專利名稱：2－氮雜雙環(huán)(2,2,1)庚烷的新衍生物,其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式如下的1R或2S的2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷新衍生物及其制備方法和它的應(yīng)用。 在通式(I)或(I′)中，R表示氫原子或分別表示如下式的基團 其中，R1表示含有1-4個碳原子的烷基，Ar表示苯基或任意帶有一個或多個相同或不同原子或基團的α-或β-萘基，這些原子或基團選自鹵素原子和含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基或硝基。
優(yōu)選R1表示甲基或乙基，而Ar表示任意帶有一個或多個甲基或甲氧基取代基的苯基。
更具體說，R1表示甲基Ar表示苯基。
按照本發(fā)明，式中R分別表示式(II)或(II′)基團的通式(I)或(I′)的化合物可以由如下通式的化合物進行二羥基化而得到 式中R1和Ar如前面所定義。
一般說來，此二羥基化由V.VanRheenen等在《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)，23，1973-1976(1976)中敘述的條件下操作而進行。更具體說，可以在N-甲基氧化嗎啉或三乙基氧化胺或鐵氰化鉀(K3FeCN6)存在下，藉助于高錳酸鉀或四氧化鋨進行操作而進行。一般說來，在有機-水介質(zhì)中操作，比如在水-叔丁醇或水-丙酮中進行。
按照一般的方式，應(yīng) 選擇氧化劑以便只形成外形(exo)的5，6-二羥基。
在如下式的最好與無機酸如鹽酸呈鹽的形式的同手形胺與甲醛和環(huán)戊二烯按照S.D.Larsen和P.A.Grieco在《美國化學(xué)學(xué)會志》(J.Amer.Chem.Soc.)107，1768-1769(1985)中敘述的條件下操作，通過第爾斯-阿爾德(Diel s-Alder)反應(yīng)可以得到通式(III)或(III′)的產(chǎn)物。 式中R1和Ar如前面所定義。
由R形或S形的同手形胺來實施本方法會導(dǎo)致兩種非對映異構(gòu)體的混合物，它們在最后的二羥基化反應(yīng)階段以相同的方式進行反應(yīng)，不必將它們分離。
按照本發(fā)明，在催化劑如炭載鈀存在下，在有機溶劑如甲醇之類的醇當(dāng)中，藉助于氫使式中R代表通式(II)或(II′)基團的通式(I)或(I′)的化合物進行氫解可以得到式中R表示氫原子的通式(I)或(I′)的化合物。
在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中，用光學(xué)活性的有機酸進行非對映異構(gòu)體選擇性的結(jié)晶，從通式(I)和(I′)化合物的混合物中分離出式中R表示通式(II)基團的通式(I)化合物的1R異構(gòu)體。最好是在脂族醇如異丙醇中使用L-二甲氧基琥珀酸。
通式(I)的新型化合物特別用來制備作為美國專利US 5,364,862目的物的化合物，這是治療心血管疾病如高血壓和心肌缺血的活性藥物。
特別有意義的是如下式的[1-S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環(huán)戊烷甲酰胺 通式(I)的化合物特別被用于制備如下通式的碳糖 式中R2表示羧基、烷氧基部分含有1-4個碳原子的烷氧羰基、烷氧基部分含有1-4個碳原子的N-烷氧基氨基羰基或羥甲基或烷氧甲基，R′和R″相同或不相同，表示氫原子或含有2-4個碳原子的脂族有機酸殘基比如乙?；虮；?，或者是芳香酸的殘基如苯甲?；?，或者是R′和R″一起形成亞甲基，在其碳原子上可任意地具有一個或多個相同或不同的取基，這些取代基選自可共同形成含有5或6個碳原子的脂環(huán)基的含有1-4個碳原子的烷基，或苯基；而G1表示氫原子或氨官能保護基G2。更具體說，R2表示乙基氨基羰基或羥甲基，R′和R″一起形成亞異丙基。
通式(V)的碳糖構(gòu)成在美國專利US 5,364,862中所要求的化合物的結(jié)構(gòu)單元。
可以按如下的方法由通式(I)的化合物制備通式(V)的碳糖。
