專(zhuān)利名稱(chēng)：甲硒基丙醛法制備硒代蛋氨酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于氨基酸類(lèi)藥物領(lǐng)域，涉及化學(xué)合成中間體甲硒基丙醛法制備硒代蛋氨酸；本發(fā)明還涉及生物微量元素與氨基酸配合物硒代蛋氨酸的類(lèi)胰島素作用用于治療糖尿病的技術(shù)。
背景技術(shù)：
眾所周知，由于微量元素硒的重要生物活性在生物體內(nèi)多以含硒氨基酸的形式存在，特別是硒代蛋氨酸廣泛地用于醫(yī)藥、保健、農(nóng)業(yè)和營(yíng)養(yǎng)等部門(mén)，硒代蛋氨酸的制備方法受到重視。
1、已有技術(shù)(1)液氨法(Na/lig NH4)制備硒代蛋氨酸為了獲得硒代蛋氨酸，通常采用(硒)—芐基硒代高半胱氨酸通過(guò)鈉/液氨，還原切除芐基再甲基化。(徐輝碧主編.硒的化學(xué)、生物化學(xué)及其在生命科學(xué)中的應(yīng)用.第50頁(yè)，武漢華中理工大學(xué)出版社，1994。)(2)生物合成法制備硒代蛋氨酸以發(fā)酵法和酶法生產(chǎn)硒代蛋氨酸。由于發(fā)酵法工藝條件難以管理、產(chǎn)品收率低、大規(guī)模生產(chǎn)收益小。
2、已有技術(shù)的缺陷已有的硒代蛋氨酸制備方法，無(wú)論是化學(xué)合成法或生物合成法反應(yīng)的工藝條件復(fù)雜，管理難；產(chǎn)品濃度低、收率低；設(shè)備規(guī)模大、收益小。因此，硒代蛋氨酸產(chǎn)品無(wú)法滿足市場(chǎng)的供求，并限制了蛋氨酸硒代類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的是，通過(guò)合成重要的中間體甲硒基丙醛取代蛋氨酸(甲硫氨酸)技術(shù)路線中的甲硫基丙醛，實(shí)現(xiàn)用生產(chǎn)蛋氨酸的工藝路線生產(chǎn)硒代蛋氨酸，本發(fā)明稱(chēng)之為甲硒基丙醛法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提供具有類(lèi)胰島素作用的硒代蛋氨酸，通過(guò)制劑技術(shù)制成口服降血糖藥代替胰島素和其他降糖藥治療糖尿病。
2、解決課題方法本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的，根據(jù)含硒和含硫氨基酸的有機(jī)化合物無(wú)論在化學(xué)性質(zhì)還是合成方法上都存在著相似性的特點(diǎn)，通過(guò)合成重要的中間體甲硒基丙醛取代甲硫基丙醛。該方法是在硒代蛋氨酸的過(guò)程中前驅(qū)的化學(xué)合成的主要環(huán)節(jié)，也就是丙烯醛與甲硒醇反應(yīng)合成的重要中間體甲硒基丙醛。具體地說(shuō)，就是首先用硫脲制備硒脲(張帆等，有機(jī)試劑的合成，北京海洋出版社，1984。)，再進(jìn)一步按照甲硫醇生產(chǎn)工藝制備甲硒醇。其中，硒脲甲基化反應(yīng)可以用硒酸二甲酯代替硫酸二甲酯。
所述的甲硒基丙醛的制備是反應(yīng)方程式
(丙烯醛) (甲硒醇)(甲硒基丙醛)[附]甲硒醇的合成 1983年12月在法國(guó)巴黎國(guó)際化工過(guò)程和設(shè)備博覽會(huì)上展出了重要甲硫基丙醛生產(chǎn)簡(jiǎn)化，產(chǎn)生了蛋氨酸新流程，就是國(guó)內(nèi)外大都用的海因法生產(chǎn)蛋氨酸技術(shù)工藝和流程。因此，本發(fā)明的甲硒基丙醛法將硒代蛋氨酸的生產(chǎn)移植到化學(xué)合成蛋氨酸的海因法工藝路線和工藝過(guò)程上，還可以用丙二酸酯法等化學(xué)合成法。
