專利名稱：具有農(nóng)用抗植物病毒活性的含氟α—氨基烷基膦酸酯及其合成的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明是一種含氟α-氨基烷基膦酸酯化合物的衍生物及其合成方法，采用活性基團拼接法將氟原子引入α-氨基烷基膦酸酯中合成一系列含氟α-氨基烷基膦酸酯化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下 R1＝H(氫)，o-F(鄰位氟)，p-F(對位氟)，p-Cl(對位氯)；R2＝CF3(三氟甲基)，CH3(甲基)，H(氫)，NO2(硝基)；R3＝H(氫)，NO2(硝基)；R＝Me(甲基)，Et(乙基)，i-Pr(異丙基)，n-Pr(正丙基)，n-Bu(正丁基)。
α-氨基烷基膦酸酯類化合物具有較好的抗植物病毒、抑制酶活性、抗腫瘤、除草、殺菌等多種重要的生物活性。本發(fā)明工藝，用活性基團拼接法將氟原子引入α-氨基烷基膦酸酯中，能改變化合物的理化性能，使化合物的揮發(fā)性、擴散性、相溶性及表面活性增加，而位阻影響不大，能充分發(fā)揮其在有機體中的脂溶性、對生物體的多種相態(tài)、對膜及組織的滲透性等特性。
為了對該類先導化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，篩選創(chuàng)制新的高效、安全農(nóng)藥，我們結(jié)合氟元素結(jié)構(gòu)和物理化學性質(zhì)方面的特點，將氟元素導入生物活性分子可提高母體化合物的活性。我們采用活性基團拼接法將氟元素引入α-氨基膦酸酯母體化合物中合成了一系列新的化合物取代苯胺∶取代苯甲醛＝1～1.25∶1(摩爾比)，每摩爾取代苯胺溶于2.5～3.5升的有機溶劑中。
本步驟實用于所有上述.Schiff堿的合成。第二步亞磷酸酯的合成無水醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇)溶于四氯化碳中，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于四氯化碳中的三氯化磷(PCl3)；緩慢升溫至70℃反應1～1.5，溶液出無色變?yōu)榈S色，蒸出大部分四氯化碳，再減壓蒸餾得亞磷酸酯。
無水醇∶三氯化磷＝3～4∶1(摩爾比)每摩爾無水醇溶于30～40ml四氯化碳中，另外每摩爾三氯化磷溶于90～100ml四氯化碳中。亞磷酸酯的分子式為(RO)2POH當R＝Me(甲基)時即為O，O-二甲基亞磷酸酯，當R＝Et(乙基)時即為O，O-二乙基亞磷酸酯，當R＝i-Pr(異丙基)時即為O，O-二異丙基亞磷酸酯，當R＝n-Pr(正丙基)時即為O，O-二正丙基亞磷酸酯，當R＝n-Bu(正丁基)時即為O，O-二正丁基亞磷酸酯。第三步含氟α-氨基烷基膦酸酯化合物的合成將Schiff堿加入所選溶劑中，攪拌溶解，加入亞磷酸酯，回流反應2～5h，用TCL跟蹤到反應終點，冷卻到室溫，，蒸除溶劑，含氟α-氨基烷基膦酸酯化合物用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
Schiff堿∶亞磷酸酯＝1∶1～2(摩爾比)本步驟實用于本發(fā)明所有含氟α-氨基烷基膦酸酯化合物的合成。
含氟α-氨基烷基膦酸酯化合物的合成路線如下 取代苯甲醛 取代苯胺 Schiff堿 含氟α-氨基烷基膦酸酯R1＝H(氫)，o-F(鄰位氟)，p-F(對位氟)，p-Cl(對位氯)；R2＝CF3(三氟甲基)，CH3(甲基)，H(氫)，NO2(硝基)；R3=H(氫)，NO2(硝基)；R＝Me(甲基)，Et(乙基)，i-Pr(異丙基)，n-Pr(正丙基)，n-Bu(正丁基)含氟α-氨基烷基膦酸酯的具體結(jié)構(gòu)如下化合物aR1＝p-Cl(對位氯)；R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝i-Pr(異丙基) 狀態(tài)白色固體熔點127～128℃化合物bR1＝o-F(鄰位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝i-Pr(異丙基) 狀態(tài)白色固體熔點117～118℃化合物cR1=p-F(對位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝i-Pr(異丙基) 狀態(tài)白色固體熔點108～113℃化合物dR1＝H(氫)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝i-Pr(異丙基) 狀態(tài)白色固體熔點140～142℃化合物eR1＝p-Cl(對位氯)；R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Et(乙基) 狀態(tài)淡黃色固體 熔點135～136℃化合物fR1＝o-F(鄰位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Et(乙基) 狀態(tài)白色固體熔點110～111℃化合物gR1＝p-F(對位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Et(乙基) 狀態(tài)白色固體熔點117～118℃化合物hR1=H(氫)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Et(乙基) 