專利名稱：抗真菌劑及其制備方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗真菌劑，尤其是，本發(fā)明涉及用于治療皮膚真菌病、內(nèi)臟真菌病等的抗真菌劑。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及含有5元雜環(huán)或其稠環(huán)的衍生物及其酸加成鹽，它們用作抗真菌劑。而且，本發(fā)明涉及制備此衍生物和酸加成鹽的方法，和含有該衍生物及其可藥用鹽的藥物組合物。
更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及用作抗真菌劑的唑類化合物的合成中間體及其制備方法。特別是，本發(fā)明涉及用于制備對(duì)治療皮膚真菌病、內(nèi)臟微細(xì)感染(Visceral micotic infection)等有效的抗真菌劑的合成中間體，及其制備方法。
背景技術(shù)：
在抗真菌劑領(lǐng)域中，在此之前已將兩性霉素B(amphoterin B)或其類似物用于如治療深度真菌。然而，唑類合成的抗真菌劑最近得到了發(fā)展。但即使在這些唑類的抗真菌劑中，也渴求從其抑制病人免疫功能作用的觀點(diǎn)出發(fā)來(lái)發(fā)展一種極好的真菌劑。
例如，日本專利申請(qǐng)公開(kāi)(KOKAI)號(hào)70885/1982公開(kāi)了作為唑類合成抗真菌劑的三唑(tirazole)化合物。此外，日本專利申請(qǐng)公開(kāi)(KOKAI)號(hào)224689/1985公開(kāi)了(1，2，4-三唑-1-基)-甲基-甲醇衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明打算提供一種比常規(guī)抗真菌劑更有效的抗真菌劑及其中間體。
本發(fā)明人已進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果，完成了下列發(fā)明。
I.由下列通式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2彼此相同或不同，且各自表示鹵原子或氫原子；R3為氫原子或低級(jí)烷基；l、r和m可相同或不同，且各自表示0或1；A為N或CH；W表示可具有一個(gè)或多個(gè)雜原子和可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳香環(huán)或其稠環(huán)，或者W表示芳香環(huán)或其稠環(huán)，其中可具有一個(gè)或多個(gè)雜原子或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳香環(huán)或其稠環(huán)的部分或全部是飽和的，X表示可具有一個(gè)或多個(gè)取代基和可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳香環(huán)，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烷二基，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯二基，或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈炔二基；Y為由-S-、＞SO、＞SO2、＞C＝S、＞C＝O、-O-、＞N-R6、＞C＝N-OR6或-(CH2)j-表示的基團(tuán)，其中R6為氫原子或低級(jí)烷基，且j為1-4的整數(shù)，并且Z代表氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級(jí)鏈烷?；⒖删哂幸粋€(gè)或多個(gè)取代基的苯基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯氧基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的咪唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的三唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的四唑基或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的氨基，除非當(dāng)1＝1且r＝m＝0時(shí)，W為噻唑環(huán)，R3為甲基且Z為氫原子。
II.制備旋光活性(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括將旋光活性(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷與二乙基氰化鋁反應(yīng)。
III.制備旋光活性(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括將旋光活性(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷與氰化鐿反應(yīng)。
IV.立體選擇性地制備旋光活性(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括將旋光活性(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷與丙酮合氰化氫反應(yīng)。
V.制備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中W指取代的噻唑環(huán)，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，該方法包括將下式所示化合物 其中A、R1、R2和R3定義同上，與下式所示化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中Hal為Br或Cl，且X，Y，Z，r和m定義同上。
VI.制備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，且W表示取代或未取代的、含氮5元雜環(huán)或其稠環(huán)，該方法包括將下式所示化合物 其中A、R1和R2定義同上，與下式所示化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中D為取代或未取代的、含氮5元雜環(huán)或其稠環(huán)，且Z為H或CH3。
VII.制備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中W意指取代的或未取代的5元雜環(huán)或其稠環(huán)，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，該方法包括將下式所示化合物 與下式所示化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R3、X、Y、Z、r和m定義同上。
VIII.制備下式所示化合物或其酸加成鹽的方法 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定義同上，該方法包括將下式所示化合物 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定義同上，與間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，然后再與1，2，4-三唑鈉或1，3-咪唑鈉進(jìn)行反應(yīng)。
IX.含有通式(1)所示化合物或其酸加成鹽和可藥用鹽的藥物組合物
