157-2161，1985《醫(yī)藥品的開發(fā)》(廣川書店，1990年)第7卷分子設(shè)計(jì)163-196中記載的基團(tuán)。
另外，根據(jù)取代基的種類，本發(fā)明化合物有時(shí)形成酸加成鹽或與堿形成鹽，這些鹽包括在本發(fā)明中，只要其為制藥學(xué)上容許的鹽。具體可列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機(jī)堿基團(tuán)、甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有機(jī)堿、或賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸的鹽或銨鹽。另外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上容許的鹽的各種水合物或溶劑化物以及多晶型物質(zhì)。
制造方法本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上容許的鹽可根據(jù)其基本結(jié)構(gòu)或取代基種類的特點(diǎn)用各種公知的合成方法來制造。此時(shí)，在技術(shù)上有效的場(chǎng)合，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在從原料至中間體的階段可用合適的保護(hù)基團(tuán)(容易轉(zhuǎn)變成該官能團(tuán)的基團(tuán))置換該官能團(tuán)。作為這樣的官能團(tuán)可列舉氨基、羥基、羧基等。作為這些保護(hù)基團(tuán)，例如可列舉Greene和Wuts編著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第3版中記載的保護(hù)基團(tuán)，這些基團(tuán)可根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)選擇。在這樣的方法中，導(dǎo)入該保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)后，通過根據(jù)需要除去保護(hù)基團(tuán)，可得到所需的化合物。
制法1 式中R1和R4表示上述含義。x表示Na、K或Li原子，Y表示O或S。
在本發(fā)明的化合物中，通式(Ia)表示的化合物可從通式(2)表示的醛經(jīng)通式(3)表示的二氰基乙烯類化合物制得。
使反應(yīng)對(duì)應(yīng)量的醛(2)和丙二腈(或用過量摩爾)在沒有溶劑下、或在水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到二氰基乙烯類化合物(3)。特別佳的反應(yīng)溶劑是醇和水的混合溶劑。另外，宜用反應(yīng)對(duì)應(yīng)量的甘氨酸等氨基酸、乙酸銨等鹽、哌啶等有機(jī)堿和其乙酸鹽作為催化劑，其中特別佳的是甘氨酸。反應(yīng)在室溫至加溫下進(jìn)行，室溫是較佳的(W S Emerson，T MPatrick Jr.J.Org.Chem.，14，790，1949，J B Bastus，Tetrahedron Lett.，955，1963等)。
用反應(yīng)對(duì)應(yīng)量或過量的所得二氰基乙烯類化合物(3)和丙二腈以及通式(4)表示的醇鹽或硫醇鹽，在無溶劑、或水、DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶劑中、或醇鹽或硫醇鹽對(duì)應(yīng)的醇中進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(Ia)。作為溶劑，特別佳的是醇。反應(yīng)在室溫至加溫下進(jìn)行，室溫是較佳的(W J Middleton，V A Engelhardt等人，J.Am.Chem.Soc.，80，2832，1958，F(xiàn)uentes L，Soto JL等人，Heterocycles，23(1)，93，1985等)。制法2 式中R1和R4表示上述含義。X表示Na、K或Li原子，Y表示O或S。
在本發(fā)明的化合物中，通式(Ia)表示的化合物可從通式(2)表示的醛直接制得。
使醛(2)與相當(dāng)于醛(2)的2當(dāng)量或過量的丙二腈以及3當(dāng)量或過量的通式(4)表示的醇鹽或硫醇鹽在沒有溶劑下、或在水、DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶劑中、或醇鹽或硫醇鹽對(duì)應(yīng)的醇中進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(Ia)。作為溶劑，特別佳的是醇。反應(yīng)在室溫至加溫下進(jìn)行，室溫是較佳的(A S Alverez-Insua，M Lora-Tamayo，J L Soto，J.Heterocycl.Chem.，7，1305，1970等)。
制法3 式中，R1、R2、R4和R5表示上述含義。Ha1表示Br或Cl原子，X表示Na、K或Li原子，Y表示O或S。
在本發(fā)明的化合物中，通式(Ib)表示的化合物可用以下步驟制得。
使通式(5)表示的?；群捅嬖诙燃淄榈榷栊匀軇┲?、氫氧化鈉水溶液等堿以及氯化芐基三乙基銨等有機(jī)銨鹽存在下反應(yīng)，得到通式(6)表示的羥基二氰基乙烯類。然后在沒有溶劑下或在氯仿等惰性溶劑中，使羥基二氰基乙烯類(6)與五氯化磷等氯化劑作用，得到通式(7)表示的氯化物。在醇等惰性溶劑中，用醇鈉等醇鹽使氯化物(7)與丙二腈反應(yīng)，得到通式(8)所示的四氰基衍生物。然后，在丙酮等惰性溶劑中，與濃鹽酸或濃溴化氫反應(yīng)，得到通式(9)所示的鹵代吡啶(9)。使鹵代吡啶(9)與等量或過量的通式(10)表示的胺或通式(4)表示的醇鹽或硫醇鹽在沒有溶劑下或在DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶劑中反應(yīng)，根據(jù)情況添加碳酸鉀、三乙胺等堿。
另外，特別是R1為氫的情況下，可用原甲酸乙酯代替?；冗M(jìn)行同樣的反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.，2832，1958，同上，2815，1958；J.Org.Chem.，5379，1988；Synthesis，8，679，1984等)。
制法4 式中，R1、R3、R4和R5表示上述含義。R表示低級(jí)烷基，較佳的是甲基或乙基，X表示Na、K或Li原子，Y表示O或S，Z表示鹵原子、對(duì)-甲苯磺酰氧基或甲烷磺酰氧基。
在本發(fā)明的化合物中，通常(Ic)表示的化合物可用以下步驟制得。
通式(12)表示的羥基吡啶衍生物可根據(jù)Synthesis，681頁，1978中的方法制得。即，使通式(11)表示的氰基乙酸酯衍生物與丙二腈和醇中的醇鹽在室溫或加熱下反應(yīng)來合成得到。在沒有溶劑下或在二氯甲烷等惰性溶劑中，用磷酰氯使羥基吡啶衍生物(12)鹵化，用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ然腔?，合成得到通?13)表示的化合物。使化合物(13)與等量或過量的通式(10)表示的胺或通式(4)表示醇鹽或硫醇鹽在沒有溶劑下或在DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶劑中反應(yīng)，根據(jù)情況加入碳酸鉀、三乙胺等堿。
制法5 式中，R1、R2和R3表示前述含義。
本發(fā)明化合物(I)也可從通式(Id)表示的二氫吡啶制得。
在制法1至4中生成二氫吡啶(Id)作為主產(chǎn)物或副產(chǎn)物的場(chǎng)合，可在DMF、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶劑中，通過二氧化錳等氧化劑氧化來得到化合物(I)(Alvarez C，等人，Synth.Commun，21(5)，619，1991等)。
另外，通過對(duì)上述制法1至5制得的化合物用常規(guī)方法作合適的官能團(tuán)轉(zhuǎn)變，可制得本發(fā)明化合物。
作為通過常規(guī)方法進(jìn)行合適的官能團(tuán)轉(zhuǎn)變的例子，可列舉上述《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第3版中記載的羧基、羥基、氨基、巰基等的保護(hù)反應(yīng)和去保護(hù)反應(yīng)；?；?；磺?；?；用具有鹵原子、磺酰氧基等的烷基化劑與碳酸鉀或氫化鈉等堿的烷基化；通過間氯過苯甲酸等氧化劑來氧化硫原子；用Sandmeyer反應(yīng)將氨基轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素基或羥基；用乙酸、濃鹽酸等除去吡啶2位和/或6位上取代的低級(jí)烷基-O-基團(tuán)的脫低級(jí)烷基化；用磷酰氯等使吡啶2位和/或6位取代的羥基鹵化；可用合適的碳酸鉀、堿金屬低級(jí)醇鹽、氫化鈉等堿，以醇、硫醇或胺取代吡啶2位和/或6位上取代的鹵原子、低級(jí)烷基-O-、低級(jí)烷基-SO-、低級(jí)烷基-SO2-等；用碳載鈀(鈀碳)等還原硝基；用氟化鉀等對(duì)氟之外的鹵素進(jìn)行氟取代；用Curtius反應(yīng)將羧基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?。這些反應(yīng)可用《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第4版(丸善株式會(huì)社，1990-1992年)中記載的方法。
如此制得的本發(fā)明化合物可以游離產(chǎn)物或其鹽的形式分離純化得到。分離和純化可用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜等通常的化學(xué)操作來進(jìn)行。
各種異構(gòu)體可利用異構(gòu)體間的物理性差異通過常規(guī)方法來分離。例如，外消旋化合物通過外消旋拆分法(例如，與通常的光學(xué)活性酸(酒石酸等)形成非對(duì)映異構(gòu)體，然后進(jìn)行光學(xué)拆分的方法等)可轉(zhuǎn)變?yōu)榱Ⅲw化學(xué)上純的異構(gòu)體。另外，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可通過常法，例如分步結(jié)晶或色譜等來分離。
另外，光學(xué)活性化合物可用合適的光學(xué)活性原料化合物來制得。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性由于本發(fā)明的化合物具有高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道(maxi-K通道)開放作用，據(jù)此具有松弛膀胱平滑肌的作用，所以，本發(fā)明化合物可用作尿頻尿失禁等治療藥，另外，還可用于預(yù)防和/或治療高血壓、哮喘、早產(chǎn)、過敏性腸綜合征、慢性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管痙攣、大腦缺氧癥、末梢血管疾病、焦慮、男性脫發(fā)、勃起障礙、糖尿病、糖尿病性周圍神經(jīng)疾病、其它糖尿病并發(fā)癥、不育癥、尿結(jié)石和減輕所伴隨的疼痛。
