專利名稱：用于治療丙型肝炎病毒的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體講涉及用于治療丙型肝炎病毒的化合物、方法和組合物。本申請要求2000年5月23日遞交的美國臨時申請60/206,585為優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是全球性慢性肝病的主要病原物(Boyer，N.等，J.Hepatol.3298-112，2000)。HCV會引起慢性發(fā)展性病毒感染，而且是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要致病因子(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.80-85，(1999)；Boyer，N.等，J.Hepatol，3298-112，2000)。據(jù)估計全世界有170百萬人被HCV感染。(Boyer，N等，J.Hepatol.3298-112，2000)。在美國，每年有8,000-12,000人死于慢性丙型肝炎病毒引起的肝硬化，而且HCV感染是肝臟移植的主要指征。
已知至少80％的輸血后肝炎是由HCV引起的，急性散發(fā)性感染中的比例也大致如此。初步證據(jù)還表明HCV在與其它病毒如乙型感染病毒(HBV)無關(guān)的“偶發(fā)性”慢性感染、“隱原性”肝硬變和可能的肝細(xì)胞癌等多種病變中起作用。健康人群中的一小部分可能是慢性HCV攜帶者，該比例隨地理位置和流行病學(xué)因素而變。盡管這還只是初步資料，但其數(shù)量可能顯著高于HBV攜帶者；而且這些人中有多少人患有無癥狀的慢性肝病也是不清楚的。(The Merck Manual，ch.69，p.901，第16版，(1992))。
HCV分類屬于黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族一員，此科包括黃病毒屬、瘟疫病毒屬，以及包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的親肝病毒屬(hapaceiviruse)(Rice，C.M.，黃病毒科病毒及其復(fù)制。屬于病毒學(xué)領(lǐng)域，編者Fields，B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，Chapter30，931-959，1996)。HCV是含有大約9.4kb單股正鏈RNA基因組的包膜病毒。病毒基因組由5’-非翻譯區(qū)(UTR)、編碼約3011個氨基酸的多蛋白前體的長開放閱讀框架，和短3’UTR組成。5’UTR是HCV基因組中最高度保守的部分，而且對于多蛋白翻譯的起始和控制是重要的。HCV基因組的翻譯通過稱作內(nèi)部核糖體進(jìn)入的非帽依賴性的機制啟動。這種機制涉及核糖體與稱作內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES)的RNA序列的結(jié)合。近年來已經(jīng)證實RNA假結(jié)結(jié)構(gòu)是HCV IRES的基本結(jié)構(gòu)元件。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白E1和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，即NS2-NS2區(qū)編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是多蛋白前體的特定區(qū)裂解為成熟肽所必需的。非結(jié)構(gòu)蛋白5的羧基部分(NS5B)包含RNA依賴性RNA聚合酶。剩余非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B以及NS5A(非結(jié)構(gòu)蛋白5的氨基端部分)的功能尚不清楚。
當(dāng)前抗病毒研究的熱點集中在研發(fā)治療人慢性HCV感染的改進(jìn)方法(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.80-85，(1999))。目前主要使用兩種抗病毒化合物即利巴韋林(Ribavirin)和α-干擾素來治療人類慢性HCV感染。
利巴韋林治療HCV感染利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三做-3-羧酰胺)是一種人工合成的非干擾素誘導(dǎo)性廣譜抗病毒核苷類似物，商品名Virazole(The Merck Index，第11版，編者Budavari，S.，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，p1304，1989)。美國專利3798209和RE29,835公開并要求保護(hù)利巴韋林。利巴韋林的結(jié)構(gòu)類似于鳥苷，對包括黃病毒科在內(nèi)的多種DNA和RNA病毒都具體外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114，2000)。
利巴韋林能夠降低40％患者的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平到正常水平，但它不會降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis.Gastroenterology118S104-S114，2000)。因此，單獨使用利巴韋林不能有效地降低病毒RNA水平。另外，利巴韋林有較強毒性，并且可致貧血。
干擾素治療HCV感染干擾素(TFNs)是近十年來用于治療慢性感染的一類市售化合物。IFNs是免疫細(xì)胞應(yīng)答病毒感染產(chǎn)生的一類糖蛋白。IFNs抑制包括HCV在內(nèi)多種病毒的病毒復(fù)制，當(dāng)作為丙型肝炎感染治療物單用時，IFN抑制血清HCV-RNA到不可檢測水平。另外，IFN能夠正?；被D(zhuǎn)移酶水平。遺憾的是，IFN的效力是短暫的，在HCV慢性感染的人群中僅有8％-9％會產(chǎn)生持續(xù)反應(yīng)(Gray L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114，2000)。
多篇專利公開了使用干擾素基治療物的HCV療法。例如，美國專利5,980,884(Blatt等)公開了使用適當(dāng)干擾素再治療HCV患者的方法。美國專利5,942,223(Bazer等)公開了使用羊或牛干擾素-τ的抗HCV療法。美國專利5,928,636(Alber等)公開了使用白細(xì)胞介素-12和干擾素-α聯(lián)合治療包括HCV在內(nèi)的傳染病方法。美國專利5,908,621(Glue等)公開了聚乙二醇改性干擾素治療HCV的用途。美國專利5,849,696(Chretien等)公開了單用胸腺素或與干擾素聯(lián)用治療HCV的用途。美國專利5,830,455(Valtuena等)描述了使用干擾素和自由基清除劑的聯(lián)合HCV療法。美國專利5,738,845(Imakawa)公開了人干擾素-τ蛋白在治療HCV方面的應(yīng)用。下列文獻(xiàn)中公開了其它基于干擾素的HCV治療物美國專利5,676,942(Testa等)，美國專利5,372,808(Blatt等)和美國專利5,849,696。
干擾素和利巴韋林的聯(lián)用情況已有報道聯(lián)用IFN和利巴韋林治療HCV感染能夠有效地治療IFN缺乏(navie)患者(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)。這種聯(lián)合治療對于肝炎形成之前或存在組織學(xué)疾病時是有可能的(Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)。聯(lián)合治療的副作用包括溶血、流感狀癥狀、貧血和疲勞(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114，2000)。
其它公開治療HCV感染方法的文獻(xiàn)Bymock等在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，112；79-95(2000)中評述了多種HCV治療物。
文獻(xiàn)中已經(jīng)給出一些基于底物的NS3蛋白酶抑制劑，其中裂解底物中易切斷的酰胺鍵被親電體置換，后者與催化絲氨酸相互作用。Attwood等(1998)Antiviral peptide derivative，98/22496；Attwood等，(1999)，Antiviral Chemistry and Chemotherapy10.259-273；Attwood等，(1999)抗病毒劑氨基酸衍生物的制備與應(yīng)用(Prepatation and use of amino acid derivatives asanti-viral agents)，德國專利公開DE19914474；Tung等(1998)絲氨酸蛋白酶，特別是丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制劑(Inhibitors ofserine proteases，particularly hepatitis C virus NS3protease)，WO98/17679.所報道的這些抑制劑的末端為親電體如硼酸或磷酸酯。Llinas-Brunet等(1999)丙型肝炎抑制劑肽類似物(Hepatitis C inhibitor peptide analogues)，WO99/07734.人們已經(jīng)描述了兩類親電體基抑制劑即α-酮酰胺和肼基脲類。
文獻(xiàn)中還描述了大量非底物基抑制劑。例如，下列文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了對2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物抗HCV蛋白酶和其它絲氨酸蛋白酶的抑制效果的評價Sudo，K.等，(1997)，Biochemicaland Biophysical Research Communications，238643-647；Sudo，K.等，(1998)Antiviral Chemistry and Chemotherapy9186.采用反相HPLC分析法，鑒定出的兩種最有效的化合物為RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者加工對-苯氧基苯基。
利用反相HPLC分析法分析NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物，噻唑烷衍生物被確定為微摩爾級抑制劑。Sudo，K.等，(1996)AntiviralResearch329-18.具有長鏈取代基的稠合肉桂酰部分的化合物RD-1-6250對分離的酶具有最強效力。其它兩種活性化合物的實例為RD46205和RD4 6193。
其它文獻(xiàn)報道了采用ELISA測定篩選小庫的方法，并且確定三種化合物為強效抑制劑-噻唑烷和兩種N-苯甲酰苯胺化合物。KakiuchiN.等，J.EBS Letters 421217-220；Takeshita N.等，AnalyticalBiochemistry 247242-246，1997.一些美國專利公開了用于治療HCV的蛋白酶抑制劑。例如，美國專利6,004,933(Spruce等)公開了一類用于抑制HCV內(nèi)肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。美國專利5,990,276(Zhang等)公開了丙型肝炎病毒蛋白酶的合成抑制劑。這種抑制劑為NS3蛋白酶底物或NS4A輔因子底物的亞序列。美國專利5,538,865(Reyes等)公開了限制酶在治療HCV方面的應(yīng)用。
自鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)肉湯中分離得到的Sch 68631(一種菲醌化合物)在SDS-PAGE和放射自顯影測定中對HCV蛋白酶具有微摩爾級活性。Chu M.等，Tetrahedron Letters 377229-7232，1996.在同一作者的另一文獻(xiàn)中，自真菌灰棕黃青霉中分離得到的Sch351633在閃爍親近測定法中證實有微摩爾級活性。Chu M.等，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters91949-1952.通過設(shè)計基于大分子水蛭抑制劑C的選擇性抑制劑，可以獲得抗HCV NS3蛋白酶的納摩爾級活性。水蛭抑制劑C分離自水蛭，是一些絲氨酸蛋白酶如灰色鏈霉菌蛋白酶A和B、α-胰凝乳蛋白酶、胃促胰酶和枯草桿菌蛋白酶的強效抑制劑。Qasim M.A.等，Biochemistry 361598-1607，1997.
