專利名稱：二氫吲哚衍生物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制造具有優(yōu)良的ACAT抑制活性的二氫吲哚衍生物的新的合成中間體及其制造方法背景技術(shù)具有下述通式 的二氫吲哚衍生物[式中，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，nOc表示辛基。在上述化合物(1)中，優(yōu)選R2和R3是甲基的化合物(1a)。]具有優(yōu)良的?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(以下稱為ACAT)抑制活性，例如在專利第2968050號(EP866059號公報、US6063806號公報)中有公開。
作為上述二氫吲哚衍生物(1)的中間體及其制造方法，在特開平8-92210號公報(EP782986號公報、US5990150號公報)中有記載，特別是作為化合物(1a)的中間體及其制造方法，在特開平8-92210號公報(EP782986號公報、US5990150號公報)的實施例3(1)和(2)中，記載了下述的制造方法。
[式中，Ac表示乙酰基。]
而且，在專利第2968050號公報(EP866059號公報、US6063806號公報)的實施例3、4和6中，記載了下述制造方法。
[式中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基，Ac和nOc和前述的意思一樣。]另外，前述現(xiàn)有文獻中記載的上述各個步驟的收率如下。
從化合物2制造化合物3的步驟83.4％從化合物3制造化合物4的步驟63.2％從化合物4制造化合物6的步驟76.0％從化合物6制造化合物7的步驟90.0％從化合物7制造化合物8的步驟75.9％從化合物8制造化合物9的步驟59.1％從化合物9制造化合物10的步驟74.8％從化合物10制造化合物11的步驟73.2％從化合物10制造化合物1a的步驟59.7％從化合物2制造化合物1a的步驟7.2％發(fā)明的公開本發(fā)明人對于用于制造具有優(yōu)良的ACAT抑制活性的上述二氫吲哚衍生物(1)的中間體及其制造方法進行了長期悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的新的中間體的新的制造方法與上述以前的方法相比較，在以下幾方面優(yōu)越，從而完成了本發(fā)明。
①無需使用溴、氰化鈉等在處理和安全性上有問題的試劑，②特別是如在硝化步驟中，反應(yīng)操作性提高，③操作時間可縮短為約2/3等，生產(chǎn)性提高，和④在生成羧酸的最終步驟中，反應(yīng)條件可以顯著緩和(降低氫氧化鈉水溶液的濃度等)，⑤收率高(從上述化合物2制造化合物1的以前方法的總收率是7.2％，而本方法的總收率優(yōu)選的是27.3％以上。)因此，本發(fā)明提供用于制造上述二氫吲哚衍生物(1)的新的、有用的合成中間體及其制造方法。
本發(fā)明新的合成中間體是具有通式(I)的合成中間體、其鹽或者酰胺， (式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基。)或者是具有通式(II)的合成中間體及其鹽或者酰胺。
(式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基。)另一方面，具有通式(I)的合成中間體或其鹽的新的本發(fā)明的制造方法的特征在于，
(式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基。)使具有通式(IV)的化合物和具有通式(V)的化合物或其鹽反應(yīng)， (式中，R1、R2和R3和上述的意思相同。) 具有通式(VI’)的合成中間體或其鹽的新的本發(fā)明的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基。)用亞磷酸和碘化堿金屬鹽，還原具有通式(I)的化合物或其鹽的羥基，優(yōu)選在有機酸中，進行還原反應(yīng)，
(式中，R1、R2和R3和上述的意思相同。)具有通式(II)的合成中間體或其鹽的新的本發(fā)明的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基。)將具有通式(VI)的化合物或其鹽硝化， (式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同。)具有通式(VII)的合成中間體或其鹽的新的本發(fā)明的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基。)將具有通式(II)的化合物或其鹽還原，
(式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同。)具有通式(VIII)的合成中間體或其鹽的新的本發(fā)明的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基。)將具有通式(VII)的化合物或其鹽新戊?；?， (式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同)還有，具有通式(III)的合成中間體或其鹽的新的本發(fā)明的制造方法的特征在于，
(式中，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基，nOc表示辛基。)將具有通式(IX)的化合物或其鹽辛基化，優(yōu)選把乙酸丁酯或者二甲苯用作溶劑，更優(yōu)選把二異丙基乙胺用作堿。
(式中，R2、R3和R4和上述的意思相同)上述中，R1的定義中的“氨基的保護基”是指作為通常氨基的保護基使用的基團，包括“脂族?；保缂柞；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、新戊酰基、戊?；愇祯；?、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻?；⑹轷；⒆貦磅；⒂仓；菴1-C20烷基羰基；氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等鹵代低級烷基羰基；甲氧基乙酰基之類的低級烷氧基低級烷基羰基；(E)-2-甲基-2-丁烯?；惖牟伙柡屯榛驶?；“芳族?；保绫郊柞；?、α-萘甲?；ⅵ?萘甲?；确蓟驶?-溴苯甲?；?、4-氯苯甲?；塞u代芳基羰基；2，4，6-三甲基苯甲?；?、4-甲苯酰基等低級烷基化的芳基羰基；4-茴香?；惖牡图壨檠趸姆蓟驶?；4-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲?；认趸姆蓟驶?；2-(甲氧基羰基)苯甲?；惖牡图壨檠趸驶姆蓟驶?-苯基苯甲?；惖姆蓟姆蓟驶龋弧巴檠趸驶?，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被鹵素或三低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧基羰基等；乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基等“鏈烯基氧基羰基”；芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基等芳環(huán)被1-2個低級烷氧基或硝基取代或未取代的“芳烷基氧基羰基”；“甲硅烷基”，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等三低級烷基甲硅烷基；二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基等被1-2個芳基取代的三低級烷基甲硅烷基等；“芳烷基”，例如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3個芳基取代的低級烷基；4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、胡椒基等被1-3個芳基取代的低級烷基(其中芳環(huán)被低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代)等；乙基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基等“酰氧基烷基”；1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基等“1-(烷氧基羰基氧基)烷基”；“2-苯并[c]呋喃酮基”；或者“羰基氧基烷基”，例如4-甲基-氧代間二氧雜環(huán)戊烯甲基、4-苯基-氧代間二氧雜環(huán)戊烯甲基、氧代間二氧雜環(huán)戊烯甲基等氧代間二氧雜環(huán)戊烯甲基等，優(yōu)選“脂族?；?，更優(yōu)選C1-C20烷基羰基，最優(yōu)選乙?；?。
所謂在R2和R3的定義中的“低級烷基”是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或者2-乙基丁基等碳數(shù)1～6個的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選碳數(shù)1-4個的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選甲基或乙基，最優(yōu)選甲基。
