專利名稱：用于制備頭孢菌素的方法和酯衍生物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及在制備3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素中有用的對硝基芐基酯和烯丙酯的新制備方法。本發(fā)明還涉及使用三甲基膦制備以上對硝基芐基酯和烯丙酯的新方法。本發(fā)明還涉及3-環(huán)-醚取代的頭孢菌素。這些化合物具有某些有益的性能，如晶形和高對映體過量(e.e.)。
由本發(fā)明的方法制備的3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素具有延長的和高水平的抗菌活性并在人和動物中具有良好的腸胃外吸收。由本發(fā)明的方法制備的3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素包含在頭孢菌素核的3位的環(huán)醚取代基。
GB 1405758描述了某些3-環(huán)-醚取代的頭孢菌素的可選擇的制備方法。
J.Antibiotics(1994)，vol.47(2)，page 253和WO 92/01696也描述了如本文以下定義的式(I)化合物的可選擇的制備方法和用于該方法的化合物。
美國專利6,020,329和6,077,952描述了3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素的鹽、多晶型物、溶劑化物和水合物。
美國專利6,001,997描述了3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素的可選擇的制備方法。
2000年11月30日提交的名為“Coupling Process AndIntermediates Useful For Preparing Cephalosporins(用于制備頭孢菌素的偶合方法和中間產(chǎn)物)”的美國臨時專利申請涉及制備3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素的中間產(chǎn)物和方法。
在此引用上述出版物、專利和專利申請的每一篇的全部內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種如本文以下定義的新的式(IIIa)化合物，該化合物對于制備如本文以下定義的式(I)化合物有用。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了一種用于制備該式(I)化合物的高產(chǎn)率方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種式(I)化合物的制備方法 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基；而X是選自溴、氯、氟和碘的鹵素，優(yōu)選氯；該方法采用a)在溶劑中環(huán)化式(IIIa)的三甲基膦化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基，而R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基如芐基；以形成式(II)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基，而R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基如芐基；和如果需要的話，b)使該式(II)化合物與酸反應以形成該式(I)化合物。
除非另外指出，本文所用的術語“烷基”包括具有直鏈、支鏈部或其組合的飽和一價烴基。烷基無論在何處出現(xiàn)，可以任選被適宜的取代基取代。
除非另外指出，本文所用的術語“環(huán)烷基”包括單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、二環(huán)[2.2.1]庚烷基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基和二環(huán)[5.2.0]壬烷基等)；任選包含1個或2個雙鍵，并任選被1-3個以下所定義的適宜取代基取代，這些取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、(C6-10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-4)烷基，更優(yōu)選氟、氯、甲基、乙基和甲氧基。
本文所用的術語“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如以上定義。
除非另外指出，本文所用的術語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘，優(yōu)選溴或氯。
除非另外指出，本文所用的術語“芳基”包括由芳烴除去一個或多個氫而衍生的有機基團，如苯基或萘基，所述基團任選被1-3個適宜的取代基如氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-6)烷氧基、(C6-10)芳氧基、(C3-8)環(huán)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-6)烷基取代。
除非另外指出，本文所用的術語“雜芳基”包括由芳香雜環(huán)化合物除去一個或多個氫而衍生的有機基團，如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-10)雜芳基可任選在任何能夠形成額外鍵的環(huán)碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-4)烷基、(C1-4)全氟代烷基、(C1-4)全氟代烷氧基、(C1-4)烷氧基和(C3-8)環(huán)烷氧基。由以上所列化合物衍生的上述基團在有可能處可以是C-連接的或N-連接的。例如，由吡咯衍生的基團可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。
除非另外指出，本文所用的術語“雜環(huán)基”包括由非芳香雜環(huán)化合物除去一個或多個氫而衍生的有機基團，如3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]-庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、六氫吖庚因基、六氫嘧啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喹嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，2，3，6-四氫吡啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫代嗎啉基、噻噁烷基和三噻烷基。由以上所列化合物衍生的上述基團在有可能處可以是C-連接或N-連接的。例如，由哌啶衍生的基團可以是哌啶-1-基(N-連接)或哌啶-4-基(C-連接)。由以上所列化合物衍生的上述基團可以任選在可能的位置被適宜的取代基如氧、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-4)烷基、(C1-4)全氟代烷基、(C1-4)全氟代烷氧基、(C1-4)烷氧基或(C3-8)環(huán)烷氧基取代。
短語“適宜的取代基”意指化學和藥學上可接受的官能團，即不消除本發(fā)明化合物的抑制活性的部分。這些適宜的取代基可以由本領域技術人員常規(guī)選擇。適宜取代基的例舉性實例包括但不限于鹵素基團、全氟代烷基、全氟代烷氧基、烷基、羥基、氧基團、巰基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、羧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲?；⑼榛驶?、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；取?br> 術語“鹽”意指式(I)化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽。用于制備上述的本發(fā)明的堿化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是這樣的酸其形成無毒的酸加成鹽，即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
可以用作制備酸性的式(I)化合物的藥學上可接受的堿鹽的試劑的堿是與這些化合物形成無毒堿鹽的堿。這些無毒堿鹽包括但不限于由如下藥學上可接受的陽離子衍生的鹽堿金屬陽離子(如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低級鏈烷醇銨以及其它藥學上可接受的有機胺的堿鹽。
