專利名稱：紅霉素鹽制備紅霉素的動態(tài)控制結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紅霉素的制備方法，特別涉及一種由紅霉素鹽經(jīng)轉(zhuǎn)堿及結(jié)晶制備紅霉素的方法。
背景技術(shù)：
紅霉素是一種得到廣泛應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，除了直接作為藥品使用外，還用作生產(chǎn)各種半合成紅霉素產(chǎn)品的原料。紅霉素采用發(fā)酵法生產(chǎn)，是一種難溶于水而易溶于乙酸丁酯、乙醇、丙酮、三氯甲烷等有機溶劑的弱堿性產(chǎn)品。
對于從紅霉素發(fā)酵液中提取紅霉素的方法，可以有萃取、吸附等多種分離工藝，其后的產(chǎn)品精制可以采用低溫結(jié)晶的方法，也可以采用化學(xué)方法。目前，我國紅霉素生產(chǎn)廠商普遍采用的一種提取工藝是發(fā)酵液過濾—溶劑萃取—乳酸成鹽—轉(zhuǎn)堿—溶析結(jié)晶—洗滌烘干得到成品。該工藝中“溶析結(jié)晶”不僅是得到產(chǎn)品的一個步驟，而且是一個重要的純化步驟。
目前已見報道的“溶析結(jié)晶”方法主要分為兩類一類是紅霉素鹽的轉(zhuǎn)堿與析晶同時進行(簡稱“一步法”)，如專利文獻CN1054131C和CN1099039A中所述的方法，該兩項專利對起晶和析晶過程的溫度和攪拌不進行特別的控制，其中專利CN1099039A采用了紅霉素硫氰酸鹽為原料生產(chǎn)紅霉素；另一類是先進行紅霉素鹽的轉(zhuǎn)堿，然后在沉淀劑作用下析晶(簡稱“二步法”)，如美國專利US2864817及華南理工大學(xué)趙茜等人在《紅霉素乳酸鹽轉(zhuǎn)堿結(jié)晶工藝改進研究》(中國抗生素雜志)中所報道的方法，其中美國專利US2864817采用紅霉素硫氰酸鹽、紅霉素醋酸鹽等為原料，溶劑化的紅霉素堿在水溶液中于低溫結(jié)晶升至高溫過濾的流程，對析晶、養(yǎng)晶過程不進行特別控制。而趙茜所述的方法是先采用超聲波制得晶種，然后再將丙酮和沉淀劑相混加入。但從現(xiàn)有的生產(chǎn)實施上看，無論是“一步法”還是“二步法”均存在紅霉素質(zhì)量不穩(wěn)定即產(chǎn)品的一次結(jié)晶效價合格率低的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種變溫動態(tài)的由紅霉素鹽制備紅霉素的方法，具體的說就是提出一種“高溫強攪拌起晶；變攪拌強度下析晶及變攪拌強度持續(xù)降溫養(yǎng)晶”的結(jié)晶工藝，以此提高工業(yè)結(jié)晶過程的純化作用。
技術(shù)方案本發(fā)明所述的由紅霉素鹽制備紅霉素的方法包括如下步驟(1)將紅霉素鹽溶液于23℃～30℃，調(diào)pH值至9.5～10.20后制得紅霉素鹽的轉(zhuǎn)堿液；(2)將由步驟(1)所得紅霉素鹽的轉(zhuǎn)堿液于35℃～50℃，在變攪拌強度條件下，以連續(xù)流加方式加入沉淀劑，加入沉淀劑的總體積為紅霉素鹽轉(zhuǎn)堿液體積的1～2倍，得晶漿；其中所述的變攪拌強度條件為首先在攪拌強度為0.6KW/M3～5.0KW/M3攪拌0.5～1.5h、然后在攪拌強度為0.1KW/M3～0.6KW/M3攪拌0.5～8h，所述連續(xù)流加沉淀劑的持續(xù)時間為0.5～8h，(1)將由步驟(2)所得的晶漿在15℃～35℃，攪拌強度為0.01KW/M3～0.1KW/M3攪拌10～24h養(yǎng)晶，晶體經(jīng)洗滌干燥后得目標(biāo)產(chǎn)品。
本發(fā)明中攪拌強度的變化是通過調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速來實現(xiàn)的，攪拌槳的形式優(yōu)選為折葉槳、多層折葉槳、平槳、多層平槳、框式槳或帶有擋板的渦輪槳，所述的紅霉素鹽優(yōu)選紅霉素乳酸鹽，所述的轉(zhuǎn)堿液溶劑優(yōu)選丙酮，所述的沉淀劑優(yōu)選水。
本發(fā)明特點在于在相對較高溫度和較高攪拌強度條件下起晶，在變攪拌強度條件下析晶和在相對較低溫度和較低攪拌強度條件下養(yǎng)晶。由于這些特點的存在，使得本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)中存在產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定即產(chǎn)品的一次結(jié)晶效價合格率低的問題，采用本發(fā)明所述方法所制得的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，在200批次的生產(chǎn)實施考察中產(chǎn)品的一次合格率達96％以上。