在R4的定義中的“羧基的保護基”是指可通過加氫分解、水解、電分解、光分解等化學方法除去的“反應(yīng)中的保護基”。作為這種“反應(yīng)中的保護基”，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等“低級烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等“鏈烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等“炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基等“鹵代低級烷基”；2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丙基、3，4-二羥基丁基、4-羥基丁基等羥基“低級烷基”；乙?；谆取爸艴；?“低級烷基”；芐基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3個芳基取代的“低級烷基”、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、胡椒基、4-甲氧基羰基芐基等被1-3個芳基(其中芳環(huán)被低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、氰基、烷氧基羰基取代)取代的低級烷基等的“芳烷基”或者三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、異丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基等“甲硅烷基”，優(yōu)選低級烷基，進一步優(yōu)選碳數(shù)1-4個的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選甲基、乙基或正丙基，最優(yōu)選乙基。
所謂“酰氨基”是指羧基被氨基取代的基團，其中氨基被1或2個下述取代基取代或未取代，作為該取代基，可以舉出例如前述“低級烷基”；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等低級烷氧基、2-甲氧基乙氧基等低級烷氧基化的低級烷氧基、2，2，2-三氯乙氧基等鹵代低級烷氧基等的“烷氧基”；芐氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、α-萘基甲氧基、β-萘基甲氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、α-萘基二苯基甲氧基、9-蒽基甲氧基等被1-3個芳基取代的低級烷氧基、4-甲基芐氧基、2，4，6-三甲基芐氧基、3，4，5-三甲基芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-甲氧基苯基二苯基甲氧基、2-硝基芐氧基、4-硝基芐氧基、4-氯芐氧基、4-溴芐氧基、4-氰基芐氧基、4-氰基芐基二苯基甲氧基、雙(2-硝基苯基)甲氧基、胡椒基氧基等被1-3個芳基(芳環(huán)被低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代)取代的低級烷氧基等的“芳烷基氧基”；羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等“羥基取代的低級烷基”；2-氨基乙基、3-氨基丙基等氨基取代的烷基或者苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、α-或者β-萘基等“被低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代或未取代的芳基”。
所謂“其鹽”是指具有氨基這樣的堿性基的化合物和酸反應(yīng)，或者具有羧基這樣的酸性基的場合，和堿反應(yīng)得到的鹽，包括以下的鹽。
作為基于堿性基的鹽，可以舉出，優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽等氨基酸鹽，進一步優(yōu)選氫鹵酸鹽或者有機酸鹽，更優(yōu)選氫鹵酸鹽或者無機酸鹽，最優(yōu)選鹽酸鹽或硫酸鹽。
作為基于酸性基的鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉、殼糖胺、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等有機鹽等的胺鹽。
另外，本發(fā)明的化合物放置在大氣中，吸收水分，或者附著吸附的水分，有時會形成水合物，本發(fā)明也包括這樣的鹽。
而且，本發(fā)明的化合物有時會吸收其它某種溶劑，形成溶劑化物，本發(fā)明也包括這樣的鹽。
本發(fā)明的化合物有時在分子內(nèi)具有不對稱碳，各個不對稱碳存在R配位、S配位的立體異構(gòu)體，各個立體異構(gòu)體或者它們的任意比例的混合物都包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明的中間體、其鹽或酰胺的制造方法包括以下記載的方法。
[式中，R1、R2、R3、R4和nOc和前述的意思相同。]步驟1是化合物IV[含有化合物(2)]和乙醛酸V(優(yōu)選一水合物)在酸催化劑存在下反應(yīng)，制造化合物I的步驟。
作為酸催化劑，只要是在通常的反應(yīng)中作為酸催化劑使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選布朗斯臺德酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等無機酸或者乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機酸等，更優(yōu)選無機酸，最優(yōu)選鹽酸或硫酸。
溶劑可以使用在本反應(yīng)中是惰性的常規(guī)溶劑，作為酸催化劑使用的可兼用作溶劑。優(yōu)選作為催化劑使用的乙酸或水。
反應(yīng)溫度為0℃～110℃，優(yōu)選60℃～70℃。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物、酸催化劑或者使用的溶劑的種類而異，通常是1小時～2天，優(yōu)選3小時～1天。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本發(fā)明的目的化合物I。
例如，通過往反應(yīng)混合物中加入適量的水析出，過濾得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
另外，在需要分離異構(gòu)體的場合，可以在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當時期，通過上述分離精制手段進行分離。
步驟2是通過還原除去化合物I的羥基，根據(jù)需要，保護羧基，制造化合物VI的步驟，通常只要是可以還原羥基的反應(yīng)，就可以完成該主步驟。
作為優(yōu)選的反應(yīng)方式，(1)在溶劑中，通過催化氫化來還原化合物I的羥基，或者(2)在溶劑中，用亞磷酸和碘化堿金屬鹽還原化合物I的羥基。
作為可在(1)的反應(yīng)中使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲氧基乙醇等醇類或者乙酸等有機酸類，最優(yōu)選乙醇或乙酸。
另外，作為溶劑，在使用醇類的場合，可以制造具有相應(yīng)的R4基的化合物VI(例如，在乙醇的場合，可以制造R4是乙基的化合物VI，而在甲醇的場合，可以制造R4是甲基的化合物VI)。
作為在催化氫化中使用的還原劑，可以舉出例如鈀碳、鉑、鉑碳、氧化鉑、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳，優(yōu)選鈀碳。
對壓力沒有特別的限定，通常為1～10個大氣壓。
反應(yīng)溫度為30℃～90℃，優(yōu)選60℃～80℃。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物、使用的還原劑或者使用的溶劑的種類而異，通常為2小時～10小時，優(yōu)選3小時～6小時。
作為可在(2)的反應(yīng)中使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機酸，更優(yōu)選乙酸。
作為使用的碘化堿金屬鹽，優(yōu)選碘化鉀、碘化鈉，更優(yōu)選碘化鉀。
反應(yīng)溫度為80℃～200℃，優(yōu)選90℃～180℃。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物或者使用的溶劑的種類而異，通常為1小時～10小時，優(yōu)選1.5小時～6小時。
步驟2所希望的過程可以采用下述<方法1>至<方法6>記載的方法進行。
<方法1>
本方法通過在溶劑中，在堿的存在下，通常在-20℃～120℃(優(yōu)選0℃～80℃)，使羧基和具有通式R4-X的化合物反應(yīng)0.5～10小時來進行。
R4-X化合物例如乙酰氧基甲基氯、新戊酰氧基甲基溴、新戊酰氧基甲基氯等脂族酰氧基甲基鹵化物；乙氧羰基氧基甲基氯、異丙氧羰基氧基甲基氯、1-(乙氧羰基氧基)乙基氯、1-(乙氧羰基氧基)乙基碘等低級烷氧羰基氧基烷基鹵類；2-苯并[c]呋喃酮基鹵化物類；或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基鹵化物類。
作為使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選己烷、庚烷等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮等酮類；乙腈、異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類。
作為使用的堿，只要是在通常的反應(yīng)中作為堿使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類；氟化鈉、氟化鉀等堿金屬氟化物類等的無機堿類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰等堿金屬醇化物類；甲硫醇鈉、乙硫醇鈉等堿金屬硫醇化物類；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]酮-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類或者丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰等有機金屬堿類。
<方法2>
本方法通過在溶劑中，在堿存在或沒有存在下，用縮合劑，使具有羧基的化合物和具有通式R4-OH的化合物反應(yīng)來進行。