某些式(I)的化合物包含手性中心，并因此存在不同的對映體形式。本發(fā)明涉及式I化合物所有的光學異構體、對映體、非對映體和立體異構體和它們的混合物。本發(fā)明的化合物還存在不同的互變異構形式。本發(fā)明涉及式I的所有互變異構體。本領域技術人員熟知頭孢菌素核在溶液中作為互變異構體的混合物存在。固體和液體形式的互變異構體的多種比率取決于分子上的多種取代基和用于分離化合物的特定的結晶技術。
在用于將式(IIIa)化合物轉化為式(II)化合物的本發(fā)明方法的一個實施方案中，該R1為烯丙基。
在本發(fā)明的上述轉化的另一個實施方案中，該R2為C1-6烷基，如甲基或乙基。在另一個實施方案中，該R2為C6-10芳基，如苯基。在另一個實施方案中，該R2為C6-10芳基C1-6烷基。
在上述轉化的一個優(yōu)選的實施方案中，R1無論在何處出現(xiàn)，為對硝基芐基；而R2無論在何處出現(xiàn)，為芐基。
用于上述轉化的適宜溶劑包括甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈。優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。
式(IIIa)的化合物至式(II)的化合物的上述轉化可以在大約40℃至大約60℃，優(yōu)選大約65℃的溫度下進行。上述轉化可以進行大約1小時至大約24小時，優(yōu)選進行大約16小時的時間。
在本發(fā)明方法的上述步驟b)的一個優(yōu)選實施方案中，R1無論在何處出現(xiàn)，為對硝基芐基；而R2無論在何處出現(xiàn)，為芐基。
所述將式(II)化合物轉化為式(I)化合物的本發(fā)明方法中的適宜的酸包括路易斯酸，如五氯化磷或五溴化磷；優(yōu)選五氯化磷。
所述將式(II)化合物轉化為式(I)化合物的本發(fā)明的方法在大約-40℃至大約+40℃，優(yōu)選大約-40℃至大約+30℃的溫度下進行。上述轉化可以進行大約1小時至大約24小時，優(yōu)選進行大約1小時的時間。
用于上述轉化的適宜的溶劑包括甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈。優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。
本發(fā)明還涉及一種用于制備以上定義的式(IIIa)化合物的方法，該方法包括使式(IIIb)的化合物與三甲基膦在溶劑中和任選在堿存在下反應 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基；R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基；而X為鹵素，優(yōu)選氯。
適宜的溶劑包括四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或它們的混合物；優(yōu)選四氫呋喃。
用于處理的適宜的堿包括咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基嗎啉或碳酸氫鈉。在本發(fā)明的一個實施方案中，該堿為2，6-二甲基吡啶或N-甲基嗎啉。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該堿為吡啶。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，該堿為碳酸氫鈉。優(yōu)選上述的轉化在處理期間用適宜的堿而進行。
用于式(IIIb)化合物至式(IIIa)化合物的上述轉化的本發(fā)明的方法可以在大約-40℃至大約-20℃，優(yōu)選從大約-40℃的溫度下進行。上述的轉化可以進行大約30分鐘至大約1小時，優(yōu)選進行大約1小時的時間。
本發(fā)明還涉及一種通過將式(IIIc)的化合物與鹵化劑在溶劑中并在堿存在下反應而制備式(IIIb)的化合物的方法 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基；而R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
用于將式(IIIc)化合物轉化為式(IIIb)化合物的上述本發(fā)明的方法中適宜的鹵化劑包括亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯化磷或三溴化磷。優(yōu)選該鹵化劑為亞硫酰氯。
本發(fā)明的上述轉化中適宜的溶劑包括二氯甲烷或四氫呋喃。優(yōu)選該溶劑為二氯甲烷。
本發(fā)明的上述轉化中適宜的堿包括吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉或咪唑。在本發(fā)明的一個實施方案中，該堿為2，6-二甲基吡啶或N-甲基嗎啉。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該堿為吡啶。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該堿為咪唑。在一個優(yōu)選的實施方案中，該堿為2，6-二甲基吡啶。
用于上述轉化的本發(fā)明的方法在大約-40℃至大約-20℃，優(yōu)選大約-20℃的溫度下進行。上述轉化可以進行大約15分鐘至大約1小時，優(yōu)選進行大約1小時的時間。
本發(fā)明還涉及一種通過將式(V)的化合物與式(IV)的化合物在溶劑存在下，任選在堿存在下反應而制備以上定義的式(IIIc)的化合物的方法
其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基；而R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基； 其中Y為離去基團。
上述式(IV)化合物的適宜的離去基團包括溴、氯、氟、碘和甲苯磺?；?tosylate)，優(yōu)選溴或氯，最優(yōu)選溴。
用于式(V)化合物至本發(fā)明式(IIIc)化合物的轉化的上述方法的適宜的溶劑包括選自甲醇、乙醇和丙醇的醇；二氯甲烷；丙酮；二甲基甲酰胺或它們的混合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該溶劑為二氯甲烷。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該溶劑為丙酮和醇如甲醇的混合物。優(yōu)選該溶劑為丙酮。
所述將式(V)的化合物轉化為式(IIIc)的化合物的方法可以在大約10℃至大約25℃，優(yōu)選大約20℃的溫度下進行。上述轉化可以進行大約2小時至大約24小時，優(yōu)選進行大約4小時的時間。
在上述轉化的一個實施方案中，所述反應在堿存在下進行，所述堿如異丙胺、吡啶或碳酸鉀，優(yōu)選吡啶。優(yōu)選上述轉化在沒有堿的情況下進行。
在用于將式(V)的化合物轉化式(IIIc)的化合物的本發(fā)明的上述方法的另一個實施方案中，可以通過以下方法現(xiàn)場制備式(IV)的化合物使式(V)的化合物與式(IVa)的化合物 和溴、氯或碘的水溶液或醇溶液反應；并使該水溶液或醇溶液與酸接觸。適宜的酸包括對甲苯磺酸、高氯酸或稀磷酸，優(yōu)選對甲苯磺酸。在該現(xiàn)場制備中，優(yōu)選的溶劑為醇，如甲醇。上述的制備可以在60℃下進行2小時。
本發(fā)明還涉及一種通過使式(VIa)的化合物與酸在溶劑中反應而制備式(V)的化合物的方法 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基；且其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
用于式(VIa)化合物至式(V)化合物的上述轉化的本發(fā)明的方法在大約20℃至大約25℃，優(yōu)選大約20℃的溫度下進行。上述轉化可以進行大約2小時至大約24小時，優(yōu)選進行大約2小時的時間。
上述方法的適宜的酸包括對甲苯磺酸或甲磺酸。優(yōu)選的酸為對甲苯磺酸。
上述方法的適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮或它們的混合物，優(yōu)選該溶劑為丙酮。
本發(fā)明還涉及通過使式(VIb)的化合物與還原劑在溶劑中反應而制備式(VIa)的化合物的方法 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基；且其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
用于式(VIb)的化合物至式(VIa)的化合物的上述轉化的本發(fā)明的上述方法的適宜還原劑包括硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、硼烷或三乙酸基硼氫化鈉(Sodium triacetoxyborohydride)。在本發(fā)明的一個實施方案中，該還原劑為硼氫化鈉。優(yōu)選該還原劑為三乙酸基硼氫化鈉或硼氫化鈉。最優(yōu)選該還原劑為三乙酸基硼氫化鈉。
