專利名稱：制備比索洛爾及其鹽的改進方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備比索洛爾及其鹽的改進方法。
背景技術：
富馬酸比索洛爾(Bisoprolol fumarate)的化學名為1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富馬酸鹽，英文名為(1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol fumarate)，其結構式為 (C18H31NO4)2·C4H4O4766.96富馬酸比索洛爾是西德E·Merck公司于1978年(比利時專利859,425號)研究開發(fā)。1986年4月正式上市(IMS World Pharmaceutical Introduction1986(1)3)，分別于1978年在比利時，1979年和1981年在美國獲得專利。目前已在英、法、日等二十多個國家和地區(qū)上市。
本品是一個具心臟選擇性的β1-受體阻滯劑，它對心血管產生有益的作用，而對肺功能無不良作用。臨床上用于心絞痛，心律不齊和高血壓的治療。作用時間長，一天給藥一次。
現(xiàn)有的富馬酸比索洛爾的合成路線為由4-羥基苯甲醛為起始原料，經還原、醇羥基醚化、酚羥基醚化、胺化、成鹽制得。
其工藝流程圖為 根據(jù)以上工藝，經2次高真空蒸餾，才能得到富馬酸比索洛爾，收率較低，總收得率為15～27％。
另外，由于此工藝是1994年開始使用的，當時測試產品質量的HPLC檢測方法靈敏度低，產品只檢測一個雜質峰，都是合格的，近年隨著測試技術的發(fā)展，相關雜質檢測靈敏度不斷提高，加上富馬酸比索洛爾檢測方法及標準的更新，現(xiàn)在方法檢測原來的合格產品，會檢測出十幾個雜質峰來，其相關雜質嚴重超標，產品基本都不合格。為此，我們通過在酚羥基醚化反應產物增加一次高真空蒸餾(既經三次高真空蒸餾)、調整成鹽溶劑及其比例、改變重結晶次數(shù)、用柱層析法分離游離堿雜質等多種措施去除比索洛爾游離堿或其富馬酸鹽中的相關雜質。以上措施雖有效果，但都無法從根本上解決問題。所得比索洛爾游離堿雜質含量還是常常超標，成鹽后仍不合格。或者，即使合格，收得率極低。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備富馬酸比索洛爾的改進方法，本發(fā)明的方法和現(xiàn)有技術相比具有如下優(yōu)點工藝簡便，易于操作，適于工業(yè)化生產；成本降低，產品純粹，總收率高等。

發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備比索洛爾的改進方法，其包括以下步驟a、將對羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～100℃的溫度范圍內反應2～20小時；b、向步驟a中得到的反應溶液中加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內反應3～70小時；c、向步驟b中得到的反應溶液中加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內反應2～20小時，減壓蒸餾至干，經純制得到比索洛爾產品。
在本發(fā)明的方法中，還可任選地向步驟c中得到的比索洛爾中，加入無水乙醇和乙酸乙酯混合溶劑以及所希望的酸，得到結晶，經過濾、干燥制得比索洛爾的酸加成鹽。
在本發(fā)明的方法中，反應在一個均相系統(tǒng)內進行。選擇了新的催化劑進行醇羥基醚化反應。該催化劑屬路易氏酸系列，在它的作用下，反應易于進行且生成產物非常純粹。為避免分步操作產生雜質，本發(fā)明采取不分離醇羥基醚化物，直接進行酚羥基醚化、胺化反應。一步完成整個反應程序，最后得到質量純、收率高的比索洛爾游離堿，然后與富馬酸反應形成富馬酸比索洛爾。
具體實施方案我們就原工藝中諸多問題進行艱苦探索，從中發(fā)現(xiàn)醇羥基醚化反應進行完全與否是整個生產的關鍵；同時，該反應即使反應很完全，經后處理后，又有新雜質產生。鑒于此，我們圍繞著醇羥基醚化反應做了大量工作，如改變催化劑及其用量，延長反應時間，提高反應溫度，改變后處理方法等。發(fā)現(xiàn)醇羥基醚化反應所用的催化劑及反應物的后處理是關鍵因素，從這兩個方面我們進行更深入的研究，歷經波折，終于找到了適宜的反應催化劑、反應條件及后處理方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法其包括以下步驟a、將對羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～100℃的溫度范圍內反應2～20小時；b、向步驟a中得到的反應溶液中加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內反應3～70小時；c、向步驟b中得到的反應溶液中加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內反應2～20小時，減壓蒸餾至干，經純制得到比索洛爾產品。