其中R1和R2相同或不同，且各自表示鹵原子或氫原子，R3意指氫原子或低級(jí)烷基；r和m可以相同或不同，且分別表示0或1；A為N或CH；W表示可具有一個(gè)或多個(gè)取代基且可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳香環(huán)或其稠環(huán)；X意指可具有一個(gè)或多個(gè)取代基且可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳香環(huán)，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烷二基，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯二基，或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈炔二基；Y為-S-、＞SO、＞SO2、＞C＝S、＞C＝O、-O-、＞N-R6、＞C＝N-OR6或-(CH2)j-所示基團(tuán)，其中R6指氫原子或低級(jí)烷基，且j為1-4的整數(shù)；并且Z表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級(jí)鏈烷?；?、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯氧基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的咪唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的三唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的四唑基，或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的氨基，除非當(dāng)r＝m＝O時(shí)，W為噻唑環(huán)、R3為甲基，且Z為氫原子。
X.制備下式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH-或＝N-，L和M相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，且R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；并具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子和可具有一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括，在制備衍生物或其酸加成鹽的時(shí)候，在正烷基鋰存在下，將下列通式所示的2-鹵代-苯乙酮加到含有5元雜環(huán)或其稠環(huán)或其部分或全部被飽和的稠環(huán)的化合物中進(jìn)行反應(yīng)，然后再將1，2，4-三唑和氫化鈉加到所得的反應(yīng)產(chǎn)物中進(jìn)行反應(yīng) 其中U表示鹵原子，且L和M定義同上。
XI.制備下列式通所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為-CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子外的其它雜原子并具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子外的其雜原子且具有一個(gè)取代基，并具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子和一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括制備衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含有氰基苯基取代的5元雜環(huán)與疊氮化鈉和鹽酸三乙胺進(jìn)行反應(yīng)。
XII.制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH＝或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基，并具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子并可具有一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，所述衍生物在四唑環(huán)的3-或4-位上被烷基取代，該方法包括在制備衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含有四唑苯基取代的5元雜環(huán)的衍生物與烷基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。
XIII.制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；并具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子并可具有一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括在制備衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含有鹵代苯基取代的5元雜環(huán)與1，2，4-三唑和氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)。
XIV.制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；并具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子并可具有一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括在制備衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含有(1，2，4-三唑-1-基)乙醇的衍生物進(jìn)行反應(yīng)。
XV.制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，Pr表示羥基保護(hù)基，且L為離去基團(tuán)，該方法包括用保護(hù)基保護(hù)下列通式所示化合物的羥基 其中R定義同上，且R1表示氫原子或羥基的保護(hù)基，形成如下通式所示化合物 其中R、R1和Pr定義均同上，然后使式(2)所示化合物的羧基的保護(hù)基脫保護(hù)，形成如下通式所示的化合物 其中R和Pr定義同上，再進(jìn)一步將式(3)所示化合物與式LH所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中L定義如上。
XVI.制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同，且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將如下通式所示的化合物 其中R和Pr定義同上，且L表示離去基團(tuán)，與如下通式所示化合物或其活性衍生物進(jìn)行反應(yīng) 其中兩個(gè)X定義同上，且Y指氯、溴或碘原子。
XVII.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同，且各自表示氫或鹵原子，并且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將如下通式所示的化合物與由甲基三苯基氯化鏻、甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻衍生的三苯基·亞甲基鏻(triphenyl-phosphonium methylide)反應(yīng)，或者與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂、三甲基甲硅烷基甲基溴化鎂或三甲基甲硅基甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)， 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
XVIII.制備如下式通所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同，且各自表示氫或鹵原子，并且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將如下通式所示的化合物與過(guò)氧酸進(jìn)行反應(yīng)， 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