用于上述轉化的適宜的溶劑包括乙酸、二氯甲烷，四氫呋喃或它們的混合物。優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。當還原劑為硼氫化鈉時，優(yōu)選溶劑為乙酸。
上述轉化可以在大約20℃至大約66℃的溫度下進行。上述的轉化可以進行大約4小時至大約24小時的時間。
本發(fā)明還涉及一種通過使式(XI)的化合物與式(X)的化合物在溶劑中，在堿優(yōu)選催化量的堿存在下反應而制備式(VIa)的化合物的可選擇的方法 其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基； 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基。
用于式(XI)化合物至式(VIa)化合物的轉化的本發(fā)明的上述方法的適宜溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，該溶劑為二氯甲烷和四氫呋喃的1∶1混合物。優(yōu)選該溶劑為二氯甲烷。
上述轉化的適宜的堿包括二異丙胺、三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。優(yōu)選該堿為三乙胺。更優(yōu)選該堿為催化三乙胺。
上述的轉化可以在大約20℃至大約25℃的溫度下進行。上述的轉化可以進行大約30分鐘至大約2小時，優(yōu)選進行大約1小時的時間。
本發(fā)明還涉及一種用于制備式(VIb)的化合物的方法，該方法包括使式(VIII)的化合物與式(VII)的化合物在溶劑中在堿存在下反應 其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基；而L2為離去基團；R1-OH (VII)其中R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基。
式(VII)化合物的適宜的L2離去基團包括鹵素、疊氮基或C1-6烷氧基，優(yōu)選鹵素，如氯或溴。
式(VIII)的化合物至本發(fā)明的式(VIb)的化合物的上述轉化中適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物；優(yōu)選二氯甲烷。
上述轉化中適宜的堿包括二異丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，優(yōu)選三乙胺。
上述轉化可以在大約-78℃至大約25℃，優(yōu)選大約-78℃的溫度下進行。上述的轉化可以進行大約5分鐘至大約10分鐘，優(yōu)選進行大約5分鐘的時間。
在式(VIII)的化合物至本發(fā)明的式(VIb)的化合物的轉化的上述方法中，可以通過式(XI)的化合物與式(IX)的化合物在溶劑中在堿存在下反應而制備式(VIII)的化合物
其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基； 其中該L1和L2中的每一個為離去基團。
式(IX)化合物的適宜的L1和L2離去基團包括鹵素、疊氮基和C1-6烷氧基，優(yōu)選鹵素，如溴和氯。
用于式(XI)化合物至式(VIII)化合物的轉化的本發(fā)明的上述方法的適宜溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。
上述方法的適宜的堿包括二異丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，優(yōu)選三乙胺。
上述方法在大約-78℃至大約25℃，優(yōu)選大約-78℃的溫度下進行。上述轉化可以進行大約5分鐘至大約10分鐘，優(yōu)選進行大約5分鐘的時間。
在式(XI)的化合物至式(VIII)的化合物的上述轉化中，如以上所述，該式(VIII)的化合物可以被分離，或者可以繼續(xù)直接在單罐反應中形成式(VIb)的化合物。優(yōu)選在轉化為式(VIb)的化合物之前分離式(VIII)的化合物。
本發(fā)明還涉及一種通過使式(VIc)的化合物與氧化劑在溶劑中反應而制備式(VIb)化合物的可選擇的方法 其中R1為對硝基芐基或烯丙基；R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基；R3為氫或C1-6烷基，優(yōu)選C1-6烷基如甲基；而R4為氫或C1-6烷基，優(yōu)選C1-6烷基如甲基。
用于式(VIc)化合物至式(VIb)化合物的上述轉化的適宜的氧化劑包括臭氧。
上述轉化的適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、醇(如異丙醇)或它們的混合物。優(yōu)選該溶劑為二氯甲烷與異丙醇的混合物。
上述的轉化可以在-70℃的溫度下進行。上述的轉化可以進行大約1小時至大約24小時，優(yōu)選進行大約6小時的時間。
本發(fā)明還涉及通過使式(XI)的化合物與式(XII)的化合物在溶劑中在堿存在下反應而制備以上定義的式(VIb)化合物的另一種可選擇的方法 其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基； 其中L3為鹵素，如氯或溴；而R1為對硝基芐基或烯丙基，優(yōu)選對硝基芐基。
用于式(XI)化合物至式(VIb)化合物的轉化的上述方法的適宜溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。
上述轉化的適宜的堿包括二異丙胺、三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。優(yōu)選該堿為三乙胺。
該轉化可以在大約-40℃至大約25℃，優(yōu)選大約20℃至大約25℃的溫度下進行。上述轉化可以進行大約5分鐘至大約15分鐘，優(yōu)選進行大約10分鐘的時間。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，而X為鹵素。
式(I)的化合物在高產(chǎn)率制備3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素中有用。這些化合物具有某些有益的性能，如結晶形態(tài)和高對映體過量(e.e.)在本發(fā)明的式(I)化合物的一個實施方案中，R1為烯丙基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1為烯丙基，而X為鹵素如氯或溴，優(yōu)選氯。
在本發(fā)明的式(I)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基。在本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基，而X為氯。
本發(fā)明還涉及式(II)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基；而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
在本發(fā)明的式(II)化合物的一個實施方案中，R1為烯丙基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1為烯丙基而R2為C1-6烷基如甲基。
在本發(fā)明的式(II)化合物的一個優(yōu)選實施方案中，R1為對硝基芐基。在本發(fā)明的一個最優(yōu)選的實施方案中，R2為芐基。
本發(fā)明還涉及式(III)的化合物
其中R1為對硝基芐基或烯丙基；R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；K為羥基、鹵素或-P-(CH3)3；其中當K為羥基或鹵素時C-K鍵為單鍵，而在K為-P-(CH3)3時C-K鍵為雙鍵。
相應地，式(III)的化合物包括式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物 和 在本發(fā)明的式(III)化合物的一個實施方案中，式(III)的化合物具有式(IIIa)，其中R1為對硝基芐基；而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在式(IIIa)化合物的另一個實施方案中，R1為烯丙基；而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。在式(IIIa)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基，而R2為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