本發(fā)明化合物具有抑制從大鼠中取出的膀胱樣本自發(fā)收縮的作用。由于該抑制作用被已知作為maxi-K通道阻斷藥的charybdotoxin或iberiotoxin阻斷，所以確認(rèn)本發(fā)明化合物的作用是基于maxi-K通道開放作用的。另外，通過以下方法確認(rèn)本發(fā)明化合物的藥理作用。
<對(duì)大鼠摘出的膀胱標(biāo)本的收縮的抑制作用>
在本實(shí)驗(yàn)中，使用SD系雄性大鼠(9-13周齡)。乙醚麻醉下放血致死后，摘出膀胱。取出的膀胱立即在保溫于37℃的Klebs-Henseleit溶液(NaCl 118.4，KCl 4.7，KH2PO41.2，MgSO41.2，CaCl22.5，NaHCO325.0，葡萄糖11.1[mM]，通入95％O2，5％CO2混合氣體)中洗凈。在裝滿Klebs-Henseleit溶液的皮氏培養(yǎng)皿上制作成長(zhǎng)約10毫米、寬約2毫米的縱向條形標(biāo)本。標(biāo)本兩端通過金屬絲鉤針用棉線結(jié)扎，一端固定在浴下部，另一端固定在FD持取器(pick-up)上，在充滿了Klebs-Henseleit溶液的器官浴內(nèi)垂直懸垂。操作完成后，在各條片上加載1.0克的靜止張力，放置1.5-2小時(shí)后使標(biāo)本穩(wěn)定。然后通過添加KCl溶液使器官浴內(nèi)最終鉀離子濃度為15mM，引起收縮。其后再放置約1-2小時(shí)，使標(biāo)本穩(wěn)定，然后開始實(shí)驗(yàn)。平滑肌的收縮通過FD持取器作等長(zhǎng)性測(cè)定，輸出信號(hào)通過應(yīng)變應(yīng)力放大器增幅，然后在描筆式記錄器上連續(xù)記錄。同時(shí)，通過模擬/數(shù)字信號(hào)轉(zhuǎn)換器在個(gè)人電腦中取得作為分析對(duì)象的各收縮波形作為磁數(shù)據(jù)，利用分析軟件計(jì)算出收縮下面積(under-area)。實(shí)驗(yàn)開始后5分鐘的收縮作為給予待測(cè)藥之前的值(100％對(duì)照值)。然后每隔30分鐘在浴內(nèi)加入待測(cè)藥，各在給藥后25分鐘分析5分鐘的收縮。待測(cè)藥以3或10的公比自低劑量開始累積給藥。待測(cè)藥的效果用給藥前的值(100％對(duì)照值)受到50％抑制的劑量表示。另外，記錄藥物最高劑量下的收縮波形，然后給予maxi-K通道的選擇性阻斷藥charybdotoxin或iberiotoxin使器官浴內(nèi)最終濃度為100nM，觀察待測(cè)藥的作用是否被阻斷。

如上所述，本發(fā)明化合物對(duì)從大鼠取出的膀胱標(biāo)本的收縮有抑制作用。
另外，這些作用通過charybdotoxin或iberiotoxin給藥被阻斷，因此確認(rèn)本發(fā)明化合物的膀胱平滑肌收縮抑制作用是通過maxi-K通道開放作用而發(fā)生的。
<對(duì)來自人膀胱的培養(yǎng)細(xì)胞的86銣流出的作用>
本實(shí)驗(yàn)根據(jù)Daniel等人(Journal of Pharmacological Methods，25，185-193，1991)記載的方法并稍作變化來進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)中使用衍生自人膀胱的培養(yǎng)細(xì)胞(HTB-9)。Monen等人確認(rèn)，該細(xì)胞大量存在maxi-K通道(J.Membrane Biol.，161，247-256，1998)。將該細(xì)胞培養(yǎng)在加入含10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基的96孔培養(yǎng)平板上，使細(xì)胞鋪滿。然后，吸去培養(yǎng)基，添加含1μCi/ml的K同族元素86-銣(86Rb)的RPMI-1640培養(yǎng)基至100微升/孔。18-24小時(shí)后，用培養(yǎng)液(HEPES-緩沖鹽溶液由HBS，HEPES 20，NaCl 137，KCl 4.7，CaCl21.8，MgCl20.6，葡萄糖7.7[mM]組成)充分洗凈。然后，在試驗(yàn)物存在或不存在下添加含0.3μM鈣霉素(calcimycin)(A23187)、DMSO的培養(yǎng)液200微升/孔。30分鐘后，用移液管回收培養(yǎng)液，再添加新的培養(yǎng)液150微升/孔，與洗凈的物質(zhì)混合，完全回收從細(xì)胞內(nèi)流入上清中的86Rb(溶液1)。然后，回收細(xì)胞內(nèi)殘存的86Rb。即，添加0.175微升/孔的NaOH水溶液(0.1M)，在混合器中良好混合15分鐘，破壞細(xì)胞，然后添加HCl水溶液(0.1M)至0.175微升/孔進(jìn)行中和，用移液管全部回收(溶液2)?；厥杖芤褐卸加?6孔培養(yǎng)平板(白色)作為計(jì)數(shù)容器。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定計(jì)數(shù)容器中所含的86Rb的量。計(jì)算[溶液1中放射活性cpm]/([溶液1中的放射活性cpm]+[溶液2中的放射活性cpm])×100％作為從細(xì)胞內(nèi)流出的86Rb的增加。計(jì)算使上述86Rb流出量增加60％的待測(cè)藥用量作為待測(cè)藥活性。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物使衍生自人膀胱的培養(yǎng)細(xì)胞中流出的86Rb大大增加。根據(jù)以上結(jié)果，顯示本發(fā)明化合物具有人膀胱細(xì)胞的maxi-K通道開放作用。
<對(duì)烏拉坦(聚氨酯)麻醉的大鼠的節(jié)律性膀胱收縮的作用>
使用SD系雄性大鼠(約300克)。在烏拉坦麻醉(1.2克/千克，腹腔內(nèi)給藥)、自發(fā)呼吸下，從外尿道將導(dǎo)管插入膀胱內(nèi)。另一端通過三通開關(guān)與壓力換能器和輸注泵相連。另外，在右總頸動(dòng)脈中插入測(cè)定血壓用導(dǎo)管。將加溫至38℃的生理鹽水以4.2毫升/小時(shí)的速度注入膀胱內(nèi)，直至誘發(fā)節(jié)律性膀胱收縮。在記錄器上連續(xù)記錄膀胱內(nèi)壓的變化。在節(jié)律性膀胱收縮穩(wěn)定后，通過預(yù)先插入十二指腸的導(dǎo)管給予懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液中的測(cè)試化合物。觀察膀胱收縮頻率(每10分鐘)、膀胱收縮力和平均血壓作為評(píng)價(jià)項(xiàng)目，至給予試驗(yàn)化合物后2小時(shí)。

如上所示，本發(fā)明化合物對(duì)膀胱收縮頻率有抑制作用，且不改變?yōu)趵孤樽淼拇笫蟮钠骄獕汉桶螂资湛s力。
根據(jù)這些結(jié)果，可以說本發(fā)明化合物可用作尿頻治療藥和/或尿失禁治療藥。
根據(jù)上述結(jié)果，本發(fā)明化合物具有膀胱平滑肌的maxi-K通道開放作用，可用作尿頻、尿失禁治療藥。
含有本發(fā)明化合物或其鹽的一種或兩者以上作為有效成分的制劑用通常制劑化所用的載體、賦形劑和其它添加劑來配制。作為制劑用的載體和賦形劑，可以是固體或液體，例如可列舉乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可油、乙二醇等及其它常用的載體。
給藥通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等口服給藥，也可通過靜脈注射、肌肉注射等注射劑、栓劑、經(jīng)皮制劑等腸胃外給藥。給藥量根據(jù)從癥狀、給藥對(duì)象的年齡、性別等考慮的各個(gè)情況作適當(dāng)決定，通常每個(gè)成人每日單次或數(shù)次口服給藥1-1000毫克(較佳的50-200毫克)，或每個(gè)成人每日單次或數(shù)次靜脈內(nèi)給予1-500毫克，或每日1-24小時(shí)內(nèi)連續(xù)靜脈內(nèi)給藥。當(dāng)然，如上所示，給藥量在各種條件下是變化的，所以有時(shí)比上述給藥量范圍少的量也是足夠的。
作為本發(fā)明經(jīng)口給藥的固體組合物，可用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，一種或多種活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸、鋁酸鎂混合。組合物還可根據(jù)常規(guī)方式含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑或纖維素乙醇酸鈣等崩解劑、乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸等溶解輔助劑。片劑或丸劑可根據(jù)需要用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包衣。
用于經(jīng)口給藥的液體組合物宜包括藥劑上容許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有通常采用的惰性稀釋劑如純化水、乙醇。除了這些惰性稀釋劑，該組合物可含有潤(rùn)濕劑、懸浮劑等助劑、增甜劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非經(jīng)口給藥的注射劑包含無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑。作為水性的溶液劑、懸浮劑例如含有注射用蒸餾水和生理鹽水。作為非水溶性溶液劑、懸浮劑，例如是丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、多氧乙基醚等。這樣的組合物還可含有防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、溶解輔助劑(例如谷氨酸、天冬氨酸)等助劑。這些組合物通過除菌濾器過濾或施加殺菌劑或照射來除菌。另外，可制成無菌固體組合物，在使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解。
實(shí)施發(fā)明的最佳方案下面顯示實(shí)施例來更詳細(xì)地說明本發(fā)明。本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
參考例1在10毫升苯甲醛的乙醇-水(7∶3)100毫升溶液中，加入丙二腈6.5克和甘氨酸0.1克，在室溫下攪拌6小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用乙醇-水(7∶3)洗凈得到的結(jié)晶，減壓干燥，得到13.1克苯亞甲基丙二腈。
與參考例1一樣，得到參考例2-7的化合物。