XIX.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同，且各自表示氫或鹵原子，并且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將如下通式所示的化合物與由氯碘甲烷或溴氯甲烷形成的氯甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)，或與二甲基-氧化锍甲基化物、二甲基锍甲基化物、二乙基-氧化锍甲基化物或二乙基锍甲基化物進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
XX.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同，且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將如下通式所示的化合物與氧化劑進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
XXI.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，R2指低級(jí)烷基，且R3表示甲基或低級(jí)烷氧基，該方法包括將如下通式所示的化合物與烷氧基二甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物或二烷氧基甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
XXII.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫原子或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將如下通式所示化合物在堿存在下與過(guò)氧酸進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上，R2為低級(jí)烷基，且R3表示甲基或低級(jí)烷氧基。
XXIII.制備如下式通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且A指CH或氮原子，該方法包括將如下通式所示化合物與1，2，4-三唑或咪唑，或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
XXIV.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且L指離去基團(tuán)，它包括將如下通式所示化合物鹵化、烷基磺化或芳基磺化 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
XXV.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不相同且各自表示氫或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且A為CH或氮原子，它包括將如下通式所示的化合物與1，2，4-三唑或咪唑、或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上，且L表示離去基團(tuán)。
XXVI.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且A指CH或氮原子，它包括解封如下通式所示化合物中的Pr(羥基保護(hù)基) 其中R、兩個(gè)X和A定義同上，且Pr為羥基保護(hù)基。
XXVII.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且A為CH或氮原子，它包括將如下通式所示化合物與氧化劑反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和A定義同上。
XXVIII.制備如下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，并且A為CH或氮原子，它包括將如下通式所示化合物與羥胺衍生物進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和A定義同上。
XXIX.含有下列通式所示化合物或其鹽和可藥用鹽的藥物組合物 其中R1和R2彼此相同或不同，且各自表示鹵原子或氫原子；R3意指氫原子或低級(jí)烷基；l、r和m可相同或不同，且各自表示0或1；A為N或CH；W表示可具有一個(gè)或多個(gè)雜原子且可用一個(gè)或多個(gè)取代基的芳香環(huán)或其稠環(huán)，或者W表示芳香環(huán)或其稠環(huán)，其中可具有一個(gè)或多個(gè)雜原子且可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳香環(huán)或其稠環(huán)的一部分或全部是飽和的；X表示可具有一個(gè)或多個(gè)取代基且可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳香環(huán)，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烷二基，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯二基，或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈炔二基；Y為-S-、＞SO、＞SO2、＞C＝S、＞C＝O、-O-、＞N-R6、＞C＝N-OR6或-(CH2)j-表示的基團(tuán)，其中R6為氫原子或低級(jí)烷基，且j為1-4的整數(shù)，并且Z代表氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代紙級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級(jí)鏈烷酰基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯氧基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的咪唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的三唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的四唑基或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的氨基，除非l＝1且r＝m＝0時(shí)，W為噻唑環(huán)，R3為甲基，且Z為氫原子。
本發(fā)明提供一種具有極好抗真菌特性的通式(I)所示化合物或其酸加成鹽 其中A為＝CH-或＝N-，
L和M彼此相同或不同且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子，且具有一個(gè)取代基；或具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子并可具有一個(gè)取代基的芳香環(huán)的5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子外的其它雜原子，并具有一個(gè)取代基；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)。
本發(fā)明的衍生物可通過(guò)各種合成途徑來(lái)制備。將其中某些方法例舉如下方法A在正丁鋰存在下，將2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮加到4-(2，4-二氟苯基)噻唑中，將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行后處理后，加入1，2，4-三唑和氫化鈉，獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙醇。方法B(1)在正丁基鋰存在下，將2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮加到6-氰基苯并噻唑中，形成1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯并噻唑-2-基)-2-氯乙醇。