在本發(fā)明的式(III)化合物的另一個實施方案中，式(III)的化合物具有式(IIIb)，其中R1為對硝基芐基而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在式(IIIb)化合物的一個實施方案中，R1為烯丙基而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。在式(IIIb)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基而R2為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
在本發(fā)明的式(III)化合物的另一個實施方案中，式(III)的化合物具有式(IIIc)，其中R1為對硝基芐基而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在式(IIIc)化合物的一個實施方案中，R1為烯丙基而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。在式(IIIc)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基而R2為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
本發(fā)明還涉及式(V)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基；而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
在本發(fā)明的式(V)化合物的一個實施方案中，R1為烯丙基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1為烯丙基而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基而R2為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
本發(fā)明還涉及式(VI)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基；R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；T為羥基或＞O；其中C-T鍵在T為羥基時為單鍵，而當T為＞O時為雙鍵。
相應地，式(VI)的化合物選自式(VIa)和(VIb)的化合物 和 在本發(fā)明的式(VI)化合物的一個實施方案中，式(VI)的化合物具有式(VIa)，其中R1為烯丙基而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。在本發(fā)明的式(VIa)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基而R2為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。
在本發(fā)明的式(VI)化合物的另一個實施方案中，式(VI)的化合物具有式(VIb)，其中R1為烯丙基而R2為C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，優(yōu)選C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。在本發(fā)明的式(VIb)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為對硝基芐基而R2為C6-10芳基C1-6烷基如芐基。
本發(fā)明的具體化合物包括式(I)的化合物包括7-氨基-8-氧代-3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯；7-氨基-8-氧代-3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯；和它們的鹽。
式(II)的化合物包括8-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯；8-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯；和它們的鹽。
式(III)的化合物包括{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-(三甲基-α-亞膦基(phosphanylidene))-乙酸4-硝基-芐酯；{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-(三甲基-α-亞膦基)-乙酸烯丙酯；氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-芐酯；
氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯；羥基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-芐酯；羥基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯；和它們的鹽。
式(V)的化合物包括羥基-(2-巰基-4-氧代-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酸4-硝基芐酯；羥基-(2-巰基-4-氧代-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酸烯丙酯；和它們的鹽。
式(VI)的化合物包括(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羥基-乙酸4-硝基-芐酯；(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羥基-乙酸烯丙酯；(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-氧代-乙酸4-硝基芐酯；(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-氧代-乙酸烯丙酯；和它們的鹽。
上述的新化合物在制備3-環(huán)醚-取代的頭孢菌素中有用。
發(fā)明詳述在以下的反應路線中例示了本發(fā)明的方法和本發(fā)明化合物的制備。除非另外指出，在以下的反應路線和討論中，取代基R1、R2、R3、R4、X、L1、L2和L3如以上定義。
路線1
路線2
路線3
路線1涉及式(I)化合物的制備。參照路線1，可以通過式(II)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)與酸在溶劑中反應而制備式(I)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基)。適宜的酸包括路易斯酸，如五氯化磷或五溴化磷，優(yōu)選五氯化磷。適宜的溶劑包括甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈，優(yōu)選二氯甲烷。上述方法可以在大約-40℃至大約+40℃的溫度下進行。上述方法進行大約1小時至大約24小時的時間。
可以通過以下方法制備式(II)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)環(huán)化式(IIIa)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)；在溶劑中加熱該式(IIIa)的化合物。
用于將式(IIIa)化合物轉化為式(II)化合物的上述方法是所謂的分子內(nèi)維悌希類型反應，且一般通過加熱以上式(IIIa)的化合物而進行。適宜的溶劑包括甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷和乙腈，優(yōu)選二氯甲烷。上述方法在大約40℃至大約160℃的溫度下進行。上述方法進行大約1小時至大約24小時，優(yōu)選進行大約16小時的時間。
上述式(IIIa)的化合物至式(I)的化合物的轉化可以作為兩步法完成，其中式(II)的化合物可以被分離，但優(yōu)選作為一步反應完成而不分離磷葉立德。
可以通過路線2的方法制備式(IIIa)的化合物。
路線2涉及通過本發(fā)明的方法制備式(IIIa)的化合物，其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。式(IIIa)的化合物是在路線1中制備式(I)的化合物中有用的中間產(chǎn)物。
參照路線2，可以通過使式(IIIb)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基，而X優(yōu)選為氯)與三甲基膦在溶劑中，任選在適宜的堿存在下反應而制備上述式(IIIa)的化合物。
適宜的溶劑包括四氫呋喃、乙腈和二氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃。適宜的堿包括咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基嗎啉或碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸氫鈉。優(yōu)選在處理期間與適宜的堿一起進行反應。上述方法在大約-40℃至大約-20℃的溫度下進行。上述方法進行大約30分鐘至大約1小時的時間。