人們還報道了HCV解旋酶抑制劑。美國專利5,633,358(Diana G.D.等)；PCT公開WO97/36554(Diana G.D.等)。有少量文獻(xiàn)報道了HCV聚合酶抑制劑核苷酸類似物、膠霉毒素和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素。Ferrari R.等，Journal of Virology 731649-1654，1999；LohmannV.等，Virology 249108-118，1998。
據(jù)報道，與HCV5’-非編碼區(qū)序列段互補的反義磷酸寡脫氧核苷酸在體內(nèi)翻譯和IIcpG2 IICV-熒光素酶細(xì)胞培養(yǎng)體系中是HCV基因表達(dá)的有效抑制劑。Alt M.等，Hepatology 22707-717，1995。最近的工作已經(jīng)證明包括NCR3’末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA核心編碼區(qū)的核苷酸371-388是反義介導(dǎo)抑制病毒翻譯的有效靶標(biāo)。Alt M.等，Archives of Virology 142589-599，1997.美國專利6,001,990(Wands等)公開了用于抑制HCV復(fù)制的寡核苷酸。PCT公開WO99/29350公開了治療丙型肝炎感染用的組合物和方法，包括施用與HCV-RNA互補且可雜交的反義寡核苷酸。美國專利5,922,857(Han等)公開了對應(yīng)于瘟病毒屬同源性框IV的序列的核酸，用于控制HCV的翻譯。最近已經(jīng)報道了用作治療劑的反義寡核苷酸(Galderisi U.等，Journal of Cellular Physiology 18125-257，1999)。
其它化合物已經(jīng)報道用作HCV的IRES-依賴性翻譯抑制劑。日本專利公開JP-08268890(Ikeda N等)；日本專利公開JP-10101591(Kai，Y.等)。核酸酶抗性核酶已經(jīng)被確定為IRES的靶標(biāo)，而且最近報道在HCV脊髓灰質(zhì)炎病毒嵌合體噬斑測定中還用作抑制劑。MaccjakD.J.等，Hepatology 30 abstract 995，1999.美國專利6,043,077(Barber等)以及美國專利5,869,253和5,610,054(Draper等)也公開了核酶治療HCV的用途。
其它專利公開了增強免疫系統(tǒng)能力的化合物在治療HCV方面的應(yīng)用。例如，美國專利6,001,799(Chretien等)公開了治療干擾素治療無反應(yīng)者丙型肝炎的方法，包括給藥增強免疫系統(tǒng)能力劑量的胸腺素或胸腺素片段。美國專利5,972,347(Eder等)和5,969,109(Bona等)公開了用于治療HCV的抗體療法。
美國專利6,034,134(Gold等)公開了一些NMDA受體激動劑，它們具有免疫調(diào)節(jié)、抗瘧、抗博納病病毒和抗丙型肝炎的活性。這些NMDA受體激動劑屬于1-氨基-烷基環(huán)己烷家族。美國專利6,030,960(Morris-Natschke等)公開了某些烷基脂質(zhì)在抑制肝炎誘導(dǎo)抗原(包括HCV病毒所產(chǎn)生的抗原)產(chǎn)生方面的用途。美國專利5,922,757(Chojkier等)公開了維生素E和其它抗氧化劑在治療包括HCV在內(nèi)的肝病方面的應(yīng)用。美國專利5,858,389(Elsherbi等)公開了角鯊烯在治療丙型肝炎方面的應(yīng)用。美國專利5,849,800(Smith等)公開了金剛烷胺治療丙型肝炎的用途。美國專利5,846,964(Ozeki等)公開了膽汁酸治療HCV的應(yīng)用。美國專利5,491,135(Blough等)公開了N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸在治療黃病毒如HCV方面的應(yīng)用。
推薦用于治療HCV的其它化合物包括植物提取物(美國專利5,837,257(Tsai等)，美國專利5,725,859(Omer等)，和美國專利6,056,961)，哌啶類(美國專利5,830,905(Diana等))，苯二甲酰胺類(Diana等人的美國專利5,633,388)，多腺苷酸衍生物(Wang等人的美國專利5,496,546)，2’，3’-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國專利5,026,687)，苯并咪唑類(Colacino等人的美國專利5,891,874)。
鑒于丙型肝炎病毒已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的流行病，并且對感染的患者具有悲慘的結(jié)果，因此仍然強烈需要對宿主提供新的治療丙型肝炎的低毒、有效藥物。
因此，本發(fā)明的目的是提供治療感染丙型肝炎病毒宿主的化合物、方法和組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明描述了治療丙型肝炎感染用的化合物、方法和組合物，包括丙型肝炎治療有效量的式(I)-(XVIII)的β-D-或β-L-核苷或其可藥用鹽或前藥。
在第一個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第二個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第三個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第四個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式IV化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第五個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式V化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第六個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式VI化合物，或其可藥用鹽或前藥
其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第七個主要實施方案中，本發(fā)明提供了選自式VII、VIII和IX的化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
在第八個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI和XII的化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；和X為O，S，SO2或CH2。
在第九個主要實施方案中，本發(fā)明提供了選自式XIII、XIV和XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
在第十個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI化合物，或其可藥用鹽或前藥
其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成π鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
在第十一個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII化合物，或其可藥用鹽或前藥
其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成π鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
在第十二個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII化合物，或其可藥用鹽或前藥
其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成π鍵；X為O，S，SO2或CH2。
本發(fā)明的β-D-和β-L-核苷能夠抑制HCV聚合酶活性。這些核苷可以用本文詳細(xì)描述的篩選方法篩選它們體外抑制HCV聚合酶活性的能力。通過用本文所述的測定方法或用其它確認(rèn)的測定法評價這些化合物，人們可以很容易地測定它們的活性譜。
在一個實施方案中，抗HCV化合物的效力用按照本文詳細(xì)描述的方法在體外試驗中使病毒的噬斑數(shù)減少50％所需化合物濃度(即化合物的EC50)測定。在優(yōu)選實施方案中，化合物顯示出小于25，15，10，5，或1微摩爾的EC50。
在另一個實施方案中，活性化合物可以與其它抗HCV劑聯(lián)合給藥或者交替給藥。在聯(lián)合給藥治療中，有效劑量的兩種或多種藥劑一起給藥，而在交替給藥治療期間，有效劑量的每種藥劑順序給藥。所用劑量取決于藥物的吸收、失活和排泄速率，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。應(yīng)當(dāng)注意的是，給藥的劑量值隨所治療疾病的嚴(yán)重程度不同而有所變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何一個具體患者，根據(jù)個體需要以及給藥人員或監(jiān)督給藥組合物人員的職業(yè)判斷，應(yīng)該隨時調(diào)整具體用藥劑量和方案。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗病毒劑的非限制性實例包括(1)干擾素和/或利巴韋林(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)；Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)；(2)基于底物的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，抗病毒肽衍生物，PCT WO98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistryand Chemotherapy10.259-273，1999；Attwood等，作為抗病毒劑的氨基酸衍生物的制備與應(yīng)用，德國專利公開DE19914474；Tung等，絲氨酸蛋白酶，特別是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑，PCTWO98/17679)，包括α-酮酰胺和肼基脲類在內(nèi)，以及末端為親電體如硼酸或磷酸酯的抑制劑。Llinas-Brunet等，丙型肝炎抑制劑肽類似物，WO99/07734；(3)非底物基抑制劑，如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo，K.等，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，238643-647，1997；Sudo，K.等，AntiviralChemistry and Chemotherapy 9186，1998)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者加工對-苯氧基苯基基團(tuán)；(4)在NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測定中顯示出適當(dāng)抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo，K.等，Antiviral Research329-18，1996)，尤其是化合物RD-1-6250(具有長鏈取代基的稠合肉桂酰部分)，RD46205和RD46193；(5)噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類，見Kakiuchi N.等，J.EBSLetters 421217-220；Takeshita N.等，Analytical Biochemistry247242-246，1997；(6)自鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)肉湯中分離得到的在SDS-PAGE和放射自顯影測定中具有抗HCV蛋白酶活性的菲醌，Sch 68631(Chu M.等，Tetrahedron Letters 377229-7232，1996)，和自真菌灰棕黃青霉中分離得到的Sch 351633，該化合物在閃爍親近測定法中顯示出活性(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters91949-1952)；(7)基于大分子水蛭素C(分離自水蛭)的選擇性NS3抑制劑(Qasim M.A.等，Biochemistry 361598-1607，1997)；(8)HCV解旋酶抑制劑(Diana G.D.等，用于治療丙型肝炎的化合物、組合物和方法，美國專利5,633,358；Diana G.D.等，哌啶衍生物、其藥物組合物以及它們在治療丙型肝炎方面的應(yīng)用，PCT WO97/36554)；(9)HCV聚合酶抑制劑如核苷酸類似物、膠霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology 731649-1654，1999)和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(Lohmann V.等，Virology 249108-118，1998)；(10)與HCV中5’-非編碼區(qū)(NCR)序列延伸互補的反義磷酸寡脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology 22707-717，1995)，或包括NCR3’末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA核心編碼區(qū)的核苷酸371-388(Alt M.等，Archives of Virology 142589-599，1997；Galderisi U.等，Journal of Cellular Physiology 18125-257，1999)；(11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(Ikeda N等，預(yù)防和治療丙型肝炎用的藥劑，日本專利公開JP-08268890；KaiY.等，病毒性疾病的預(yù)防與治療，日本專利公開JP-10101591)；(12)抗核酸酶核酶(Maccjak D.J.等，Hepatology 30 abstract995，1999)；和(13)其它各種化合物，包括1-氨基-烷基環(huán)己烷類(Gold等的美國專利6,034,134)，烷基脂質(zhì)(Chojkier等的美國專利5,922,757)，維生素E和其它抗氧化劑(Chojkier等的美國專利5,922,757)，角鯊烯、金剛烷胺和膽汁酸(Ozeki等的美國專利5,846,964)，N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸，(Diana等的美國專利5,830,905)，苯二甲酰胺類(Diana等的美國專利5,633,388)，多腺苷酸衍生物(Wang等人的美國專利5,496,546)，2’，3’-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國專利5,026,687)，以及苯并咪唑類(Colacino等人的美國專利5,891,874)。
附圖簡述

圖1提供了本發(fā)明核苷的多個非限制性實例，以及在本文中用作比較例的其它已知核苷FIAU和利巴韋林。
圖2是六只彌猴(Cynomolgus Monkey)給藥β-D-2’-CH3-riboG后的藥代動力學(xué)(血藥濃度)-時間折線圖。
圖3a和3b是彌猴靜注(3a)或口服(3b)β-D-2’-CH3-riboG后的藥代動力學(xué)(血藥濃度)-時間折線圖。
發(fā)明祥述本發(fā)明公開了治療人或其它宿主動物丙型肝炎用的化合物、方法和組合物，包括施用任選存在于可藥用載體中的HCV治療有效量的本文所述β-D-或β-L-核苷或其可藥用鹽或前藥。本發(fā)明的化合物或具有抗病毒(即抗HCV)活性，或者能代謝生成顯示這種活性的化合物。
概括地講，本發(fā)明包括下列特征(a)本文所述的β-D-和β-L-核苷及其可藥用鹽和前藥；(b)用于治療或預(yù)防HCV感染(特別是診斷為HCV感染或者HCV感染高危人群)的本文所述β-D-和β-L-核苷及其可藥用鹽和前藥；(c)β-D-和β-L-核苷及其可藥用鹽和前藥在制備治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用；(d)包含β-D-和β-L-核苷及其可藥用鹽和前藥以及可藥用載體或稀釋劑的藥物制劑；(e)基本上不存在所述核苷的對映體、或者基本上與其它化學(xué)實體分離的本文所述β-D-和β-L-核苷；(f)制備β-D-和β-L-核苷的方法(祥述如下)；和(g)制備基本上不存在所述核苷的對映體、或者基本上與其它化學(xué)實體分離的β-D-和β-L-核苷的方法。