雖然本發(fā)明的方法包括3個步驟，但僅是為了便于描述，實際上前3個步驟可不經任何間斷地一步進行，即所得的中間產物無需進一步純制。因此，本發(fā)明的方法可如以下的流程圖所示 在本發(fā)明的方法中，步驟a中所用的催化劑選自下列物質中一種鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟化硼、三溴化硼、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鄰甲苯磺酸等，其中優(yōu)選為甲磺酸。
在步驟a中，所述的異丙氧基乙醇既是反應溶劑，又是反應原料，與所述的對羥基苯甲醇的摩爾比為5∶1～17∶1，優(yōu)選為8∶1～12∶1。
在步驟a中的反應溫度為10℃～100℃，優(yōu)選為40℃～60℃，反應時間為2～20小時，優(yōu)選為3～6小時。
在步驟b中的反應溫度為10℃～80℃，優(yōu)選為25℃～40℃，反應時間為3～70小時，優(yōu)選為10～20小時。
在步驟c中的反應溫度為20℃～100℃，優(yōu)選為60℃～80℃，反應時間為2～20小時，優(yōu)選為3～6小時。
另外，可任選地向步驟c中得到的比索洛爾中，加入無水乙醇和乙酸乙酯混合溶劑以及所希望的酸，得到結晶，然后經過濾、干燥制得比索洛爾的酸加成鹽，其中所述酸優(yōu)選是富馬酸。在該步驟中，無水乙醇和乙酸乙酯的體積比為1∶10～1∶1，優(yōu)選為1∶6～1∶2。
根據(jù)上述我們不難看出，新方法反應路線大大縮短，反應溫度易于控制，操作簡便。原工藝醇羥基醚化反應在150℃的高溫下反應，酚羥基醚化反應是使用環(huán)氧氯丙烷及5％氫氧化鈉水溶液，反應過程是在二相中進行，不易完全；胺化反應使用無水乙醇作溶劑，過量的異丙胺不易回收，而且每步反應更換容器、均需后處理并經2次高真空蒸餾才能得到比索洛爾(V)，關鍵是成鹽所得富馬酸比索洛爾(VI)無法滿足現(xiàn)在的相關質量檢驗，常常不合格。相反，根據(jù)本發(fā)明的制備法中，醇羥基醚化反應在相對低溫下進行，酚羥基醚化是在單相中進行反應易完全，反應過程中使用異丙氧基乙醇作為溶劑且參與反應貫穿整個過程，醇羥基醚化、酚羥基醚化、胺化三步反應均在同一反應容器中進行，產物經最后處理，只需1步高真空既可得到比索洛爾(V)，總收得率得到提高，而且據(jù)此成鹽所得富馬酸比索洛爾(VI)全部合格。
根據(jù)本發(fā)明的方法縮短了生產周期、簡化了生產設備并提高了產品質量和收得率。該方法反應條件要求低、后處理方法簡便、收得率高，并且非常適合工業(yè)化生產。
以下將參考實施例更詳細地說明本發(fā)明。
實施例1富馬酸比索洛爾(VI)的合成在一個三口圓底燒瓶中，取4-羥基苯甲醇(II)400g(3.2mol)和異丙氧基乙醇4000ml，在磷酸存在下60℃攪拌反應。反應完畢后，冷卻至室溫，加入環(huán)氧氯丙烷550ml(7.0mol)、氫氧化鈉200g(5.0mol)，于室溫攪拌反應20小時。然后加入1100ml異丙胺(10.0mol)，攪拌下于70℃反應。減壓蒸除溶劑至干，殘留物溶于乙酸乙酯，用適量去離子水洗4次。加入200ml去離子水，冰浴冷卻攪拌下，用鹽酸酸化至pH 2-3。分出有機層，水洗3次。水液與水層合并后，以乙酸乙酯提取。水溶液于冰水冷卻下，用50％氫氧化鈉溶液中和至pH 12-13。分出有機層，水層用乙酸乙酯提取3次，合并有機層，200ml去離子水洗3次，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮至干，得粗品544g，比索洛爾含量為85％以上。蒸餾，收集沸程170～175℃/0.005～0.0.1kPa的餾分，得產品(V)354g，收得率為33.83％，比索洛爾含量為98.4％。
取如上制得的產品(V)245g(0.75mol)溶于無水乙醇一乙酸乙酯溶液，加入富馬酸43.5g(0.375mol)。加熱至全溶，放置冷卻，濾集結晶，以乙酸乙酯重結晶，得到230g無色結晶，熔點100～104℃，收得率80％。