可以通過使式(IIIc)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)與鹵化劑在堿存在下在溶劑中反應而制備式(IIIb)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)。適宜的鹵化劑包括亞硫酰氯、亞硫酰溴、三溴化磷或三氯化磷，優(yōu)選亞硫酰氯。適宜的堿包括吡啶、2，6二甲基吡啶、N-甲基嗎啉或咪唑，優(yōu)選2，6-二甲基吡啶。適宜的溶劑包括四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷。上述方法在大約-40℃至大約-20℃，優(yōu)選大約-20℃的溫度下進行。上述方法進行大約15分鐘至大約1小時，優(yōu)選進行大約1小時的時間。
可以通過使式(V)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)與式(IV)的化合物在溶劑中反應而制備式(IIIc)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基) 其中Y為離去基團如溴、氯、氟、碘或甲苯磺?；?，優(yōu)選溴。適宜的溶劑包括諸如甲醇、乙醇和丙醇的醇；二氯甲烷；丙酮；二甲基甲酰胺或它們的混合物。上述方法在大約10℃至大約25℃的溫度下進行。上述方法進行大約4小時至大約24小時的時間。
式(IV)的化合物是已知的化合物，并可以由標準方法制備。例如，其中的Y為氯或溴的式(IV)化合物可以由式(Iva)的化合物 通過以下方法制備使該式(IVa)的化合物與鹵化劑如亞硫酰氯或三溴化磷反應以形成相應的酰基鹵(如氯甲酰四氫呋喃或溴甲酰四氫呋喃)。使該?；u與重氮甲烷反應形成重氮化合物。然后用氯化氫或溴化氫處理所得的重氮化合物以形成相應的式(IV)的化合物。
式(IVa)的化合物、相應的?；u和重氮甲烷可商購得到。
可選擇地，可以通過以下方法現(xiàn)場制備式(IV)的化合物使相應的式(IVb)的羧酸 與鹵化劑在甲醇或水溶液中反應；然后使該溶液與酸優(yōu)選對甲苯磺酸接觸。適宜的鹵化劑包括溴、氯或碘，優(yōu)選溴。
本領域技術人員將理解，在本發(fā)明的方法中，現(xiàn)場制備的式(IV)的化合物隨后與式(V)的化合物通過上述方法反應以制備式(IIIc)的化合物。
可以通過路線3的方法制備式(V)的化合物。
路線3涉及通過本發(fā)明的方法制備式(V)的化合物，其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。式(V)的化合物是由式(IIIa)的化合物制備式(I)的化合物中有用的中間產(chǎn)物。在路線1和2中描述了式(V)的化合物至式(I)的化合物的轉化。參照路線3，可以通過使式(VIa)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)與酸在溶劑中反應而制備式(V)的化合物。適宜的酸包括對甲苯磺酸和甲磺酸，優(yōu)選對甲苯磺酸。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。上述方法在大約20℃至大約25℃的溫度下進行。上述方法進行大約2小時至大約24小時的時間。
可以通過使式(VIb)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)與還原劑在溶劑中反應而制備式(VIa)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基。適宜的還原劑包括硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、硼烷和三乙酸基硼氫化鈉，優(yōu)選三乙酸基硼氫化鈉或硼氫化鈉。適宜的溶劑包括乙酸、二氯甲烷、四氫呋喃、醇(如異丙醇)或它們的混合物。當還原劑為三乙酸基硼氫化鈉時，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。當還原劑為硼氫化鈉時，優(yōu)選溶劑為乙酸。上述的方法在大約20℃至大約66℃的溫度下進行。上述方法進行大約4小時至大約24小時的時間。
可選擇地，可以通過使式(XI)的化合物(其中R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)與式(X)的化合物在堿存在下在溶劑中反應而制備式(VIa)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基) 其中R1優(yōu)選為對硝基芐基。適宜的堿包括二異丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，優(yōu)選三乙胺，更優(yōu)選三乙胺起催化作用。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物。上述方法在大約20℃至大約25℃的溫度下進行。上述方法進行大約30分鐘至大約2小時，優(yōu)選進行大約1小時的時間。
式(X)和(XI)的化合物各自是已知的，并可以商購得到。
可以通過使式(VIII)的化合物(其中R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基，而該L2為鹵素，如溴或氯)與式(VII)的化合物在溶劑中在堿存在下反應而制備式(VIb)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)R1-OH (VII)其中R1優(yōu)選為對硝基芐基。
通過使該式(XI)的化合物與式(IX)的化合物在溶劑中，任選在堿存在下反應而制備該式(VIII)的化合物 其中L1和L2中的每一個為離去基團，如鹵素，優(yōu)選氯。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。適宜的堿包括二異丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，優(yōu)選三乙胺。上述方法在大約-78℃至大約25℃，優(yōu)選大約-78℃的溫度下進行。上述方法進行大約5分鐘至大約10分鐘，優(yōu)選進行大約5分鐘的時間。
式(VIII)的化合物可以被分離，或者可以不分離而繼續(xù)下一步驟。優(yōu)選分離式(VIII)的化合物。
式(VII)和(IX)的化合物可商購得到。
可選擇地，可以通過使式(VIc)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基；R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基，R3優(yōu)選為C1-6烷基如甲基，而R4優(yōu)選為C1-6烷基如甲基)與氧化劑在溶劑中反應而制備式(VIb)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)。適宜的氧化劑包括臭氧。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。上述反應在大約-70℃的溫度下進行。上述方法進行大約1小時至大約24小時的時間。
式(VIc)的化合物可以商購得到。
可選擇地，可以通過使式(XI)的化合物(其中R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基)與式(XII)的化合物在溶劑中在堿存在下反應而制備式(VIb)的化合物(其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而R2優(yōu)選為C6-10芳基C1-6烷基，如芐基) 其中R1優(yōu)選為對硝基芐基，而L3為離去基團，如鹵素，優(yōu)選氯。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物。適宜的堿包括二異丙胺、三乙胺，吡啶或2，6-二甲基吡啶。上述方法在大約-40℃至大約25℃的溫度下進行。上述方法進行大約5分鐘至15分鐘。
式(XII)的化合物可商購得到。
式(I)的化合物可用于制備3-環(huán)醚取代的頭孢菌素，即式(Ia)的活性化合物 其中基團CO2R5為羧酸或羧酸鹽；而R6具有下式 其中A1為C6-10芳基，C1-10雜芳基或C1-10雜環(huán)基；A2為氫、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基(CO)(C1-6)烷基-O-、HO(CO)(C1-6)烷基、單-(C6-10芳基)(C1-6烷基)、二-(C6-10芳基)(C1-6烷基)或三-(C6-10芳基)(C1-6烷基)。