作為使用的“縮合劑”，可以舉出(i)二乙基磷?；杌?、二苯基磷?；B氮化物、氰基磷酸二乙酯等磷酸酯類和下述堿的組合；(ii)1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺等的碳二亞胺類；前述碳二亞胺類和下述堿的組合；前述碳二亞胺類和N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二酰亞胺(dicarboximide)等N-羥基類的組合；(iii)2，2’-二吡啶基二硫化物、2，2’-二苯并噻唑基二硫化物等二硫化物類和三苯基膦、三丁基膦等膦類的組合；(iv)N，N’-琥珀酰亞氨基碳酸酯、二-2-吡啶基碳酸酯、S，S’-雙(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯等碳酸酯類；(v)N，N’-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯等次膦酰氯類；(vi)N，N’-二琥珀酰亞氨基草酸酯、N，N’-二鄰苯二甲酰亞胺草酸酯、N，N’-雙(5-降冰片烯-2，3-二酰亞氨基)草酸酯、1，1’-雙(苯并噻唑基)草酸酯、1，1’-雙(6-氯苯并三唑基)草酸酯、1，1’-雙(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯等草酸酯類；(vii)前述膦類和偶氮二羧酸二乙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羧酸酯或者偶氮二羧酰胺類的組合；前述膦和下述堿的組合；(viii)N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3’-磺酸鹽(酯)等N-低級烷基-5-芳基異噁唑鎓-3’-磺酸鹽(酯)類；(ix)二-2-吡啶基聯(lián)硒化物等二雜芳基聯(lián)硒化物類；(x)對硝基苯磺?；蚧?triazolide)等芳基磺酰基三唑化物；(xi)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-鹵代-1-低級烷基吡啶鎓鹵化物；(xii)1，1’-草酰基二咪唑、N，N’-羰基二咪唑等咪唑類；(xiii)3-乙基-2-氯-苯并噻唑鎓氟硼酸鹽等3-低級烷基-2-鹵代-苯并噻唑鎓氟硼酸鹽類；(xiv)3-甲基-苯并噻唑-2-賽綸(selune)等3-低級烷基-苯并噻唑-2-賽綸類；(xv)二氯磷酸苯酯、多磷酸酯等磷酸酯類；
(xvi)異氰酸氯磺酰酯等異氰酸鹵代磺酰酯類；(xvii)三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯等鹵代硅烷類；(xviii)甲磺酰氯等低級鏈烷磺酰鹵化物；(xix)氯化N，N，N’，N’-四甲基氯(ホルマミジゥム)等氯化N，N，N’，N’-四低級烷基鹵代(ホルマミジゥム)類，優(yōu)選碳二亞胺、以及膦和偶氮二羧酸酯或者偶氮二羧酰胺類的組合物。
作為使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選己烷、庚烷等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類；乙腈、異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類。
作為使用的堿，只要是在通常的反應(yīng)中作為堿使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等有機堿類。
另外，催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷并吡啶也可以和其它堿組合使用，或者為了有效地進行反應(yīng)，也可以添加分子篩等脫水劑；氯化芐基三乙基銨、氯化四丁銨等季銨鹽類；二苯并-18-冠-6等冠醚類；3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮等酸捕集劑等。
反應(yīng)溫度為-20℃～80℃，優(yōu)選0℃～室溫。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或者使用的溶劑的種類而異，通常為10分鐘～3天，優(yōu)選30分鐘～1天。
<方法3>
本方法在制造羧基的保護基是低級烷基的化合物的場合，在溶劑中，在酸催化劑存在下，在0℃～100℃(優(yōu)選20℃～60℃)，使具有羧基的化合物和甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類反應(yīng)10分鐘～24小時(優(yōu)選15分鐘～12小時)來進行。
作為溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選和試劑相同的醇；己烷、庚烷等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮等酮類；乙腈、異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，更優(yōu)選和試劑同樣的醇。
作為酸催化劑，只要是在通常的反應(yīng)中作為酸催化劑使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選氯化氫、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等無機酸或者乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機酸等布朗斯臺德酸或者三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸，或者酸性交換樹脂等，更優(yōu)選無機酸，最優(yōu)選鹽酸。
<方法4>
本方法使具有羧基的化合物(1)和鹵化劑(例如五氯化磷、亞硫酰氯、草酰氯等)在室溫附近反應(yīng)30分鐘～5小時，得到酰基鹵，或者(2)在三乙胺等有機堿的存在下，和氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等氯甲酸酯類反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酸酐后，在惰性溶劑中(只要是不阻礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷等醚類或者乙腈等腈類)，在堿(例如三乙胺等)存在下，和相應(yīng)的醇(在制造叔丁酯時，最好是丁醇鉀)，在-10℃～150℃(優(yōu)選室溫附近)，反應(yīng)10分鐘～15小時(優(yōu)選30分鐘～10小時)。
<方法5>
本方法通過使具有羧基的化合物和重氮甲烷、重氮乙烷等重氮烷(通常為重氮烷的醚溶液)在室溫附近(按照反應(yīng)體系的種類，根據(jù)需要，也可以在加熱下進行)接觸來進行。
<方法6>
本發(fā)明在制造羧基的保護基是低級烷基的化合物的場合，按照常規(guī)方法，通過使具有羧基的化合物和例如二甲基硫酸、二乙基硫酸等二烷基硫酸反應(yīng)來進行。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本反應(yīng)的目的化合物VI。
例如可通過適當中和反應(yīng)混合物，或者在存在不溶物的場合，通過過濾除去后，加入水和與水不混溶的乙酸乙酯等有機溶劑，用水等洗滌后，分離含有目的化合物的有機層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
另外，在需要分離異構(gòu)體的場合，可以在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當時期，通過上述分離精制手段進行分離。
步驟3是在溶劑中，將化合物VI的7位硝化來制造化合物II的步驟。
作為硝化的方法，只要是通常在硝化中使用的方法，對此沒有特別的限定，優(yōu)選使用硝酸、硝酸鈉或者發(fā)煙硝酸，更優(yōu)選用發(fā)煙硝酸進行硝化。
作為使用的溶劑，只要是對本反應(yīng)是惰性的溶劑，對此沒有特別的限定，優(yōu)選乙酸、硫酸、乙酸-硫酸的混合液的等無機酸，更優(yōu)選乙酸-硫酸的混合液。
反應(yīng)溫度為-20℃～30℃，優(yōu)選-10℃～20℃。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物或者使用的溶劑的種類而異，通常是0.5小時～5小時，優(yōu)選1小時～3小時。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本反應(yīng)的目的化合物II。
例如可通過適當中和反應(yīng)混合物，或者在不溶物存在的場合，通過過濾除去后，加入水和與水不混溶的乙酸乙酯等有機溶劑，用水等洗滌后，分離含有目的化合物的有機層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
另外，在需要分離異構(gòu)體的場合，可以在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當時期，通過上述分離精制手段進行分離。
步驟4是在溶劑中將化合物II的硝基還原，來制造化合物VII的步驟。
作為可使用的溶劑，只要是不妨礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲氧基乙醇等醇類或者上述溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選乙酸乙酯、乙醇或者上述溶劑的混合溶劑。
作為還原的方法，只要是通常使用的還原方法即可，對此沒有特別的限定，優(yōu)選催化還原，作為該場合使用的還原劑，可以舉出例如鈀碳、鉑、鉑碳、氧化鉑、氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳，最優(yōu)選鈀碳。
對壓力沒有特別的限定，通常為1～10個大氣壓。
反應(yīng)溫度為20℃～80℃，優(yōu)選40℃～60℃。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物或者使用的溶劑的種類而異，通常是0.5小時～10小時，優(yōu)選1小時～5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本反應(yīng)的目的化合物VII。