可以將式中R表示氫原子或通式(II)基團的通式(I)化合物中的羥基保護成為酯基或醛縮醇，以得到如下式的化合物 式中R表示氫原子或通式(II)的基團，R′1和R″1相同或不同，表示含有2-4個碳原子的有機脂肪酸殘基如乙酰基或丙?；?，或者是芳香酸殘基如苯甲酰；或者R′1和R″1一起形成一個亞甲基在其碳原子上任意地帶有一個或多個相同或不同的取代基，它們選自可以共同形成含有5個或6個碳原子的脂環(huán)基的含有1-4個碳原子的烷基，或苯基。
一般說來，在通常的酯化或縮醛化的條件下進行羥基的保護，比如在50℃至反應(yīng)混合物回流溫度下，通過在對甲苯磺酸存在下，在芳烴有機溶劑如苯或甲苯中，與乙酸或丙酸進行反應(yīng)，隨著產(chǎn)物形成分離出水；或者在如三氟乙酸的酸存在下，在芳烴有機溶劑如苯或甲苯中，與醛或酮，必要時在縮醛的形式下進行反應(yīng)。
通過氫解可以把式中R表示通式(II)基團的式(VI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭街蠷表示氫原子的式(VI)化合物。
一般說來，該氫解是在催化劑如炭載鈀存在下，在醇類溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇中，在0-50℃的溫度下，由氫，必要時用加壓的氫來進行。
本身為新化合物的通式(VI)的化合物成為本發(fā)明的另一個目的。
通過與能夠選擇性地引進保護基的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物反應(yīng)，可以將式中R表示氫原子的通式(VI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槿缦峦ㄊ?VII)的化合物 式中R′1和R″1如前所定義，G2表示氨基保護基。
這些保護基團選自那些能夠最后被選擇性地去除的基團。在特別適合的保護基團中，可以列舉出氯乙?；⒓籽趸谆?、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、二苯基甲基、三烷基甲硅烷基、烯丙氧基羰基、其苯環(huán)上可任意地含有一個鹵素原子和含有1-4個碳原子的烷基、或1-4個碳原子的烷氧基取代基的芐氧羰基，或丁氧羰基。在特別適合使用的其它保護基團中，可以列舉由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機合成中的保護基團》(Protecting Groups in Organic Synthesis)John Wiley & Sons出版社，1991年第2版，第7章中所敘述的基團。
特別有意義的是叔丁氧羰基。
通過氫解和同時的叔丁氧羰基化，可以由式中R表示通式(II)基團的通式(VI)化合物直接得到式中G2表示一個叔丁氧羰基保護基的通式(VII)化合物。
一般說來，是在催化劑如炭載鈀存在下，讓氫和二碳酸二叔丁酯同時與通式(VI)的化合物進行反應(yīng)，操作在0-50℃的溫度下、在如甲醇、乙醇或異丙醇的醇類有機溶劑中進行。
本身為新化合物的通式(VII)的化合物成為本發(fā)明的另一個目的。
通式(VII)的化合物隨后被氧化為如下通式的化合物 式中的R′1和R″1和G2如前所定義。
一般說來，氧化是在選自高碘酸鹽如高碘酸鈉、次氯酸鹽如次氯酸鈉或次溴酸鈉、溴酸鹽如溴酸鈉，或有機叔胺氧化物如N-甲基嗎啉氧化物或三乙胺氧化物等的氧化劑存在下，藉助于氧化銣(RuO4)，必要時由其前體如RuO2或RuCl3現(xiàn)場產(chǎn)生的氧化銣實現(xiàn)的，操作是在水中，或在水-有機均相或非均相介質(zhì)中，如水-乙酸乙酯混合物中進行的。
該氧化反應(yīng)也可以只藉助于次氯酸鈉(Javel水)或藉助于高錳酸鉀，或在氧化劑如次氯酸鈉、雙氧水或烷基過氧化氫存在下，藉助于鎢酸鈉來進行。
在前面所述的條件下，將式中R表示氫原子的通式(VI)化合物進行氧化，也可以得到通式(VIII)的化合物，然后通過前面所述的保護基將得到的如下通式的內(nèi)酰胺的氮原子保護起來 式中的R′1和R″1如前所定義。
本身為新化合物的通式(VIII)的化合物成為本發(fā)明的另一個目的。
在適于引進R2取代基的條件下，通式(VIII)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?V)的化合物。
通過通式(VIII)的化合物與無機堿如氫氧化鈉反應(yīng)，然后再用氫原子取代保護基G2，或必要時用氫原子取代基團R′1和R″1就可以得到R2表示羧基的通式(V)的化合物。