狀態(tài)淡黃色固體熔點141～142℃化合物IR1＝p-Cl(對位氯)；R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Me(甲基) 狀態(tài)白色固體熔點134～135℃化合物jR1=o-F(鄰位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Me(甲基) 狀態(tài)白色固體熔點110～112℃化合物kR1＝p-F(對位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Me(甲基) 狀態(tài)白色固體熔點139～141℃化合物lR1＝H(氫)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝Me(甲基) 狀態(tài)白色固體熔點97～99℃化合物mR1＝p-Cl(對位氯)；R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝n-Pr(正丙基) 狀態(tài)白色固體熔點91～93℃化合物nR1＝o-F(鄰位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝n-Pr(正丙基) 狀態(tài)白色固體熔點109～111℃化合物oR1＝p-F(對位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝n-Pr(正丙基) 狀態(tài)淡黃色固體熔點95～96℃化合物pR1＝p-Cl(對位氯)；R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝n-Bu(正丁基) 狀態(tài)白色固體熔點93～95℃化合物qR1＝o-F(鄰位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝n-Bu(正丁基) 狀態(tài)白色固體熔點100～103℃化合物rR1＝p-F(對位氟)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝n-Bu(正丁基) 狀態(tài)白色固體熔點92～94℃化合物sR1＝H(氫)，R2＝CF3(三氟甲基)，R3＝H(氫)，R＝n-Bu(正丁基) 狀態(tài)白色固體熔點88～91℃
(2)在裝有干燥管、氣體吸收裝置及恒壓漏斗的四口瓶中，加入四氯化碳和醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于四氯化碳中的PCl3，控制滴加速度；緩慢升溫到70℃反應，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(3)加入亞磷酸酯于(1)中，回流2～5小時，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
(II)、O，O-二乙基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氮氣保護裝置、氣體吸收裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水乙醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的0.51molPCl3，控制在1.5～2小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二乙基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
實施例(2)化合物f的合成(I)在裝有分水回流裝置和溫度計的25mL三口瓶中，加入對-三氟甲基苯胺5.3mmol，15mL甲苯，攪拌溶解后，加入5.3mmol鄰氟苯甲醛，加熱分水回流1.5h，冷卻到室溫，溶液呈渾濁壯，蒸除甲苯，用乙醇重結(jié)晶三次，得淡黃色固體。
(II)、O，O-二乙基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氣體吸收裝置、氮氣保護裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水乙醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的0.51molPCl3，控制在1.5～2小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二乙基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
實施例(3)化合物c的合成(I)在裝有分水回流裝置和溫度計的25mL三口瓶中，加入對-三氟甲基苯胺5.3mmol，15mL甲苯，攪拌溶解后，加入5.3mmol對氟苯甲醛，加熱分水回流1h，冷卻到室溫，溶液呈渾濁壯，蒸除甲苯，用乙醇重結(jié)晶三次，得淡黃色固體。
(II)、O，O-二異丙基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氣體吸收裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水異丙醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的0.51molPCl3，控制在1.5小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二異丙基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