參考例8在室溫下，在4-氨基甲基苯甲酸5.0克的40毫升二噁烷-水(1∶1)溶液中，依次加入6.0克碳酸氫鈉、7.6克二碳酸二叔丁酯的二噁烷溶液20毫升，在室溫下攪拌4日。減壓蒸餾除去溶劑，用稀鹽酸中和，過濾出析出的固體，減壓下干燥，得到8.0克羧酸。在冰冷下在含0.85克羧酸的10毫升THF溶液中加入0.60克1，1′-羰基雙-1H-咪唑，在50℃下攪拌40分鐘。在所得溶液中，在冰冷下依次加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽0.43克、三乙胺(Et3N)0.7毫升，在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到0.98克酰胺。在-78℃下，在0.98克酰胺的10毫升THF溶液中加入0.12克氫化鋁鋰，在同一溫度下攪拌40分鐘。加入十水硫酸鈉2.0克，升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓蒸餾除去溶劑，得到0.76克4-甲?；S基氨基甲酸叔丁酯。
參考例9在室溫下，在2.0克3-溴芐胺鹽酸鹽的20毫升二噁烷-水(1∶1)溶液中，依次加入1.5克碳酸氫鈉，2.2克二碳酸二叔丁酯的二噁烷10毫升溶液，室溫下攪拌1日。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到3.0克溴化物。在3.0克溴化物的30毫升THF溶液中，在-78℃下加入1.5M丁基鋰-己烷溶液14毫升，同溫下攪拌30分鐘。在-78℃下在所得溶液中加入含1.7毫升DMF的10毫升THF溶液，用1.5小時(shí)升溫至-15℃。在反應(yīng)液中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到0.89克3-甲酰基芐基氨基甲酸叔丁酯。
參考例10在室溫下，在9.0克丙二腈中加入13.5毫升原甲酸乙酯和5.6毫升吡啶(Py)，在120℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫，加入乙醇，濾取析出的結(jié)晶，得到10.2克1，1，3，3-四氰基丙烯吡啶鹽。在冰冷下，在含6.2克該化合物的丙酮50毫升溶液中，加入20毫升濃鹽酸(c-HCl)，50℃下攪拌過夜。濾取析出的結(jié)晶，所得結(jié)晶用乙醇洗凈后，減壓干燥，得到4.47克2-氨基-6-氯吡啶-3，5-二腈。
參考例11在冰冷下，在含2.0克4-羥基芐腈的20毫升DMF溶液中，依次加入碳酸鉀2.8克、芐基溴2.2毫升，室溫下攪拌1日。減壓濃縮反應(yīng)液，加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到4-芐氧基芐腈。在冰冷下在含3.7克該化合物的40毫升THF溶液中，加入1M BH3-THF的THF溶液20毫升，加熱回流下攪拌1小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)液，加入10毫升MeOH，加熱回流下攪拌30分鐘。再在冰浴中冷卻反應(yīng)液，加入2.0毫升濃鹽酸，加熱回流下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濾取析出的固體，得到4-芐氧基芐胺鹽酸鹽。在室溫下，在含1.28克4-芐氧基芐胺鹽酸鹽的30毫升二噁烷-水(1∶1)溶液中，依次加入0.65克碳酸氫鈉、1.3克焦碳酸二叔丁酯的二噁烷溶液5.0毫升，室溫下攪拌4.5小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到4-芐氧基芐基氨基甲酸叔丁酯。在冰冷下，在含1.96克該化合物的20毫升乙酸乙酯溶液中，加入0.20克10％碳載鈀(Pd/C)，在常壓氫氣下室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)液，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到1.21克4-羥基芐基氨基甲酸叔丁酯。
用與參考例11相同的方式得到參考例12、13的化合物。
參考例14在含6.0克3-羧基苯甲醛的40毫升29％氨水中，在0℃下加入40％乙二醛水溶液11.6克。升至室溫后，攪拌16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用濃鹽酸中和至pH 7.0，濾取析出的粗結(jié)晶，用水和乙醇洗凈，得到5.3克3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸[1H-NMR(DMSO-d6)δ3.31(1H，brs)，7.17(2H，s)，7.57(1H，t)，7.89(1H，dt)，8.17(1H，td)，8.55(1H，d)]。
在室溫下，在含500毫克該化合物的DMF溶液10毫升中加入646毫克1，1′-羰基二咪唑。升溫至室溫后，加入520毫克N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、1.0毫升三乙胺，攪拌。加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗凈，在硫酸鎂中干燥后，蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離純化，得到600毫克3-(1H-咪唑-2-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺[1H-NMR(DMSO-d6)δ3.31(3H，s)，3.56(3H，s)，7.04(1H，s)，7.27(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，8.16(1H，m)，8.31(1H，s)]。
在0℃下在含3.4克該化合物的20毫升THF溶液中加入29毫升氫化二異丁基鋁(DIBAL；1M在甲苯中)。攪拌2小時(shí)后，再加入8毫升DIBAL(1M在甲苯中)，再攪拌2小時(shí)。加入1M HCl水溶液5毫升，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗凈有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離純化，得到2.2克3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醛。
參考例15在2.0克3-羥基苯甲醛的15毫升DMF溶液中，在室溫下加入2.5克碳酸鉀、7.2克碳酸亞乙酯。升溫至100℃后，攪拌3小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜純化，得到2.7克3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛。在含2.7克該化合物的50毫升乙醇-水(7∶3)中，加入1.08克丙二腈和50毫克甘氨酸，室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取后，用鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到定量的2-[3-(2-羥基乙氧基)苯亞甲基]丙二腈。
實(shí)施例1在冰冷下，在20毫升MeOH中加入0.70克Na，室溫下攪拌至Na溶解。在所得溶液中加入0.85克丙二腈、2.0克參考例3的化合物，加熱回流下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水，濾取析出的結(jié)晶，所得結(jié)晶用乙酸乙酯重結(jié)晶后減壓干燥，得到0.25克2-氨基-6-甲氧基-4-(2-噻吩基)吡啶-3，5-二腈。
與實(shí)施例1的相同方法合成實(shí)施例2。
實(shí)施例3在冰冷下，在50毫升MeOH中加入4.00克甲醇鈉、3.19克丙二腈、3.00克2-氟苯甲醛，室溫下攪拌過夜。濾取析出的結(jié)晶，所得結(jié)晶用甲醇洗凈后減壓干燥，得到1.05克2-氨基-6-甲氧基-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
與實(shí)施例3的相同方法合成實(shí)施例4、5。
實(shí)施例6在氬氣氣氛、-78℃下，在含2.8克草酰氯的75毫升二氯甲烷溶液中滴入含3.4克DMSO的5毫升二氯甲烷溶液，攪拌10分鐘。然后在同溫下滴入含2.3克四氫吡喃-2-甲醇的15毫升二氯甲烷溶液，然后在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。在反應(yīng)液中加入三乙胺10克。將反應(yīng)液倒入水中，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到四氫吡喃-2-甲醛。將其溶解于30毫升MeOH，在該溶液中在冰冷下依次加入2.6克丙二腈和3.2克甲醇鈉。反應(yīng)液在室溫下攪拌5日后，將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到0.73克2-氨基-4-(2-四氫吡喃基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例7在冰冷下在含2.0克參考例4的化合物的10毫升乙醇溶液中加入0.85克丙二腈和0.90克甲硫醇鈉，在室溫下攪拌過夜。濾取析出的結(jié)晶，所得結(jié)晶用乙醇洗凈后，減壓下干燥，得到1.44克2-氨基-6-甲硫基-4-(3-噻吩基)-吡啶-3，5-二腈。
用與實(shí)施例7相同的方法合成實(shí)施例8。
實(shí)施例9在冰冷下，在含12克丙二腈的300毫升二氯甲烷溶液中加入20毫升苯甲酰氯、3.0克氯化芐基三乙基銨和40毫升10M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜。過濾所得固體，將其溶解在水中，用濃鹽酸中和，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓濃縮，得到22.6克苯甲?；妗⒃摶衔?2.6克溶解在200毫升二氯甲烷中，加入五氯化磷50克，加熱回流下攪拌過夜。減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化得到15.2克氯化物。使該氯化衍生物(7.2克)和從70毫升乙醇、1.8克Na以及2.6克丙二腈制得的丙二腈鈉鹽乙醇溶液在冰冷下反應(yīng)1日，得到7.44克四氰基衍生物。在冰冷下在含該四氰基衍生物1.0克的丙酮20毫升溶液中加入5.0毫升濃鹽酸，在50℃下攪拌4.5小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，所得結(jié)晶用乙醇洗凈后，減壓干燥，得到0.95克2-氨基-6-氯-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
與實(shí)施例9一樣，合成實(shí)施例10。