用氫原子取代通式(VIII)的化合物中的保護基G2，然后用無機堿如氫氧化鈉作用，必要時用氫原子取代基團R′1和R″1可以得到式中R2表示羧基的通式(V)的化合物。
通過用堿金屬醇鹽與通式(VIII)的化合物反應(yīng)，然后再用氫原子取代保護基G2，必要時用氫原子取代基團R′1和R″1，可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4個碳原子的烷氧羰基的通式(V)的化合物。
用氫原子取代通式(VIII)化合物中的保護基G2，然后用堿金屬醇鹽反應(yīng)，必要時用氫原子取代基團R′1和R″1，可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4個碳原子的烷氧羰基的通式(V)的化合物。
通過烷基胺與通式(VIII)的化合物反應(yīng)，然后用氫原子取代保護基G2，必要時用氫原子取代基團R′1和R″1，就可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4個碳原子的N-烷基氨基羰基的通式(V)的化合物。
通過用氫原子取代通式(VIII)化合物中的保護基G2，然后與烷基胺作用，必要時用氫原子取代基團R′1和R″1，可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4個碳原子的N-烷基氨基羰基的通式(V)的化合物。
通過用還原劑如硼氫化鈉或硼氫化鉀與通式(VIII)的化合物反應(yīng)，然后用氫取代保護基G2，必要時用氫原子取代基團R′1和R″1，可以得到式中R2表示羥甲基的通式(V)的化合物。
通過用氫原子取代通式(VIII)化合物中的保護基G2，然后與還原劑如硼氫化鈉或硼氫化鉀反應(yīng)，必要時用氫原子取代基團R′1和R″1，可以得到式中R2表示羥甲基的通式(V)的化合物。
可以在美國專利US 5,364,862中所述的條件下使用通式(V)的化合物，以得到有治療活性的化合物。
以下各實施例用于說明本發(fā)明。
實施例1在一個裝有冷卻和攪拌系統(tǒng)的250ml三頸瓶中，加入20g的α-S-甲基芐胺(165mmol)在60ml水中的溶液，通過加入17ml的36％(w/v)鹽酸將其pH值調(diào)節(jié)到6.10。在冷卻至5℃以后，加入20ml濃度為37％(w/v)的甲醛水溶液。在5℃下攪拌5分鐘，然后加入21.8g環(huán)戊二烯(330mmol)。在-5至0℃下攪拌16小時。傾析分離水相，然后用50ml戊烷洗滌。加入濃氫氧化鈉中和到pH值為8。這時，用70ml乙酸乙酯萃取兩遍。加入濃氫氧化鈉將pH值調(diào)到11，再用70ml乙酸乙酯洗滌兩遍。合并有機相，用50ml水洗滌兩遍，然后用硫酸鈉干燥。在過濾和減壓濃縮至干后，得到33.1g呈淡黃色油狀物的2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯。
在一個裝有冷卻和攪拌系統(tǒng)的500ml三頸瓶中，加入20g 2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯(75.34mmol)在220ml叔丁醇中的溶液，在接近25℃的溫度下，加入12g N-甲基嗎啉氧化物在32ml水中的溶液，然后慢慢地加入6.3ml四氧化鋨(OsO4)在叔丁醇中的2.5％(w/v)溶液。在接近20℃的溫度下攪拌2小時，然后在65℃下攪拌3小時。減壓蒸發(fā)叔丁醇后，將殘渣溶于350ml異丙醇中。在減壓下干燥濃縮之后，得到油狀的順式-5，6-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷。在環(huán)己烷中結(jié)晶，得到14g的5R，6S-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷，其異構(gòu)體純度超過95％。
在氘化氯仿中測定的核磁共振波譜顯示了如下的化學(xué)移動(δ)1.21(3H，d)；1.38(1H，d)；1.59(1H，d)；2.22(2H，m)；2.45(1H，dd)；2.95(1H，s)；3.39(1H，q)；3.78(1H，d)；3.90(1H，d)；7.28(5H，m)。