用于將上述式(I)的化合物轉化為上述式(Ia)的化合物的方法在2000年11月30日提交的名稱為“Coupling Process and IntermediatesUseful For Preparing Cephalosporins(用于制備頭孢菌素的偶合方法和中間產(chǎn)物)”的美國臨時專利申請中提及。該活性化合物具有對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的活性。用于測定活性的方法和配制并施用活性化合物的方法公開在2000年2月1日授權的美國專利No.6,020,329中。在上述的專利中還描述了治療方法，本文引用上述專利作為參考。
由本發(fā)明的方法制備的化合物可以用溶劑如有機溶劑結晶或再結晶。在這些情況下，可以形成溶劑化物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學計量溶劑化物，該溶劑化物包括水合物以及可以通過諸如凍干的方法生產(chǎn)的含有可變量的水的化合物。
以下實施例例示了本發(fā)明化合物的制備。熔點未校正。NMR數(shù)據(jù)以百萬分之幾(ppm)為單位報道，并參照來自樣品溶劑(氘氯仿，除非另外特指)的氘固定信號。商業(yè)試劑不經(jīng)進一步純化而使用。室溫或環(huán)境溫度指20-25℃。為方便起見并使產(chǎn)率最大化，所有非水反應在氮氣氛下進行。減壓下濃縮指使用旋轉式蒸發(fā)器。TLC代表薄層液相色譜法。HPLC代表高壓液相色譜法。GC代表氣相色譜。CAM代表鉬酸鈰銨。UV代表紫外(線)。
實施例17-氨基-8-氧代-3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯-20℃下將亞硫酰氯(45ml，0.615mol)滴加到羥基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-芐酯(202g，0.362mol)和2，6-二甲基吡啶(58ml，0.500mol)在二氯甲烷(4升)中的溶液中。攪拌1小時后，用飽和氯化鈉(1升)洗該溶液兩次并濃縮形成氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸4-硝基芐基酯，此化合物不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。將在四氫呋喃中的三甲基膦溶液(110ml，3M，330mmol)加到以上濃縮溶液，將溶液攪拌1小時，用稀釋的碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗以形成{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基}-(三甲基-α-亞膦基)-乙酸4-硝基-芐酯，此化合物不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。回流下攪拌16小時后，用水和飽和氯化鈉洗溶液以形成8-氧代-7-苯基乙?；被?3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯，此化合物不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。將溶液濃縮并冷卻至-40℃，然后滴加五氯化磷(104g，0.5mol)。加入在二氯甲烷(60ml)中的α-甲基吡啶(92ml)溶液，同時保持溫度在-40℃至-30℃之間。將混合物攪拌1小時，然后加入異丙醇(660ml)。將反應混合物加溫至22℃，制成顆粒，過濾并干燥得到標題化合物(250g，45％)。
實施例28-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯此標題化合物在實施例1中制備，但不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。
實施例3{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-(三甲基-α-亞膦基)-乙酸4-硝基-芐酯此標題化合物在實施例1中制備，但不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。
實施例4氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-芐酯此標題化合物在實施例1中制備，但不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。
實施例5羥基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-芐酯合并溴(51g)和甲醇(270mL)，然后在30℃下滴加在甲醇(30mL)中的(S)-1-(四氫-2-呋喃基)-乙酮(30g)溶液。然后加入硫代硫酸鈉水溶液，隨后加入二氯甲烷(300mL)。分層并用碳酸氫鈉水溶液(300mL)將有機層洗兩次。濃縮所得的有機層，然后加入丙酮(600mL)和對甲苯磺酸(6g)。加熱回流2小時后，冷卻反應物，并裝入(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羥基-乙酸4-硝基-芐酯(100g)和額外的對甲苯磺酸(6g)。形成羥基-(2-巰基-4-氧代-3苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酸4-硝基-芐酯，此化合物不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。將所得的溶液攪拌2小時，然后用吡啶調(diào)節(jié)pH在3和4之間。濃縮反應物，然后加入水(180mL)、二氯甲烷(600mL)和鹽酸(9mL，15％)以調(diào)節(jié)pH在1和2之間。分層并用甲醇(600mL)置換二氯甲烷。加入異丙醇(300mL)以完成沉淀，并將所得的漿制成顆粒，過濾并用異丙醇洗濾餅。真空下干燥產(chǎn)物得到標題化合物。
實施例6羥基-(2-巰基-4-氧代-3-苯基乙酰基氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酸4-硝基-芐酯此標題化合物在實施例5中制備，但不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。
實施例7(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-氧代-乙酸4-硝基芐酯方法A往磁力攪拌的、氮覆蓋的、250ml圓底燒瓶中加入5.0g(22.9mmol，1.0當量)3-芐基-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮、5.98g(26.3mmol，1.15當量)乙醛酸對硝基芐酯一水合物和75ml二氯甲烷。往此攪拌的漿中加入0.22ml(1.6mmol，0.7當量)三乙胺。在加入三乙胺后固體將緩慢地進入溶液。攪拌大約1小時。通常，所有的固體將處在溶液中，而乙酸乙酯(乙酸乙酯，CAM染色)顯示無殘留的3-芐基-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮。
用0.1M鹽酸將溶液酸化至pH4-5。靜置并分層。用50ml水將下(有機)層洗兩次(可以加入鹽水以保持乳液)。用無水硫酸鎂干燥溶液并真空濃縮。9.37g油狀泡沫，標題化合物產(chǎn)率96％。
方法B合并異丙醇(500mL)、二氯甲烷(1800mL)和(1R)-(4-硝基苯基)甲基酯-α，1-甲基亞乙基)-7-氧代-3-(苯基甲基)-4-硫雜-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-乙酸(250g)，并在-70℃下冷卻反應混合物。往冷卻的反應混合物中冒泡通過臭氧直至完成臭氧解以形成3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羥基-乙酸4-硝基-芐酯，此化合物不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。往所得的溶液中加入冰醋酸(625mL)和異丙醇(750mL)的混合物，然后加入異丙醇(100mL)、水(100mL)和硼氫化鈉(22g)的混合物。完成還原后，加入偏亞硫酸氫鈉水溶液，然后用鹽酸(15％)調(diào)節(jié)pH至1.5-2.5。分層并用氯化鈉水溶液(1000mL)洗有機層兩次。真空濃縮有機層，并將所得的漿制成顆粒，過濾并用異丙醇洗濾餅。真空干燥產(chǎn)物得到標題化合物。