實(shí)施例11在冰冷下在202毫克的炔丙醇的DMF 5毫升溶液中，加入60％氫化鈉145毫克，室溫下攪拌10分鐘。在冰冷下在所得溶液中加入實(shí)施例10的化合物500毫克，在室溫下攪拌2小時(shí)。進(jìn)而，在反應(yīng)液中加入404毫克炔丙醇和60％氫化鈉290毫克，攪拌1小時(shí)，加入冰。用鹽酸水溶液使反應(yīng)液酸化，濾取析出的固體，用水和己烷洗凈。所得固體從乙醇中再結(jié)晶，得到308毫克2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例12在冰冷下，在含500毫克實(shí)施例10的化合物的5毫升DMF溶液中，加入444毫克2，2-二氟乙醇和278毫克60％氫化鈉。反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入冰。濾取析出的固體，用水和己烷洗凈。通過乙醇重結(jié)晶所得固體，得到306毫克2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例13在室溫下，在10毫升乙二醇中加入0.10克Na，在60℃下攪拌至Na溶解。將0.30克實(shí)施例9的化合物加入所得溶液中，在室溫下攪拌1日。在反應(yīng)液中加入水，濾取析出的結(jié)晶，所得固體用乙醇重結(jié)晶，得到0.28克2-氨基-6-(2-羥基乙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例14在室溫下攪拌310毫克實(shí)施例13的化合物、380毫克N-芐酯基-1-纈氨酸、350毫克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、50毫克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和6毫升DMF的混合物過夜?；旌衔镌跍p壓下濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗凈。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到的殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶氯仿＝1∶4)純化，得到461毫克(S)-2-芐氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-{(2-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-6-基)氧}乙酯(1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(6H，d)，1.97-2.08(1H，m)，3.91-3.97(1H，m)，4.34-4.64(4H，m)，5.03(2H，brm)，7.28-7.71(11，m)，8.02(2H，brs).)。
使該化合物406毫克、THF 50毫升、碳載10％鈀-50％水400毫克、MeOH 30毫升和1M HCl水溶液1毫升的混合物在Parr裝置上在3kg/cm2的氫氣壓力下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在硅藻土上過濾后，減壓濃縮。在殘余物中加入氯仿，用碳酸氫鈉水溶液洗凈。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜(MeOH∶氯仿＝3∶97)純化，得到113毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯。在該化合物中加入MeOH和草酸26毫克，溶解后減壓蒸餾除去溶劑。析出的結(jié)晶用乙酸乙酯洗凈，得到122毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯單草酸鹽。
實(shí)施例15
使348毫克實(shí)施例13的化合物、440毫克N-(叔丁氧羰基)-1-苯丙氨酸、390毫克WSC·HCl、50毫克DMAP和6毫升DMF的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗凈。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶氯仿＝3∶17)純化，得到635毫克(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸2-[(2-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-6-基)氧]乙酯(1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.80-3.03(2H，m)，4.13-4.62(5H，m)，7.15-7.28(5H，m)，7.32(1H，d)，7.46-7.60(5H，m)，8.02(2H，brs))。
在室溫乃至回流下攪拌該化合物575毫克、MeOH 30毫升和4M HCl-乙酸乙酯溶液6毫升的混合物20分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，析出的結(jié)晶用乙酸乙酯洗凈，得到401毫克(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(2-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-6-基)氧]乙酯單鹽酸鹽單水合物。
實(shí)施例16在含3.00克實(shí)施例4的化合物的10毫升MeOH溶液中加入2毫升濃硫酸，加熱回流下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濾取析出的結(jié)晶，得到2.60克4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯。
實(shí)施例17在含1.3克實(shí)施例77的化合物的40毫升二氯甲烷懸浮液中，在冰冷下加入1.1克間氯過苯甲酸，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到0.57克2-氨基-6-甲烷亞磺酰-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例18在含400毫克實(shí)施例17的化合物的6毫升丙-2-醇溶液中加入60毫克的60％NaH，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，濾取沉淀，用乙醇重結(jié)晶，得到140毫克2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-異丙氧基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例19在含500毫克實(shí)施例1的化合物的10毫升吡啶溶液中加入5毫升乙酸酐和25毫克DMAP，室溫下攪拌20小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到370毫克N-(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-2-基)乙酰胺。
實(shí)施例20在含7.00克實(shí)施例4的化合物的叔丁醇溶液中加入8.47克二苯基磷酰疊氮和3.12克三乙胺，回流下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，得到5.75克[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。在含有該酯的二噁烷溶液中加入4M HCl-乙酸溶液10毫升，在50℃下加熱攪拌2小時(shí)。進(jìn)而在反應(yīng)液中加入4M HCl-乙酸溶液10毫升，在50℃下加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液回至室溫，濾取析出的結(jié)晶。將結(jié)晶懸于MeOH中，加入1M氫氧化鈉水溶液至pH為10，室溫下攪拌2小時(shí)，濾取結(jié)晶。將結(jié)晶加入MeOH中，進(jìn)而加入4M HCl-乙酸乙酯溶液6.0毫升。濃縮反應(yīng)液，殘余結(jié)晶用MeOH洗凈，得到1240毫克2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽單水合物。
實(shí)施例21在1.00克實(shí)施例5的化合物中加入10毫升乙酸和2毫升濃鹽酸，100℃下加熱攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液回至室溫，濾取析出的結(jié)晶。用丙酮-水重結(jié)晶，得到416毫克2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-羥基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例22在500毫克實(shí)施例5的化合物中加入1.5M氫氧化鉀的MeOH-水溶液2.2毫升和MeOH 20毫升，60℃下加熱攪拌3小時(shí)。用1M鹽酸水溶液中和，濾取析出的結(jié)晶。通過丙酮-水重結(jié)晶，得到218毫克4′-(2-氨基-3，5-二氰基-6-羥基吡啶-4-基)乙酰苯胺。
實(shí)施例23和24在含1.0克實(shí)施例8的化合物的30毫升二溴甲烷懸濁液中加入6毫升亞硝酸異戊酯，攪拌3日。從反應(yīng)液中濾取沉淀，用乙醇重結(jié)晶，得到0.087克2-羥基-6-甲硫基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈(實(shí)施例23)。另外，減壓蒸餾除去母液后，殘余物用硅膠柱色譜純化，得到1.9克2-溴-6-甲硫基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈(實(shí)施例24)。
實(shí)施例25、26和27在含16克實(shí)施例2的化合物的500克二溴甲烷的懸濁液中，加入47毫升亞硝酸異戊酯，攪拌10日。從反應(yīng)液中濾取沉淀，用乙醇重結(jié)晶，得到0.27克2-羥基-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(實(shí)施例25)。另外，減壓蒸餾除去母液后，殘余物用硅膠柱色譜純化，得到1.9克2-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(實(shí)施例26)和3.5克2-溴-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(實(shí)施例27)。
