專利名稱：嘧菌酯及其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及農(nóng)業(yè)殺真菌劑嘧菌酯(azoxystrobin)及其類似物的制備方法和其化學(xué)中間體。本發(fā)明也涉及制備化學(xué)中間體的方法和它們制備其他化合物的用途。
strobilurin殺真菌劑(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的常用名為嘧菌酯，是一種普遍使用的農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品。它被描述在The Pesticide Manual中，the British CropProtection Council出版，第12版，pp 54-55，和the British CropProtection Conference(Pests and Diseases)1992會(huì)議文集中，卷1，5-6，pp 435-442。EP-A-0382375首先公開(kāi)了它(化合物9，實(shí)施例3)以及它的制備方法。
有很多制備嘧菌酯的方法。一般優(yōu)選的是在早期階段構(gòu)建α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯，然后建立中心的嘧啶氧基和末端的氰基苯氧基環(huán)。例如，可以使2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸(E)-甲基酯與4，6-二氯嘧啶在堿性條件下于N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，生成2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸(E)-甲基酯，然后與2-氰基苯酚在烏爾曼型偶聯(lián)方法中反應(yīng)(EP-A-0382375)。2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸(E)-甲基酯可以通過(guò)2-芐氧基苯乙酸甲酯的甲?；碗S后的甲基化繼之以芐基保護(hù)基團(tuán)的除去加以制備(EP-A-0242081)。制備α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯彈頭的甲?；图谆夹g(shù)也描述在WO97/30020和WO 97/01538中。
在建立中心嘧啶氧基環(huán)之前構(gòu)建α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯的一個(gè)原因是，在嘧啶氧基的存在下，在使用通常用于進(jìn)行甲?；图谆A段的堿來(lái)生成甲氧基丙烯酸甲酯時(shí)，2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯乙酸甲酯和2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯有經(jīng)歷斯邁爾斯型分子內(nèi)重排的傾向。由John Wiley & Sons出版的教科書Advanced Organic Chemistry，Jerry March第4版pp 675-676討論了斯邁爾斯重排。在2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的情況下，作為斯邁爾斯重排的結(jié)果所得化合物具有下式 或它的酮基互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明涉及鋰堿的用途，提供了在建立中心的嘧啶氧基環(huán)或中心的嘧啶氧基環(huán)和末端的氰基苯酚環(huán)之后構(gòu)建α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。這避免了斯邁爾斯型重排，得到所需的E-異構(gòu)體。
已知使用鋰化的堿進(jìn)行8-苯基蓋基苯乙酸酯的單烷基化(J OrgChem，1994，59，5343-5346)。也已知可這樣制備取代的苯甲醛，加熱取代的苯基鋰化合物與原甲酸乙酯或N-甲基甲酰苯胺，再用酸水解所生成的中間體化合物(Organic Chemistry，vol 1，by IL Finar.第三版，1959，p629)。不過(guò)沒(méi)有提示鋰化的堿能夠成功地用在2-嘧啶氧基取代的苯乙酸酯的甲?；碗S后的甲基化作用中，目的是將乙酸酯基轉(zhuǎn)化為α-苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯的E-異構(gòu)體。
按照本發(fā)明，提供了通式(I)化合物的制備方法 其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素(尤其是氯)、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而生成甲基酯的基團(tuán)，包含將通式(II)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用甲?；瘎┨幚恚S后將所述甲?；a(chǎn)物用甲基化劑處理。
該方法特別適用于R1是在6-位被氯或2-氰基苯氧基取代的4-嘧啶基環(huán)。
術(shù)語(yǔ)鹵素包括氟、氯、溴和碘。當(dāng)用在4-嘧啶基環(huán)6-位取代基R1的定義背景中時(shí)，它優(yōu)選為氯。
基團(tuán)R2適合為C1-8烷基或者芐基或苯基，其中的苯基環(huán)是未取代的或者可以攜帶一個(gè)或多個(gè)與所要被酯基轉(zhuǎn)移為甲基的基團(tuán)的敏感性相容的取代基。最適宜地，R2是甲基。