實施例8(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基-丁-2-烯酸4-硝基-芐酯方法A往置于氮氣氛下的配備磁力攪拌器的圓底燒瓶中加入3-芐基-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮(0.76g，3.5mmol，1.0當量)、二氯甲烷(8.0ml)和三乙胺(0.64ml，4.6mmol，1.3當量)。將此漿冷卻至-78℃，然后在1分鐘內(nèi)加入在二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(1.85ml，3.7mmol，1.05當量)。溶液的顏色變?yōu)榘导t/棕色。薄層色譜(乙酸乙酯，UV，CAM染色)表明反應在5分鐘后完成。然后一次性加入在二氯甲烷(5.0ml)中的(4-硝基苯基)甲醇(0.54g，3.5mmol，1.0當量)和三乙胺(0.64ml，4.6mmol，1.3當量)的溶液。薄層色譜(乙酸乙酯，UA，CAM染色)表明反應在5分鐘后完成。用水(15ml)終止反應。然后順序地用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)和飽和氯化鈉水溶液(15ml)洗有機層。在用硫酸鎂干燥和炭處理之后，真空濃縮有機溶液得到標題化合物(1.0g，2.35mmol，67％產(chǎn)率)，為一種暗棕色固體。
方法B
往置于氮氣氛下的配備磁力攪拌器的圓底燒瓶中加入3-芐基-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮(161mg，0.74mmol，1.0當量)、二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.22ml，1.55mmol，2.1當量)。在20-25℃下攪拌此溶液并一次性加入氯-氧代-乙酸4-硝基-芐酯(198mg，0.81mmol，1.1當量)。在大約10分鐘內(nèi)最初淺黃色的溶液變成淺橙色。然后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液順序洗反應物。然后用硫酸鎂干燥有機層并真空濃縮得到標題化合物(250mg，0.55mmol，79％產(chǎn)率)，為一種淺橙色固體。
制備1氯-氧代-乙酸4-硝基-芐酯往置于氮氣氛下的配備磁力攪拌器的圓底燒瓶中加入二氯甲烷(60ml)，然后加入在二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(15.0ml，30mmol，1.0當量)。在冰水中將溶液冷卻至0-5℃。然后向草酸氯溶液中一次性加入(4-硝基-苯基)-甲醇(4.59g 30mmol，1.0當量)。在加完對硝基芐醇后，在20-25℃下將反應物攪拌24小時。然后真空濃縮溶液并用己烷滴定得到標題化合物(5.6g，23mmol，77％產(chǎn)率)，為一種白色固體。
實施例93-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羥基-乙酸4-硝基-芐酯此標題化合物在實施例8方法B中制備，但不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。
實施例107-氨基-8-氧代-3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯往10升玻璃容器中加入二氯甲烷(4.50升)，然后加入五氯化磷(277.0g，1.33摩爾)。用氮氣吹掃容器，并在最大溫度25℃下加入吡啶(350.4g，4.43摩爾)。然后將溶液冷卻回至-20℃。將8-氧代-7-苯基乙?；被?3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯(190.0g，0.443摩爾)溶于二氯甲烷(350ml)中，將其加到頂部容器，并在-20℃下將其裝到二氯甲烷溶液中，持續(xù)大約20分鐘。用二氯甲烷沖洗用于溶解的燒杯和頂部燒瓶。使溶液溫至0℃并在此溫度下攪拌1小時。
然后將溶液取樣分析。完成后于-20℃下加入甲醇(3.70升)，并確保二氯甲烷溶液不升溫至10℃以上。終止過程一般耗時90分鐘，此后可使溫度升至0℃，隨后將溶液攪拌30分鐘。在最大5℃的溫度下將7％碳酸鈉溶液(10升)加到甲醇溶液，使pH至7-7.5。觀察到一些起泡。然后將溶液轉至20升分液漏斗并分離兩相。然后用二氯甲烷(1.5升)萃取含水相。此后，用20％飽和氯化鈉(1.5kg)洗合并的二氯甲烷相，并用硫酸鈉(50g)干燥，得到標題化合物。
實施例118-氧代-7-苯基乙?；被?3-(四氫呋喃-2-基)-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯往100升玻璃容器中加入甲苯(47升)和{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基}-(三甲基-α-亞膦基)-乙酸烯丙酯(1990g)。用氮氣吹掃溶液并使其回流。收集任何存在的水并將溶液回流20小時。在取樣進行TLC/HPLC分析后，將溶液冷卻回至環(huán)境溫度。然后使溶液通過硅膠60(4.5kg)，并進一步用額外的甲苯(33升)洗脫硅膠。然后在最大溫度60℃下真空汽提甲苯。隨后加入乙酸乙酯，然后在最大溫度60℃下真空汽提。往半固體油中加入叔丁基甲基醚(2.5升)并將溶液攪拌過夜。濾出結晶產(chǎn)物并進一步用叔丁基甲基醚(0.3升)洗。濃縮母液，并再次對其進行硅膠層析處理(將其溶于5升甲苯，加到硅膠上，用15升甲苯洗脫)，并以相同的方式結晶得到第二批產(chǎn)物。分離產(chǎn)物為一種白色結晶固體。產(chǎn)率范圍為70％-80％。
實施例12{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基-3-苯基乙酰基氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基}-(三甲基-α-亞膦基)-乙酸烯丙酯用額外的四氫呋喃(總四氫呋喃為12升)進一步稀釋實施例14得到的羥基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯在四氫呋喃中的溶液。在氮氣氛下將溶液冷卻回至-20℃，加入2，6-二甲基吡啶(654.0g，6.09摩爾)，然后在最大溫度-20℃下滴加亞硫酰氯(724.0g，6.09摩爾)。攪拌30分鐘后，使溶液加溫至-10℃，并取樣進行TLC。TLC表明原料完全轉化為氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯。然后濾出沉淀的化合物，并進一步用四氫呋喃洗。然后在最大溫度30℃下真空濃縮四氫呋喃溶液，將其再溶于新鮮的四氫呋喃(6升)并冷卻回至-10℃。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，對溶液取樣判斷反應是否完成，用乙酸乙酯(35升)稀釋，并用5％碳酸氫鈉(20升)和20％飽和氯化鈉(20升)洗。然后在最大溫度40℃下真空汽提乙酸乙酯以得到稠厚的暗色油。產(chǎn)率范圍為88％-90％。
實施例13氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯此標題化合物在實施例12中制備，但不經(jīng)分離而繼續(xù)下一步驟。
實施例14羥基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氫呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯往20升燒瓶中加入二氯甲烷(10.0升)、四氫呋喃(1.0升)和(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羥基-乙酸烯丙酯(2016g，6.05摩爾)，此化合物得自實施例15。往此溶液中加入45％對甲苯磺酸水溶液(500.0g)。攪拌3小時后，將溶液取樣進行TLC以判斷反應是否完全。然后將溶液轉入50升玻璃分液容器，加入二氯甲烷(5升)，然后加入水(2升)。然后用水(4升)洗分離的有機相。隨后用硫酸鈉干燥二氯甲烷相以得到羥基-(2-巰基-4-氧代-3-苯基乙?；被?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酸烯丙酯在二氯甲烷中的無水溶液，然后立即使用該化合物。往上述溶液中加入2-溴乙酰基四氫呋喃在二氯甲烷中的86％溶液(6.3摩爾)。在最大溫度30℃下真空汽提所得的溶液至其體積的50％。在最大溫度10℃下加入吡啶(503.1g，6.36摩爾)。將溶液攪拌過夜，用二氯甲烷(10升)稀釋，并用水(10升總量)洗兩次，然后用飽和氯化鈉(10％，10升)洗一次。在用硫酸鈉干燥后，在最大溫度40℃下真空濃縮溶液以確保干燥。將溶液再溶于四氫呋喃(5升)以用于下一步驟。如果需要儲藏的話，則儲藏四氫呋喃溶液并在使用前干燥。
制備12-溴乙?；臍溥秽?0升玻璃容器中加入二氯甲烷(10.0升)，然后加入乙?；臍溥秽?838.0g，7.34摩爾)。然后將溶液冷卻回至-10℃并加入三乙胺(854.0g，8.44摩爾)。用氮氣吹掃容器，并在最大溫度-8℃下滴加三甲基硅烷三氟甲磺酸酯(1713.0g，7.71摩爾)。一般在45分鐘內(nèi)完成加入。攪拌15分鐘后，取樣用于TLC和GC分析，這些分析表明反應完全。在最大溫度-5℃下在大約45分鐘的時間內(nèi)將N-溴琥珀酰亞胺(1340g，7.53摩爾)分6部分加到溶液中。攪拌30分鐘后，將溶液取樣用于GC和TLC分析，這些分析表明反應完全。然后將溶液轉入50升分液容器，并小心地加入5％碳酸氫鈉(5升)。將溶液攪拌并分離。棄去上層含水相，并用水洗二氯甲烷相，用硫酸鈉干燥，過濾并在用于下一步驟前置于冰箱中儲藏。