例如可通過適當中和反應(yīng)混合物，或者在不溶物存在的場合，通過過濾除去后，加入水和與水不混溶的乙酸乙酯等有機溶劑，用水等洗滌后，分離含有目的化合物的有機層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
另外，在需要分離異構(gòu)體的場合，可以在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當時期，通過上述分離精制手段進行分離。
步驟5是在溶劑中，在堿存在下，將化合物VII的氨基新戊?；?，來制造化合物VIII的步驟。
作為使用的新戊?；噭灰峭ǔＴ谛挛祯；磻?yīng)中使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選新戊酰氯等新戊酰鹵、新戊酸酐，更優(yōu)選新戊酰鹵，最優(yōu)選新戊酰氯。
作為使用的堿，只要是作為堿使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類；或者N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類，更優(yōu)選有機堿類，最優(yōu)選二異丙基乙胺或者三乙胺。
作為使用的溶劑，只要是不妨礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸乙酯等酯類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲氧基乙醇等醇類，更優(yōu)選鹵代烴類或者醇類。最優(yōu)選二氯甲烷或者乙醇。
反應(yīng)溫度為-10℃～20℃，優(yōu)選0℃～10℃。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物、使用的堿或者使用的溶劑的種類而異，通常是0.5小時～4小時，優(yōu)選0.5小時～2小時。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本反應(yīng)的目的化合物VIII。
例如可通過適當中和反應(yīng)混合物，或者在不溶物存在的場合，通過過濾除去后，加入水和與水不混溶的乙酸乙酯等有機溶劑，用水等洗滌后，分離含有目的化合物的有機層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
另外，在需要分離異構(gòu)體的場合，可以在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當時期，通過上述分離精制手段進行分離。
步驟6是在溶劑中，除去化合物VIII的氨基的保護基R1，制造化合物IX的步驟。
R1基的除去因其種類而異，但一般可用在該技術(shù)領(lǐng)域公知的方法，以以下方式實施。
作為R1基，在使用甲硅烷基的場合，通常通過用生成氟化四丁銨之類的氟陰離子的化合物進行處理而除去。
只要不阻礙反應(yīng)，對反應(yīng)溶劑沒有特別的限定，四氫呋喃、二噁烷等醚類比較合適。
對反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間沒有特別的限定，通常在室溫下反應(yīng)10小時～18小時。
R1基是脂族酰基、芳族?；蛘咄檠趸驶膱龊?，可以在溶劑存在下，通過用酸或堿處理除去。
作為使用的酸，只要是通常用作酸的，不阻礙反應(yīng)的，對此沒有的特別的限定，優(yōu)選使用鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氯化氫、溴化氫等無機酸(最優(yōu)選氯化氫)，作為使用的堿，只要不影響化合物的其它部分，對此沒有特別的限定，優(yōu)選使用甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰、乙醇鋰等金屬醇鹽類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類或者氨水、濃氨水-甲醇等氨水類(最優(yōu)選金屬醇鹽類)。
作為使用的溶劑，只要是用在通常的水解反應(yīng)或者溶劑分解反應(yīng)中的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選水；苯、甲苯、二甲苯等芳烴類；甲醇、乙醇、正丙醇等醇類；四氫呋喃、二噁烷等醚類；甲醇乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類等有機溶劑；上述有機溶劑的混合溶劑或者水和上述有機溶劑的混合溶劑。特別是，作為在用無機酸處理的場合使用的溶劑，較優(yōu)選選自芳烴類、醇類和酯類的有機溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選選自醇類和酯類的有機溶劑的混合溶劑，最優(yōu)選乙醇和乙酸丁酯的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因起始物質(zhì)、溶劑和使用的酸或堿等而異，對此沒有特別的限定，為了抑制副反應(yīng)，通常在0℃～150℃下進行1小時～20小時。
在R1基是芳烷基或者芳烷氧基羰基的場合，通常在溶劑中，通過催化氫化(優(yōu)選在催化劑存在下，常溫下催化氫化)或者用氧化劑除去保護基比較合適。
作為在通過催化氫化除去中使用的溶劑，只要不妨礙本反應(yīng)，對此沒有特別的限定，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；甲苯、苯、二甲苯等芳烴類；己烷、環(huán)己烷等脂族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；乙酸之類的脂肪酸類或者這些有機溶劑和水的混合溶劑。
作為使用的催化劑，只要是通常用于催化氫化的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選使用鈀碳、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。
對壓力沒有特別的限定，通常為1～10個大氣壓。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因起始物質(zhì)、使用的催化劑或者使用的溶劑的種類等而異，通常在0℃～100℃下進行5分鐘～24小時。
作為在通過氧化除去中使用的溶劑，只要不妨礙本反應(yīng)，對此沒有特別的限定，優(yōu)選含水有機溶劑。
作為這樣的有機溶劑，優(yōu)選丙酮之類的酮類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類；乙腈之類的腈類；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類以及二甲基亞砜之類的亞砜類。
作為使用的氧化劑，只要是用于氧化的化合物，對此沒有特別的限定，優(yōu)選使用過硫酸鉀、過硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌(DDQ)。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因起始物質(zhì)、使用的氧化劑或者使用的溶劑的種類等而異，通常在0℃～150℃下進行10分鐘～24小時。
在R1基是鏈烯氧基羰基的場合，通常和氨基的保護基是前述的脂族酰基、芳族?；蛘咄檠趸驶膱龊系某シ磻?yīng)的條件一樣，通過用堿處理來達到。
另外，R1基是烯丙氧基羰基的場合，特別是可以使用鈀和三苯基膦或者四羰基鎳來實施除去的方法，因為該方法簡單且副反應(yīng)少。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本反應(yīng)的目的化合物IX。
例如，適當中和反應(yīng)混合物，或者在不溶物存在的場合，通過過濾除去后，加入水和與水不混溶的乙酸乙酯等有機溶劑，用水等洗滌后，分離含有目的化合物的有機層，用無水硫酸鎂等干燥后，通過蒸餾除去溶劑得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
另外，在需要分離異構(gòu)體的場合，可以在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當時期，通過上述分離精制手段進行分離。
步驟7是在溶劑中，在堿存在下，將化合物IX的氨基辛基化來制造化合物III的步驟。
作為使用的辛基化試劑，只要是通常用于辛基化反應(yīng)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選辛基氯、辛基溴、辛基碘等辛基鹵，更優(yōu)選辛基溴。
作為使用的堿，只要是通常作為堿使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇鋰、乙醇鋰等金屬醇鹽類或者N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類，更優(yōu)選有機堿類，最優(yōu)選二異丙基乙胺。
作為可使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)，在某種程度上可溶解起始物質(zhì)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯等芳烴類；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；或者二甲基亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類，較優(yōu)選芳烴類或者酯類，更優(yōu)選乙酸丁酯、甲苯或者二甲苯，最優(yōu)選乙酸丁酯或者二甲苯。
反應(yīng)溫度為0℃～160℃，優(yōu)選100℃～150℃。