具體實(shí)施例方式化學(xué)合成生產(chǎn)蛋氨酸的方法主要有Strecker法、丙二酸酯、氨基內(nèi)酯法和海因法，國(guó)內(nèi)外大都采用海因法。其中海因法和丙二酸酯法的重要中間體甲硫基丙醛，用甲硒醇取代甲硫醇與丙烯醛反應(yīng)合成甲硒基丙醛中間體，實(shí)現(xiàn)在蛋氨酸生產(chǎn)線上化學(xué)合成硒代蛋氨酸，即甲硒基丙醛法制備硒代蛋氨酸。
制造方法工藝路線 工藝過(guò)程1、脫水收率95％(以丙烯計(jì))或70％(以甘油計(jì))，配料比，甘油∶硫酸氫鉀∶硫酸鉀＝1∶0.5∶0.26。先將1/7量的甘油及全部硫酸氫鉀、硫酸鉀投入反應(yīng)釜內(nèi)，升溫到190°時(shí)開(kāi)始滴加其余的甘油，將反應(yīng)生成的丙烯醛氣體導(dǎo)經(jīng)冷凝器冷凝下來(lái)，收集在貯罐內(nèi)，得丙烯醛粗品。
將粗品加10％碳酸氫銨溶液PH為6，進(jìn)行分餾，收集50～75°餾分即丙烯醛精品，75～90°餾分為高沸點(diǎn)物，留待下批合并分餾，95°以上的殘液棄去。
2、加成收率94％(對(duì)丙烯醛)，配料比，丙烯醛∶甲硒醇∶醋酸銅∶甲酸＝1∶0.1∶0.01∶0.024。
將丙烯醛和甲酸投入加成塔(即甲硒基丙醛合成塔)在攪拌下加入醋酸銅，加熱至35～41°，另將硒醇通入合成塔內(nèi)，使其反應(yīng)，至反應(yīng)液比重達(dá)1.066～1.074/20°時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，得甲硒基丙醛。
3、環(huán)合配料比，甲硒基丙醛∶氰化鈉∶碳酸氫銨＝1∶0.52∶1.75。
將碳酸氫銨投入反應(yīng)罐中，加相當(dāng)于基重量4倍的常水，攪拌使之溶解，再將氰化鈉用其重量3倍的常水溶解后，投入罐內(nèi)攪拌均勻后，在攪拌下緩漫滴加甲硒基丙醛，滴定后，升溫至75～80°，反應(yīng)3小時(shí)，得甲硒乙基乙內(nèi)酰脲溶液(簡(jiǎn)稱(chēng)酰脲)。
4、水解配料比，酰脲(按甲硒基丙醛計(jì))∶氫氧化鈉(28％)∶活性炭＝1∶2.75∶0.1。
將酰脲和氫氧化鈉溶液(28％)加入高壓力釜中，升溫進(jìn)行水解排氨1小時(shí)，關(guān)閉節(jié)門(mén)，繼續(xù)加熱升溫，逐漸升溫到160°，在此溫度及5.5kg/cm2壓力下，反應(yīng)1小時(shí)得硒代蛋氨酸鹽。
5、中和將硒代蛋氨酸鹽放料于中和罐中，加適量蒸留水稀釋以不出結(jié)晶為止，加鹽酸調(diào)PH5～6，加活性炭煮沸45分鐘脫色，過(guò)濾，濾液濃縮析出結(jié)晶，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐中，開(kāi)動(dòng)攪拌、煮沸、脫色1.5小時(shí)，15～20°保溫過(guò)濾，濾液冷卻結(jié)晶，干燥，得硒代蛋氨酸成品。
硒代蛋氨酸是具有多種生物效應(yīng)的含硒化合物，在抗氧化作用清除自由基、抗癌作用、營(yíng)養(yǎng)作用、防治地方病及農(nóng)牧業(yè)的應(yīng)用等方面獨(dú)樹(shù)一幟，是蛋氨酸所不具備的，特別是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)硒化物具有降低血糖和調(diào)控胰島素介導(dǎo)的代謝過(guò)程中具有類(lèi)胰島素作用，可代替胰島素治療糖尿病。硒代蛋氨酸在多種生物活性方面遠(yuǎn)較亞硒酸鈉等顯著，特別是本發(fā)明人在前申請(qǐng)的硒代蛋氨酸鉻的制備和應(yīng)用(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?8120472.4)代替胰島素作用更為有效。
下面介紹本發(fā)明化合物硒代蛋氨酸降血糖作用的試驗(yàn)結(jié)果。
急性毒性試驗(yàn)大鼠腹腔注射DL-硒代蛋氨酸最小致死量(MLD)為10.54mg/kg體重。