(2)將1，2，4-三唑加到在二甲基甲酰胺中的氫化鈉懸浮液中，將步驟(1)中形成的1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯并噻唑-2-基)-2-氯乙醇加到該懸浮液中進(jìn)行反應(yīng)，由此獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇。方法C將1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙醇與疊氮化鈉和鹽酸三乙胺進(jìn)行反應(yīng)，獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-{4-[(4-(5-四唑)苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙醇。方法D將甲基碘化物與上述方法C中獲得的1-(2，4-二氟苯基)-1-{4-[(4-(5-四唑)-苯基)-噻唑]-2-基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇進(jìn)行反應(yīng)，獲得兩個(gè)異構(gòu)體，在該異構(gòu)體四唑環(huán)的3-或4-位被甲基取代。方法E
將1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇與1，2，4-三唑和氫化鈉反應(yīng)，獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-{2[(4-(1-1H-1，2，4-三唑)苯基)-噻唑]-5-基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇。方法F將1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-基)乙醇與碳酸氫鈉和溴丙酮進(jìn)行反應(yīng)，獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-(3-甲基噻唑-1-基)-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇。方法G將1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇和三乙胺溶于二甲基甲酰胺中。在所得溶液中通放硫化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)，由此獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇。方法H將1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇與溴代乙醛縮二甲醇進(jìn)行反應(yīng)來(lái)獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-噻唑-1-基)-苯并噻唑-2-基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇。方法I(1)將1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氨基硫羰基-苯硫-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇與-2-溴代乙基丙酮酸反應(yīng)，形成1-(2，4-二氟苯基-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-苯硫-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(A)。
(2)將由此獲得的化合物(A)溶于氨飽和的甲醇溶液中，并將所得溶液靜置，因此化合物與氨反應(yīng)而獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲?；邕?2-基)-苯硫-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(B)。
方法J將上述方法I步驟(2)中獲得的化合物(B)溶于吡啶中并與磷酰氯反應(yīng)，獲得1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基噻唑-2-基)-苯硫-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇。
作為本發(fā)明可使用的溶劑的例子，可提到的有低級(jí)醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；多元醇如1，2-乙二醇；酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和環(huán)己酮；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、2-甲氧基乙醇和1，2-二甲氧基乙烷；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；芳香族的如苯、甲苯、二甲苯、單氯苯、硝基苯、茚、吡啶、喹啉、可力丁和苯酚；烴如戊烷、環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷和石油醚；胺如乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、苯胺、二甲基苯胺、苯甲胺和甲苯胺；酰胺如甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；磷酰胺如六甲基磷酰三胺和六甲基亞磷酰三胺；有機(jī)酸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸和氯乙酸；亞砜如二甲基亞砜；碳的硫化物如二硫化碳；水；和其它通用的溶劑。這些溶劑可以是單一的或其兩種或多種混合的溶劑。對(duì)混合劑的混合比例上沒(méi)有強(qiáng)制地特別限定。
可提及的本發(fā)明衍生物或其酸加成鹽的可藥用鹽如下。
即，可提及的無(wú)機(jī)鹽的例子有堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；四乙基銨鹽；季銨鹽如內(nèi)銨鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；和無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽。
除此之外，可提及有機(jī)鹽的例子是有機(jī)羧酸鹽如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽；有機(jī)磺酸鹽如甲磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、?；撬猁}、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽；氨基酸鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽和甘氨酸鹽；胺鹽如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N-二芐基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲烷鹽和乙氧苯基芐基胺鹽。
而且，本發(fā)明提供一種具有極好抗真菌特性的通式(I)所示的化合物或其酸加成鹽 其中R1和R2彼此相同或不同且各自表示鹵原子或氫原子；R3意指氫原子或低級(jí)烷基；r和m可彼此相同或不同且各自為0或1；A為N或CH；W表示芳香環(huán)(它可具有一個(gè)或多個(gè)取代基且可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子)或其稠環(huán)；X意指可具有一個(gè)或多個(gè)取代基且可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳香環(huán)，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烷二基，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯二基，或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈炔二基；Y為-S-、＞SO、＞SO2、＞C＝S、＞C＝O、-O-、＞N-R6、＞C＝N-OR6或-(CH2)j-所示的基團(tuán)，其中R6為氫原子或低級(jí)烷基，且j為1-4的整數(shù)；和Z表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級(jí)鏈烷酰基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯氧基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的咪唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的三唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的四唑基、或可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的氨基，除非當(dāng)r＝m＝0時(shí)，W為噻唑環(huán)，R3為甲基，且Z為氫原子。