除非另有規(guī)定，烷基將一般含有1至8個(gè)、通常1至6個(gè)、例如1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的形式。具體實(shí)例有甲基、乙基、正與異丙基、正、仲、異與叔丁基、正戊基、正己基和正辛基。
適合的甲?；瘎┌ㄍㄊ絉1O-CHO的那些，其中R1是含有1至8個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)，通常為C1-4烷基，或者是可選被取代的芳族基團(tuán)，例如可選被取代的苯基，例如4-硝基苯基。其他適合的甲?；瘎┌∟-二取代的甲酰胺，例如N-甲基甲酰苯胺，和N-甲酰基咪唑。
適合的甲基化劑是通式MeL化合物，其中Me是甲基，L是良好的離去基團(tuán)，例如鹵化物。甲基碘是特別適合的。
所述處理適宜在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，適合為質(zhì)子惰性溶劑，溫度在-80℃(大約是利用干冰，也就是固體二氧化碳冷卻所達(dá)到的溫度)與25℃(“環(huán)境溫度”范圍的上限)。甲?；襟E適合在-80℃與-40℃、優(yōu)選-78℃與-60℃之間的溫度下進(jìn)行。甲基化步驟可以在更高的溫度下進(jìn)行，適合在-20℃與25℃之間的溫度下，例如-10℃與10℃之間，通常約0℃。
質(zhì)子惰性溶劑的實(shí)例有醚，例如乙醚、四氫呋喃、甘醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)與二甘醇二甲醚(二乙二醇的二甲基醚)、1-甲基-2-吡咯烷酮、四亞甲基二胺和二甲基甲酰胺。四氫呋喃和甘醇二甲醚是特別適合的。
由于乙烯型基團(tuán)的不對(duì)稱取代的雙鍵，通式(II)化合物可以存在(E)與(Z)幾何異構(gòu)體的混合物形式 它也可以存在互變異構(gòu)體的形式 據(jù)信(E)與(Z)異構(gòu)體之一占90％以上，但是本發(fā)明涵蓋(E)與(Z)異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式及其任意比例的混合物，包括基本上由(E)-異構(gòu)體組成的那些和基本上由(Z)-異構(gòu)體組成的那些。
通式(II)因此被視為包括(E)與(Z)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，單獨(dú)的或其任意混合物。
通式(II)化合物是一種新穎的化合物，構(gòu)成本發(fā)明的另一方面，它可以這樣制備，將通式(III)化合物
其中R1和R2具有上面給出的含義，用一種鋰堿處理。
適合的鋰堿包括通式R’R”NLi的那些，其中R’和R”獨(dú)立地是含有1至8個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)，通常為C1-4基團(tuán)，或者是可選被取代的芳族基團(tuán)，例如可選被取代的苯基。特別適合的這種類型鋰堿是二異丙氨基化鋰。另一種適合的鋰堿是雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰。
通式(III)化合物可以如EP-A-0382375和EP-A-0242081所述制備。
所述處理適宜在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，適合為質(zhì)子惰性溶劑，溫度在-80℃與-40℃、優(yōu)選-78℃與-60℃之間。質(zhì)子惰性溶劑的實(shí)例見(jiàn)上。
這種制備通式(II)化合物的方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
適宜地，這兩個(gè)方法、即鋰化合物(II)的生成和化合物(II)向化合物(I)的轉(zhuǎn)化可以在“一鍋”方法中進(jìn)行，使用相同的溶劑介質(zhì)。
通常，將2-取代的苯乙酸酯(III)在無(wú)水質(zhì)子惰性溶劑中的溶液冷卻至-78℃，加入鋰堿，同時(shí)攪拌。然后加入甲?；瘎?，繼續(xù)在該溫度附近攪拌。讓溫度升至約0℃后，加入甲基化劑，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌，直至不再發(fā)生進(jìn)一步的反應(yīng)。產(chǎn)物(化合物(I))可以這樣分離，將混合物傾入水中，用溶劑萃取產(chǎn)物，例如二氯甲烷。將萃取液干燥，蒸發(fā)除去溶劑，分離產(chǎn)物。
因而，按照本發(fā)明的另一方面，提供了通式(I)化合物的制備方法
其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素(尤其是氯)、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而形成甲基酯的基團(tuán)，包含下列步驟(a)將通式(III)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用一種鋰堿處理；和(b)將所生成的化合物用甲?；瘎┨幚恚S后將所述甲?；a(chǎn)物用甲基化劑處理。
本發(fā)明的方法可用于制備農(nóng)業(yè)殺真菌劑嘧菌酯及其類似物，和用于制備向嘧菌酯或其類似物轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物。在其中R2不是甲基的情況下，R2可以通過(guò)化學(xué)文獻(xiàn)所述的標(biāo)準(zhǔn)酯基轉(zhuǎn)移技術(shù)轉(zhuǎn)化為甲基。
