專利名稱：用于治療丙型肝炎的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的式I、II、III、IV及V化合物，包括它們的鹽，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性及可用于治療被HCV感染的患者。本發(fā)明也涉及使用這些化合物的組合物和方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬人一大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基于對所推斷氨基酸序列進行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的， 盡管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響進行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。 認為第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N 末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在 NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于 NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點進行加工活動由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，其參與HCV的復(fù)制。 HCV NS5B^SStructuralAnalysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex withRibonucIeotides" (Bressanelli ；S.et al. , Journal of Virology 2002, 3482-3492)；禾口 Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003，7，211—242。目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中
7產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，T. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的臨床結(jié)果證實，PEG化的α-干擾素作為單一療法優(yōu)于未修飾的α-干擾素。然而，即使就涉及PEG化 α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV-796 ( 一種HCV NS5B抑制劑)顯示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。當(dāng)用所述化合物作為單一藥物進行治療時，病毒RNA水平在服藥期間短暫降低，然后反彈，但當(dāng)與形式為干擾素和利巴韋林的護理標(biāo)準(zhǔn)品組合時，所述水平較大幅下降。該化合物的開發(fā)由于在長期組合給藥方案中觀察到肝臟毒性而中止。美國專利7，265, 152及相應(yīng)的PCT 專利申請W02004/041201A2描述了 HCV-796類的化合物。
權(quán)利要求
1.式I、II、III、IV或V化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為鹵素、烷氧基、噁唑烷酮基、二氧代噻嗪基、R5R6N或苯基，其中所述苯基取代有1-2 個取代基，所述取代基選自烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基取代有0-1個烷基取代基；R2為氫、鹵素、烷氧基或R5R6N;R3為氰基、烷氧基羰基、(環(huán)烷基)氧基羰基、(烷基磺?；?氨基羰基、C0NR"R12、(R13) (R14)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基； R4為取代有0-2個鹵素的苯基； R5為烷基磺?；籖6為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R9 R1 〇R7為氫、烷基或
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為烷氧基或苯基，其中所述苯基取代有1-2個取代基，所述取代基選自烷基、烷氧基、 羥基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基還取代有0-2個烷基取代基； R2為氫、鹵素或R5R6N; R3 為 CONR13R14 ；R4為取代有0-2個鹵素的苯基；R5為烷基磺?；?； R6為氫或羥基烷基；R7為氫、烷基或
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為環(huán)烷基、烷氧基、
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為苯基，其取代有1個CONR7R8取代基及 0-2個以下取代基鹵素、烷基或烷氧基；R2為氫、鹵素、烷基或R5R6N ；R3為CONR11Ri2 ；R4為一 氟苯基；R5為烷基磺?；?；R6為烷基；R7
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代有1-2個取代基的苯基，所述取代基選自烷基、 烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基及CONR7R8,且其中所述苯基還取代有0-2個以下取代基商素、烷基、烷氧基、批啶基、苯基或鹵代苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代有1-2個取代基的苯基，所述取代基選自烷基、 烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基取代有0-1個以下取代基鹵素、 烷基或烷氧基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自4-氟-2-(4-氟苯基)-5- -甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5- (1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；? 苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基) 吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；6- (N-乙基甲基磺酰氨基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基-5- (3- (2-苯基丙-2-基氨甲?；?苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-N-甲基-5- (2-甲基-5-(1-苯基環(huán)丙基氨甲?；?苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N_甲基吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5- (1-(嘧啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；? 苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(3-氟苯基)環(huán)丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲酰基)苯基) 呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；及5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲酰基)苯基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
9.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
10.治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I、II、III、IV及V化合物，包括其鹽，及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治療被HCV感染的患者。
文檔編號C07D471/04GK102209711SQ200980144810
公開日2011年10月5日 申請日期2009年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
發(fā)明者凱爾·E·帕斯拉, 凱瑟琳·A·格蘭特-揚, 安德魯·妮科爾, 布雷特·R·貝諾, 楊革新, 理查德·普拉西托, 皮亞塞納·赫瓦瓦薩姆, 約翰·A·本德, 約翰·F·卡多, 路易斯·S·丘帕克, 韓迎 申請人:百時美施貴寶公司