實施例2在一個裝有冷卻和攪拌系統(tǒng)的500ml三頸瓶中，裝有18.4g的5R，6S-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(76mmol)在130ml甲苯中的溶液，加入31.7g的2，2-二甲氧基丙烷(304mmol)，然后慢慢加入13g三氟乙酸(114mmol)。在65℃下加熱4小時10分鐘。在冷卻至30℃并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮除去甲苯后，將過量的2，2-二甲氧基丙烷和部分三氟乙酸、反應(yīng)混合物溶解于二氯甲烷中，然后加入100ml 2N的氫氧化鈉中和。在傾析、用硫酸鈉干燥有機相、過濾、在二氯甲烷回流下用30g炭黑脫色劑處理30分鐘、用Clarcel ert過濾并減壓干燥濃縮后，得到18.8g 5R，6R-亞異丙基二氧基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷，其結(jié)構(gòu)經(jīng)在氘化的氯仿中用質(zhì)子核磁共振波譜得以證實，顯示出如下的化學(xué)移動(δ)1.22(3H，d)；1.23(6H，s)；1.31(1H，d)；1.57(1H，d)；2.08(1H，d)；2.34(1H，S，寬峰)；2.45(1H，dd)；3.06(1H，s)；3.40(1H，q)；4.09(1H，d)；4.19(1H，d)；7.26(5H，m)。
在一個裝有攪拌系統(tǒng)的250ml三頸瓶中，加入0.5g的5％(重量)的炭載鈀、5g的5R，6S-亞異丙基二氧基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷、3.98g的二碳酸二叔丁酯和36ml甲醇。設(shè)備用氬氣吹掃，然后用氫氣吹掃，最后置于25℃的氫氣氛中。然后讓反應(yīng)進行5小時，每一刻鐘用氫氣吹掃一次，以除去生成的二氧化碳。在用Clarcel ert過濾并減壓干燥濃縮后，得到4.84g 5R，6S-亞異丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷，其結(jié)構(gòu)經(jīng)在氘化的氯仿中用質(zhì)子核磁共振波譜得以證實，顯示出如下的化學(xué)移動(δ)1.16(s，3H)；1.28(s，3H)；1.32(s，1H)；1.34(d，1H)；1.65(d，1H)；2.38(m，1H)；2.65(d，1H)；2.99(m，1H)；3.84(d，1H)；3.94(d，1H)；4.16(d，1H)。
在一個30ml的試管中加入270mg 5R，6S-亞異丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(1mmol)和40mg的RuO2·H2O(0.3當(dāng)量)。加入10ml乙酸乙酯和720mg水(40當(dāng)量)，然后加入2.14g高碘酸鈉(10當(dāng)量)并將該試管緊密地密封。在50℃下攪拌16小時。用Clarcel過濾反應(yīng)混合物，然后用20ml乙酸乙酯洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機相。在過濾和減壓干燥濃縮后得到245mg的固體，其中含68％的5R，6S-亞異丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮和32％的原料化合物。所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)在二甲基亞砜d6中，用核磁共振波譜得以證實，顯示出如下的化學(xué)移動(δ)1.38(9H，s)；1.23(3H，s)；1.33(3H，s)；1.85(1H，d)；1.93(1H，d)；2.69(1H，s)；4.24(1H，s)；4.41(1H，d)；4.51(1H，d)。