除了可用作向化合物(I)轉(zhuǎn)化的中間體以外，通式(II)化合物也可以通過(guò)與其他親電試劑的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有關(guān)的化合物。
因而，按照本發(fā)明的另一方面，提供了通式(IV)化合物的制備方法
其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素(尤其是氯)、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而生成甲基酯的基團(tuán)，R3是烷基或?；瑢⑼ㄊ?II)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用烷基化劑或?；瘎┨幚?。
適合的烷基化劑包括通式R3X的那些化合物，其中R3是C1-4烷基，X是氯、溴或碘。甲基碘是特別適合的。
適合的?；瘎┌ㄍㄊ絉3COX’的那些化合物，其中R3是含有1至8個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)，通常為C1-4烷基，或者是可選被取代的芳族基團(tuán)，例如可選被取代的苯基，X’是氟、氯或溴。乙酰氯是特別適合的。
所述處理適宜在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，適合為質(zhì)子惰性溶劑，溫度在-80℃與25℃之間。質(zhì)子惰性溶劑的實(shí)例見(jiàn)上。適合在-80℃與-40℃、優(yōu)選-78℃與-60℃之間的溫度下加入烷基化劑或?；瘎缓笫狗磻?yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。
這種制備通式(IV)化合物的方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
適宜地，這兩步方法、即鋰化合物(II)的生成和化合物(II)向化合物(IV)的轉(zhuǎn)化可以在“一鍋”方法中進(jìn)行，使用相同的溶劑介質(zhì)。
通常，將2-取代的苯乙酸酯(III)在無(wú)水質(zhì)子惰性溶劑中的溶液冷卻至-78℃，加入鋰堿，同時(shí)攪拌。然后加入烷基化劑或?；瘎?，繼續(xù)攪拌，同時(shí)讓溫度升至環(huán)境溫度。產(chǎn)物(化合物(IV))可以這樣分離，將混合物傾入飽和氯化銨中，用溶劑萃取產(chǎn)物，例如二氯甲烷。將萃取液干燥，蒸發(fā)除去溶劑，分離產(chǎn)物。
因而，按照本發(fā)明的另一方面，提供了通式(IV)化合物的制備方法 其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素(尤其是氯)、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而生成甲基酯的基團(tuán)，R3是烷基或?；?，包含下列步驟(a)將通式(III)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用一種鋰堿處理；(b)將所生成的化合物用烷基化劑或酰化劑處理。
在其中通式(IV)化合物中的R2不是甲基的情況下，它可以通過(guò)化學(xué)文獻(xiàn)所述的標(biāo)準(zhǔn)酯基轉(zhuǎn)移技術(shù)轉(zhuǎn)化為甲基。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明，其中g(shù)＝克，ml＝毫升，mol＝摩爾，NMR＝核磁共振，w/w＝重量/重量，℃＝攝氏度，GC-MS＝氣相色譜-質(zhì)譜，HPLC＝高效液相色譜，IR＝紅外，THF＝四氫呋喃。
實(shí)施例1本例舉例說(shuō)明(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的制備。
在干燥的惰性氣氛下，在圓底燒瓶?jī)?nèi)，向2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(0.10g，95％w/w，2.63×10-4mol；如實(shí)施例4所述制備)加入無(wú)水四氫呋喃(2ml)。將溶液充分?jǐn)嚢瑁鋮s至-78℃。加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃溶液(0.28ml，1mol/l，2.84×10-4mol)，然后加入甲酸4-硝基苯基酯(0.46g，98％，2.71×10-3mol)。將溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂?℃，攪拌3小時(shí)。在0℃下向溶液加入碘代甲烷(1ml，0.016mol)，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淡黃色固體(0.5g)。NMR和GC-MS鑒別出4-硝基苯酚和甲酸4-硝基苯基酯是主要組分。GC-MS中占大約2％面積的峰具有與嘧菌酯一致的保留時(shí)間和質(zhì)譜，收率10％(基于面積％)。
實(shí)施例2本例舉例說(shuō)明2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}丙酸甲酯的制備。