反應(yīng)時間主要因反應(yīng)溫度、原料化合物、使用的堿或者使用的溶劑的種類而異，通常是2小時～1天，優(yōu)選4小時～10小時。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本反應(yīng)的目的化合物III。
例如可通過適當中和反應(yīng)混合物，或者在不溶物存在的場合，通過過濾除去后，加入水和與水不混溶的乙酸乙酯等有機溶劑，用水等洗滌后，分離含有目的化合物的有機層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
另外，在需要分離異構(gòu)體的場合，可以在上述各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，或者在所需步驟結(jié)束后的適當時期，通過上述分離精制手段進行分離。
步驟8是除去化合物III的R4基，接著通過制成硫酸鹽，制造作為ACAT抑制劑有用的化合物(1)的步驟。
R4基的除去依其種類而異，但一般可采用本領(lǐng)域公知的方法如下實施。
作為R4基，在使用低級烷基或者芳基的場合，可以通過用酸或堿處理除去。
作為酸，可以使用鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸，作為堿，只要不影響化合物的其它部分，對此沒有特別的限定，優(yōu)選使用碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；二異丙基乙胺之類的有機堿；氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物或者濃氨水-甲醇溶液。
作為使用的溶劑，只要是用于通常的水解，且不妨礙反應(yīng)的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選水或者甲醇、乙醇、正丙醇等醇類或者四氫呋喃、二噁烷等醚類之類的有機溶劑和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因起始物質(zhì)、溶劑和使用的試劑而異，對此沒有特別的限定，但為了抑制副反應(yīng)，通常在0℃～150℃下進行1小時～10小時。
在R4基是二苯基甲基之類的二芳基取代的甲基的場合，通常在溶劑中，通過用酸進行處理而除去。
作為使用的溶劑，優(yōu)選茴香醚之類的芳烴類，作為使用的酸，使用三氟乙酸之類的氟化有機酸。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因起始物質(zhì)、溶劑和使用的酸等而異，通常在室溫下實施30分鐘～10小時。
在R4基是芳烷基或者鹵代低級烷基的場合，通常在溶劑中，通過還原除去。
作為還原方法，在羧基的保護基是鹵代低級烷基的場合，利用鋅-乙酸之類的化學還原的方法比較合適，在芳烷基的場合，用鈀碳、鉑等催化劑，通過催化氫化的方法進行，或者用硫化鉀、硫化鈉等堿金屬硫化物，通過化學還原的方法實施。
作為使用的溶劑，只要不阻礙本反應(yīng)，對此沒有特別的限定，優(yōu)選甲醇、乙醇等醇類；四氫呋喃、二噁烷等醚類；乙酸之類的脂肪酸或者這些有機溶劑和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因起始物質(zhì)、溶劑和還原方法等而異，通常在0℃～室溫附近實施5分鐘～12小時。
在R4基是烷氧基甲基的場合，通常在溶劑中，通過用酸處理而除去。
作為使用的酸，只要是通常作為布朗斯臺德酸使用的，對此沒有特別的限定，優(yōu)選鹽酸、硫酸等無機酸或者乙酸、對甲苯磺酸等有機酸。
作為使用的溶劑，只要不阻礙本反應(yīng)，對此沒有特別的限定，優(yōu)選甲醇、乙醇等醇類；四氫呋喃、二噁烷等醚類；或者這些有機溶劑和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因起始物質(zhì)、溶劑和使用的酸等而異，通常在0℃～50℃，實施10分鐘～18小時。
反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)方法，從反應(yīng)混合物收集本反應(yīng)的目的化合物(1)。
例如可通過適當中和反應(yīng)混合物，或者在不溶物存在的場合，通過過濾除去后，加入水和與水不混溶的乙酸乙酯等有機溶劑，用水等洗滌后，分離含有目的化合物的有機層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑而得到。
所得目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者通常在有機化合物的分離精制中慣常使用的方法，例如適當組合使用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠系的florisil等載體的吸附柱色譜法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia有限公司制)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas有限公司制)、Diaion HP-20(三菱化成社制)等載體的分配柱色譜法等的合成吸附劑的方法、使用離子交換色譜的方法或者使用硅膠或者烷基化的硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選高效液體色譜法)，用適當?shù)南疵搫┫疵摲蛛x、精制。
工業(yè)上的可利用性本分明的新的中間體用于制造具有優(yōu)良的ACAT抑制活性的上述二氫吲哚衍生物(1)是有用的，本分明的新的制造方法與以往公知的方法比較，在以下方面優(yōu)良①無需使用溴、氰化鈉等在處理和安全性上有問題的試劑即可，②特別是如在硝化步驟中，反應(yīng)的操作性提高，③工作時間可以縮短至約2/3，生產(chǎn)力得以提高，④在生成羧酸的最終步驟中，反應(yīng)條件顯著緩和(氫氧化鈉水溶液的濃度降低)下來，⑤收率高(從上述化合物2得到化合物1的以往方法的總收率是7.2％，而本方法的總收率優(yōu)選為27.3％以上)。
實施發(fā)明的最佳方式以下列舉代表性實施例，但本發(fā)明不受這些實施例的限定。
實施例1羥基(1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)乙酸的制造將1-乙酰基-4，6-二甲基二氫吲哚(50g)懸浮于濃鹽酸(400mL)中，往其中添加乙醛酸一水合物(48.6g，2.0當量)。在60～65℃，攪拌4.5小時。之后冷卻至0～5℃，進一步攪拌0.5小時以上。將結(jié)晶過濾，用自來水(500mL)洗滌。
往所得結(jié)晶(約126.4g，濕品)注入1mol/L氫氧化鈉水溶液(800mL)，使之溶解。用二氯甲烷(700mL)洗滌水層后，注入甲醇(700mL)，在0～5℃，往其中滴加1mol/L鹽酸(約500mL)，將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)至2。在冷卻下，進一步攪拌0.5小時以上，只減壓蒸餾除去甲醇。往所得懸浮液注入甲醇(130mL，進行調(diào)整以使H2O∶甲醇＝10∶1)，在0～5℃攪拌0.5小時以上。
將結(jié)晶過濾，用自來水(800mL)洗滌，減壓干燥(40℃，10小時以上)。取出結(jié)晶，粉碎后，再次干燥(40℃，10小時以上)。得到無色結(jié)晶的目的物59.8g(收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.70(1H，單峰)；5.33(1H，單峰)；4.04(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；2.99(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；2.27(3H，單峰)；2.16(3H，單峰)；2.12(3H，單峰)。
實施例21-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造往100mL高壓釜中加入在實施例1中制造的羥基(1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)乙酸(3.0g)、7.5％鈀碳(1.3g，濕品(水分53.1％))，進一步注入飽和氯化氫-乙醇溶液(30mL)。用氮氣進行置換3次(每次5kg/cm2)，然后同樣用氫氣置換3次(每次5kg/cm2)。
在氫氣加壓(5kg/cm2)下，在70℃攪拌5小時，過濾除去鈀碳，用乙醇(45mL)洗滌。減壓濃縮濾液，加入丙酮(30mL)，再次減壓濃縮。往殘余物注入丙酮(30mL)，加入二異丙基乙胺(4.4g，3.0當量)，乙酰氯(0.81mL，1.0當量)，回流10分鐘。
減壓濃縮，往殘余物加入自來水(30mL)、乙酸乙酯(60mL)，攪拌，除去不溶物，用自來水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)洗滌后，進行分液萃取。再一次用乙酸乙酯(30mL)萃取水層，用自來水(30mL)分液洗滌合并的有機層，用無水硫酸鎂干燥有機層，減壓濃縮，得到無色結(jié)晶的目的無2.86g(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.93(1H，單峰)；4.11(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；
4.01(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；3.62(2H，單峰)；3.07(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；2.29(3H，單峰)；2.18(3H，單峰)；2.17(3H，單峰)；1.21(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