實施例3在一個裝有機械攪拌的25ml壓力釜中，加入1.47g的5R，6S-亞異丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮在10ml無水甲苯中的溶液，然后加入大約0.7ml乙胺。關(guān)閉壓力釜并將其在90-100℃的溫度下加熱21小時。在冷卻后，蒸出甲苯并用10ml二氯甲烷和10ml水溶解。在傾析后用10ml水洗滌有機目。合并水層用10ml二氯甲烷洗滌。合并有機相用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌然后用硫酸鈉干燥。在過濾并減壓干燥濃縮后，得到1.58g產(chǎn)物，其中含有95％的2R，3S-亞異丙基二氧基-4-R-叔丁氧羰基氨基-1-S-乙基氨基羰基環(huán)戊烷，其結(jié)構(gòu)經(jīng)在二甲基亞硯d6中用核磁共振波譜得以證實，顯示出如下的化學(xué)移動(δ)0.95(t，3H)；1.14(s，3H)；1.31(s，12H)；1.55(m，1H)；2.11(m，1H)；2.64(m，1H)；3.00(qi，2H)；3.77(m，1H)；4.23(m，1H)；4.54(m，1H)；7.07(d，1H)；8.12(t，1H)。
在一個25ml燒瓶中，加入1.22g的2R，3S-亞異丙氧基二氧基-4R-叔丁氧羰基-1S-乙基氨基羰基環(huán)戊烷和10ml二氯甲烷。在25℃左右的溫度下，在機械攪拌下加入0.85g三氟乙酸。攪拌6小時以后濃縮至干，得到1.16g2R，3S-亞異丙氧基二氧基-4R-氨基-1S-乙基氨基羰基環(huán)戊烷三氟乙酸鹽，其結(jié)構(gòu)經(jīng)在二甲基亞砜d6中用核磁共振波譜得以證實，顯示出如下的化學(xué)移動(δ)0.79(t，3H)；1.03(s，3H)；1.19(s，3H)；1.42(m，1H)；2.05(m，1H)；2.52(m，1H)；2.89(qi，2H)；3.04(m，1H)；4.16(m，1H)。
實施例4在從5℃至25℃的溫度下，將0.5mol的5R，6S-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和5S，6R-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的混合物(摩爾比78/22)和0.5mmol L-二甲氧基琥珀酸在1ml異丙醇中的溶液攪拌24小時。過濾分離得到的結(jié)晶并干燥。得到110mg的5R，6S-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷，對映異構(gòu)體過量97％。
5R，6S-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和5S，6R-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的混合物(摩爾比78/22)可按如下的方法得到在一個裝有冷卻和攪拌系統(tǒng)的250ml三頸瓶中，裝有7g的2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯(35mmol)在70ml叔丁醇中的溶液，在接近25℃的溫度下，加入4.12g N-甲基嗎啉氧化物在11ml水中的溶液，然后慢慢加入360μl的2.5％(w/v)四氧化鋨(OsO4)在叔丁醇中的溶液。在接近20℃的溫度下攪拌1小時，然后在65℃下攪拌4小時。減壓蒸出叔丁醇后，將殘渣溶解于150ml異丙醇中。再減壓濃縮至干后，得到8.27g產(chǎn)物，對其結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)子核磁共振波譜顯示，它由5R，6S-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和5S，6R-二羥基-2-(α-S-甲基芐基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的混合物(摩爾比78/22)組成。
實施例5在一個伯格霍夫(Berghoff)試管中，加入568mg 5R，6S-亞異丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮和10ml乙胺的70％(重量)水溶液。在攪拌下在60℃下加熱4小時。冷卻后減壓除去多余的乙胺和水。減壓干燥后，得到650g的2R，3S-亞異丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1-S-乙基氨基羰基環(huán)戊烷，產(chǎn)率98％。其結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)子核磁共振波譜證實，其折光率為[α]D20＝15.0(c＝1；甲醇)。