在干燥的惰性氣氛下，在圓底燒瓶?jī)?nèi)，向2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(0.21g，94％w/w，5.54×10-4mol；如實(shí)施例4所述制備)加入無(wú)水四氫呋喃(2ml)。將溶液充分?jǐn)嚢?，冷卻至-78℃。加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃溶液(0.55ml，1mol/l，5.54×10-4mol)，然后加入碘代甲烷(0.10ml，1.61×10-3mol)。使溶液溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物傾入飽和氯化銨(10ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淡褐色油(0.2g)。NMR和GC-MS光譜與2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}丙酸甲酯一致，收率＞95％。
實(shí)施例3
本例舉例說(shuō)明2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基乙酰乙酸甲酯的制備。
在干燥的惰性氣氛下，在圓底燒瓶?jī)?nèi)，向2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(0.1g，94％w/w，2.6×10-4mol；如實(shí)施例4所述制備)加入無(wú)水四氫呋喃(2ml)。將溶液充分?jǐn)嚢?，冷卻至-78℃。加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃溶液(0.26ml，1mol/l，2.6×10-4mol)，然后加入乙酰氯(0.05ml，7×10-4mol)。將混合物在-78℃下攪拌1.5小時(shí)，然后讓溶液溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨(10ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到黃色油性固體(0.1g，純度49％)。NMR和GC-MS光譜與產(chǎn)物2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基乙酰乙酸甲酯一致，收率44％。
實(shí)施例4本例舉例說(shuō)明用在實(shí)施例1、2和3中的2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的制備。
第1階段2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯乙酸甲酯的制備在干燥氮?dú)夥障?，?-羥基苯乙酸甲酯(54.7g，0.3295mol)和4，6-二氯嘧啶(50.0g，97％w/w，0.3295mol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)并攪拌。加入碳酸鉀(81.8g)，將混合物加熱至50℃，保持2.5小時(shí)。用氣相色譜檢查反應(yīng)的完全與否。使反應(yīng)混合物冷卻，然后通過(guò)預(yù)先洗滌過(guò)的C鹽床過(guò)濾。C鹽用二甲基甲酰胺沖洗，以除去殘留產(chǎn)物。取一樣本，在水與環(huán)己烷之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淡黃色油。用GC-MS和質(zhì)子NMR分析該油。合并產(chǎn)物的二甲基甲酰胺溶液，返回到燒瓶?jī)?nèi)用于下一階段。
第2階段2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的制備向攪拌著的第1階段產(chǎn)物(91.4g，0.3295mol)的二甲基甲酰胺溶液加入2-氰基苯酚(43.1g，0.3625mol)。加入額外的二甲基甲酰胺(50ml)，然后加入碳酸鉀(68.2g)。將混合物加熱至120℃，保持20分鐘，然后冷卻至80℃。通過(guò)真空蒸餾至20mmHg真空和100℃批料溫度，除去二甲基甲酰胺。將熔化物冷卻至80℃，然后加入甲苯(210ml)，再加入熱水(200ml)。將混合物重新加熱至80℃，攪拌30分鐘。然后停止攪拌，使混合物靜置30分鐘。下兩層從容器中流出，留下上層甲苯相。通過(guò)真空蒸餾至20mmHg真空和100℃批料溫度，除去甲苯。使殘余物冷卻至＜65℃。使殘余物在120ml甲醇中回流，溶解，然后冷卻至40℃，攪拌4小時(shí)，然后冷卻至0℃，保持1小時(shí)，然后在室溫下靜置64小時(shí)。過(guò)濾晶體，用2×25ml甲醇置換洗滌，然后真空吸干。從2-羥基苯乙酸甲酯計(jì)算收率為23.7％理論。用GC-MS和質(zhì)子NMR光譜進(jìn)行第2階段標(biāo)題產(chǎn)物的鑒別，得到證實(shí)。
實(shí)施例5本例表征和舉例說(shuō)明鋰化2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(化合物II，其中R1是6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基，R2是甲基)的穩(wěn)定性。
將2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(17.2mg，100％w/w，4.76×10-5mol；如實(shí)施例4所述制備)稱入NMR試管，溶于四氫呋喃-d8(0.75ml，無(wú)水)。利用丙酮/固體二氧化碳浴將溶液冷卻至-70℃。加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰溶液(95μl 1mol/l己烷溶液，9.53×10-5mol)，使溶液充分混合。在-70℃下，歷經(jīng)2小時(shí)利用500MHz儀器定時(shí)進(jìn)行質(zhì)子NMR光譜測(cè)定。
在-70℃下將溶液用冰乙酸(50μl，8.3×10-4mol)猝滅，充分混合。將猝滅后的溶液與5ml水混合，用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。利用UV/Vis檢測(cè)通過(guò)反相HPLC、也通過(guò)質(zhì)子NMR分析殘余物。質(zhì)子NMR光譜如