實施例(4)化合物c的合成(I)在裝有分水回流裝置和溫度計的25mL三口瓶中，加入對-三氟甲基苯胺5.3mmol，15mL甲苯，攪拌溶解后，加入5.3mmol苯甲醛，加熱分水回流1h，冷卻到室溫，溶液呈渾濁壯，蒸除甲苯，用乙醇重結(jié)晶三次，得淡黃色固體。
(II)、O，O-二異丙基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氣體吸收裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水異丙醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的0.51molPCl3，控制在1.5小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二異丙基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
實施例(5)化合物j的合成(I)在裝有分水回流裝置和溫度計的25mL三口瓶中，加入對-三氟甲基苯胺5.3mmol，15mL甲苯，攪拌溶解后，加入5.3mmol鄰氟苯甲醛，加熱分水回流1.5h，冷卻到室溫，溶液呈渾濁壯，蒸除甲苯，用乙醇重結(jié)晶三次，得淡黃色固體。
(II)、O，O-二甲基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氣體吸收裝置、氮氣保護裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水甲醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的O.51molPCl3，控制在2小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1.5小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二甲基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
實施例(6)化合物k的合成(I)在裝有分水回流裝置和溫度計的25mL三口瓶中，加入對-三氟甲基苯胺5.3mmol，15mL甲苯，攪拌溶解后，加入5.3mmol對氟苯甲醛，加熱分水回流1h，冷卻到室溫，溶液呈渾濁壯，蒸除甲苯，用乙醇重結(jié)晶三次，得淡黃色固體。
(II)、O，O-二甲基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氣體吸收裝置、氮氣保護裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水甲醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的0.51molPCl3，控制在2小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1.5小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二甲基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
實施例(7)化合物o的合成(I)在裝有分水回流裝置和溫度計的25mL三口瓶中，加入對-三氟甲基苯胺5.3mmol，l5mL甲苯，攪拌溶解后，加入5.3mmo1對氟苯甲醛，加熱分水回流1h，冷卻到室溫，溶液呈渾濁壯，蒸除甲苯，用乙醇重結(jié)晶三次，得淡黃色固體。
(II)、O，O-二正丙基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氣體吸收裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水正丙醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的0.51molPCl3，控制在1.5小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二正丙基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
實施例(8)；化合物o的合成(I)在裝有分水回流裝置和溫度計的25mL三口瓶中，加入對-三氟甲基苯胺5.3mmol，15mL甲苯，攪拌溶解后，加入5.3mmol鄰氟苯甲醛，加熱分水回流1.5h，冷卻到室溫，溶液呈渾濁壯，蒸除甲苯，用乙醇重結(jié)晶三次，得淡黃色固體。
(II)、O，O-二正丁基亞磷酸酯的合成在裝有干燥管、氣體吸收裝置及恒壓漏斗的500ml四口瓶中，加入75ml四氯化碳和1.8mol無水正丁醇，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于50ml四氯化碳中的0.51molPCl3，控制在1.5小時滴加完畢；緩慢升溫到70℃反應1小時，溶液由無色變?yōu)榈S色，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出大部分四氯化碳，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