在200mg的2R，3S-亞異丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1-S-乙基氨基羰基環(huán)戊烷在1.6ml無水二氯甲烷中的溶液里，加入275μl的三氟乙酸。在接近5℃的溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入4ml的2.5N氫氧化鈉水溶液中。在低于25℃的溫度下減壓濃縮有機層。如此得到125mg產(chǎn)物溶解于0.5ml四氫呋喃中。在此溶液中加入70mg苯甲酸。在將得到的溶液冷卻至接近0℃的溫度后，過濾分離得到的結(jié)晶，并用戊烷洗滌。如此得到138mg的2R，3S-亞異丙基二氧基-4R-氨基-1-S-乙基氨基羰基環(huán)戊烷苯甲酸鹽。
實施例6在冷卻至0℃的167mg的5R，6S-亞異丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮在1ml二氯甲烷中的溶液里，加入90μl三氟乙酸。在40分鐘內(nèi)，讓溫度升至23℃，然后在此溫度下攪拌22小時。重新加入90μl三氟乙酸，然后再在23℃下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)后，得到123mg5R，6S-亞異丙基二氧基-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮，用高效液相色譜測定其純度接近92％，用質(zhì)子核磁共振波譜證實了其結(jié)構(gòu)。
在自生的壓力下，將10g 5R，6S-亞異丙基二氧基-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮在100ml三乙胺的70％(重量)水溶液里的溶液加熱到110℃，保持20小時。冷卻后減壓除去多余的三乙胺，然后用二氯甲烷洗滌，除去未反應(yīng)的原料。這時濃縮并干燥水層。如此得到10.54g 2R，3S-亞異丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙基氨基羰基環(huán)戊烷。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物的制備方法 其中，R′1和R″1相同或不同，表示含有2-4個碳原子的有機脂肪酸殘基如乙酰基或丙?；蛘呤欠枷闼釟埢绫郊柞?；或者R′1和R″1一起形成一個亞甲基，在其碳原子上任意地帶有一個或多個相同或不同的取代基，它們選自可以共同形成含有5個或6個碳原子的脂環(huán)基的含有1-4個碳原子的烷基，或苯基，G2表示氨官能保護基，該方法的特征在于a)在常規(guī)的酯化或縮醛化條件下，保護權(quán)利要求1、2或3的化合物的羥基官能基，得到如下通式的化合物 式中R′1和R″1如前面所定義，R如權(quán)利要求1、2或3中所定義，b)通過如下的方法，將通式(VI)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槿缦峦ㄊ降幕衔?式中R′1和R″1如前面所定義，G2表示氮原子的保護基，i)對R表示通式(II)基團的通式(VI)化合物氫解，并與能引入氮原子保護基的試劑作用，氫解和保護氮原子可以同時進行，或者ii)與能在R表示氫原子的通式(VI)化合物上引入氮原子保護基的試劑作用，然后c)使通式(VII)的化合物氧化為通式(VIII)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在50℃至反應(yīng)混合物回流的溫度下，在酸存在下，在惰性有機溶劑中，藉助于含有2-4個碳原子的脂肪族酸或必要時呈縮醛形式的醛或酮進行權(quán)利要求1、2或3的化合物中的羥基的保護。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，氫解是在催化劑如炭載鈀存在下藉助于氫來進行的，氮原子的保護是在根據(jù)保護基團的性質(zhì)確定的常規(guī)保護條件下進行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，當(dāng)G2表示叔丁氧羰基時，在0至50℃的溫度下，在含有1-3個碳原子的脂肪族醇中，在催化劑如炭載鈀和二碳酸二叔丁酯存在下，同時與氫反應(yīng)，同時進行氫解和保護。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在氧化劑存在下，藉助于必要時就地產(chǎn)生的銣的氧化物(RuO4)來氧化通式(VII)的化合物。