圖1所示。
圖1中，～0-2.5處的信號(hào)歸因于雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰和己烷。對(duì)應(yīng)于中性2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯中的甲氧基和亞甲基的質(zhì)子信號(hào)在所有-70℃堿性溶液光譜中都不存在。在δ6.2處觀察到一個(gè)單峰，是代表1個(gè)質(zhì)子的積分信號(hào)，與陰離子中的烯屬質(zhì)子一致。芳族和脂族區(qū)域中所有信號(hào)的改變也都是明顯的。芳族與脂族信號(hào)與殘留四氫呋喃信號(hào)(內(nèi)標(biāo))之比在兩小時(shí)階段內(nèi)是恒定的。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中沒(méi)有其他信號(hào)生成或衰竭，提示了陰離子的穩(wěn)定性在-70℃下超過(guò)2小時(shí)。
猝滅原料的HPLC和NMR數(shù)據(jù)與2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯一致(＞97％)。
實(shí)施例6本例借助紅外光譜表征鋰化2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯(化合物II，其中R1是6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基，R2是甲基)。
在加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰之前和之后，在-70℃ THF中生成2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯的紅外光譜(圖2)。
圖2中可以見(jiàn)到，在將2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯乙酸甲酯用雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰處理時(shí)，在1740cm-1處的羰基伸縮峰不存在。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物的制備方法 其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而生成甲基酯的基團(tuán)，包含將通式(II)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用甲?；瘎┨幚?，隨后將所述甲酰化產(chǎn)物用甲基化劑處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通式(I)化合物是嘧菌酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通式(I)化合物是(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
4.如權(quán)利要求1所定義的通式(II)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是在6-位被2-氰基苯氧基取代的4-嘧啶基環(huán)，R2是甲基。
6.如權(quán)利要求3或4所定義的通式(II)化合物的制備方法，包含將通式(III)化合物 其中R1和R2具有權(quán)利要求1所給出的含義，用一種鋰堿處理。
7.通式(I)化合物的制備方法 其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而生成甲基酯的基團(tuán)，包含下列步驟(a)將通式(III)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用一種鋰堿處理；和(b)將所生成的化合物用甲?；瘎┨幚恚S后將所述甲?；a(chǎn)物用甲基化劑處理。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中通式(I)化合物是嘧菌酯。
9.通式(IV)化合物的制備方法 其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而生成甲基酯的基團(tuán)，R3是烷基或酰基，包含將通式(II)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用烷基化劑或?；瘎┨幚怼?br> 10.通式(IV)化合物的制備方法 其中R1是4-嘧啶基環(huán)，在6-位被鹵素、羥基、2-氰基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-硝基苯氧基或2-硫代酰氨基苯氧基取代，R2是任何能夠被酯基轉(zhuǎn)移而生成甲基酯的基團(tuán)，R3是烷基或?；?，包含下列步驟(a)將通式(III)化合物 其中R1和R2具有上面給出的含義，用一種鋰堿處理；和(b)將所生成的化合物用烷基化劑或酰化劑處理。
全文摘要
通式(I)化合物的制備方法其中R
文檔編號(hào)C07D239/34GK1511144SQ02810368
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月13日
發(fā)明者D·A·杰克遜, J·P·穆克斯沃西, M·R·賽克斯, D A 杰克遜, 穆克斯沃西, 賽克斯 申請(qǐng)人:辛根塔有限公司