具體實施方法下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但所舉的實施例并不限制本發(fā)明的保護范圍
實施例1轉(zhuǎn)堿釜中投入65kg紅霉素乳酸鹽，加入325L丙酮，攪拌升溫至25℃，加入氨水，調(diào)pH為9.95，靜止分去下層水相；轉(zhuǎn)堿液過濾進入結(jié)晶釜，在攪拌強度為1.5KW/M3的條件下攪拌升溫至50℃，采用連續(xù)流加水的方法溶析結(jié)晶，加水量為420L，期間根據(jù)結(jié)晶的狀況分段調(diào)節(jié)攪拌功率范圍在0.1KW/M3～0.6KW/M3之間，時間為8h；然后進入養(yǎng)晶階段，控制攪拌功率為0.6KW/M3，時間為18h，結(jié)晶過程結(jié)束，此時整個體系溫度降至20℃；過濾，用550L 50℃水洗滌濕晶；烘干得41.42kg紅霉素堿成品，濕基效價為887.0u/mg，水分4.9％，干基效價為932.7u/mg，一次轉(zhuǎn)堿結(jié)晶重量收率為63.7％，效價收率為80.7％。
實施例2轉(zhuǎn)堿釜中投入180kg紅霉素乳酸鹽，加入940L丙酮，攪拌升溫至28℃，加入氨水，調(diào)pH為9.95，靜止分去下層水相；轉(zhuǎn)堿液過濾進入結(jié)晶釜，在攪拌強度為2.5KW/M3的條件下攪拌升溫至38℃，采用連續(xù)流加水的方法溶析結(jié)晶，加水量為1860L，期間根據(jù)結(jié)晶的狀況分段調(diào)節(jié)攪拌功率范圍在0.1KW/M3～0.6KW/M3之間，時間為3h；然后進入養(yǎng)晶階段，控制攪拌功率為0.5KW/M3，時間為25h，結(jié)晶過程結(jié)束，此時整個體系溫度降至30℃；過濾，用1850L 50℃水洗滌濕晶；烘干得108.0kg紅霉素堿成品，其干基效價925u/mg，水分4.8％，一次轉(zhuǎn)堿結(jié)晶重量收率為60.0％，效價收率為75.5％。
權(quán)利要求
1.一種由紅霉素鹽制備紅霉素的動態(tài)控制結(jié)晶方法，其特征在于所述的紅霉素鹽通過調(diào)節(jié)pH得到的紅霉素轉(zhuǎn)堿液的全部溶析結(jié)晶過程在逐步變化的攪拌條件下進行；起晶和析晶階段不添加晶種，而采用連續(xù)流加沉淀劑的方法自發(fā)溶析結(jié)晶；陳化養(yǎng)晶階段逐步降溫，所述的制備方法包括如下步驟(1)在35℃～50℃，變攪拌強度條件下，以連續(xù)流加方式向紅霉素鹽的轉(zhuǎn)堿液中加入沉淀劑，沉淀劑體積紅霉素鹽轉(zhuǎn)堿液體積＝1～2，得晶漿，本步驟中，所述攪拌強度變化的控制次序為，首先在攪拌強度0.6KW/M3～5.0KW/M3攪拌0.5～1.5h，然后在攪拌強度為0.1KW/M3～0.6KW/M3攪拌2～8h，所述連續(xù)流加沉淀劑的持續(xù)時間為0.5～8h；(2)將由步驟(1)所得晶漿在攪拌強度0.01KW/M3～0.1KW/M3條件下攪拌10～24h陳化養(yǎng)晶，期間溫度逐步下降，最終溫度為15℃～35℃，晶體經(jīng)洗滌干燥后得產(chǎn)品紅霉素堿；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的紅霉素鹽為紅霉素乳酸鹽，所述轉(zhuǎn)堿液的溶劑為丙酮，所述沉淀劑為水。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，其中用于攪拌的攪拌器的形式為折葉槳、多層折葉槳、平槳、多層平槳、框式槳或帶有擋板的渦輪槳。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紅霉素的制備方法，該方法根據(jù)紅霉素在溶析過程中溶解度變化、晶體生成和晶型變化的規(guī)律，采用了變溫、變攪拌強度的動態(tài)結(jié)晶方法，形成“高溫強攪拌起晶；變攪拌強度下析晶及變攪拌強度持續(xù)降溫養(yǎng)晶”的結(jié)晶工藝，提高了紅霉素產(chǎn)品的純度，產(chǎn)品平均生物效價高于925u/mg，高于國標(biāo)產(chǎn)品干基效價達到920u/mg以上的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，成品的一次合格率可達到96％以上，克服了紅霉素質(zhì)量隨前生產(chǎn)環(huán)節(jié)波動和季節(jié)變化產(chǎn)生的不穩(wěn)定情況。
文檔編號C07H17/08GK1513864SQ0311603
公開日2004年7月21日 申請日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者葵 陳, 陳葵, 朱家文, 武斌, 紀(jì)利俊, 郭建國 申請人:華東理工大學(xué)