實施例31-乙?；?5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造按照實施例2的實驗操作，將反應(yīng)溶劑改變?yōu)轱柡吐然瘹?甲醇溶液，得到無色結(jié)晶的目的物，收率82％。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.93(1H，單峰)；4.02(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；3.65(3H，單峰)；3.64(2H，單峰)；3.07(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；2.29(3H，單峰)；2.18(3H，單峰)；2.17(3H，單峰)。
實施例41-乙酰基-5-正丙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造按照實施例2的實驗操作，將反應(yīng)溶劑改變?yōu)轱柡吐然瘹?正丙醇溶液，得到無色結(jié)晶的目的物，收率93％。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.92(1H，單峰)；4.0(4H，多重峰)；3.63(2H，單峰)；3.06(2H，三重峰，J＝8.28Hz)；2.30(3H，單峰)；2.17(6H，單峰)；
1.60(2H，多重峰)；0.87(3H，三重峰，J＝7.32Hz)。
實施例51-乙?；?7-硝基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造將在實施例2中制造的1-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚(3.0g)溶解在乙酸(30mL)中，冰冷卻下，滴加濃硫酸(10.8mL)，同時內(nèi)溫保持在20℃以下。
之后，冷卻至-5℃，滴加發(fā)煙硝酸(0.81mL，1.8當量)，攪拌1小時。將所得反應(yīng)液注入到冷水(90mL)中，用二氯甲烷(60ml)分液萃取2次。
用飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、5％碳酸氫鈉水溶液(60mL)和自來水(60mL)依次洗滌合并的有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓濃縮，得到無色結(jié)晶的目的物3.17g(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.13(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；4.13(2H，三重峰，J＝8.04Hz)；3.68(2H，單峰)；2.28(3H，單峰)；2.23(3H，單峰)；2.21(3H，單峰)；1.23(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
實施例61-乙?；?7-硝基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造和實施例5的實驗操作一樣，對于原料，使用在實施例3中制造的1-乙酰基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚，得到無色結(jié)晶的目的物，收率93％。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.14(2H，三重峰，J＝8.04Hz)；3.70(2H，單峰)；3.67(3H，單峰)；
3.07(2H，三重峰，J＝7.84Hz)；2.28(3H，單峰)；2.23(3H，單峰)；2.21(3H，單峰)。
實施例71-乙?；?7-氨基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造在100mL高壓釜中，用乙醇(50mL)懸浮在實施例5中制造的1-乙?；?7-硝基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚(5.0g)、7.5％鈀碳(濕，3.76g)。用氮氣置換3次(每次5kg/cm2)，然后用氫氣置換3次(每次5kg/cm2)后，在氫加壓下(5kg/cm2)，在55℃攪拌2小時。
過濾除去鈀碳，用乙醇(50mL)洗滌。之后，減壓濃縮濾液。將濾去的鈀碳懸浮在二氯甲烷(50mL)中，在室溫下攪拌。濾去鈀碳，用二氯甲烷(25mL)洗滌后，減壓濃縮。
合并所得結(jié)晶，得到目的物4.1g(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.10(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；4.02(2H，三重峰，J＝7.56Hz)；3.64(2H，單峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.56Hz)；2.29(3H，單峰)；2.14(3H，單峰)；2.14(3H，單峰)；1.21(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
實施例81-乙?；?7-氨基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造和實施例7的實驗操作一樣，對于原料，使用在實施例6中制造的1-乙?；?7-硝基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚，使用甲醇作為反應(yīng)溶劑，得到目的物，產(chǎn)率93％。
1H-NMR(CDCl3)δppm
4.02(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；3.68(2H，單峰)；3.64(3H，單峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；2.29(3H，單峰)；2.13(6H，單峰)。
實施例9N-(1-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的制造將在實施例7中制造的1-乙?；?7-氨基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚(4.0g)溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入二異丙基乙胺(2.14g，1.2當量)。
將反應(yīng)液冷卻至0～5℃，滴加新戊酰氯(1.74g，1.05當量)。在0～5℃，攪拌1.0小時后，用自來水(40mL)分液洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌有機層2次，減壓濃縮。加入乙酸乙酯(20mL)，將反應(yīng)液減壓濃縮直至達到約12mL，反復該操作2次，之后，在室溫下攪拌。注入乙基環(huán)己烷(28mL)，進一步在室溫下攪拌10分鐘以上，之后冷卻至0～5℃，并攪拌30分鐘以上。過濾所得結(jié)晶，用乙酸乙酯∶乙基環(huán)己烷＝1∶4(40mL)洗滌。
減壓干燥(50℃)，得到無色結(jié)晶的目的物3.92g(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm9.18(1H，單峰)；4.16(1H，寬的單峰)；4.11(2H，四重峰，J＝7.08Hz)；4.00(1H，寬的單峰)；3.68(2H，類似雙重峰)；3.15(1H，寬的單峰)；2.84(1H，寬的單峰)；2.28(3H，單峰)；2.17(3H，單峰)；2.11(3H，單峰)；1.25(9H，單峰)；
1.21(3H，三重峰，J＝7.08Hz)。
實施例10N-(1-乙?；?5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的制造和實施例9的實驗操作一樣，對于原料，使用在實施例8中制造的1-乙?；?7-氨基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚，得到結(jié)晶的目的物，收率98％。
1H-NMR(CDCl3)δppm9.18(1H，單峰)；4.16(1H，寬的單峰)；4.01(1H，寬的單峰)；3.70(2H，雙重峰，J＝12.2Hz)；3.15(1H，寬的單峰)；2.85(1H，寬的單峰)；2.28(3H，單峰)；2.16(3H，單峰)；2.11(3H，單峰)；1.25(9H，單峰)。
實施例11N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的制造往在實施例9制造的N-(1-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.5g)注入乙醇(35mL)，在將系統(tǒng)內(nèi)的溫度保持在30℃以下的同時，滴加乙醇鈉(20wt％乙醇溶液)?；亓?小時后，冷卻至0～5℃，在將系統(tǒng)內(nèi)的溫度保持在30℃以下的同時，滴加濃硫酸(6.88g，7.5當量)。之后，回流2小時，加入自來水(17.5mL)，減壓蒸餾除去乙醇。往所得殘渣加入乙酸乙酯(35mL)，用25％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH(水層的pH＝12～13)。將水層分液，進一步用自來水(35mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯(35mL)萃取合并的水層，與方才的有機層合并，減壓濃縮，得到目的物3.26g，為粗結(jié)晶。
該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例3(4)中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例12N-(5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的制造和實施例11的實驗操作一樣，作為原料，使用在實施例10中制造的N-(1-乙酰基-5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺和甲醇鈉，作為反應(yīng)溶劑，使用甲醇，得到目的物，收率83％。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.05(1H，單峰)；3.64(2H，單峰)；3.61(2H，單峰)；3.53(2H，三重峰，J＝8.56Hz)；2.99(2H，三重峰，J＝8.56Hz)；2.16(3H，單峰)；2.13(3H，單峰)；1.33(9H，單峰)。