I.活性化合物及其可藥用鹽和前藥在第一個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H)；X1為H；X2為H或NH2；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第二個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H)；X1為H；X2為H或NH2；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第三個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H)；X1為H；X2為H或NH2；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第四個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式IV化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式IV化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H)；X1為H或CH3；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第五個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式V化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式V化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H)；X1為H或CH3；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第六個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式VI化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式VI化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H)；X1為H或CH3；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第七個主要實施方案中，本發(fā)明提供了選自式VII、VIII和IX的化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；和X為O，S，SO2或CH2。
在第一個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯；R6為烷基；和X為O，S，SO2或CH2。
在第二個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3為H；R6為烷基；和
X為O，S，SO2或CH2。
在第三個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯；R6為烷基；和X為O。
在第八個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI和XII的化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
在第一個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯；R6為烷基；和X為O，S，SO2或CH2。
在第二個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3為H；R6為烷基；和X為O，S，SO2或CH2。
在第三個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯；R6為烷基；和X為O。
在更優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XI化合物或其可藥用鹽或前藥
其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；任選被胺或環(huán)丙基取代(例如2-氨基，2，6-二氨基或環(huán)丙基鳥苷)；和R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；在第九個主要實施方案中，本發(fā)明提供了選自式XIII、XIV和XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
在第一個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XIII、XIV或XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯；R6為烷基；和X為O，S，SO2或CH2。
在第二個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XIII、XIV或XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3為H；R6為烷基；和X為O，S，SO2或CH2。
在第三個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XIII、XIV或XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H或磷酸酯；R6為烷基；和X為O。
在第十個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成π鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
在第一個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2，烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第二個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第三個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2，烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10均為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第四個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2，烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O。
在第五個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR1；(5)R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第六個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10均為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第七個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O。
在第八個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8和R10均為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第九個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，在第十個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10均為H；和(6)X為O。
在第十一個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8和R10均為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第十二個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8和R10均為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第十三個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O。
在第十四個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10均為H；和(6)X為O。
在更優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為鳥嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為胞嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為胸腺嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為尿嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為磷酸酯；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為乙基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丙基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丁基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7為氫且R9為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為S；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為SO2；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8和R10均為氫；和(6)X為CH2；在第十一個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成π鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
在第一個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第二個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴，或碘；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第三個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O。
在第四個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R10為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第五個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O。
在第六個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H；和(6)X為O。
在第七個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R10為H；和(6)X為O。
在第八個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H；烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第九個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R10為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第十個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R10為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在更優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為鳥嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為胞嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為胸腺嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為尿嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為磷酸酯；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為乙基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丙基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丁基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為S；
(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為SO2；或(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R10為氫；和(6)X為CH2。
在第十二個主要實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII化合物，或其可藥用鹽或前藥 其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；
或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成π鍵；X為O，S，SO2或CH2。
在第一個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第二個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二-(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第三個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第四個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴，或碘；和(6)X為O。
在第五個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第六個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴，或碘；和(6)X為O。
在第七個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1獨立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基，或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H；和(6)X為O。
在第八個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第九個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8為H；和(6)X為O，S，SO2或CH2。
在第十個優(yōu)選次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R1獨立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨立地為OR2；(5)R8為H；和(6)X為O。
在更優(yōu)選的次級實施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為鳥嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為胞嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為胸腺嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為尿嘧啶；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為磷酸酯；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為乙基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丙基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丁基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為O；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為S；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為SO2；或(1)堿基為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9均為羥基；(5)R8為氫；和(6)X為CH2。
本發(fā)明的β-D-和β-L-核苷能夠抑制HCV聚合酶活性。這些核苷可以用本文詳細(xì)描述的篩選方法篩選它們體外抑制HCV聚合酶活性的能力。通過使用本文所述的測定方法或用其它證實性試驗評價這些化合物，可以很容易地測定它們的活性譜。
在一個實施方案中，抗HCV化合物的效力是按照本文詳細(xì)描述的方法用體外試驗中使病毒的噬斑數(shù)減少50％所需化合物的濃度(即化合物的EC50)測定。在優(yōu)選實施方案中，按照下面文獻(xiàn)中描述的聚合酶測定法測得化合物具有小于15或10微摩爾的EC50Ferrari等，Jnl.ofVir.，731649-1654，1999；Ishii等，Hepatology，291227-1235，1999；Lohmann等，Jnl.of Bio.Chem.，27410807-10815，1999；或Yamashita等，Jnl.of Bio.Chem.，27315479-15486，1998.