實(shí)施例28在含有以0.95克參考例5的化合物作為原料用與實(shí)施例1相同的方法合成的0.88克2-氨基-6-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基吡啶-3，5-二腈的10毫升乙酸乙酯溶液中，在冰冷下加入4.0毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌1日。濾取析出的固體，溶解于水中，用碳酸鈉水溶液中和。濾取所得固體，用乙醇洗凈，減壓干燥，得到0.37克2-氨基-4-(4-氨基甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。在含0.37克該化合物的15毫升乙醇中，在室溫下加入1.0毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，加熱回流使其溶解。趁熱過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，用乙醇將所得結(jié)晶洗凈后，減壓干燥，得到0.27克2-氨基-4-(4-氨基甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽。
實(shí)施例29在含1.0克實(shí)施例79的化合物的乙醇40毫升-水10毫升的混合溶液中加入1.0克氫氧化鈉，攪拌3小時(shí)。用濃鹽酸使反應(yīng)液成酸性，濾取產(chǎn)生的沉淀。用乙醇重結(jié)晶，得到251毫克4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲硫基吡啶-4-基)苯甲酸。
實(shí)施例30在含500毫克實(shí)施例83的化合物的20毫升二噁烷溶液中，加入8毫升6M鹽酸水溶液，70℃下加熱攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物用乙醇洗滌，濃縮洗凈液。殘余結(jié)晶用乙醚洗凈，得到125毫克3-[2-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲硫基吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙酸。
實(shí)施例31在室溫下，在0.33克實(shí)施例199的化合物中加入5毫升25％溴化氫-乙酸溶液，110℃下攪拌1日。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濾取所得結(jié)晶，減壓干燥，得到0.08克3-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]苯甲酸。
實(shí)施例32以3-羥基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯為原料，用與實(shí)施例6相同的方法合成得到300毫克3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，1.73-1.92(2H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.92-4.06(5H，m)，7.90(2H，brs))。在冰冷下將300毫克該酯加入2毫升三氟乙酸中，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入20毫升1M氫氧化鈉水溶液，濾取產(chǎn)生的沉淀，用乙醇重結(jié)晶，得到100毫克2-氨基-6-甲氧基-4-哌啶-3-基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例33以實(shí)施例357的化合物作為原料，用與實(shí)施例11相同的方法合成2-(2-甲基丙-2-基氧乙氧基)-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(9H，s)，3.74-3.81(2H，m)，4.13(3H，s)，4.55-4.64(2H，m)，7.51-7.57(5H，m).)。在0.20克該物質(zhì)中加入5毫升三氟乙酸，在室溫下攪拌15分鐘。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，得到0.13克2-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例34以3-羧基苯甲醛為原料，用與實(shí)施例3相同的方法合成3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸(1H-NMR(DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，7.68-7.82(2H，dm)，8.02-8.36(4H，m)，13.3(1H，brs).)。在含2.80克該物質(zhì)的60毫升MeOH溶液中加入1毫升濃硫酸，加熱回流下攪拌過夜。將反應(yīng)液回至室溫，濾取析出的結(jié)晶，得到2.41克3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯。在含40克該化合物的60毫升THF溶液中，在0至-5℃下滴入DIBAL(1M，甲苯)25毫升，在同溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗凈有機(jī)相，用硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮。殘余結(jié)晶用MeOH洗凈，得到1.40克2-氨基-4-[3-(羥基甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例35以3-硝基苯甲醛為原料，用與實(shí)施例7相同的方法合成2-氨基-6-甲基硫烷基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)δ2.67(3H，s)，7.89(1H，t)，8.04(1H，d)，8.15(2H，brs)，8.44(1H，m)，8.49(1H，m))。在含500毫克該化合物的THF溶液中加入50毫克10％碳載鈀，在氫氣中室溫下攪拌3小時(shí)進(jìn)行加氫。過濾后，在濾液中加入200毫克10％碳載鈀，在氫氣中室溫下攪拌1小時(shí)進(jìn)行加氫。過濾后，在濾液中加入200毫克10％碳載鈀，在氫氣中室溫下攪拌5小時(shí)進(jìn)行加氫。過濾后，濃縮濾液，殘余物用硅膠柱色譜純化。在所得苯胺衍生物中加入氯仿-MeOH，進(jìn)而加入0.55毫升4MHCl-乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)液后，用乙醇洗凈殘余結(jié)晶，得到170毫克2-氨基-4-(3-氨基苯基)-6-甲硫基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽。
實(shí)施例36在含170毫克實(shí)施例20的化合物的5毫升吡啶溶液中，在室溫下加入97毫克嗎啉-4-甲酰氯，室溫下攪拌6日。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液使其成酸性后，濾取結(jié)晶。用THF洗凈所得結(jié)晶，得到101毫克4′-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)嗎啉-4-甲酰苯胺(carboxanilide)。
實(shí)施例37在500毫克實(shí)施例100的化合物的DMF溶液中加入323毫克2-二乙基氨基-1-氯乙烷鹽酸鹽和516毫克碳酸鉀，在室溫下攪拌1小時(shí)，在70℃攪拌30分鐘。進(jìn)而加入64毫克2-二乙基氨基-1-氯乙烷鹽酸鹽和103毫克碳酸鉀，在70℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗凈有機(jī)相，用硫酸鎂干燥后過濾。在濾液中加入1毫升4M鹽酸水溶液，減壓濃縮。殘余物在乙醚-乙醇中結(jié)晶，得到480毫克2-氨基-4-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽。
實(shí)施例38在含500毫克實(shí)施例20的化合物的吡啶溶液中，在室溫下加入228毫克甲磺酰氯，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液使其成酸性后，濾取結(jié)晶。所得結(jié)晶用乙腈重結(jié)晶，得到286毫克N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)-苯基]甲磺酰胺。
實(shí)施例39以2.0克1-三苯甲基哌啶-4-基甲醇為原料，用與實(shí)施例6相同的方法合成2-氨基-6-甲氧基-4-(1-三苯甲基哌啶-4-基)吡啶-3，5-二腈。將該化合物溶解于20毫升丙酮，加入5毫升濃鹽酸，濾取產(chǎn)生的沉淀，用乙醇重結(jié)晶，得到632毫克2-氨基-6-甲氧基-4-哌啶-4-基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽二水合物。
實(shí)施例40
以2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇和實(shí)施例9的化合物作為原料，用與實(shí)施例11相同的方法合成2-氨基-6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-4-苯基吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)1.30(3H，s)，1.36(3H，s)，3.60-3.90(1H，m)，3.95-4.25(1H，m)，4.44(3H，brs)，7.55(5H，brs)，7.98(2H，brs))。在含1.09克該化合物的15毫升乙醇溶液中，在冰冷下加入1.0毫升濃鹽酸，室溫下攪拌1日。減壓濃縮反應(yīng)液，加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.75克2-氨基-6-(2，3-二羥基丙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例41在含5.0克丙二腈的80毫升二乙醚溶液中，在冰冷下加入4.5毫升乙醇、19毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，4℃下攪拌一夜。過濾析出的固體，得到5.7克2-氰基乙亞胺酸(acetoimidate)乙酯鹽酸鹽。在含1.0毫升苯甲醛的15毫升乙醇溶液中，在室溫下加入3.5克該化合物和5.5克乙酸銨，加熱回流下攪拌一日。將反應(yīng)液倒入冰水中，濾取析出的結(jié)晶，所得結(jié)晶用乙醇洗凈后，減壓干燥，得到0.67克2，6-二氨基-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例42以(1-芐基哌啶-2-基)甲醇和實(shí)施例10的化合物作為原料，用與實(shí)施例11相同的方法合成2-氨基-6-(1-芐基哌啶-2-基甲氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。在含2.2克該化合物的40毫升甲醇溶液中加入2.0克10％的碳載鈀，在氫氣氣氛、室溫下攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)液，濃縮濾液后用硅膠柱色譜分離純化。加入2毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，得到的粗結(jié)晶在乙酸乙酯中洗凈，得到224毫克2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(哌啶-2-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽。