實施例13N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽的制造往在實施例11中制造的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.8g)加入二甲苯(28mL)、二異丙基乙胺(1.72mL，1.2當量)、1-辛基溴(1.80mL，1.3當量)，加熱回流。回流8小時以上后，冷卻至70℃以下，加入自來水(28mL)。
分液后，進一步用自來水(28mL)洗滌有機層2次，減壓濃縮。將殘留的二甲苯減壓濃縮直至為約6mL，得到目的物的二甲苯溶液。
將所得二甲苯溶液溶解在90％乙醇水溶液(28mL)中，加入氫氧化鈉(1.66g，5.0當量)后，在內(nèi)溫80℃，攪拌1小時。冷卻至30℃以下后，加入自來水(15.5mL)，減壓濃縮直至內(nèi)容量為18mL。加入丙酮(15.5mL)，在室溫下，用4N硫酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至1.4～1.6。之后，加入自來水以使水的總量為46mL。在25～30℃(室溫下)，攪拌30分鐘以上。結(jié)晶析出后，減壓下只蒸餾除去丙酮。
加入丙酮(5.0mL)，在25～30℃(室溫下)，攪拌30分鐘以上后，將結(jié)晶過濾。用10％丙酮水洗滌后，減壓干燥，得到目的物2.88g(收率86％)，為結(jié)晶。
該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例6中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例14N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽的制造往在實施例12中制造的N-(5-甲氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.3g)加入二甲苯(23mL)、二異丙基乙胺(1.12mL，1.2當量)、1-辛基溴(1.81mL，1.3當量)，加熱回流?；亓?.5小時以上后，冷卻至70℃以下，加入自來水(23mL)。
分液后，進一步用自來水(10mL)洗滌有機層2次，減壓濃縮。
往所得結(jié)晶加入乙酸乙酯(4mL)和己烷(8mL)，暫時攪拌，將結(jié)晶過濾。
將所得結(jié)晶(1.7g)溶解在75％甲醇水溶液(37.4mL)中，加入氫氧化鈉(0.79g，5.0當量)后，在外溫60℃攪拌1.5小時。冷卻至30℃以下后，減壓蒸餾除去甲醇，加入丙酮(9.3mL)。在室溫下，用4N硫酸水溶液，將pH調(diào)節(jié)至1.4～1.6，之后，加入自來水以使水的總量為38mL。在25～30℃(室溫下)，攪拌30分鐘以上，析出結(jié)晶后，在減壓下只蒸餾除去丙酮。
加入丙酮(5.0mL)，在25～30℃(室溫下)，攪拌30分鐘以上后，將結(jié)晶過濾。用10％丙酮水洗滌后，減壓干燥，得到目的物1.72g(收率56％)，為結(jié)晶。
該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例6中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例15(1-乙酰基-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)乙酸的制造將在實施例1中制造的羥基(1-乙酰基-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)乙酸280g溶解在乙酸1120mL中，加入亞磷酸130g和碘化鉀17.6g，在100～107℃，攪拌2小時。冷卻至50℃后，加入水1120ml析出結(jié)晶，將其過濾，干燥，得到(1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)乙酸223g(收率85％)。
熔點直250℃前，無變化1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.75(1H，單峰)；4.02(2H，三重峰，J＝8.0)；3.53(2H，單峰)；2.98(2H，三重峰，J＝8.0)；2.22(3H，單峰)；2.12(6H，單峰)。
IR光譜(KBr)cm-11715，1620。
實施例161-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚的制造將氯化氫氣體665g溶解在乙醇2000mL中，往其中添加在實施例15中制造的(1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)乙酸150g。在45～50℃，攪拌30分鐘，在減壓下，蒸餾除去鹽酸/乙醇1000ml后，在20℃附近，加入2000ml水析出結(jié)晶，將其過濾，干燥，得到1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚146g(收率87％)，具有和在實施例2中制造的化合物相同的物性值。
實施例17N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺鹽酸鹽往在實施例9中制造的N-(1-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(20g)的二甲苯(200mL)/乙醇(40mL)混合液吹入氯化氫氣體(23.1g)，同時在80～85℃攪拌5.5小時。冷卻反應(yīng)液后，加入二甲苯(200mL)，在減壓下蒸餾除去溶劑直至總液量為約200mL。在0～5℃攪拌殘液0.5小時，濾去析出的結(jié)晶，得到目的物19.25g(收率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm9.39(1H，單峰)；4.07(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；3.77(2H，單峰)；
3.68(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；3.17(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；2.19(3H，單峰)；2.07(3H，單峰)；1.28(9H，單峰)；1.17(3H，三重峰，J＝7.1Hz)。
實施例18N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺鹽酸鹽在密閉系統(tǒng)中，往在實施例9中制造的N-(1-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(20g)的甲苯(200mL)/乙醇(40mL)混合液吹入氯化氫氣體(19.8g)，同時在80～85℃攪拌10.5小時。冷卻反應(yīng)液后，在減壓下蒸餾除去溶劑直至總液量為約140mL。濾去析出的結(jié)晶，得到目的物18.1g(收率92％)。該目的物顯示出和在實施例17中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例19N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺鹽酸鹽在密閉系統(tǒng)中，往在實施例9中制造的N-(1-乙?；?5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的乙酸丁酯(400mL)/乙醇(8.6mL)混合液吹入氯化氫氣體(7.3g)，同時在90～95℃攪拌9.5小時。冷卻反應(yīng)液后，在減壓下蒸餾除去溶劑直至總液量為約300mL。濾去析出的結(jié)晶，得到目的物46.8g(收率95％)。該目的物顯示出和在實施例17中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例20N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽往在實施例17中制造的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺鹽酸鹽(49.3g)的二甲苯(300mL)懸浮液依次加入二異丙基乙胺(34.5g)、辛基溴(51.6g)，在140～145℃攪拌5小時。反應(yīng)冷卻后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗滌2次和用5％氫氧化鈉水溶液(150mL)洗滌、往分離的有機層加入乙醇(75mL)、25％氫氧化鈉水溶液(36.5g)，在50℃攪拌3小時。往反應(yīng)液加入水(300mL)，在室溫下攪拌0.15小時。分離水層后，在減壓下蒸餾除去乙醇，往殘渣加入丙酮(75mL)，用硫酸將pH調(diào)節(jié)至1.4～1.6。加入晶種，析出結(jié)晶后，滴加水(300mL)，并在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到粗目的物(58.9g)。