實施例2比索洛爾(V)的合成在一個三口圓底燒瓶中，取4-羥基苯甲醇(II)500g(4.03mol)和異丙氧基乙醇5000ml，在甲磺酸存在下50℃攪拌反應。反應完畢后，冷卻至室溫，加入環(huán)氧氯丙烷690ml(8.8mol)、氫氧化鈉275g(6.875mol)，于室溫攪拌反應20小時。然后加入異丙胺1500ml(17.26mol)，攪拌下于72℃反應。反應完畢，同實施例1處理，得產品(V)470g，收得率為35.85％，比索洛爾含量為97.8％。
權利要求
1.一種制備比索洛爾的改進方法，其特征在于該方法包括a、將對羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～100℃的溫度范圍內反應2～20小時；b、向步驟a中得到的反應溶液中加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內反應3～70小時；c、向步驟b中得到的反應溶液中加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內反應2～20小時，減壓蒸餾至干，經純制得到比索洛爾產品。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所述的催化劑選自下列物質中一種鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟化硼、三溴化硼、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鄰甲苯磺酸。
3.如權利要求1和2所述的方法，其特征在于所述催化劑為甲磺酸。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所述的異丙氧基乙醇既是反應溶劑，又是反應原料，與所述的對羥基苯甲醇的摩爾比為5∶1～17∶1，優(yōu)選為8∶1～12∶1。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中的反應溫度為10℃～100℃，優(yōu)選為40℃～60℃，而反應時間為2～20小時，優(yōu)選為3～6小時。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中的反應溫度為10℃～80℃，優(yōu)選為25℃～40℃，而反應時間為3～70小時，優(yōu)選為10～20小時。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟c中的反應溫度為20℃～100℃，優(yōu)選為60℃～80℃，而反應時間為2～20小時，優(yōu)選為3～6小時。
8.如權利要求1所述的方法，其還任選地包括向步驟c中得到的比索洛爾中，加入無水乙醇和乙酸乙酯混合溶劑以及酸，得到結晶，經過濾、干燥制得比索洛爾的酸加成鹽。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于所述酸是富馬酸。
10.如權利要求8所述的方法，其特征在于無水乙醇和乙酸乙酯的體積比為1∶10～1∶1，優(yōu)選為1∶6～1∶2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備富馬酸比索洛爾的改進方法，其特征在于該方法包括將對羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～ 100℃的溫度范圍內反應2～20小時；加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內反應3～70小時；然后加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內反應2～20小時，減壓蒸餾至干，經純制得到比索洛爾產品。根據(jù)本發(fā)明的方法縮短了生產周期、簡化了生產設備并提高了產品質量和收得率。該方法反應條件要求低、后處理方法簡便、收得率高，并且非常適合工業(yè)化生產。
文檔編號C07C217/54GK1590366SQ0214106
公開日2005年3月9日 申請日期2002年7月12日 優(yōu)先權日2002年7月12日
發(fā)明者張洪北, 李桂香, 廖國超 申請人:北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司