(III)、在裝有溫度計的25ml三口瓶中，加入按上面方法合成的Schiff堿5.3mmol，15ml甲苯，電磁攪拌溶解，加入5.3mmol O，O-二正丁基亞磷酸酯，回流反應，用薄層層析監(jiān)測反應到終點(GF254硅膠板，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)冷卻到室溫，，蒸除甲苯，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
各實施例所合成的核磁共振數(shù)據(jù)如下
權(quán)利要求
1.一種α-氨基烷基膦酸酯化合物的衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)中引入了氟元素，該含氟α-氨基烷基膦酸酯結(jié)構(gòu)通式如下 R1＝H(氫)、o-F(鄰位氟)、p-F(對位氟)或p-Cl(對位氯)；R2=CF3(三氟甲基)、CH3(甲基)、H(氫)或NO2(硝基)；R3=H(氫)或NOz(硝基)；R＝Me(甲基)、Et(乙基)、i-Pr(異丙基)、n-Pr(正丙基)或n-Bu(正丁基)。
2.權(quán)利要求1所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯，其特征在于該含氟α-氨基烷基膦酸酯結(jié)構(gòu)通式中的R2為三氟甲基。
3.權(quán)利要求2所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯，其特征在于該含氟α-氨基烷基膦酸酯結(jié)構(gòu)通式中的R為(甲基)、Et(乙基)、i-Pr(異丙基)或n-Pr(正丙基)。
4.權(quán)利要求2所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯，其特征在于該含氟α-氨基烷基膦酸酯結(jié)構(gòu)通式中的R為(甲基)或Et(乙基)。
5.權(quán)利要求2所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯，其特征在于該含氟α-氨基烷基膦酸酯結(jié)構(gòu)通式中的R為(甲基)。
6.權(quán)利要求2所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯，其特征在于該含氟α-氨基烷基膦酸酯結(jié)構(gòu)通式中的R1為氟。
7.權(quán)利要求2所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯，其特征在于該含氟α-氨基烷基膦酸酯結(jié)構(gòu)通式中的R1為氯。
8.權(quán)利要求1所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯的制備方法，其特征在于該制備方法是以取代苯胺、取代苯甲醛、無水醇、三氯化磷為原料，以甲苯、苯、乙醇、甲醇、氯乙酰、冰醋酸等為溶劑，經(jīng)三步驟合成第一步.Schiff堿的合成將取代苯胺(如對-三氟甲基苯胺、對-甲苯胺、鄰-硝基苯胺)溶于甲苯或甲醇或苯或氯乙酰或冰醋酸或乙醇等溶劑以及上述溶劑的混合物中，攪拌溶解后，加入取代苯甲醛(如鄰-氟苯甲醛、對-氟苯甲醛、苯甲醛、對-氯苯甲醛)，加熱分水回流，冷卻到室溫，溶液呈渾濁狀，蒸除溶劑，用水與乙醇的混合溶劑重結(jié)晶，得固體Schiff堿；第二步亞磷酸酯的合成無水醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇)溶于四氯化碳中，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加溶于四氯化碳中的三氯化磷(PCl3)；緩慢升溫至70℃反應，溶液由無色變?yōu)榈S色，蒸出大部分四氯化碳，再減壓蒸餾得亞磷酸酯；第三步含氟α-氨基烷基膦酸酯化合物的合成裝Schiff堿加入所選溶劑中，攪拌溶解，加入亞磷酸酯，回流反應，用TCL跟蹤到終點，冷卻到室溫，，蒸除溶劑，用95％的乙醇重結(jié)晶三次，得固體，真空干燥到恒重。
9.權(quán)利要求8所述的含氟α-氨基烷基膦酸酯的制備方法，其特征在于該合成步驟中各步的工藝條件為第一步，schiff堿合成取代苯胺取代苯甲醛＝1～1.25∶1(摩爾比)，每摩爾取代苯胺溶于2.5～3.5升的有機溶劑中，加熱分水回流0.5～2h；第二步，亞磷酸酯合成無水醇∶三氯化磷＝3～4∶1(摩爾比)，每摩爾無水醇溶于30～40ml四氯化碳中，另外每摩爾三氯化磷溶于90～100ml四氯化碳中，緩慢升溫至70℃反應1～1.5，第三步，含氟α-氨基烷基膦酸酯合成Schiff堿∶亞磷酸酯＝1∶1～2(摩爾比)，回流反應時間2～5h。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氟α－氨基烷基膦酸酯化合物的衍生物及其合成方法，該方法采用活性基團拼接法將氟原子引入α－氨基烷基膦酸酯中合成一系列含氟α－氨基烷基膦酸酯化合物，其結(jié)構(gòu)通式如(Ⅰ)式R
文檔編號C07F9/00GK1432573SQ0211325
公開日2003年7月30日 申請日期2002年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月18日
發(fā)明者宋寶安, 吳揚蘭, 黃榮茂 申請人:貴州大學