專利名稱：7-喹啉基-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-喹啉基-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯的制造方法。
更詳細(xì)的是，涉及工業(yè)上有利且高效率制造(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯的制造方法，該酯作為降膽固醇藥HMG-CoA還原酶抑制劑的合成中間體是有用的。
背景技術(shù)：
(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯是作為HMG-CoA還原酶抑制劑的合成中間體有用的中間體，作為它的制造方法，在日本特許公開公報(bào)平1-279866號、美國專利5856336號、歐洲專利0304063B1號中記載了如下使用硼氫化鈉(NaBH4)的制造方法。
和本發(fā)明一樣，一直以來人們公知的是在硼氫化鈉還原β-羥基酮類制造1，3-二醇類時(shí)，使硼化合物共存而進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)的方法。在(1)日本特許公開公報(bào)昭61-40243號、歐洲專利0164049A2號中記載了三乙基硼烷存在下；(2)Chemistry Letters.1980.1415中記載了三丁基硼烷存在下；(3)ChemistryLetters.1987.1923中記載了二乙基甲氧基硼烷存在下的反應(yīng)。
而此時(shí)為了處理還原反應(yīng)完成后的硼化合物，(1)及(2)中將四氫呋喃反應(yīng)溶劑的反應(yīng)液注入到30％雙氧水中后，添加和水分離的溶劑，進(jìn)行萃取操作，而得到生成物；另外，在(3)中反應(yīng)完成后添加甲醇，進(jìn)行和甲醇的共沸操作，此后通過通常的萃取操作得到生成物。
如上所述，硼化合物共存的β-羥基酮類的還原反應(yīng)中，還原反應(yīng)完成后，為高效得到生成物必須進(jìn)行硼化合物的處理。
但利用上述(1)、(2)及(3)報(bào)道的反應(yīng)完成后硼化合物的處理方法在實(shí)驗(yàn)室水平進(jìn)行少量制造時(shí)雖無特別大的問題，但擴(kuò)大時(shí)，利用(1)及(2)的方法，存在因大量使用雙氧水的環(huán)境上廢液處理的問題，而利用(3)的方法時(shí)，存在若不大量使用甲醇就不能完全對硼化合物進(jìn)行處理的生產(chǎn)效率方面的難題等，所以很難說哪一個(gè)在工業(yè)上是有利的制造方法。
還判明本發(fā)明的化合物，在從還原反應(yīng)完成后所得的生成物中分離目的物時(shí)，若不進(jìn)行還原反應(yīng)完成后的硼化合物的處理，就不容易分離目的物。
由此，本發(fā)明的目的是提供一種簡便且工業(yè)上有利地制造(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者為解決這樣的問題，進(jìn)行了各種探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如上所述的就廢液處理和生產(chǎn)效率方面來說都有利的工業(yè)上的制造方法，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及式(IV)所示的7-喹啉基-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯的制造方法，其特征在于，在式(III)所示的硼化合物的存在下，用硼氫化鈉將式(I)或式(II)所示的化合物還原后，用雙氧水處理反應(yīng)混合物， 式中，R表示烷基或芳基，R’OBR”2[III]
式中，R’及R”分別獨(dú)立地表示烷基， 式中，R同上。
具體實(shí)施例方式
以下，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)說明。
首先，就本說明書中的各術(shù)語進(jìn)行說明。
本說明書中，“n”指的是正，“i”為異，“s”為仲，“t”為叔，“c”為環(huán)，“p”為對，“o”為鄰。
取代基R表示烷基或芳基。
該烷基為直鏈、分支或環(huán)狀的烷基。例如，C1-4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、1-甲基-環(huán)-丙基、2-甲基-環(huán)-丙基等。
該芳基為苯基等。
作為取代基R較好用甲基及乙基等。
取代基R’及R″分別獨(dú)立表示烷基。
該烷基為直鏈、分支或環(huán)狀的烷基，例如，C1-4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、1-甲基-環(huán)-丙基、2-甲基-環(huán)-丙基等。
作為取代基R’及R″，較好用甲基及乙基等。
作為原料的式(I)或式(II)所示的化合物可用日本特許公開公報(bào)平1-279866號、日本特許公開公報(bào)平8-92217號及日本特許公開公報(bào)平8-127585號所記載的方法等制得。
本發(fā)明可適用作為原料的式(I)或式(II)所示的化合物為旋光物的制造方法。作為這樣的旋光物，可用5S體(I)3R體(II)。
作為式(III)的硼化合物，通?？捎檬忻嫔铣鍪鄣幕衔?，例如，二乙基甲氧基硼烷、二丙基甲氧基硼烷、二乙基乙氧基硼烷、二丁基乙氧基硼烷等，較好用二乙基甲氧基硼烷。
硼化合物的使用量在相對于原料基質(zhì)為0.1摩爾倍-5摩爾倍的范圍內(nèi)，較好在0.8摩爾倍-3摩爾倍的范圍內(nèi)，更好在1摩爾倍-1.5摩爾倍的范圍內(nèi)。