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)各種合成途徑來(lái)制備，其中某些途徑例舉如下途徑I將下式化合物 其中A、R1、R2和R3定義同上，與下式化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中Hal為Br或Cl，且X、Y、Z、r和m定義同上，獲得下式所示化合物 其中W為由取代的唑類組成的基團(tuán)，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上。途徑II.將下式化合物 其中A、R1和R2定義同上，與下式化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中D為由取代的或未取代的、含氮5元雜環(huán)或其稠環(huán)組成的基團(tuán)，且Z為H或CH3；由此獲得下式所示的化合物 其中W為取代的或未取代的、含氮5元雜環(huán)或稠環(huán)，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上。途徑III將下式化合物 其中A、R1和R2定義同上，與下式化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R3、X、Y、Z、r和m定義同上，由此獲得下式所示的化合物 其中W為由取代的或未取代的5元雜環(huán)或稠環(huán)組成的基團(tuán)，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上。途徑IV將下式化合物 其中R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定義同上，與間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，然后再與1，2，4-三唑鈉或1，3-咪唑鈉反應(yīng)，由此獲得下式所示化合物 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定義同上。
作為形成本發(fā)明化合物的酸加成鹽的酸，可使用常規(guī)的無(wú)機(jī)酸如鹽酸和硫酸，以及有機(jī)酸如乙酸和檸檬酸。優(yōu)選的酸為鹽酸和乙酸。
作為本發(fā)明的可使用的溶劑的例子，可提出的有低級(jí)醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；多元醇如1，2-乙二醇；酮如丙酮、甲乙酮、二乙基酮、和環(huán)己酮；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、2-甲氧基乙醇和1，2-二甲氧基乙烷；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；芳香族的如苯、甲苯、二甲苯、一氯苯、硝基苯、茚、吡啶、喹啉、可力丁和苯酚；烴如戊烷、環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷和石油醚；胺如乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶。哌嗪、嗎啉、苯胺、二甲基苯胺、苯甲胺和甲苯胺；酰胺如甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；磷酰胺如六甲基磷酰三胺和六甲亞磷酰三胺；有機(jī)酸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸和氯乙酸；亞砜如二甲基亞砜；碳的硫化物和二硫化碳；水；和其它常用溶劑。這些溶劑可以是單一溶劑或其兩種或多種溶劑的混合溶劑。對(duì)混合溶劑的混合比例沒(méi)有強(qiáng)制地特別限定。
作為本發(fā)明化合物或其酸加成鹽的可藥用的鹽，可例舉如下。
即，作為無(wú)機(jī)鹽的例子，可提及堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；四乙基銨鹽；季銨鹽如內(nèi)銨鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；和無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽；氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，碳酸鹽和碳酸氫鹽。
除此之外，作為有機(jī)鹽的例子，可提及的是有機(jī)羧酸鹽如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽和琥珀酸鹽；有機(jī)磺酸鹽如甲磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、?；撬猁}、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、?；撬猁}、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽；氨基酸鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽和甘氨酸鹽；和胺鹽如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N-二芐基乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲烷鹽和乙氧苯基芐基胺鹽。
而且，本發(fā)明提供一種下列通式所示化合物或其鹽的制備方法 其中R意指低級(jí)烷基，Pr表示羥基保護(hù)基且L為離去基團(tuán)，它包括用保護(hù)基保護(hù)下列通式所示化合物的羥基 其中R定義同上，且R1表示氫原子或羧基保護(hù)基，以形成下列通式所示化合物 其中R、R1和Pr定義同上，使式(2)的羧基保護(hù)基脫保護(hù)，形成下式所示化合物 其中R和Pr定義同上，再將式(3)化合物與式LH(其中L表示離去基團(tuán))所示化合物的反應(yīng)；一種制備以下通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基、兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫原子或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，它包括將下列通式所示化合物 其中R和Pr定義同上，且L表示離去基團(tuán)，與下列通式所示化合物或其活性衍生物進(jìn)行反應(yīng) 其中兩個(gè)X定義同上，且Y代表氯原子、溴原子或碘原子；一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，它包括將下列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上，與由甲基三苯基氯化鏻、甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻衍生的三苯基·亞甲基鏻反應(yīng)，或者與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂、三甲基甲硅烷基甲基溴化鎂或三甲基甲硅烷基甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，它包括將一列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上，與過(guò)氧酸進(jìn)行反應(yīng)；一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且Pr表示羥基保護(hù)基，它包括將下列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上，與由氯碘甲烷或溴碘甲烷形成的氯甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)，或者與二甲基·亞甲基氧锍或二甲基·亞甲基锍進(jìn)行反應(yīng)；一種制備下列通式所示化合物及其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且Pr表示羥基保護(hù)基，包括將下列通式所示化合物與氧化劑進(jìn)行反應(yīng) 