將所得粗目的物(20g)的乙酸乙酯(95mL)/水(5mL)懸浮液在40～50℃攪拌3小時，在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到目的物19.2g(總收率91％)。該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例6中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例21N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽在密閉系統(tǒng)中，往在實施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的乙酸丁酯(400mL)/乙醇(8.6mL)混合液吹入氯化氫氣體(15.2g)后，在70～75℃攪拌9小時。反應(yīng)液冷卻后，在減壓下蒸餾除去溶劑直至總液量為約300mL。往所得殘液依次加入二異丙基乙胺(47mL)、辛基溴(47mL)和乙酸丁酯(50mL)，在130～135℃攪拌9小時。反應(yīng)液冷卻后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗滌2次，和用5％碳酸氫鈉水溶液(300mL)洗滌。在減壓下蒸餾除去分離的有機層的溶劑后，往殘渣加入乙醇(100mL)、25％氫氧化鈉水溶液36.3g，在50～70℃攪拌3小時。往反應(yīng)液加入水(300mL)，在減壓下蒸餾除去乙醇后，往殘渣加入水(200mL)、丙酮(200mL)，用硫酸將pH調(diào)節(jié)至1.4～1.6。加入晶種，析出結(jié)晶后，滴加水(375mL)，并在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到粗目的物(57.1g)。
將所得粗目的物(50g)的乙酸乙酯(235mL)/水(12.5mL)懸浮液在40～50℃攪拌3小時，在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到目的物48.6g(總收率88％)。該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例6中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例22N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽在密閉系統(tǒng)中，往在實施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的二甲苯(460mL)/乙醇(8.4mL)混合液吹入氯化氫氣體(12.2g)后，在70～75℃攪拌8.5小時。反應(yīng)液冷卻后，在減壓下蒸餾除去溶劑直至總液量為約350mL。往所得殘液依次加入二異丙基乙胺(34.9mL)、辛基溴(46mL)和二甲苯(100mL)，在135～140℃攪拌9小時。反應(yīng)液冷卻后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗滌2次，和用5％氫氧化鈉水溶液(150mL)洗滌。往分離的有機層加入乙醇(125mL)、25％氫氧化鈉水溶液42.7g，在70～80℃攪拌1小時。往反應(yīng)液加入水(300mL)，在室溫下攪拌0.15小時。分離水層，在減壓下蒸餾除去乙醇后，往殘渣加入水(200mL)、丙酮(200mL)，用硫酸將pH調(diào)節(jié)至1.4～1.6。加入晶種，析出結(jié)晶后，滴加水(375mL)，并在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到粗目的物(53.1g)。
將所得粗目的物(50g)的乙酸乙酯(237.5mL)/水(12.5mL)懸浮液在40～50℃攪拌3小時，在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到目的物47.5g(總收率81％)。該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例6中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例23N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽在密閉系統(tǒng)中，往在實施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(50g)的乙酸乙酯(400mL)/乙醇(8.6mL)混合液吹入氯化氫氣體(19.5g)后，在60～65℃攪拌9小時。在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯后，往殘渣依次加入二甲苯(400mL)、二異丙基乙胺(58mL)、辛基溴(46mL)，在120～130℃攪拌18小時。反應(yīng)液冷卻后，依次用3％硫酸水溶液(每次150mL)洗滌2次，和用5％氫氧化鈉水溶液(150mL)洗滌。在減壓下蒸餾除去分離的有機層的溶劑后，往殘渣加入乙醇(450mL)、25％氫氧化鈉水溶液(36.3g)，在50℃攪拌3.5小時。往反應(yīng)液加入水(275mL)，在減壓下蒸餾除去乙醇后，往殘渣加入水(200mL)、丙酮(200mL)，用硫酸將pH調(diào)節(jié)至1.4～1.6。加入晶種，析出結(jié)晶后，滴加水(375mL)，并在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到粗目的物(60.4g)。將所得粗目的物(50g)的乙酸乙酯(238mL)/水(12.5mL)懸浮液在40～50℃攪拌3小時，在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到目的物46.4g(總收率90.2％)。該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例6中得到的物質(zhì)相同的物性值。
實施例24N-(5-羧甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽往在實施例9中制造的N-(1-乙酰基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3g)添加1M乙醇鋰/乙醇溶液(16.0mL)、乙醇(2mL)后，在75～80℃攪拌2.5小時。往反應(yīng)液添加辛基溴(4.64g)，在85～90℃攪拌21小時。進一步往反應(yīng)液加入25％氫氧化鈉水溶液(6.41g)，在80～85℃攪拌1小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入甲苯(18mL)、水(18mL)、乙醇(3mL)并攪拌，分離水層。在減壓下蒸餾除去分離的水層的乙醇后，往殘渣加入水(7.5mL)、丙酮(12mL)，用硫酸將pH調(diào)節(jié)至1.4～1.6。加入晶種后，滴加水(15mL)，在室溫下攪拌1小時，在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到粗目的物(3.45g)。將所得粗目的物(3g)的乙酸乙酯(14.3mL)/水(0.75mL)懸浮液在40～50℃攪拌3小時，在0～5℃攪拌1小時。濾去析出的結(jié)晶，得到目的物(2.77g，總收率85.3％)。該目的物顯示出和在專利第2968050號公報的實施例6中得到的物質(zhì)相同的物性值。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)的合成中間體、其鹽或者酰胺， 式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基。
2.具有通式(II)的合成中間體、其鹽或者酰胺 式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基。
3.一種具有通式(I)的合成中間體或其鹽的制造方法，其特征在于使具有通式(IV)的化合物和具有通式(V)的化合物或其鹽反應(yīng)， 式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基； 式中，R1、R2和R3的意義和前述一樣；
4.一種具有通式(VI’)的合成中間體或其鹽的制造方法，其特征在于用亞磷酸和碘化堿金屬鹽還原具有通式(I)的化合物或其鹽的羥基， 式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基； 式中，R1、R2和R3的意義和前述一樣。
5.權(quán)利要求4的制造方法，其特征在于在有機酸中進行還原反應(yīng)。
6.一種具有通式(II)的合成中間體或其鹽的制造方法，其特征在于將具有通式(VI)的化合物或其鹽硝化， 式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基； 式中，R1、R2、R3和R4的意義和前述一樣。
7.一種具有通式(VII)的合成中間體或其鹽的制造方法，其特征在于將具有通式(II)的化合物或其鹽還原， 式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基； 式中，R1、R2、R3和R4的意義和前述一樣。
8.一種具有通式(VIII)的合成中間體或其鹽的制造方法，其特征在于將具有通式(VII)的化合物或其鹽新戊?；?， 式中，R1表示氨基的保護基，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基； 式中，R1、R2、R3和R4的意義和前述一樣。
9.一種用通式(III)表示的合成中間體或其鹽的制造方法，其特征在于將具有通式(IX)的化合物或其鹽辛基化， 式中，R2和R3相同或不同，分別表示低級烷基，R4表示氫原子或者羧基的保護基， 式中，R2、R3和R4的意義和前述一樣，nOc表示辛基。
10.權(quán)利要求9所述的制造方法，其特征在于使用二甲苯作為溶劑。
11.權(quán)利要求9所述的制造方法，其特征在于使用乙酸丁酯作為溶劑。
12.權(quán)利要求8～11任一項所述的制造方法，其特征在于使用二異丙基乙胺作為堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制造具有優(yōu)良的ACAT抑制活性的二氫吲哚衍生物的用下述(I)、(II)表示的新的合成中間體及其制造方法。(式中，R
文檔編號C07D209/06GK1501914SQ0280788
公開日2004年6月2日 申請日期2002年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月2日
發(fā)明者戶森浩, 宮本大志, 福原浩, 園部龍一, 三浦素子, 志村和彥, 藤本克彥, 若山雅一, 一, 子, 彥, 志 申請人:三共株式會社