實(shí)施例43在含0.20克實(shí)施例357的化合物的DMF溶液中，在室溫下加入0.44克氟化鉀，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，用乙醇重結(jié)晶，得到27毫克2-氟-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例44在含0.50克實(shí)施例8的化合物的100毫升二氯甲烷懸濁液中，加入1.0克間氯過苯甲酸，攪拌18小時(shí)。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到0.18克2-氨基-6-甲磺酰-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例45在含700毫克的實(shí)施例7化合物的DMF溶液中加入102毫克60％NaH，再加入353毫克甲磺酰氯，在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入102毫克60％NaH，在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入水和1M鹽酸水溶液，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶用硅膠柱色譜純化，得到40毫克N-(3，5-二氰基-6-甲硫基-4-噻吩-3-基吡啶-2-基)甲磺酰胺。
實(shí)施例46以參考例4的化合物作為原料，與實(shí)施例1同樣方式合成2-氨基-6-甲氧基-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，7.37(1H，dd)，7.77(1H，dd)，8.02(1H，dd))。在含600毫克該物質(zhì)的4克乙二醇溶液中，加入128毫克60％NaH，110℃下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液倒入水、1M HCl 4毫升和氯仿中，濾取產(chǎn)生的沉淀。所得固體通過乙醇重結(jié)晶，得到218毫克2-氨基-6-(2-羥基乙氧基)-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例47將0.20克實(shí)施例357的化合物加入3毫升乙二胺中，室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液倒入水中，濾取沉淀物。將其溶解在3毫升乙醇中，加入3毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，濾取產(chǎn)生的結(jié)晶，得到75毫克2，6-雙(2-氨基乙基氨基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈二鹽酸鹽。
實(shí)施例48使含500毫克實(shí)施例144的化合物與551毫克1，1′-羰基二咪唑的5毫升DMF溶液在50℃下攪拌1小時(shí)。在該溶液中加入另外制得的487毫克鹽酸胍和含196毫克60％氫化鈉的5毫升DMF溶液，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入水，濾取析出的結(jié)晶。將結(jié)晶溶解于乙醇，加入2毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，濾取析出的結(jié)晶。用乙醇將結(jié)晶洗凈，得到400毫克N-[3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰基]胍單鹽酸鹽。
實(shí)施例49在10毫升磷酰氯中加入250毫克實(shí)施例145的化合物，在90℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加入冰水中，濾取析出的結(jié)晶。用水和乙醇將結(jié)晶洗凈，得到210毫克2-氨基-4-(3-氰基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例50將300毫克實(shí)施例102的化合物溶解在5毫升乙酸中，然后加入180毫克2，5-二甲氧基四氫呋喃，在60℃下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮后，用硅膠柱色譜純化，得到89毫克2-氨基-6-甲氧基-4-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例51將500毫克實(shí)施例334的化合物溶解在15毫升甲苯中，然后加入160毫克己-2，5-二酮、20毫克對(duì)甲苯磺酸，加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1M氫氧化鈉，用乙酸乙酯萃取。減壓蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜和重結(jié)晶純化，得到150毫克2-氨基-6-芐硫基-4-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例52在含2.3克60％NaH的40毫升THF溶液中依次加入1.66克Ni(OAc)2、2.2毫升3-羥基-1-甲基哌啶，在65℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫，加入0.50克實(shí)施例76的化合物，65℃下攪拌一夜。將反應(yīng)液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，過濾。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜純化，用乙醇重結(jié)晶，得到0.26克2-氨基-6-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例53將5.00克實(shí)施例126的化合物溶解于100毫升乙酸中，然后加入10毫升濃鹽酸，100℃下攪拌3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，在殘余物中加入水，濾取析出的結(jié)晶。所得結(jié)晶用水、乙醇洗凈，得到4.28克2-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-6-羥基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例54將2.00克實(shí)施例53的化合物溶解在30毫升磷酰氯中，在80℃下攪拌24小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，加入冰水，濾取析出的結(jié)晶。所得結(jié)晶用水、乙醇洗凈，得到2.13克2-氨基-6-氯-4-(2，5-二氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例55將0.20克實(shí)施例352的化合物溶解在5.0毫升乙酸中，加入0.20克還原鐵，50℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下終夜攪拌。濾除不溶物，減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到0.12克化合物。將所得化合物懸于乙醇中，使其與4M HCl-乙酸乙酯反應(yīng)，得到0.11克2-氨基-4-(3-氨基苯基)-6-[(吡啶-3-基)硫]吡啶-3，5-二腈二鹽酸鹽。
實(shí)施例56將1.0克實(shí)施例55的化合物溶解在20毫升二氯乙烷中，加入262毫克福爾馬林、0.37毫升乙酸，攪拌30分鐘。加入1.4克三乙酰氧硼氫化鈉，攪拌1小時(shí)后，加入水，用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜純化，加入4M HCl-乙酸乙酯溶液，攪拌30分鐘后蒸餾除去溶劑，通過重結(jié)晶純化，得到79毫克2-氨基-4-(3-二甲基氨基苯基)-6-[(吡啶-3-基甲基)硫]吡啶-3，5-二腈二鹽酸鹽。
實(shí)施例57在室溫下，在含400毫克1-叔丁氧羰基-2，3-二氫吲哚-6-甲酸的THF溶液中加入CDI。加溫至50℃，然后攪拌10分鐘。冷卻至0℃后，加入1毫升水、168毫克硼氫化鈉，攪拌1小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到400毫克1-叔丁氧羰基-6-羥基甲基-2，3-二氫吲哚(FAB-MS m/z249(M+))。
在室溫下，在含400毫克該化合物的二氯甲烷溶液中加入1.6毫升三乙胺、5毫升DMSO。冷卻至0℃后，滴入含2.5克SO3·Py的DMSO 5毫升溶液。攪拌30分鐘后回至室溫。加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到80毫克1-叔丁氧羰基-6-甲酰基-2，3-二氫吲哚(FAB-MS m/z248(M++1))。
在含80毫克該化合物的5毫升甲醇溶液中，在0℃下加入43毫克丙二腈，52毫克甲醇鈉，升溫至室溫后攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮后，將所得粗產(chǎn)物溶解在5毫升乙醇中，加入1毫升濃鹽酸，加熱至80℃，攪拌1小時(shí)?；刂潦覝?，減壓濃縮后用1M氫氧化鈉水溶液中和，濾取析出的結(jié)晶。將所得結(jié)晶溶解在5毫升乙醇中，加入4M HCl-乙酸乙酯溶液(1毫升)。反應(yīng)液減壓濃縮，所得粗結(jié)晶在乙醇中洗滌，得到40毫克2-氨基-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽。
實(shí)施例58、59在含500毫克實(shí)施例3的化合物的10毫升Py溶液中，加入5毫升乙酸酐和25毫克DMAP，室溫下攪拌一夜。減壓蒸餾除去溶劑，在殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和1M鹽酸水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，過濾。減壓濃縮濾液，殘余物用硅膠柱色譜純化，得到在薄層層析上Rf值不同的兩種油狀物。使它們分別在乙醚-乙醇中結(jié)晶，得到110毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺(實(shí)施例58)和25毫克2-二乙?；被?4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈(實(shí)施例59)。