實施例15(3-芐基-7-氧代-4-硫雜-2，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羥基-乙酸烯丙酯往50升玻璃容器中加入二氯甲烷(20.6升)，然后加入3-芐基-4-硫雜-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮(1700g，7.79摩爾)。往此懸浮液中加入乙醛酸烯丙酯一水合物(1285g，9.74摩爾)，然后加入足量的三乙胺(大約175g)以使溶液的pH達到7.5-7.9。攪拌1小時后，對溶液取樣用于TLC/HPLC分析。完成后，用0.1M鹽酸(2.75升)終止溶液至pH為4.50-5.00。棄去上層的含水相，并用水(8升)和飽和氯化鈉(8升)洗二氯甲烷相。用硫酸鈉干燥溶液并濃縮至稠油。將此油分散于己烷(5升)中，過濾并在叔丁基甲基醚(5升)中再漿化，然后過濾并再次用叔丁基甲基醚洗。風干得到一種灰白色結晶產(chǎn)物。產(chǎn)率范圍為72-99％。
盡管本發(fā)明已參照某些具體的實施方案進行了描述和例示，但本領域技術人員將認識到可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對步驟和方案進行多種調(diào)適、改變、修改、替換、缺失或添加。因此，本發(fā)明意在由以下的權利要求的范圍來定義，且這些權利要求應合理寬泛的進行理解。
權利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，而X為鹵素；所述方法包括以下步驟a)在溶劑中環(huán)化式(IIIa)的三甲基膦化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；以形成式(II)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；和b)使該式(II)的化合物與酸反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，所述方法還包括通過使式(IIIb)的化合物與三甲基膦在溶劑中并且在堿存在下反應而制備所述式(IIIa)的化合物的步驟 其中該R1為對硝基芐基或烯丙基，該R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，和該X為鹵素；其中該溶劑為四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷；其中該堿選自咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基嗎啉和碳酸氫鈉。
3.根據(jù)權利要求2的方法，該方法進一步包括通過使式(IIIc)的化合物與鹵化劑在溶劑中并在堿存在下反應而制備該式(IIIb)的化合物的步驟 其中該R1為對硝基芐基或烯丙基而該R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；其中該鹵化劑為亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯化磷或三溴化磷，該鹵素為氯或溴；其中該堿選自吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉和咪唑。
4.根據(jù)權利要求3的方法，該方法還包括通過使式(V)的化合物與式(IV)的化合物在溶劑中反應而制備該式(IIIc)的化合物的步驟 其中該R1為對硝基芐基或烯丙基而該R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中Y為選自以下的離去基團溴、氯、氟、碘和甲苯磺?；?；其中該溶劑選自醇、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺和它們的混合物，其中該醇選自甲醇、乙醇和丙醇。
5.根據(jù)權利要求4的方法，該方法還包括通過使式(VIa)的化合物與酸在溶劑存在下反應而制備該式(V)的化合物的步驟 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，而其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；其中該酸為對甲苯磺酸或甲磺酸；其中該溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮或它們的混合物。
6.根據(jù)權利要求5的方法，該方法還包括通過以下方法制備該式(VIa)的化合物的步驟(a)使式(VIb)的化合物與還原劑在溶劑中反應 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；或者(b)使式(XI)的化合物與式(X)的化合物在溶劑中在堿存在下反應 其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中R1為對硝基芐基或烯丙基。
7.根據(jù)權利要求6的方法，該方法還包括制備該式(VIb)的化合物的步驟，該步驟包括使式(VIII)的化合物與式(VII)的化合物在溶劑中在堿存在下反應 其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，L2為選自鹵素、疊氮基和C1-6烷氧基的離去基團；R1-OH (VII)其中R1為對硝基芐基或烯丙基；該方法還包括通過使式(XI)的化合物與式(IX)的化合物在溶劑中，任選在堿存在下反應而制備該式(VIII)的化合物的步驟 其中R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中該L1和L2中的每一個為選自鹵素、疊氮基和C1-6烷氧基的離去基團。
8.根據(jù)權利要求6的方法，該方法還包括制備該式(VIb)的化合物的步驟，該步驟包括使式(VIc)的化合物與臭氧在溶劑中反應 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，R2選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，R3為氫或C1-6烷基，而R4為氫或C1-6烷基。
9.根據(jù)權利要求6的方法，該方法還包括制備該式(VIb)的化合物的步驟，該步驟包括使式(XI)的化合物與式(XII)的化合物在溶劑中在堿存在下反應 其中R2選自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中該L3為鹵素；R1為對硝基芐基或烯丙基。
10.根據(jù)權利要求1的方法，其中該R1中的每一個無論在何處出現(xiàn)均為對硝基芐基。
11.根據(jù)權利要求1的方法，其中該R1中的每一個無論在何處出現(xiàn)均為烯丙基。
12.式(I)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，而X為鹵素。
13.式(II)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，而R2為(C6-C10)芳基(C1-6)烷基。
14.式(III)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，R2為(C6-C10)芳基(C1-6)烷基，K為羥基、鹵素或-P-(CH3)3；其中C-K鍵在K為羥基或鹵素時為單鍵，而在K為-P-(CH3)3時為雙鍵；和其中該式(III)的化合物選自式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物 和
15.式(V)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基，而R2為(C6-C10)芳基(C1-6)烷基。
16.式(VI)的化合物 其中R1為對硝基芐基或烯丙基；R2為(C6-C10)芳基(C1-6)烷基；T為羥基或＞O；其中C-T鍵在T為羥基時為單鍵，而在T為＞O時為雙鍵；和其中該式(VI)的化合物選自式(VIa)和(VIb)的化合物 和
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的化合物的方法，其中R
文檔編號C07D501/14GK1478094SQ01819579
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月19日 優(yōu)先權日2000年12月4日
發(fā)明者J·C·科爾伯格, J·L·塔克爾, M·齊諾尼, G·福利亞托, A·多納德利, J C 科爾伯格, 傻呂, 塔克爾, 峭, 的 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司