還原劑硼氫化鈉的使用量在相對于原料基質(zhì)為0.5摩爾倍-5摩爾倍的范圍內(nèi)，較好在0.8摩爾倍-2.5摩爾倍的范圍內(nèi)。
作為還原反應(yīng)所用的溶劑，只要是不參與反應(yīng)的溶劑，即無特別限制，例如，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、鄰-二氯苯等的芳香族烴類；正己烷、環(huán)己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烴類；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵烴類；四氫呋喃(THF)、二乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等醇類等，較好用甲苯、四氫呋喃(THF)、甲醇等，更好為四氫呋喃和甲醇的混合溶劑。
反應(yīng)溶劑的使用量在相對于原料基質(zhì)為2重量倍-100重量倍的范圍內(nèi)，較好在5重量倍-30重量倍的范圍內(nèi)。
反應(yīng)溫度通常在-100℃-0℃的范圍內(nèi)，較好在-100℃——30℃的范圍內(nèi)，更好在-90℃——60℃的范圍內(nèi)。
本發(fā)明中利用硼氫化鈉的還原反應(yīng)方式為如下任一種方法可將式(I)或式(II)的基質(zhì)和式(III)的硼化合物溶解在溶劑中后，在規(guī)定溫度下，添加硼氫化鈉；也可以首先將式(III)的硼化合物和硼氫化鈉放入溶劑中后，將式(I)或式(II)的基質(zhì)滴下。
本發(fā)明雖具有在還原反應(yīng)完成后，為處理硼化合物而以雙氧水處理的特征，但在使用芳香族烴類、脂肪族烴類、鹵烴類、不溶于水的醚類等作為反應(yīng)溶劑時(shí)，較好用在對反應(yīng)混合物水洗處理后，直接添加雙氧水進(jìn)行處理的方法。
在還原反應(yīng)中使用四氫呋喃和醇類等可溶于水的溶劑時(shí)，較好用在添加甲苯等和水分離的溶劑，蒸餾除去可溶于水的反應(yīng)溶劑后，添加雙氧水進(jìn)行處理的方法。
作為利用雙氧水進(jìn)行處理時(shí)的溶劑，較好用和水分離的溶劑，例如，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、鄰-二氯苯等的芳香族烴類；正己烷、環(huán)己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烴類；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵烴類等，較好用甲苯。
溶劑的使用量在相對于原料基質(zhì)為2重量倍-100重量倍的范圍內(nèi)，較好在5重量倍-30重量倍的范圍內(nèi)。
對于雙氧水的濃度無特別限制，但從操作等方面考慮，較好用市面上出售的、容易操作的35％的雙氧水。
雙氧水的使用量，為促進(jìn)反應(yīng)雖可大量過量使用，但從環(huán)境方面考慮，在相對于基質(zhì)為等摩爾倍-50摩爾倍的范圍內(nèi)，較好在等摩爾倍-20摩爾倍的范圍內(nèi)。
溫度可在0℃-100℃的范圍內(nèi)，較好在10℃-50℃的范圍內(nèi)。
處理時(shí)間取決于所用的溶劑、雙氧水的量、以及溫度，但在1-100小時(shí)。
另外，進(jìn)行雙氧水處理時(shí)可使無機(jī)堿共存以促進(jìn)反應(yīng)。
作為無機(jī)堿，可用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣等氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣等碳酸鹽，較好用碳酸鈉、碳酸鉀。
無機(jī)堿的使用量在相對于基質(zhì)為0.1摩爾倍-20摩爾倍的范圍內(nèi)，較好在0.5摩爾倍-5摩爾倍的范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，分離雙氧水后，再水洗處理，必要時(shí)用亞硫酸鈉等還原劑處理后，通過從甲苯或和甲苯的其他混合溶劑中重結(jié)晶，就可將(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯分離。
另外，根據(jù)需要，可通過從乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑中重結(jié)晶來得到高純度的(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯。
實(shí)施例以下，列舉實(shí)施例就本發(fā)明進(jìn)行詳述，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
采用HPLC(高速液相色譜)對(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯定量分析是在如下所述條件下進(jìn)行柱L-Column ODS(財(cái)團(tuán)法人化學(xué)物質(zhì)評價(jià)研究機(jī)構(gòu)制造)洗脫液乙醇/THF/0.01M乙酸胺＝45/3/52柱溫40℃流速1.0mL/分測定波長254nm保留時(shí)間大約27分鐘實(shí)施例1
用氮置換反應(yīng)燒瓶后，將(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(以后簡稱為MOLE)(29.90g、6.68mmol)溶解于THF(148.7g)和甲醇(54.9g)中，將其冷卻至-75℃。
用氮置換另一個(gè)反應(yīng)燒瓶后，放入THF(43.2g)、二乙基甲氧基硼烷(1.0M/THF液、80mL)，再加入硼氫化鈉(3.31g、87.5mmol)，將該懸浮液冷卻至-75℃，并在-75℃——70℃下，滴下剛才的MOLE/THF/甲醇溶液。
