專利名稱：用于制備2,3－二氫苯并[1,4]二氧芑－2－羧酸乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。
2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的是一種用于制備抗高血壓藥即多沙唑嗪的重要原材料。它通常通過N-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羰基)哌嗪與4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的縮合制備[J.Med.Chem，1987，30(1)，49]。N-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羰基)哌嗪是2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯和哌嗪的縮合產(chǎn)物。
較早是通過在干燥丙酮中在無水碳酸鉀的存在下，縮合兒茶酚和2，3-二溴丙酸酯以76％產(chǎn)率制備2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯。該方法要求在18小時的時間內(nèi)分四批加入碳酸鉀和二溴酯。[J.Am.Chem.80c.1955，77，5374]。在報導(dǎo)的方法中，副產(chǎn)品即2-溴丙烯酸乙酯(催淚的)是不可避免的并且要求嚴(yán)格的純化來分離所需產(chǎn)品。
鑒于在制備2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯中的低產(chǎn)率和副產(chǎn)品(催淚的)的形成，需要開發(fā)其中獲得高產(chǎn)率的所需產(chǎn)品而不形成催淚的副產(chǎn)品的替代方法。
本發(fā)明的主要目的是提供制備式-1的2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供在烴類溶劑中在堿和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下制備2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法。
因此，本發(fā)明提供制備式-1的2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法，其包含在烴類溶劑中將兒茶酚與堿反應(yīng)，兒茶酚和堿的摩爾比率為1∶1-1∶2，通過在溶劑的回流溫度下加熱反應(yīng)混合物去除水，向上述反應(yīng)混合物加入聚乙二醇作為相轉(zhuǎn)移催化劑和2，3-二溴丙酸酯，并通過緩慢加入堿金屬碳酸鹽控制起泡，在70-150℃的溫度下攪拌獲得的反應(yīng)混合物3-10小時的時間，將反應(yīng)混合物過濾并洗滌濾液，接著濃縮而獲得所需產(chǎn)品。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所用堿選自氫氧化鉀和碳酸鉀。
在另一實施方案中所用烴類溶劑是甲苯。
在還有另一實施方案中所用堿金屬碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。
以下詳述本發(fā)明方法在制備2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的改進(jìn)方法中，使用Dean-Stark裝置，在優(yōu)選100-120℃的溫度下將兒茶酚在烴類溶劑中的溶液與堿反應(yīng)優(yōu)選1-2小時的時間。向上述反應(yīng)混合物，加入聚乙二醇和2，3-二溴丙酸酯，接著在相同溫度下緩慢加入無水碳酸鉀或碳酸鈉。將它回流2-6小時的時間。將反應(yīng)混合物過濾，用水洗滌濾液，干燥，并蒸餾以獲得所需產(chǎn)物。
通過舉例說明本發(fā)明的方式提供下列實施例，因此不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。
實施例1和2是比較實施例實施例1在室溫下向100ml圓底燒瓶中裝入兒茶酚(10g，0.09摩爾)，碳酸鉀(31.04g，0.226摩爾)和甲苯(50ml)，所述圓底燒瓶裝備有Dean-Stark裝置，溫度計插孔，滴液漏斗和磁棒。將它加熱至回流以分離形成的水。在45分鐘內(nèi)加入2，3-二溴丙酸酯(25.74g，0.99摩爾)并回流另外24小時。過濾固體并用水洗滌濾液。濃縮有機層以提供液態(tài)殘渣。產(chǎn)品在105-115℃/0.2mm下蒸餾(收率3.78g，20％)。
實施例2在室溫下向100ml圓底燒瓶中裝入兒茶酚(10g，0.09摩爾)，和氫氧化鈉(9g，0.226摩爾)和甲苯(50ml)，所述圓底燒瓶裝備有Dean-Stark裝置，溫度計插孔，滴液漏斗和磁棒。將它加熱至回流以分離形成的水。在45分鐘內(nèi)加入2，3-二溴丙酸酯(25.74g，0.099摩爾)并回流另外24小時。過濾固體并用水洗滌濾液。濃縮有機層以提供粗制液態(tài)殘渣。產(chǎn)品在105-115℃/0.2mm下蒸餾(收率2.8g，15％)。
實施例3
在室溫下向5升圓底燒瓶中裝入兒茶酚(112g，1.0摩爾)，和氫氧化鉀(56.11g，1.0摩爾)和甲苯(600ml)，所述圓底燒瓶裝備有攪拌器，Dean-Stark裝置，滴液漏斗和溫度計插孔。將它加熱回流以分離形成的水。在45分鐘內(nèi)加入聚乙二醇(5.5g)和2，3-二溴丙酸酯(286g，1.1摩爾)并回流。向反應(yīng)混合物分批加入固體碳酸鉀(138g，1.0摩爾)控制起泡。然后攪拌反應(yīng)混合物3小時以完成反應(yīng)。過濾固體并用水(2×200ml)洗滌濾液。濃縮有機層以提供液態(tài)殘渣。產(chǎn)品在105-115℃/0.2mm下蒸餾(收率180g，85％)。
實施例4在室溫下向100ml圓底燒瓶中裝入兒茶酚(10g，0.09摩爾)，和氫氧化鉀(5g，0.09摩爾)和甲苯(50ml)，所述圓底燒瓶裝備有Dean-Stark裝置，滴液漏斗，磁棒和溫度計插孔。將它加熱回流以分離形成的水。在45分鐘內(nèi)加入2，3-二溴丙酸酯(25.74g，0.09摩爾)并回流。向反應(yīng)混合物分批加入固體碳酸鉀(12.4g，0.09摩爾)控制起泡。然后攪拌反應(yīng)混合物3小時以完成反應(yīng)。過濾固體并用水(2×100ml)洗滌濾液。濃縮有機層以提供液態(tài)殘渣(收率9.45g，50％)。
本發(fā)明的主要優(yōu)勢是1.它是一種非常方便的方法，其中將甲苯用作溶劑，避免使用丙酮、醚等作為溶劑。
2.本方法在4-6小時的短的反應(yīng)時間內(nèi)促進(jìn)以85％的產(chǎn)率形成2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式1的2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-2-羧酸乙酯的方法，其包含在烴類溶劑中將兒茶酚與堿反應(yīng)，兒茶酚和堿的摩爾比率為1∶1-1∶2，通過在溶劑的回流溫度下加熱反應(yīng)混合物去除水，向上述反應(yīng)混合物加入聚乙二醇作為相轉(zhuǎn)移催化劑和2，3-二溴丙酸酯，并通過緩慢加入堿金屬碳酸鹽控制起泡，在70-150℃的溫度下攪拌獲得的反應(yīng)混合物3-10小時的時間，將反應(yīng)混合物過濾并洗滌濾液，接著濃縮而獲得所需產(chǎn)品。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所用堿選自氫氧化鉀和碳酸鉀。
3.按照權(quán)利要求1-2的方法，其中所用烴類溶劑是甲苯。
4.按照權(quán)利要求1-3的方法，其中所用堿金屬碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及改善的制備2，3－二氫苯并[1，4]二氧芑－2－羧酸乙酯的方法。更具體地，本發(fā)明提供在烴類溶劑中在堿和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下制備2，3－二氫苯并[1，4]二氧芑－2－羧酸乙酯的方法。
文檔編號C07D319/14GK1617867SQ02827775
公開日2005年5月18日 申請日期2002年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日
發(fā)明者P·馬利亞迪, K·古拉佩爾利, K·D·阿倫, J·尼維迪他, K·S·琴布庫拉姆 申請人:科學(xué)與工業(yè)研究委員會