6.如下通式的化合物的制備方法 式中，R′1和R″1和G2如在權(quán)利要求1中所定義，其特征在于，在權(quán)利要求4的條件下將下式的化合物氧化，然后在權(quán)利要求3的條件下將得到的內(nèi)酰胺中的氮原子保護起來， 式中R1′和R1″如權(quán)利要求1中所定義，R代表氫原子。
7.如下通式的化合物， 其中，R′1和R″1相同或不同，表示含有2-4個碳原子的有機脂肪酸殘基如乙?；虮；?，或者是芳香酸殘基如苯甲酰；或者R′1和R″1一起形成一個亞甲基，在其碳原子上任意地帶有一個或多個相同或不同的取代基，取代基選自可以一起形成含有5個或6個碳原子的脂環(huán)基的含有1-4個碳原子的烷基，或苯基，而G2表示氨官能保護基。
8.如下通式的化合物， 其中，R表示氫原子或在權(quán)利要求1、2或3中所定義的通式(II)的基團，R′1和R″1相同或不同，表示含有2-4個碳原子的有機脂肪酸殘基如乙?；虮；蛘呤欠枷闼釟埢绫郊柞?；或者R′1和R″1一起形成一個亞甲基，在其碳原子上任意地帶有一個或多個相同或不同的取代基，取代基選自可以一起形成含有5個或6個碳原子的脂環(huán)基的含有1-4個碳原子的烷基，或苯基。
9.如下通式的化合物， 其中，R′1和R″1相同或不同，表示含有2-4個碳原子的有機脂肪酸殘基如乙酰基或丙?；蛘呤欠枷闼釟埢绫郊柞?；或者R′1和R″1一起形成一個亞甲基，在其碳原子上任意地帶有一個或多個相同或不同的取代基，取代基選自可以一起形成含有5個或6個碳原子的脂環(huán)基的含有1-4個碳原子的烷基，或苯基，而G2表示氨官能保護基。
10.如下通式化合物的制備方法， 式中，R2表示羧基、其烷基部分含有1-4個碳原子的烷氧羰基，其烷基部分含有1-4個碳原子的N-烷基氨基羰基或烷氧基甲基，R′1和R″1相同或不同，表示氫原子或含有2-4個碳原子的有機脂肪酸殘基如乙酰基或丙?；?，或者是芳香酸殘基如苯甲酰；或者R′1和R″1一起形成一個亞甲基，在其碳原子上任意地帶有一個或多個相同或不同的取代基，取代基選自可以一起形成含有5個或6個碳原子的脂環(huán)基含有1-4個碳原子的烷基或苯基，G1表示氫原子或表示氨官能保護基G2，該方法的特征在于，根據(jù)想得到的R2基團的性質(zhì)，使無機堿、堿金屬醇鹽、烷基胺或堿金屬硼氫化物與如下通式的化合物反應(yīng)，然后用氫原子任意取代R’1和R”1以及保護基G2， 式中，R′1和R″1以及G2如前面所定義。
11.如下通式化合物的制備方法， 式中，R2表示羧基、其烷基部分含有1-4個碳原子的烷氧羰基，其烷基部分含有1-4個碳原子的N-烷基氨基羰基或烷氧基甲基，R′1和R″1相同或不同，表示氫原子或含有2-4個碳原子的有機脂肪酸殘基如乙?；虮；?，或者是芳香酸殘基如苯甲酰；或者R′1和R″1一起形成一個亞甲基，在其碳原子上任意地帶有一個或多個相同或不同的取代基，取代基選自可以一起形成含有5個或6個碳原子的脂環(huán)基的含有1-4個碳原子的烷基，或苯基，G1表示氫原子或表示氨官能保護基G2，該方法的特征在于，先用氫原子取代如下式化合物中的保護基G2，然后根據(jù)想得到的R2基團的性質(zhì)，使無機堿、堿金屬醇鹽、烷基胺或堿金屬硼氫化物與所得到的化合物反應(yīng)，然后用氫原子任意取代R′1和R″1， 其中R′1、R″1和G2如上所定義。
全文摘要
通式(I)或(I′)的1R或1S 2－氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷新衍生物及其制備方法和它的應(yīng)用。在通式(I)或(I′)中，R表示氫原子或分別表示式(II)或(II′)的基團；其中，R
文檔編號C07D209/02GK1397549SQ0210468
公開日2003年2月19日 申請日期2002年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月30日
發(fā)明者D·拉奇尤, P·利昂 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司