活性化合物可以以給藥接受者后能夠直接或間接提供該母體化合物或者其本身顯示活性的任何鹽或前藥形式。非限制性的實例是可藥用鹽(或者稱為“生理上可接受的鹽”)和其5’-位或嘌呤或嘧啶堿基已被烷基化或?；幕衔?即“可藥用前藥”類)。另外，這些修飾可以影響化合物的生物活性，在某些情形下能夠增強母體化合物活性。根據(jù)本文所述方法或本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的其它方法制備此類鹽或前藥并測試其抗病毒活性，可以很容易地評價上述結(jié)論。
II.定義在本文中，除非另有說明，所用術(shù)語烷基是指飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀的伯、仲或叔烴，典型的是C1-C10這種烴，且具體包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二甲基丁基。此術(shù)語包括取代和未取代的烷基?？捎糜谌〈榛幕鶊F(tuán)選自羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、磺酸酯、磷酸、磷酸酯或膦酸酯，這些基團(tuán)可以是未保護(hù)形式或根據(jù)需要加以保護(hù)，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如見Greene等人在Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所教導(dǎo)，該文在此引入作為參考。
本文所述的術(shù)語低級烷基，除非特別說明，是指飽和的直鏈、支鏈或者環(huán)狀(如果適當(dāng)?shù)脑?，例如環(huán)丙基)的C1-C4烷基，并且包括取代和未取代的形式。在本申請中，除非另有說明，當(dāng)烷基為合適基團(tuán)時，優(yōu)選低級烷基。同樣，當(dāng)烷基或低級烷基是合適的基團(tuán)時，優(yōu)選未取代形式的烷基或低級烷基。
術(shù)語烷基氨基或芳基氨基是指分別帶有一個或兩個烷基或芳基取代基的氨基。
本文所述術(shù)語“保護(hù)的”，除另有說明外，是指加在氧、氮或磷原子上以防止其進(jìn)一步反應(yīng)或用于其它目的而引入的基團(tuán)。許多不同種類的氧和氮保護(hù)基是有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本文所用術(shù)語芳基，除非另有說明，是指苯基、聯(lián)苯基或萘基，且優(yōu)選苯基。該術(shù)語包括取代和未取代兩種形式。芳基可以被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、磺酸酯、磷酸、磷酸酯、或膦酸酯，這些基團(tuán)可以是未保護(hù)形式或根據(jù)需要加以保護(hù)，這種保護(hù)作用是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如參見Greene等人的教導(dǎo)ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991.
術(shù)語烷芳基或烷基芳基是指帶有芳基取代基的烷基。術(shù)語芳烷基或芳基烷基是指帶有烷基取代基的芳基。
本文所用術(shù)語鹵素包括氯、溴、碘、和氟。
術(shù)語嘌呤或嘧啶堿基包括但不限于腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-?；堰?其中的酰基為C(O)(烷基，芳基，烷芳基或芳烷基)，N6-芐基嘌呤，N6-鹵代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-炔基嘌呤，N6-?；堰剩琋6-羥基烷基嘌呤，N6-烷硫基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-巰基嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-芐基嘧啶，C5-鹵代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-?；奏ぃ珻5-羥烷基嘌呤，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧啶基。嘌呤堿基包括但不限于鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。必要或需要時，可以將堿基上的功能性氧和氮基團(tuán)加以保護(hù)。適宜的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、以及?；缫阴；捅┗?，甲磺?；蛯?甲苯磺酰基。
術(shù)語酰基是指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分選自直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或低級烷基，包括甲氧基甲基在內(nèi)的烷氧基烷基，包括芐基在內(nèi)的芳烷基，芳氧基烷基如苯氧基甲基，芳基包括任選被氯、溴、氟、碘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，磺酸酯如烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；?、二或三磷酸酯，三苯甲基或單甲氧基三苯甲基，取代芐基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。酯中的芳基優(yōu)先包括苯基。術(shù)語“低級?；笔侵钙渲械姆囚驶糠譃榈图壨榛孽；?。
在本文中，所用術(shù)語“基本上沒有”或“基本上不存在”是指核苷組分包含至少85或90％重量，優(yōu)選95％-98％重量，更優(yōu)選99％-100％重量所述核苷的指定對映體。在優(yōu)選實施方案中，在本發(fā)明的方法與化合物中，所述化合物基本上不含對映體。
同樣，術(shù)語“分離的”是指含有至少85或90％重量，優(yōu)選95％-98％重量，更優(yōu)選99％-100％重量所述核苷組分，剩余部分包括其它化學(xué)物質(zhì)或?qū)τ丑w。
本文所用術(shù)語“獨立地”表示獨立使用的變量在每次使用時是獨立變化的。例如，在化合物如R”XYR”中，其中的R”是“獨立地為碳或氮”，則表示兩個R”可以同時為碳，兩個R”同時為氮，或者一個R”為碳而另一個R”為氮。
本文所用術(shù)語“宿主”是指病毒可以在其內(nèi)復(fù)制的單細(xì)胞或多細(xì)胞生物體，包括細(xì)胞系和動物，優(yōu)選人類。另一方面，宿主可以攜帶丙型肝炎病毒基團(tuán)組部分，其復(fù)制或功能可以被本發(fā)明化合物改變。術(shù)語宿主具體指感染細(xì)胞，轉(zhuǎn)染了全部或部分HCV基因組的細(xì)胞以及動物，尤其是靈長目動物(包括黑猩猩)和人。在本發(fā)明的大多數(shù)動物應(yīng)用中，宿主是指人類患者。但在某些適應(yīng)征下，本發(fā)明清楚地指出適用獸醫(yī)領(lǐng)域(如黑猩猩)。
術(shù)語“可藥用鹽或前藥”在本說明書中用于描述核苷化合物的任何可藥用鹽形式(如酯，磷酸酯，酯或相關(guān)基團(tuán)的鹽)，當(dāng)給藥于患者時它們能夠提供核苷化合物?？伤幱名}包括由可藥用的無機或有機堿與酸反應(yīng)生成的鹽。除了衍生自藥物領(lǐng)域公知的多種其它酸的鹽外，適宜的鹽還包括衍生自堿金屬如鉀和鈉、堿土金屬如鈣和鎂的鹽。可藥用的前藥是指在宿主中能代謝(例如水解或氧化)成本發(fā)明化合物的化合物。前藥的典型實例包括活性化合物的官能團(tuán)上帶有生物不穩(wěn)定性保護(hù)基的化合物。前藥包括通過氧化、還原、胺化、脫胺化、羥基化、脫羥基化、水解、脫水、烷基化、脫烷基化、?；?、脫?；?、磷酸化、脫磷酸化而能生成活性化合物的化合物。本發(fā)明化合物具有抗HCV的抗病毒活性，或者可以代謝成顯示出這種活性的化合物。
III.核苷酸鹽或前藥制劑在化合物具有足以形成穩(wěn)定的無毒酸或堿鹽的堿性或酸性強度情況下，所述化合物宜以可藥用鹽形式給藥。可藥用鹽的實例是與能提供生理上可接受陰離子的酸形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸和α-甘油基磷酸鹽。也可以形成合適的無機酸鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
可藥用鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得，例如使具有足夠堿性的化合物(例如胺)與能提供生理上可接受陰離子的合適酸反應(yīng)。也可以制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
為了增加核苷的活性、生物利用度、穩(wěn)定性或改變它們的其它性質(zhì)，可以將本文所述的核苷以核苷前藥的形式施用。許多核苷酸前藥配體是已知的。總的來說，對核苷的一、二或三磷酸酯進(jìn)行烷基化、?；蚱渌H脂性修飾會增加核苷酸的穩(wěn)定性。能夠替換磷酸酯部分上一個或多個氫原子的取代基的實例為烷基，芳基，甾類，碳水化合物(包括糖)，1，2-二?；视秃痛肌ＴS多這些基團(tuán)記載在R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)，1-17中。這些化合物都可以與本文公開的核苷聯(lián)用以達(dá)到預(yù)期效果。
活性核苷也可以以5’-磷酸醚(phosphoether)脂或5’-醚脂的形式提供，參見下列文獻(xiàn)所述(并且在此引入它們作為參考)Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1產(chǎn)生和誘導(dǎo)缺陷病毒形成的新型膜相互作用醚脂類”，AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F(xiàn).Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991，“新的醚脂核苷共軛物的合成及其抗HIV活性評價”，J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk，和H.van den Bosch.1992，“3’-脫氧胸腺嘧啶二磷酸酯二肉豆蔻?；视?3’-脫氧胸腺嘧啶的脂類前藥)對CEM和HT4-6C細(xì)胞中人1型免疫缺陷病毒復(fù)制的極強抑制作用”，Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van den Bosch，和D.D.Richman，1990.“疊氮基胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂類似物的合成與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性”，J.Biol.Chem.26561127.
多篇美國專利公開了能夠與核苷共價結(jié)合，優(yōu)選與核苷5’-OH位共價結(jié)合的適當(dāng)親脂性取代基或親脂性制劑，這些美國專利的非限制性實例包括USP5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)，5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31，Hosterler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等)，所有這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。一些外國專利申請也公開了可以連接到本發(fā)明核苷三高度親脂性取代基或親脂性制劑，包括WO89/02733，WO90/00555，WO91/16920，WO91/18914，WO93/00910，WO94/26273，WO96/15132，EP0350287，EP93917054.4和WO91/19721.