其中R、X和Pr定義同上；一種制備下列通式所示化合物及其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，R2表示低級(jí)烷基且R3表示甲基或低級(jí)烷氧基，它包括將下列通式所示化合物與烷氧基二甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物或二烷氧基甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物進(jìn)行反應(yīng) 其中R、X和Pr定義同上；一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr表示羥基保護(hù)基，它包括將下列通式所示化合物與過(guò)氧酸在堿存在下進(jìn)行反應(yīng) 其中R、X和Pr定義同上，R2代表低級(jí)烷基，且R3代表甲基或低級(jí)烷氧基；一種制備下式所示化合物及其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr指羥基保護(hù)基且A為CH或氮原子，它包括將下列通式所示化合物與1，2，4-三唑或咪唑或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中R、X和Pr定義同上；一種制備下列通式化合物及其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr羥基保護(hù)基，且L為離去基團(tuán)，它包括鹵化、烷基磺化經(jīng)或芳基磺化下列通式所示化合物 其中R、X和Pr定義同上；一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且A為CH或氮原子，它包括將下式所示化合物與1，2，4-三唑或咪唑或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中R、X和Pr定義同上且L為離去基團(tuán)；一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且A為CH或氮原子，它包括將下式所示化合物或其鹽的羥基保護(hù)基Pr脫保護(hù) 其中R、X、Pr和A定義同上；一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且A為CH或氮原子，它包括下列通式所示化合物與氧化劑進(jìn)行反應(yīng) 其中R、X和A定義同上；和一種制備下列通式化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示原子或鹵原子，且A為CH或氮原子，它包括將下式所示化合物與羥胺-O-磺酸進(jìn)行反應(yīng) 其中R、X和A定義同上。
這些方法涉及制備用于制備抗真菌劑的合成中間體的方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步涉及用作合成中間體的下列化合物或其鹽。即，本發(fā)明涉及下列通式所示化合物或其鹽； 其中R意指低級(jí)烷基，Pr表示羥基保護(hù)基，且L表示離去基團(tuán)；下列通式所示化合物或其鹽； 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且Q表示氧原子或CH2；下列通式所示化合物或其鹽； 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基；下列通式所示化合物或其鹽 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，M表示羥基或離去基團(tuán)；和下列通式所示化合物及其鹽； 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且A表示CH或氮原子。
下面詳述本發(fā)明和文中所用的術(shù)語(yǔ)。R意指低級(jí)烷基。該低級(jí)烷基指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。優(yōu)選的基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基等。
R1表示氫原子或羧基保護(hù)基。
本文所使用的羧基保護(hù)基可為通常在有機(jī)合成領(lǐng)域中作為羧基保護(hù)基的任何已知基團(tuán)，并且不作特別的限定?？衫e的羧基保護(hù)基包括例如，含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，如甲基、乙基、異丙基和叔丁基；鹵代低級(jí)烷基，如2-碘代乙基和2，2，2-三氯乙基；低級(jí)烷氧基烷基；如甲氧基甲基，乙氧基甲基和異丁氧基甲基；低級(jí)脂族酸基烷基如乙酸基甲基、丙酸基甲基、丁酸基甲基和新戊酸基甲基；低級(jí)烷氧基羰基氧烷基，如甲氧基羰基氧甲基、1-甲氧基羰基氧乙基、乙氧基羰基氧甲基、1-乙氧基羰基氧乙基和2-甲氧基羰基氧乙基；芳烷基，如芐基、對(duì)-甲氧基芐基、鄰硝基芐基和對(duì)硝基芐基；二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基)-甲基等等。
這些羰基保護(hù)基的脫保護(hù)可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)完成，如水解，還原等，這取決于所使用保護(hù)基的類型。
Pr表示羥基保護(hù)基。
本文所使用的羥基保護(hù)基團(tuán)可以是有機(jī)合成領(lǐng)域中用作羥基保護(hù)基的任何已知基團(tuán)，并且不受到特別的限制。羥基保護(hù)基的例子包括，例如，低級(jí)烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等；低級(jí)烷基芳基甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基等；低級(jí)烷氧基甲基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基等，例如，四氫吡喃基；芳烷基，如芐基，對(duì)甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基等；?；?，如甲?；?、乙?；龋坏图?jí)烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基、2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等；鏈烯基氧羰基，如2-丙烯基氧羰基、2-氯-2-丙烯基氧羰基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基氧羰基、2-甲基-2-丙烯基氧羰基、2-丁烯基氧羰基、肉桂基氧羰基等；芳烷基氧羰基，如芐基氧羰基、對(duì)甲氧基芐基氧羰基、鄰硝基芐基氧羰基、對(duì)硝基芐基氧羰基等。
這些羥基保護(hù)基脫保護(hù)可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)完成，如水解、還原等，它取決于所使用保護(hù)基的類型。
L為離去基團(tuán)。