實(shí)施例60在冰冷下，在含700毫克實(shí)施例3的化合物的THF溶液中，加入125毫克60％NaH，攪拌后加入562毫克2-甲氧基乙酰氯，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機(jī)層，殘余物用硅膠柱色譜純化。所得油狀物在乙醚中結(jié)晶，得到473毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
實(shí)施例61在冰冷下，在含600毫克實(shí)施例12的化合物的10毫升THF溶液中，加入90毫克60％NaH，攪拌后加入267毫克2-甲氧基乙酰氯，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入90毫克60％NaH，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入冰和1M氫氧化鈉水溶液，攪拌2小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后過濾。減壓濃縮濾液，殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到213毫克N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
實(shí)施例62在冰冷下，在含532毫克實(shí)施例127的化合物的10毫升THF溶液中，加入89毫克60％NaH，攪拌后加入242毫克2-甲氧基乙酰氯，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入89毫克60％NaH和242毫克2-甲氧基乙酰氯，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入冰和1M氫氧化鈉水溶液，攪拌8小時(shí)后，用1M鹽酸水溶液調(diào)至酸性。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后過濾。減壓濃縮濾液，殘余物用硅膠柱色譜純化。所得結(jié)晶從甲醇中重結(jié)晶，得到243毫克N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
實(shí)施例63在冰冷下，在含532毫克實(shí)施例127的化合物的10毫升THF溶液中加入89毫克60％NaH，攪拌后加入175毫克乙酰氯，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入89毫克60％NaH，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機(jī)層，殘余物用硅膠柱色譜純化。所得油狀物在乙醇中結(jié)晶，得到78毫克N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺。
實(shí)施例64在冰冷下，在含480毫克實(shí)施例6的化合物的10毫升THF溶液中加入89毫克60％NaH，攪拌后加入242毫克2-甲氧基乙酰氯，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入89毫克60％NaH和242毫克2-甲氧基乙酰氯，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后過濾。減壓濃縮濾液，殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到180毫克N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氫吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
實(shí)施例65在含5.0克2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)的50毫升甲苯溶液中加入4.2克2-氯丙胺鹽酸鹽4.2克，500毫克Pd2(dba)3、500毫克BINAP、9.4克叔丁醇鈉，80℃下攪拌1小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到860毫克1-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基苯基)氮雜環(huán)丁烷(FAB-MSm/z206(M++1))。
在含860毫克該化合物的10毫升乙酸溶液中，在室溫下加入330毫克丙二腈和0.5毫升哌啶，升溫至50℃后攪拌12小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到130毫克2-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基苯亞甲基)丙二腈(FAB-MS m/z210(M++1))。
在含130毫克該化合物的5毫升甲醇溶液中加入41毫克丙二腈、67毫克甲醇鈉，攪拌12小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，將粗結(jié)晶溶解在乙醇中，加入1毫升4MHCl-乙酸乙酯溶液。減壓濃縮，所得粗結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到11毫克2-氨基-4-[3-(3-氯丙基氨基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽。
實(shí)施例66在含1.1克1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-甲醛(carbaldehyde)的20毫升甲醇溶液中，在0℃下加入580毫克丙二腈、700毫克甲醇鈉，升溫至室溫后，攪拌12小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化。所得結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到150毫克2-氨基-6-甲氧基-4-(1H-吡咯-3-基)吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例67在室溫下，在含1.0克2-氨基噻唑-5-甲醛的20毫升THF溶液中加入2.5克DIBOC和1.4克DMAP，攪拌12小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到600毫克(5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(FAB-MS m/z229(M++1))。
在含600毫克該化合物的15毫升甲醇溶液中，在0℃下加入350毫克丙二腈、420毫克甲醇鈉，升溫至室溫后攪拌100小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化。所得結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到290毫克[5-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(FAB-MS m/z373(M++1))。
在室溫下，在290毫克該化合物的5毫升甲醇溶液中加入1毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液。減壓濃縮反應(yīng)液，所得粗結(jié)晶用乙醇洗滌，得到110毫克2-氨基-4-(2-氨基噻唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈單鹽酸鹽。
實(shí)施例68在含17.7克2-氰基-3-(2-氟苯基)丙烯酸甲酯的20毫升甲醇溶液中加入11.1克甲醇鈉和6.79克丙二腈，室溫下攪拌一夜，再回流下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液在減壓下蒸餾除去溶劑，在殘余物中加入1M鹽酸水溶液，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶用水和乙醇洗凈，得到8.46克4-(2-氟苯基)-2-羥基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈(FAB-MS m/z270(M++1))。
在含500毫克該化合物的10毫升二氯乙烷溶液中，加入425毫克甲苯磺酰氯、0.33毫升三乙胺和50毫克DMAP，室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入340毫克2-氨基乙醇，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶用硅膠柱色譜純化。所得油狀物在乙醚中結(jié)晶，得到138毫克4-(2-氟苯基)-2-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例69在含268毫克實(shí)施例3的化合物的5毫升THF溶液中，在室溫下，加入0.14毫升三乙胺。在0℃下在混合物中加入0.14毫升三氟乙酸酐，升溫至室溫，攪拌20小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入0.07毫升三乙胺、0.07毫升三氟乙酸酐，升溫至50℃后攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用水和鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物用己烷洗凈，得到300毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
實(shí)施例70在冰冷下，在含500毫克實(shí)施例3的化合物的10毫升THF溶液中，加入86毫克60％NaH，攪拌后加入234毫克環(huán)丙烷羰基氯，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入86毫克60％NaH，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后過濾。減壓濃縮濾液，殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到260毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]環(huán)丙烷羧酰胺。
實(shí)施例71在含463毫克實(shí)施例74的化合物的6毫升THF溶液中，在室溫下加入98毫克二甲基胺鹽酸鹽。在0℃下，在混合物中加入0.50毫升三乙胺，升溫至室溫后，攪拌12小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入0.38毫升三乙胺和74毫克二甲基胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，減壓濃縮濾液后，用硅膠柱色譜(氯仿)純化，得到139毫克3-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲。