IV.聯(lián)合給藥或交替給藥療法人們已經(jīng)認(rèn)識到，在長時間用抗病毒劑治療后會出現(xiàn)抗藥性的HCV變體?？顾幮宰畹湫偷氖且蚓幋a病毒復(fù)制所用酶的基因突變而造成的。通過聯(lián)合或交替給藥本發(fā)明化合物與第二種甚至第三種能誘導(dǎo)不同于主藥所引起的突變的抗病毒劑，可以延長、增強或恢復(fù)所述抗HCV感染藥物的效力?；蛘?，通過這種聯(lián)合或交替給藥治療可以改變藥物的藥代動力學(xué)、生物分布或其它參數(shù)?？偟膩碚f，較之交替給藥療法通常更優(yōu)選聯(lián)合給藥療法，因為后一種方法會對病毒同時產(chǎn)生多重作用。
可以與本文所述化合物聯(lián)合使用的抗病毒劑的非限制性實例包括(1)干擾素和/或利巴韋林(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)；Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)；(2)基于底物的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，抗病毒肽衍生物，PCT WO98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistryand Chemotherapy 10.259-273，1999；Attwood等，作為抗病毒劑的氨基酸衍生物的制備與應(yīng)用，德國專利公開DE19914474；Tung等，絲氨酸蛋白酶，特別是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑，PCTWO98/17679)，包括α-酮酰胺和肼基脲類在內(nèi)，以及末端為親電體如硼酸或磷酸酯的抑制劑。Llinas-Brunet等，丙型肝炎抑制劑肽類似物，WO99/07734；(3)非底物基抑制劑，如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo，K.等，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，238643-647，1997；Sudo，K.等，AntiviralChemistry and Chemotherapy 9186，1998)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者加工對-苯氧基苯基基團(tuán)；(4)在NS3/4A融合蛋白和NS5A/5N底物的反相HPLC測定中顯示出適當(dāng)抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo，K.等，Antiviral Research329-18，1996)，尤其是化合物RD-1-6250(具有長鏈取代基的稠合肉桂酰部分)，RD46205和RD46193；(5)噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類，見Kakiuchi N.等，J.EBSLetters421217-220；Takeshita N.等，Analytical Biochemistry247242-246，1997；(6)自鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)肉湯中分離得到的在SDS-PAGE和放射自顯影測定中具有抗HCV蛋白酶活性的菲醌，Sch 6831(Chu M.等，Tetrahedron Letters 377229-7232，1996)，和自真菌灰棕黃青霉中分離得到的Sch 351633，該化合物在閃爍親近測定法中顯示出活性(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters91949-1952)；(7)基于大分子水蛭素C(由水蛭分離得到)的選擇性NS3抑制劑(Qasim M.A.等，Biochemistry 361598-1607，1997)；(8)HCV解旋酶抑制劑(Diana G.D.等，用于治療丙型肝炎的化合物、組合物和方法，美國專利5,633,358；Diana G.D.等，哌啶衍生物、其藥物組合物以及它們在治療丙型肝炎方面的應(yīng)用，PCT WO97/36554)；(9)HCV聚合酶抑制劑如核苷酸類似物、膠霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology 731649-1654，1999)和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(Lohmann V.等，Virology 249108-118，1998)；(10)與HCV中5’-非編碼區(qū)(NCR)序列延伸互補的反義磷酸寡脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology 22707-717，1995)，或包括NCR3’末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA核心編碼區(qū)的核苷酸371-388(Alt M.等，Archives of Virology 142589-599，1997；Galderisi U.等，Journal of Cellular Physiology 18125-257，1999)；(11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(Ikeda N等，預(yù)防和治療丙型肝炎用的藥劑，日本專利公開JP-08268890；Kai Y.等，病毒性疾病的預(yù)防與治療，日本專利公開JP-10101591)；(12)抗核酸酶核酶(Maccjak D.J.等，Hepatology 30 abstract995，1999)；和(13)其它各種化合物，包括1-氨基-烷基環(huán)己烷類(Gold等的美國專利6,034,134)，烷基脂類(Chojkier等的美國專利5,922,757)，維生素E和其它抗氧化劑(Chojkier等的美國專利5,922,757)，角鯊烯、金剛烷胺和膽汁酸(Ozeki等的美國專利5,846,964)，N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸，(Diana等的美國專利5,830,905)，苯二甲酰胺類(Diana等的美國專利5,633,388)，多腺苷酸衍生物(Wang等人的美國專利5,496,546)，2’，3’-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國專利5,026,687)，以及苯并咪唑類(Colacino等人的美國專利5,891,874)。
V.藥物組合物感染HCV的宿主(包括人在內(nèi))或其基因片段可以通過對患者施用存在于可藥用載體或稀釋劑中的有效量的活性化合物或其可藥用前藥或鹽進(jìn)行治療?；钚晕镔|(zhì)可以以液體或固體形式經(jīng)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如通過口服、非腸道、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下或局部途徑給藥。
就HCV而言，化合物的優(yōu)選劑量為每天每千克體重約1-50mg，優(yōu)選1-20mg，更常見的為每天每千克體重受藥者0.1-約100mg。根據(jù)要給用的母體核苷重量，可以推算出可藥用鹽和前藥的有效劑量范圍。如果所述鹽或前藥本身顯示活性，則可以如上所述根據(jù)所用鹽或前藥的重量，或者應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法計算有效劑量。
化合物宜以合適的單位劑量形式給藥，包括但不限于每單位劑型中含有7-3000mg，有效70-1400mg活性成分的單位劑量形式。通常適宜的是50-1000mg的口服劑量。
理想的是，給藥活性成分后應(yīng)能使活性化合物的血藥濃度峰值達(dá)到約0.2-70μM，優(yōu)選約1.0-10μM。為此可以通過靜脈注射0.1-5％活性成分溶液(任選存在于生理鹽水中)或者給藥活性成分的藥團(tuán)形式實現(xiàn)。
藥物組合物中活性化合物的濃度依據(jù)藥物的吸收、失活和排泄速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素而定。應(yīng)當(dāng)指出的是，劑量值還隨所緩解病癥的嚴(yán)重程度而變化。進(jìn)一步應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何一個具體患者，根據(jù)個體需要以及給藥人員或監(jiān)督給藥組合物人員的職業(yè)判斷，應(yīng)該隨時調(diào)整具體用藥劑量和方案，此處給出的濃度范圍僅僅是舉例性的，不能用來限制所要求保護(hù)組合物的范圍或?qū)嵤?。活性成分可以一次給藥，或者細(xì)分成多個小劑量在不同的間隔時間給藥。
活性化合物的優(yōu)選給藥方式是口服?？诜M合物通常包含惰性稀釋劑或可食用載體。它們可以包封在膠囊內(nèi)，或者壓制成片劑。對于口服治療給藥，可以將活性化合物摻入到賦形劑中，以片劑、錠劑或膠囊劑形式使用。作為組合物中的一部分，還可以包含可藥用的粘合劑和/或輔料物質(zhì)。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可含有任何一種下列成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑如微晶纖維素、黃耆膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調(diào)味品。當(dāng)單位劑型是膠囊時，除了上述種類物質(zhì)外，它還可以含有液體載體如脂肪油。另外，單位劑型還可含有能改變劑量單位之物理形態(tài)的其它各種物質(zhì)，例如糖、蟲膠或其它腸溶劑的包衣物。
化合物可以作為酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑或口香糖等制劑的組分給藥。除活性成分外，糖漿劑還可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑以及矯味品。
化合物或其可藥用前藥或鹽還可以與不會影響預(yù)期活性的其它活性物質(zhì)混合，或者與能增補其預(yù)期活性的物質(zhì)混合，這些物質(zhì)如抗生素、抗真菌劑、抗炎癥劑、或其它抗病毒劑(包括其它核苷化合物)。用于非腸道、真皮內(nèi)、皮下或局部給藥的溶液劑或混懸劑可以包含下列組分無菌稀釋劑如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成性溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可以包封在安瓿、一次性注射器或用玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。
如果靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸緩沖鹽水(PBS)。
在優(yōu)選實施方案中，活性化合物與能保護(hù)化合物防止其在體內(nèi)快速消除的載體一同配制，例如制成緩釋劑，包括植入劑或微囊給藥系統(tǒng)。可以使用生物可降解的、生物相容聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。此類制劑的制備方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。這些物質(zhì)還可以從AlzaCorporation購得。
脂質(zhì)體混懸劑(包括靶向病毒抗原單克隆抗體感染細(xì)胞的脂質(zhì)體)也是優(yōu)選的可藥用載體。這些制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如見美國專利4,522,811所述(其全部內(nèi)容在此引入作為參考)。例如，脂質(zhì)體制劑的制備包括在無機溶劑中溶解合適的脂類(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、二十烷酰基磷脂酰膽堿和膽固醇)，然后蒸發(fā)，在容器的表面上留下干燥脂薄膜。之后向容器中加入活性化合物或其一磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液。隨后用手轉(zhuǎn)動容器使脂類物質(zhì)從容器壁上脫落并分散到脂類聚集物中，由此形成脂質(zhì)體混懸液。
VI.活性化合物的制備方法本發(fā)明的核苷化合物可以用本領(lǐng)域已知的任何方法合成。特別是，本發(fā)明核苷的合成可以通過先烷基化適當(dāng)修飾的糖、然后再糖基化的方式或者先進(jìn)行糖基化、之后再烷基化核苷的方式完成。下列非限制性實施方案舉例說明獲得本發(fā)明核苷化合物的一些通用方法。
A.1’-C-支鏈化核苷化合物的全合成具有下式結(jié)構(gòu)的1’-C-支鏈化核糖核苷化合物可以用下列通用方法之一制備 其中BASE為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9或R8與R10可以一起形成π鍵；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為烷基，氯-、溴-、氟-、或碘-烷基(即CF3)，鏈烯基，或炔基(即烯丙基)；和X為O，S，SO2或CH2。
1)以內(nèi)酯為原料進(jìn)行修飾本方法的關(guān)鍵原料是適當(dāng)取代的內(nèi)酯。這些內(nèi)酯可以是市售品或者用任何已知方法制備，包括標(biāo)準(zhǔn)的差向異構(gòu)化、取代和環(huán)化方法等方法。它們?nèi)芜x用合適的保護(hù)基保護(hù)，例如用?；蚣坠柰榛Ｗo(hù)，引入這些保護(hù)基的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]。被護(hù)內(nèi)酯然后可以與合適的偶聯(lián)劑在適當(dāng)溫度和適當(dāng)非質(zhì)子溶劑進(jìn)行偶聯(lián)，生成1’-烷基化糖，這些偶聯(lián)劑例如是有機金屬碳親核試劑，如格式試劑，有機鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe3/TBAF。
如Townsend所教導(dǎo)(核苷與核苷酸化學(xué)，Plenum Press，1994)，任選活化的糖然后可以用本領(lǐng)域公知的方法與BASE偶聯(lián)。例如，適當(dāng)溫度下，在適當(dāng)溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)可以將?；奶桥悸?lián)到甲硅烷基化的堿基上。
隨后所得核苷可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991].