本文所使用的離去基團(tuán)可以是有機(jī)合成領(lǐng)域中作為離去基團(tuán)的任何已知基團(tuán)，并且不受特別的限定。離去基團(tuán)的例子包括，例如，鹵原子，如氯原子、溴原子、碘原子等；烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基等；芳硫基，如苯硫基、甲苯硫基、2-吡啶硫基等；烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基等；芳基磺酰氧基，如，苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；鏈烷酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等；烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基、甲基丙基氨基等；和取代的磷酰氧基，如二苯氧基磷酰氧基等。因此，在本發(fā)明反應(yīng)中所使用的活化劑包括，例如，酸酐，如三氟乙酰酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、對(duì)甲苯磺酸酐等；酰氯，如甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、氯代磷酸二苯酯，也包括2-巰基吡啶、草酰氯、亞硫酰氯、亞硫酰溴等。
兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子。鹵原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
Y意指氯原子、溴原子或碘原子。例如通過(guò)用金屬如Mg激活Y形成鹵化鎂(-MgY)可獲得下列通式所示化合物的活性衍生物而形成格利雅試劑 其中兩個(gè)X彼此相同或不同且表示氫原子或鹵原子，且Y代表氯原子、溴原子或碘原子。
本文所使用的過(guò)氧酸可以是有機(jī)合成中常用的任何過(guò)氧酸，并且不受特別的限制。過(guò)氧酸的例子包括，例如有機(jī)過(guò)氧酸，如間氯過(guò)苯甲酸(metha chloroperbenzoic acid)(m CPBA)、過(guò)乙酸等，以及過(guò)氧化氫水溶液。間氯過(guò)苯甲酸是優(yōu)選的。
本文所使用的氧化劑可以是任何有機(jī)合成中常用作氧化劑的那些，并且不受特別的限制。氧化劑的例子可以包括，例如，四氧化鋨、高錳酸鉀等。
烷氧基二甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物意指用與上述低級(jí)烷基相應(yīng)的烷氧基取代的二甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物，并且具體包括甲氧基二甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，甲氧基二甲基甲硅烷基甲基溴化鎂，乙氧基二甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，乙氧基二甲基甲硅烷基甲基溴化鎂，丙氧基二甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，異丙氧基二甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，丙氧基二甲基甲硅烷基甲基溴化鎂，異丙氧基二甲基甲硅烷基甲基溴化鎂等。
二烷氧基甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物意指用與上述低級(jí)烷基相應(yīng)的烷氧基取代的甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物，具體包括
二甲氧基甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，二甲氧基甲基甲硅烷基甲基溴化鎂，二乙氧基甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，二乙氧基甲基甲硅烷基甲基溴化鎂，二丙氧基甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，二丙氧基甲基甲硅烷基甲基溴化鎂，二丁氧基甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，二丁氧基甲基甲硅烷基甲基溴化鎂等。
本文所使用的堿可以是有機(jī)合成領(lǐng)域常用作堿的任何已知堿，并且不受特別的限制。堿的例子包括，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、叔丁氧鉀、吡啶、二甲基氨基吡啶基、三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、比啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、異喹啉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、丁基鋰等。
A為CH或氮原子。
R2表示低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基定義同上。
R3表示甲基或低級(jí)烷氧基。低級(jí)烷氧基與上述低級(jí)基相應(yīng)，具體為含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基。1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
Q表示氧原子或CH2。
M表示羥基或離去基團(tuán)。該離去基團(tuán)定義同上。
所使用的鹽不受其類型的限制，并且包括，例如，無(wú)機(jī)酸的加成鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、高氫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；有機(jī)羧酸的加成鹽，如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、三氟乙酸鹽等；有機(jī)磺酸的加成鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、?；撬猁}等；胺的加成鹽，如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N-’-二苯甲基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲烷基、乙氧苯基芐基胺鹽等；堿金屬的加成鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬的加成鹽、如鎂鹽、鈣鹽等；氨基酸的加成鹽，如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、甘氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。
可藥用的鹽意指制備藥物常用的常規(guī)鹽。
本文使用的羥胺衍生物可以是在有機(jī)合成中通?？蓮募柞；苌杌娜魏位衔?，并且不受特別的限定，它包括，例如，羥胺-O-磺酸等。
以下將描述下面總反應(yīng)式所示的本申請(qǐng)的制備方法。

途徑A-1為保護(hù)式(101)所示化合物羥基的途徑[其中R和R1定義同上。下同]。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法保護(hù)羥基，可制備式(102)所示化合物[其中Pr定義同上。下同]，其羥基已按這種方式保護(hù)。按照，例如Green的“Protective Groups in Organic Synthesis(A Wiley-Interscience Publication CO.，)”所述方法可制備用各種保護(hù)基保護(hù)的羥基。
途徑A-2為解封式(102)所示化合物的羧基保護(hù)基的途徑。類似于途徑A-1，在該途徑中，按照常規(guī)方法，例如，用酸或堿水解或催化還原，解封羧酸的保護(hù)基，可制備式(103)所示化合物。更具體地，通過(guò)在不抑制反應(yīng)的溶劑中，將式(102)化合物與鹽酸、三氟乙酸、乙酸、氫溴酸、甲酸、tosic acid、過(guò)氧化氫、三甲基甲硅烷基氯化物、叔丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、肼、碳酸鉀、碳酸鈉、三氟化硼、三溴化硼、鹵化鋁、四丁基氟化銨或類似物進(jìn)行反應(yīng)可完成解封。