滴加完成后，再在-75℃下攪拌1小時(shí)后，滴下反應(yīng)溶液到裝有乙酸(6.5mL)和甲苯(10g)的反應(yīng)燒瓶中，停止反應(yīng)。
將反應(yīng)液升溫至35℃-40℃后，減壓下，蒸餾除去THF及甲醇。
蒸餾除去后，加入甲苯(311g)溶解后，用水(230g)進(jìn)行2次水洗。
結(jié)果是得到379.6g的有機(jī)層。
用HPLC對所得的有機(jī)層定量，生成物還原體(含有硼烷配位體)為27.93g(產(chǎn)率為93％)。
利用NMR確認(rèn)該有機(jī)層為生成物(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸乙酯(以后簡稱為DOLE)和其硼烷的配位體，硼烷配位體有20％存在。
下面，從所得的有機(jī)層中取17.7g(含有DOLE1.30g、2.9mmol)，再加入無水碳酸鈉(307mg、2.9mmol)和35％的雙氧水(2.8g、29mmol)，在30℃-35℃下進(jìn)行3小時(shí)的攪拌。
以NMR對反應(yīng)液進(jìn)行測定，確認(rèn)硼烷配位體，發(fā)現(xiàn)其配位體為0％。
雙氧水處理完成后，分液，再加入水(3.8g)進(jìn)行水洗，用4％的焦亞硫酸鈉水溶液(4.0g)洗凈，再用水(3.8g)水洗2次。
用HPLC定量所得的有機(jī)層，發(fā)現(xiàn)含有1.28g的DOLE。
將有機(jī)層升溫至40℃-50℃后，減壓下，蒸餾除去甲苯。
蒸除后，通過重結(jié)晶從乙酸乙酯(2.56g)和正庚烷(4.39g)中得到作為晶體的1.22gDOLE。
實(shí)施例2從含有27.93g(含有硼烷配位體20％)生成物的實(shí)施例1所得的有機(jī)層379.6g中取17.7g(含有DOLE1.30g、2.9mmol)，在其中加入50％的碳酸鉀水溶液(800mg、2.9mmol)和35％雙氧水(2.8g、29mmo1)，在30℃-35℃下進(jìn)行3小時(shí)攪拌。
利用NMR對反應(yīng)液的硼烷配位體進(jìn)行確認(rèn)，配位體為0％。
雙氧水處理完成后，和實(shí)施例1一樣進(jìn)行水洗等。
用HPLC對所得的有機(jī)層進(jìn)行定量，含有1.20g的DOLE。
將有機(jī)層升溫至40℃-50℃后，減壓下，蒸餾除去甲苯。
蒸除后，利用重結(jié)晶從乙酸乙酯(2.56g)和正庚烷(4.39g)中得到作為晶體的1.14g DOLE。
參考例1從含有27.93g(含有硼烷配位體20％)生成物的實(shí)施例1所得的有機(jī)層379.6g中取17.7g(含有DOLE1.30g、2.9mmol)，不進(jìn)行本發(fā)明的雙氧水處理，而直接升溫至40℃-50℃后，減壓下，蒸餾除去甲苯。
蒸除后，雖嘗試?yán)弥亟Y(jié)晶從乙酸乙酯(2.56g)和正庚烷(4.39g)中得到目的物，可是沒結(jié)晶，僅分離到油層，不能將DOLE作為晶體進(jìn)行分離。
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用的可能性根據(jù)本發(fā)明，可高產(chǎn)率且工業(yè)上有利地制造(E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯，它是HMG-CoA還原酶抑制劑有用的合成中間體。
權(quán)利要求
1.式(IV)所示的7-喹啉基-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯的制造方法，其特征在于，在式(III)所示的硼化合物的存在下，用硼氫化鈉將式(I)或式(II)所示的化合物還原后，用雙氧水處理反應(yīng)混合物， 式中，R表示烷基或芳基，R’OBR”2[III]式中，R’及R”分別獨(dú)立地表示烷基， 式中，R同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(I)或式(II)所示的化合物為旋光物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(III)的R’為甲基、R”為乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，在無機(jī)堿存在下，利用雙氧水處理反應(yīng)混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制造方法，其特征在于，無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，在和水分離的有機(jī)溶劑的2相體系中，以雙氧水進(jìn)行處理。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制造方法，其特征在于，和水分離的有機(jī)溶劑為甲苯。
全文摘要
提供一種高產(chǎn)率、高純度制造式(IV)所示的7－喹啉基－3，5－二羥基庚－6－烯酸酯的方法，該酯作為醫(yī)藥品中間體是有用的，它具有如下特征利用硼氫化鈉在式(III)所示的硼化合物的存在下將式(I)或式(II)所示的化合物還原后，用雙氧水處理反應(yīng)混合物，式中，R表示烷基或芳基，[III]式中，R’及R”分別獨(dú)立地表示烷基，[Ⅳ]式中，R同上。
文檔編號C07D215/14GK1500079SQ0280784
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月5日
發(fā)明者德永健一, 小澤征巳, 鈴木謙二, 二, 巳 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社