在具體實施方案中，需要1’-C-支鏈化核苷。核苷的合成見路線1所示。另一方面，也需要脫氧核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]；然后用合適的還原劑還原2’-OH。可選擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對2’-OH加以活化；即通過Barton還原進(jìn)行。
路線1 2.制備1’-C-支鏈化核苷的另一方法此方法的關(guān)鍵原料是適當(dāng)取代的己糖。這些己糖可以是市售品或者用包括標(biāo)準(zhǔn)差向異構(gòu)化(如堿處理)、取代和偶聯(lián)技術(shù)在內(nèi)的任何已知方法制備[參見Townsend的教導(dǎo)核苷與核苷酸化學(xué)，PlenumPress，1994]，己糖可以選擇性加以保護(hù)以得到合適的呋喃己糖。
1’-羥基可以任選地活化成合適的離去基團(tuán)，例如通過?；螓u代反應(yīng)分別形成?；蚵取?、氟，碘的離去基團(tuán)。如Townsend所教導(dǎo)(核苷與核苷酸化學(xué)，Plenum Press，1994)任選活化的糖然后可以用本領(lǐng)域公知的方法偶聯(lián)到BASE上。例如，適當(dāng)溫度下，在適當(dāng)溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)可以將酰化的糖偶聯(lián)到甲硅烷基化的堿基上?；蛘?，在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下可以將鹵代-糖與甲硅烷基化的堿基進(jìn)行偶聯(lián)。
1’-CH2-OH如果是被護(hù)形式則可以用本領(lǐng)域公知的方法選擇性脫保護(hù)。所得伯羥基隨后可以進(jìn)行官能化以形成各種不同的C-支鏈核苷。例如，伯羥基可以用合適的還原劑還原產(chǎn)生甲基?；蛘撸瑸榱舜龠M(jìn)反應(yīng)，羥基可以在還原之前先加以活化，亦即通過Barton還原進(jìn)行。在另一可供選擇的實施方案中，伯羥基可以先氧化成醛，然后在適當(dāng)溫度和適當(dāng)非質(zhì)子溶劑存在下與碳親核試劑(如格式試劑，有機鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe3/TBAF)進(jìn)行偶聯(lián)。
在具體實施方案中，需要1’-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見路線2所示。另一方面也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核糖核苷用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]；然后用合適的還原劑還原2’-OH?？蛇x擇的是，為了促進(jìn)還原作用，可以對2’-OH加以活化；即通過Barton還原進(jìn)行。
路線2 另外，與本發(fā)明化合物相對應(yīng)的L-對映體可以以相應(yīng)的L-糖或核苷L-對映體為原料按照相同的通用方法(1或2)制備。
B.2’-C-支鏈化核苷的全合成具有下式結(jié)構(gòu)的2’-C-支鏈化核糖核苷化合物可以用下述通用方法之一制備 其中BASE為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9或R7與R10可以一起形成π鍵；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為烷基，氯-、溴-、氟-、或碘-烷基(即CF3)，鏈烯基，或炔基(即烯丙基)；和X為O，S，SO2或CH2。
1)用適當(dāng)修飾的糖糖基化核堿本方法的關(guān)鍵原料是具有2’-OH和2’-H、且?guī)в羞m當(dāng)離去基團(tuán)(LG)的適當(dāng)取代糖，這種離去基團(tuán)例如為?；蚵?、溴、氟或碘。這些糖可以是市售品或者用任何已知方法制備，包括標(biāo)準(zhǔn)的差向異構(gòu)化、取代、氧化和還原方法。取代糖然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成2’-修飾糖?？赡艿难趸瘎镴ones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，MnO2，四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)載在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Cl2-吡啶，H2O2-鉬酸銨，NaBrO2-CAN，NaOCl/HOAc，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸鈀，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。
然后在適當(dāng)溫度和合適的非質(zhì)子溶劑存在下，偶聯(lián)有機金屬碳親核試劑(如格式試劑，有機鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe3/TBAF)與酮，生成2’-烷基化糖。烷基化的糖可以任選地用適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用?；蚣坠柰榛鶊F(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991].
正如Townsend核苷與核苷酸化學(xué)，Plenum Press，1994中所教導(dǎo)，任選保護(hù)的糖然后可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法與BASE偶聯(lián)。例如，適當(dāng)溫度下，在合適的溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)可以將?；奶桥悸?lián)到甲硅烷基化的堿基上?；蛘?，在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下可以將鹵代-糖偶聯(lián)到甲硅烷基化的堿基上。
隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苷[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991].
在具體實施方案中，需要2’-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見路線3所示。另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]；然后用合適的還原劑還原2’-OH?？蛇x擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對2’-羥基加以活化；即通過Barton還原進(jìn)行。
路線3 2.修飾預(yù)形成的核苷此方法的關(guān)鍵原料是具有2’-OH和2’-H的適當(dāng)取代核苷。這些核苷可以是市售品或者可以用包括偶聯(lián)技術(shù)在內(nèi)的任何已知方法制備。所述核苷可以任選地用合適的保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用酰基或甲硅烷基基團(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]。
適當(dāng)保護(hù)的核苷然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成2’-修飾糖?？赡艿难趸瘎镴ones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，MnO2，四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)載在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Cl2-吡啶，H2O2-鉬酸銨，NaBrO2-CAN，NaOCl/HOAc，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸鈀，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。
隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苷[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991].