降血糖藥效學(xué)試驗(yàn)選雌雄各半的大鼠(體重200-220g)進(jìn)行降血糖的類(lèi)胰島素作用試驗(yàn)。
試驗(yàn)前將10只大鼠禁食6小時(shí)，測(cè)血糖值后，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組各5只大鼠，用四氧嘧啶化學(xué)試劑誘發(fā)大鼠高血糖。
治療組連續(xù)16天對(duì)糖尿病大鼠腹腔注射15μmol/kg體重的硒代蛋氨酸；對(duì)照組糖尿病大鼠腹腔給予同量的注射用水，結(jié)果如表。
表.硒代蛋氨酸對(duì)糖尿病大鼠降糖的試驗(yàn)結(jié)果治療前大鼠血糖(mg/dl)治療后大鼠血糖(mg/dl)組別 P值正常大鼠數(shù) X±S 糖尿病大鼠數(shù) X±S硒代蛋氨酸組成 5201±20 5204±23 ＜0.01對(duì)照組 5198±18 5268±35治療組大鼠的血糖恢復(fù)到正常值水平，對(duì)照組糖尿病大鼠的血糖值仍維持高血糖水平，兩組差異顯著，P＜0.01。因此，可以判斷硒代蛋氨酸在體內(nèi)可以代替胰島素起到調(diào)控血糖的代謝，實(shí)驗(yàn)證明具有類(lèi)胰島素作用。
以上實(shí)驗(yàn)提示，硒代蛋氨酸顯示的類(lèi)胰島素作用可代替胰島素治療糖尿病，與生命微量元三價(jià)鉻合成配合物硒代蛋氨酸鉻治療糖尿病，提供了新的前景方案。
(五)發(fā)明效果本發(fā)明所示的甲硒基丙醛是制備硒代蛋氨酸過(guò)程中的重要中間體，用它可以容易地制備出最終目的化合物，用它取代制造蛋氨酸的重要中間體甲硫基丙醛，在生產(chǎn)蛋氨酸的成熟工藝路線實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成甲硒基丙醛法制備硒代蛋氨酸。
硒代蛋氨酸表現(xiàn)出優(yōu)良的多種生特活性，特別是類(lèi)胰島素作用，本發(fā)明將其用于治療糖尿病代替胰島素。
權(quán)利要求
1.鑒于硒和硫的有機(jī)化合物無(wú)論在化學(xué)性質(zhì)還是合成方法上都存在著相似性特點(diǎn)，由生物微量無(wú)素硒與含硫氨基酸反應(yīng)生成的氨基酸硒代類(lèi)似物的甲硒醇基丙醛法制備硒代蛋氨酸的發(fā)明，其特征是，通過(guò)甲硒醛和丙烯醛及相關(guān)化合物合成的重要中間體甲硒基丙醛，用它取代蛋氨酸生產(chǎn)工藝路線的中間體甲硫基丙醛，很容易生產(chǎn)硒代蛋氨酸，在生產(chǎn)蛋氨酸工藝路線實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成甲硒基丙醛法制備硒代蛋氨酸，并將硒代蛋氨酸表現(xiàn)出優(yōu)良的多種生物活性和類(lèi)胰島素作用用于治療糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明屬于氨基酸藥物領(lǐng)域,特別涉及化學(xué)合成的甲硒基丙醛法制備硒代蛋氨酸,通過(guò)甲硒醇和丙烯醛及相關(guān)化合物合成制備硒代蛋氨酸過(guò)程的重要中間體甲硒基丙醛,用它取代蛋氨酸生產(chǎn)工藝路線的中間體甲硒基丙醛,很容易在生產(chǎn)蛋氨酸工藝路線實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成由生物微量元素硒與蛋氨酸合成的硒代蛋氨酸。硒代蛋氨酸表現(xiàn)出含硫蛋氨酸不具備的優(yōu)良的多種生物活性、特別是類(lèi)胰島素作用可制成口服劑用于治療糖尿病具有代替胰島素的作用。
文檔編號(hào)C07C391/00GK1369483SQ02104260
公開(kāi)日2002年9月18日 申請(qǐng)日期2002年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日
發(fā)明者董國(guó)臣 申請(qǐng)人:董國(guó)臣