實(shí)施例72在含500毫克實(shí)施例3的化合物的10毫升THF溶液中，在0℃下加入84毫克60％NaH，在同溫度下攪拌20分鐘。在0℃下，在混合物中加入0.27毫升3-氯羰基-丙酸甲酯，升溫至室溫后，攪拌1小時(shí)。然后，在0℃下，在混合物中加入84毫克60％NaH，升溫至室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入0.27毫升3-氯羰基-丙酸甲酯，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化后，用二乙醚重結(jié)晶，得到738毫克2-[雙(3-甲氧基羰基丙?；?氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例73在冰冷下，在含700毫克實(shí)施例3的化合物的10毫升THF溶液中加入483毫克丙酰氯和1.1毫升三乙胺，在室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入483毫克丙酰氯和1.1毫升三乙胺，在室溫下攪拌3小時(shí)，進(jìn)一步加入丙酰氯242毫克和0.55毫升三乙胺，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入冰，加入1M鹽酸水溶液調(diào)至酸性后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱色譜純化。所得油狀物在乙醚中結(jié)晶化，得到403毫克2-二丙酰氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
實(shí)施例74在含5克實(shí)施例3化合物的93毫升THF中，在室溫下，加入5.16毫升三乙胺。在0℃下，在混合物中加入4.70毫升氯甲酸苯酯，升溫至室溫后，攪拌2.5小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，減壓濃縮濾液后用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，得到6.323克2-[雙(苯氧羰基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
表1-10中顯示了參考例和實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)和物理性狀。另外，表中符號(hào)表示了下列意思。
Rf參考例編號(hào)；Ex實(shí)施例編號(hào)；Data物理學(xué)數(shù)據(jù)(MSFAB-MS(M+H+)；MNFAB-MS(M-H)-；NMR以(CH3)4Si為內(nèi)標(biāo)，在沒有特別記載的場(chǎng)合下，以DMSO-d6為測(cè)定溶劑的1H-NMR中的峰的δ(ppm)；mp熔點(diǎn))；Salt鹽(HCl鹽酸鹽；Ox草酸鹽；H2O水合物；EtOH乙醇合物；沒有記載游離體)Syn制備方法(數(shù)字表示同樣制備的實(shí)施例編號(hào))R、R1、R2、R3通式中的取代基(Me甲基；Et乙基；iPr異丙基；cPr環(huán)丙基；tBu叔丁基；cPen環(huán)戊基；cHex環(huán)己基；cHep環(huán)庚基；Ph苯基；Bn芐基；Pn吡啶基甲基；The噻吩基；Py吡啶基；Mor嗎啉-4-基；Ac乙酰基；Bz苯甲?；籅oc叔丁氧羰基。取代基前的數(shù)字表示取代位置。因此，例如，2，5-diF-Ph表示2，5-二氟苯基；3-BocNHCH2-Bn表示3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基甲基；2-Me-3-PnS表示2-甲基吡啶-3-基甲硫基；5-CO2H-2-The表示5-羧基噻吩-2-基。
表1

<表2>

<表3>

<表4>


<表5> <表6> <表7> <表8> <表9>



<表10>
權(quán)利要求
1.一種高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道開放藥，它含有通式(I)所示的任一3，5-二氰基吡啶衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分， 式中，R1表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、可有取代基的環(huán)烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基或可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)；R2、R3可相同或不同，表示-O-R4、-S(O)n-R4、-N(-R4)-R5、-NHCO-R5、-NHS(O)n-R5、-NHCON(-R4)-R5、-N(CO-R5)2、鹵原子或可有取代基的雜芳基；R4表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、可有取代基的低級(jí)鏈烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基或可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)；R5表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)烷基-O-芳基、-低級(jí)烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基，或R4和R5和鄰接的N原子一起形成5元至6元飽和雜環(huán)或雜芳環(huán)，n表示0、1或2。
2.一種膀胱平滑肌松弛藥，它含有權(quán)利要求1記載的通式(I)所示的任一化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
3.一種尿頻、尿失禁治療藥，它含有權(quán)利要求1記載的通式(I)所示的任一化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
4.通式(II)表示的3，5-二氰基吡啶衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽 式中，R6表示苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氨基苯基、2，3-二氫-1H-吲哚-6-基、喹啉-7-基、3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基、環(huán)己基甲基、芐基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；R7、R8可相同或不同，表示-O-R9、-S(O)m-R9、-N(-R9)-R10、-NHCO-R10、-NHS(O)m-R10、-NHCON(-R9)-R10、-N(CO-R10)2、鹵原子或可有取代基的雜芳基；R9表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、可有取代基的低級(jí)鏈烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基或可有取代基的5元至6元飽和雜環(huán)；R10表示H、可有取代基的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基、-低級(jí)烷基-O-芳基、-低級(jí)烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的雜芳基，或R9和R10和鄰接的N原子一起形成5元至6元飽和雜環(huán)或雜芳環(huán)，m表示0、1或2，但R6是苯基時(shí)，R7是甲氧基、2-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)乙氧基、2-羥基乙氧基、2-氨基甲基苯氧基或吡啶-3-基甲氧基；當(dāng)R6是苯基、R7是甲氧基時(shí)，R8是2-羥基乙基氨基或甲氧羰基甲基氨基；當(dāng)R6是苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或4-氨基苯基，R7是-S-R9且R9不是N-氧化吡啶基甲基時(shí)，R8排除NH2；當(dāng)R6是芐基時(shí)，排除2-氨基-4-芐基-6-乙氧基吡啶-3，5-二腈；當(dāng)R6是噻吩-2-基時(shí)，R7是甲氧基或2-羥乙基硫基；當(dāng)R6是噻吩-3-基時(shí)，排除2-氨基-6-硫烷基-4-(噻吩-2-基)吡啶-3，5-二腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，它是2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；2-氨基-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氫吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或其制藥學(xué)上容許的鹽。
6.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求4或5所述的任一化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
7.一種高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道開放藥，它含有權(quán)利要求4或5所述的任一化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
8.一種膀胱平滑肌松弛藥，它含有權(quán)利要求4或5所述的任一化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
9.一種尿頻、尿失禁治療藥，它含有權(quán)利要求4或5所述的任一化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有優(yōu)良的高傳導(dǎo)型鈣敏感性鉀通道開放作用且基于該作用的使膀胱平滑肌收縮作用和用于治療尿頻、尿失禁的化合物，它是3，5－二氰基吡啶衍生物或其鹽。
文檔編號(hào)C07D401/10GK1441783SQ01812761
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月18日
發(fā)明者原田博規(guī), 四月朔日晉, 宅和知文, 川口賢一, 岡崎利夫, 平野雄介, 齊藤親 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社