在具體實施方案中，需要2’-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見路線4所示。另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核糖核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]；然后用合適的還原劑還原2’-OH?？晒┻x擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對2’-羥基加以活化；即通過Barton還原進(jìn)行。
路線4 在本發(fā)明的另一實施方案中，需要L-對映體。因此，本發(fā)明化合物的L-對映體可以以相應(yīng)的L-糖或核苷L-對映體為原料按照相同的上述通用方法制備。
C.3’-支鏈化核苷的全合成具有下式結(jié)構(gòu)的3’-C-支鏈化核糖核苷化合物可以用下述通用方法之一制備 其中BASE為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；
R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9或R8與R9可以一起形成π鍵；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為烷基，氯-、氟-、溴-、或碘-烷基(即CF3)，鏈烯基，或炔基(即烯丙基)；和X為O，S，SO2或CH2。
1.用適當(dāng)修飾的糖糖基化核堿本方法的關(guān)鍵原料是具有3’-OH和3’-H、且?guī)в羞m當(dāng)離去基團(tuán)(LG)的適當(dāng)取代糖，這種離去基團(tuán)例如為?；蚵?、溴、氟或碘。這些糖可以是市售品或者用任何已知方法制備，包括標(biāo)準(zhǔn)的差向異構(gòu)化、取代、氧化和還原方法。取代糖然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成3’-修飾糖?？赡艿难趸瘎镴ones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，MnO2，四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)載在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Cl2-吡啶，H2O2-鉬酸銨，NaBrO2-CAN，NaOCl/HOAc，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸鈀，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。
然后在適當(dāng)溫度和合適的非質(zhì)子溶劑存在下，偶聯(lián)有機金屬碳親核試劑(如格式試劑，有機鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe3/TBAF)和酮，生成3’-C-支鏈化糖。3’-C-支鏈化糖可以任選地用適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用?；蚣坠柰榛鶊F(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley andSons，第二版，1991]。
正如Townsend所教導(dǎo)(核苷與核苷酸化學(xué)，Plenum Press，1994)，任選保護(hù)的糖然后可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法與BASE偶聯(lián)。例如，適當(dāng)溫度下，在合適的溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)可以將?；奶桥悸?lián)到甲硅烷基化的堿基上?；蛘撸谌谆撬崛谆坠柰榛ゴ嬖谙驴梢詫Ⅺu代-糖偶聯(lián)到甲硅烷基化的堿基上。
隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苷[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]。
在具體實施方案中，需要3’-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見路線5所示。另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]；然后用合適的還原劑還原2’-OH。可選擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對2’-羥基加以活化；即通過Barton還原進(jìn)行。
路線5 2.修飾預(yù)形成的核苷此方法的關(guān)鍵原料是具有3’-OH和3’-H的適當(dāng)取代核苷。這些核苷可以是市售品或者可以用包括標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)技術(shù)在內(nèi)的任何已知方法制備。所述核苷可以任選地用合適的保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用?；蚣坠柰榛鶊F(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]。
適當(dāng)保護(hù)的核苷然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成2’-修飾糖?？赡艿难趸瘎镴ones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，MnO2，四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)載在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Cl2-吡啶，H2O2-鉬酸銨，NaBrO2-CAN，NaOCl/HOAc，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸鈀，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。
隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苷[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991].
在具體實施方案中，需要3’-C-支鏈化核糖核苷。這些核糖核苷的合成見路線6所示。另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核糖核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見Greene等人的教導(dǎo)有機合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，第二版，1991]；然后用合適的還原劑還原2’-OH?？晒┻x擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對2’-羥基加以活化；即通過Barton還原進(jìn)行。
路線6 在本發(fā)明的另一實施方案中，需要L-對映體。為此，本發(fā)明化合物的L-對映體可以以相應(yīng)的L-糖或核苷L-對映體為原料按照相同的上述通用方法制備。
實施例實施例1經(jīng)6-氨基-9-(1-脫氧-呋喃阿洛酮糖基)嘌呤制備1’-C-甲基腺嘌呤核苷(riboadenine)作為另一種可選擇的制備方法，標(biāo)題化合物還可以按照公開方法制備(J.Farkas，和F.Sorm，“核酸組分及其類似物。XCIV.6-氨基-9-(1-脫氧-β-D-呋喃阿洛酮糖基)嘌呤”，Collect.Czech.Chem.Commun.1967，32，2663-2667.J.Farkas”，Collect.Czech.Chem.Commun.1966，31，1535)(路線7)。
路線7 按照類似方法，但使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基，可以制得下列式I核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式IV核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式VII核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式VIII核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式IX核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XVI核苷化合物。
其中
實施例22’-C-甲基腺嘌呤核苷的制備標(biāo)題化合物參照公開方法制備(R.E.Harry-O’kuru，J.M.Smith，和M.S.Wolfe，“獲得2’-C-支鏈化核糖核苷用的簡便、通用途徑”，J.Org.Chem.1997，62，1754-1759)(路線8)
路線8 (a)Dess-Martin periodinane；(b)MeMgBr/TiCl4；(c)BzCl，DMAP，Et3N；(d)雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N6-苯甲?；汆堰?，TMSOTf；(e)NH3/MeOH按照類似方法，但使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基，可以制得下列式II核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式V核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式X核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XI核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XII核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XVII核苷化合物。
其中
實施例33’-C-甲基腺嘌呤核苷的制備標(biāo)題化合物參照公開方法制備(R.F.Nutt，M.J.Dickinson，F(xiàn).W.Holly，和E.Walton，“支鏈糖核苷類化合物III.3’-C-甲基腺嘌呤”，J.Org.Chem.1968，33，1789-1795)(路線9)
路線9 (a)RuO2/NaIO4；(b)MeMgI/TiCl4；(c)HCl/MeOH/H2O；(d)BzCl/吡啶；(e)AcBr，Hbr/AcOH；(f)氯汞基-6-苯基酰氨基嘌呤；(g)NH3/MeOH。
按照類似方法，但使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基，可以制得下列式III核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式VI核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XIII核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式VIV核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XV核苷化合物。
其中
或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XVIII核苷化合物。
其中
VII.抗丙型肝炎活性通過抑制HCV聚合酶、抑制復(fù)制周期中需要的其它酶或通過其它途徑可以說明本發(fā)明化合物具有抗丙型肝炎活性。文獻(xiàn)中已經(jīng)公開了多種評價這些活性的測定方法。Miles等人的美國專利5,738,985中公開了評價培養(yǎng)物中HCV病毒總數(shù)增加的一般方法。下列文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了體外檢測方法Ferrari等，Jnl.of Vir.，731649-1654，1999；Ishii等，Hepatology，291227-1235，1999；Lohmann等，Jnl.of Bio.Chem.，27410807-10815，1999；和Yamashita等，Jnl.of Bio.Chem.，27315479-15486，1998.
Emory University于1996年9月27日遞交的WO97/12033(發(fā)明人為C.Hagedorn和A.Reinoldus)要求了1995年9月遞交的U.S.S.N.60/004,383的優(yōu)先權(quán)，其中描述了可用于評價本發(fā)明化合物活性的HCV聚合酶檢測法。Bartholomeusz等(用克隆HCV非結(jié)構(gòu)蛋白進(jìn)行的丙型肝炎病毒(HcV)RNA聚合酶檢測法；Antivifal Therapy19961(Supp4)18-24)報道了另一中HCV檢測法。
Katze等人的美國專利6,030,785、DelVecchio等人的美國專利6,010,848以及Jubin等人的美國專利5,759,795公開了測定HCV藥物降低激酶活性的篩選方法。Su等人的美國專利5,861,267、DeFrancesco等人的美國專利5,739,002以及Houghton等人的美國專利5,597,691公開了測定試用HCV藥物的蛋白酶抑制活性的篩選方法。
實施例4核苷磷酸化形成活性三磷酸酯的試驗為了測定本發(fā)明化合物的細(xì)胞代謝情況，將得自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(Rockville，MD)的HepG2細(xì)胞在225cm2組織培養(yǎng)瓶中在補加有非必需氨基酸、1％青霉素-鏈霉素的極限必需培養(yǎng)基中培養(yǎng)。培養(yǎng)基每隔三天更新，細(xì)胞每周傳代培養(yǎng)一次。與30mL胰蛋白酶-EDTA接觸10分鐘并連續(xù)用培養(yǎng)基洗滌三遍使貼壁單層脫附，然后將融合的HepG2細(xì)胞以2.5×1O6細(xì)胞/孔的密度接種于6-孔培養(yǎng)板中，與10μM[3H]標(biāo)記的活性化合物(500dpm/pmol)接觸一定時期。細(xì)胞維持在37℃、5％CO2氛圍中。在給定時間點，用冰冷的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌細(xì)胞三遍。通過在-20℃溫育細(xì)胞沉淀物和60％的甲醇，繼而在冰浴中另用20μL冰冷甲醇提取一小時，提取細(xì)胞內(nèi)活性化合物及其相應(yīng)的代謝物。然后合并提取物，在濾過緩氣流中干燥，-20℃貯存至HPLC分析備用。HPLC分析的初步結(jié)果列于表1內(nèi)。
表1
實施例5彌猴(Cynomolgus Monkey)體內(nèi)生物利用度測定研究開始前1周內(nèi)，利用外科手術(shù)法在彌猴體內(nèi)插入長期(chronic)靜脈導(dǎo)管和皮下靜脈進(jìn)入孔管(venous access port)(VAP)以便收集血液，并完成包括血液學(xué)和血清化學(xué)評價的體檢，記錄體重。通過靜脈藥團(tuán)注射(3只猴，IV)或經(jīng)口服管飼法給藥(3只猴，PO)劑量水平10mg/kg劑量，劑量濃度5mg/mL的活性化合物(即β-D-2’-CH3-riboG)，每只猴子(共6只)相對于每劑量活性化合物均接受約250μCi的3H活性。給藥前先稱重每只給藥注射管的重量，以便通過重量分析法測定給用的制劑量。在指定的間隔時間(給藥前約18-0小時，給藥后0-4，4-8和8-12小時)用收集盤收集尿樣并進(jìn)行處理。同樣也通過長期靜脈導(dǎo)管和VAP采取血樣，或者當(dāng)慢性靜脈導(dǎo)管法不適用時從外周血管采取血樣(給藥前，給藥后0.25，0.5，1，2，3，6，8，12和24小時)。分析血樣和尿樣，計算最大濃度(Cmax)、獲得最大濃度時的時間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、劑量濃度的半衰期(T_)、清除率(CL)、穩(wěn)態(tài)體積與分布(Vss)和生物利用度(F)，它們分別列表在表2與3和圖示在圖2與3中。
表2猴口服給藥生物利用度
表3β-D-2’-CH3-riboG在彌猴中的實驗藥代動力學(xué)
實施例6骨髓毒性測定收集正常健康自愿者的人骨髓細(xì)胞，如先前Sommadossi J-p.“3’-疊氮基-3’-脫氧胸腺嘧啶核苷和9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥嘌呤對體外正常人造血祖細(xì)胞的毒性”Antimirobial Agents andChemotherapy 1987；31452-454；和Sommadossi J-P，Schinazi RF，Chu CK，Xie M-Y.“2’，3’-二脫氧-3’-硫雜胞苷的(-)和(+)-對映體在正常人骨髓祖細(xì)胞中的毒性比較”Biochemcial Pharmacology 1992；441921-1925所述，通過Ficoll-Hypaque梯度離心分離單核細(xì)胞群體。采用雙層軟瓊脂或甲基纖維素法進(jìn)行CFU-GM和BFU-E的培養(yǎng)測定。藥物在組織培養(yǎng)基中稀釋，然后過濾。在5％CO2的潮濕大氣氛圍中37℃培養(yǎng)14-18天后，用倒置顯微鏡計數(shù)含50個細(xì)胞以上的集落數(shù)。表4中的結(jié)果以與溶劑對照培養(yǎng)物相比藥物存在下集落形成的百分抑制率表示。
表4人骨髓細(xì)胞毒性CFU-GM和BFU-E克隆基因(Clonogenic)試驗
實施例7線粒體毒性測定如上所述在12孔平板中培養(yǎng)HepG2細(xì)胞，并與各種不同濃度的藥物接觸[參見Pan-Zhou X-R，Cui L，Zhou X-J，Sommadossi J-P，Darley-Usmer VM的教導(dǎo)“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷類似物對HepG2細(xì)胞中線粒體功能的分化作用”Antimicrob Agents Chemother 2000；44496-503]。藥物處理4天后利用Boehringer乳酸分析試劑盒測量培養(yǎng)基中乳酸水平。乳酸水平用按照血細(xì)胞計計數(shù)法測量的細(xì)胞數(shù)歸一化。本試驗獲得的初步結(jié)果見表5所列。
表5線粒體毒性研究(L-酒石酸測定法)
參照優(yōu)選的實施方案已對本發(fā)明進(jìn)行了描述。根據(jù)本發(fā)明前面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的各種改進(jìn)和修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR5；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
2.式II化合物，或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
3.式III化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
4.式IV化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
5.式V化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
6.式VI化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
7.選自式VII、VIII和IX的化合物，或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
8.式X、XI和XII的化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
9.選自式XIII、XIV和XV的化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；和X為O，S，SO2或CH2。
10.式XVI化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
11.式XVII化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
12.式XVIII化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
13.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
14.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
15.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
16.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
17.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
18.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
19.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
20.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
21.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
22.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
23.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
24.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
25.上述權(quán)利要求1-24中任一項所述的化合物，其中所述化合物為劑量單位形式。
26.權(quán)利要求187所述的化合物，其中劑量單位包含10-1500mg所述化合物。
27.權(quán)利要求187或188所述的化合物，其中所述劑量單位為片劑或膠囊。
28.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
29.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式II化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
30.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式III化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
31.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式IV化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
32.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式V化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
33.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式VI化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
34.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
35.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；和X為O，S，SO2或CH2。
36.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XIII、XIV或XV的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
37.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XVI化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
38.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XVII化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
39.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XVIII化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
40.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
41.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
42.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
43.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
44.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
45.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
46.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
47.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
48.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
49.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
50.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
51.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑
52.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
53.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式II化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
54.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式III化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
55.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式IV化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
56.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式V化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
57.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式VI化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
58.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
59.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；和X為O，S，SO2或CH2。
60.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XIII、XIV或XV的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
61.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XVI化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
62.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XVII化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
63.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的式XVIII化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
64.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
65.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
66.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
67.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
68.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
69.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
70.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
71.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
72.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
73.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
74.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
75.一種用于治療或預(yù)防宿主丙型肝炎病毒的藥物組合物，其包括有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其它有效抗病毒劑
76.上述權(quán)利要求28-75中任一項所述的藥物組合物，其中所述化合物為劑量單位形式。
77.權(quán)利要求76所述的藥物組合物，其中劑量單位包含10-1500mg所述化合物。
78.權(quán)利要求75或76所述的藥物組合物，其中所述劑量單位為片劑或膠囊。
79.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
80.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式II化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
81.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式III化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
82.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式IV化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
83.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式V化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
84.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式VI化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
85.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
86.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
87.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式XIII、XIV或XV的化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
88.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式XVI化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
89.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式XVII化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
90.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的式XVIII化合物或其可藥用鹽 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
91.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
92.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
93.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
94.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
95.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
96.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
97.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
98.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
99.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
100.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
101.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
102.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽
103.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
104.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式II化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
105.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式III化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
106.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式IV化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
107.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式V化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
108.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式VI化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
109.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)聯(lián)合或交替施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
110.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
111.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式XIII、XIV或XV的化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；和X為O，S，SO2或CH2。
112.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式XVI化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
113.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式XVII化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R10或H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
114.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的式XVIII化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)聯(lián)合或交替施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
115.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
116.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
117.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
118.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
119.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
120.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
121.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
122.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
123.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
124.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
125.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
126.一種治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的方法，包括聯(lián)合或交替施用抗病毒有效量的下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它有效抗病毒劑
127.上述權(quán)利要求79-126中任一項所述的治療方法，其中所述化合物為劑量單位形式。
128.權(quán)利要求127所述的治療方法，其中劑量單位包含10-1500mg所述化合物。
129.權(quán)利要求127或128所述的治療方法，其中所述劑量單位為片劑或膠囊。
130.式I化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
131.式II化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
132.式III化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
133.式IV化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
134.式V化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
135.式VI化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
136.式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
137.式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
138.式XIII、XIV或XV的化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
139.式XVI化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
140.式XVII化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
141.式XVIII化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
142.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
143.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
144.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
145.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
146.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
147.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
148.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
149.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
150.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
151.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
152.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
153.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒中的應(yīng)用
154.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
155.式II化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
156.式III化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1和X2獨立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
157.式IV化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
158.式V化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
159.式VI化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4R5或SR4；和R4和R5獨立地為氫，?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
160.式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
161.式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7為氫，OR3，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
162.式XIII、XIV或XV的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1，R2和R3獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；和X為O，S，SO2或CH2。
163.式XVI化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(酰基)，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R8和R10獨立地為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9、R7與R10、R8與R9、或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
164.式XVII化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級酰基)，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R7和R9獨立地為氫，OR2，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；R10為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
165.式XVIII化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用 其中堿基為嘌呤或嘧啶堿基；R1和R2獨立地為H；磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個或多個芳基定義中所述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時這種基團(tuán)能提供其中R1或R2獨立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級烷基)，-O(?；?，-O(低級?；?，-O(烷基)，-O(低級烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(酰基)2；R7和R9獨立地為氫，OR2，烷基(包括低級烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R8與R10可以一起形成價鍵；和X為O，S，SO2或CH2。
166.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
167.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
168.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
169.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
170.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
171.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
172.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
173.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
174.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
175.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
176.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
177.下式結(jié)構(gòu)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防宿主感染丙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用
178.上述權(quán)利要求130-177中任一項所述的化合物用途，其中所述化合物為劑量單位形式。
179.權(quán)利要求101的化合物用途，其中劑量單位包含178-1500mg所述化合物。
180.權(quán)利要求178或179的化合物用途，其中所述劑量單位為片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療感染丙型肝炎宿主用的方法和組合物，包括給藥丙型肝炎治療有效量的所述1′，2′或3′－修飾核苷或其可藥用鹽或前藥。
文檔編號C07D405/04GK1443191SQ01813233
公開日2003年9月17日 申請日期2001年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月23日
發(fā)明者J·-P·索馬多斯, P·拉科拉 申請人:艾登尼科斯(開曼)有限公司, 卡利亞里大學(xué)研究院