途徑A-3為將離去基團(tuán)(L)加到式(103)所示化合物上的過(guò)程。通過(guò)將式(103)所示化合物與活化劑，例如，酸酐如三氟乙酸酐、甲磺酰酐、三氟甲磺酸酐或?qū)妆交撬狒?；酰氯，例如，甲磺酰氯、?duì)甲苯磺酰氯、氯磷酸二酯、草酰氯或亞硫酰氯；或2-硫基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，可獲得式(104)化合物。如果需要，根據(jù)所使用試劑的活性可使用縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。
在途徑B-1中，通過(guò)將式(104)所示化合物與下式所示化合物 [其中X和Y定義同上，下同]、或其活性衍生物(例如，其中Y為由金屬鎂活化的-MgCl、-MgBr或-MgI的格利雅試劑)進(jìn)行反應(yīng)，可制備式(104)中離去基團(tuán)L被二取代的苯基置換的式(105)化合物。
在途徑C-1中，通過(guò)將式(105)所示化合物與三苯基·亞甲基鏻(它是通過(guò)用堿如丁基鋰處理甲基三苯基氯化鏻，甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻而產(chǎn)生)反應(yīng)(稱為維悌希反應(yīng))，或通過(guò)與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂、三甲基甲硅烷基甲基溴化鎂或三甲基甲硅烷基甲基鋰反應(yīng)而形成甲硅烷基醇中間體，再用三氟化硼醚復(fù)合物或類似物將甲硅烷基醇中間體脫甲硅烷醇化，可制備式(106)所示的烯烴化合物。
途徑D-1為環(huán)氧化式(106)所示烯烴化合物的途徑。所用的環(huán)氧化劑不受特別的限制，只要它是能環(huán)氧化雙鍵的試劑。然而，作為其例子，可提及有機(jī)過(guò)氧酸如間氯過(guò)苯甲酸(mCPBA)和過(guò)乙酸，和過(guò)氧化氫水溶液。優(yōu)選地，可通過(guò)與間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)來(lái)制備式(107)所示的環(huán)氧化物。
也可通過(guò)下列途徑E-1來(lái)獲得式(107)所示的環(huán)氧化物。即，將式(105)化合物與氯甲基鋰(由氯碘甲烷或溴碘甲烷加堿如丁基鋰形成的)反應(yīng)，或者與二甲基·亞甲基锍氧、二甲基·亞甲基锍、二乙基·亞甲基锍氧或二乙基·亞甲基锍反應(yīng)可制備環(huán)氧化物。
途徑F-1為式(107)所示環(huán)氧化物直接開(kāi)環(huán)與咪唑環(huán)或1，2，4-三唑環(huán)結(jié)合的反應(yīng)。可通過(guò)式(107)所示環(huán)氧化物與咪唑或1，2，4-三唑的堿金屬鹽(它是通過(guò)堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀與咪唑或1，2，4-三唑在溶劑中混合而獲得的)反應(yīng)獲得式(108)所示的化合物[其中A為氮原子或CH。下同]。
途徑G-1為解封羥基保護(hù)基的途徑。該羥基保護(hù)基可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來(lái)解封。例如，它可通過(guò)以上給出的Green的文獻(xiàn)所述的方法來(lái)進(jìn)行。
途徑H-1為用氧化劑將烯烴化合物氧化為1，2-乙二醇的途徑。用氧化劑如四氧化鋨或高錳酸鉀處理式(106)所示化合物可制備式(110)所示化合物。
途徑I-1為式(105)所示化合物轉(zhuǎn)化為(110)所示化合物的途徑。在該途徑中，式(110)所示化合物可通過(guò)式(105)所示化合物與烷氧基二甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物或二烷氧基甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物反應(yīng)形成下列通式所示化合物 [其中R2為低級(jí)烷基，且R3表示甲基或低級(jí)烷氧基，下同]，然后再將由此獲得的化合物與過(guò)氧酸在堿存在下反應(yīng)來(lái)制備。
途徑J-1為式(110)所示化合物的伯羥基被離去基團(tuán)L取代的途徑。該方法可按途徑A-3來(lái)進(jìn)行。式(111)所示化合物可通過(guò)式(110)化合物與(優(yōu)選地)酰氯如甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、氯磷酸二苯酯、草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)來(lái)制備。
在途徑J-2中，通過(guò)按途徑F-1進(jìn)行反應(yīng)，可用咪唑基或1，2，4-三唑基置換式(111)所示化合物的離去基團(tuán)L。
途徑k-1為將式(109)所示化合物的伯羥基氧化為甲?；耐緩?。該伯羥基的氧化可按現(xiàn)有技術(shù)已知的方法進(jìn)行。通過(guò)使用，例如，金屬如鉻、錳或銀的鹽或氧化物，或二甲基亞砜(DMSO)類型的有機(jī)氧化劑來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)是容易的。作為試劑，可使用，例如，鉻酸·吡啶復(fù)合物、氯鉻酸吡啶或重鉻酸吡啶。另外，使用草酸氯的DMSO氧化法是常用的。
途徑L-1為式(112)所示化合物的甲?；磺杌脫Q的途徑。式(113)所示化合物可通過(guò)式(112)所示化合物與羥胺衍生物如羥胺磺酸反應(yīng)來(lái)制備。
途徑M-1和N-1為制備抗真菌劑的過(guò)程，該抗真菌劑是式(115)所示的最終化合物。在這些途徑中，顯示極好抗真菌活性的由式(115)所示的化合物可通過(guò)將硫化氫加到式(113)所示的化合物中而形成式(114)所示化合物、然后再將所獲得的化合物與2-溴-4’-甲基硫代苯乙酮反應(yīng)來(lái)制備。
本發(fā)明中可使用的溶劑不受特別的限制，只要他們不妨礙反應(yīng)且常用在有機(jī)合成中。然而，作為其例子，可提及低級(jí)醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；多元醇如1，2-乙二醇和甘油；酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和環(huán)己酮；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、2-甲氧基乙醇和1，2-二甲氧基乙烷；腈如乙腈和丙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；芳香族的如苯、甲苯、二甲苯、一氯苯、硝基苯、茚、吡啶、喹啉、可力丁和苯酚；烴如戊烷、環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷和石油醚；胺如乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、苯胺、二甲基苯胺、苯甲胺和甲苯胺；酰胺如甲酰胺、N-甲基吡啶烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；磷酰胺如六甲基磷酰三胺和六甲基亞磷酰三胺；有機(jī)酸如甲酸、乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸和氯乙酸；亞砜如二甲基亞砜；碳的硫化物如二硫化碳；水；和其它常用溶劑。這些溶劑可以是單一溶劑或其兩種或多種溶劑的混合溶劑?；旌先軇┑幕旌媳壤皇芴貏e的限制。
在以上途徑中，如果需要，所形成的產(chǎn)物可按現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法如硅膠或類似物的柱色譜進(jìn)行純化，而且如果需要，可進(jìn)行解封其保護(hù)基的反應(yīng)。保護(hù)基的解封可通過(guò)將產(chǎn)物還原(如催化還原)或溶劑分解來(lái)進(jìn)行。
除此之外，下式所示化合物或其鹽 下列通式所示化合物或其鹽； 下列通式所示化合物或其鹽； 下列通式所示化合物或其鹽； 和下列通式所示化合物或其鹽； [其中式(116)到(120)中，R、Pr、L、X、Q、M和A定義均同上]在本申請(qǐng)制備方法中和在具有極好抗真菌活性化合物的合成中是有用的。
這里，在本發(fā)明的化合物及制備方法中，在其分子中有手性碳原子的立體異構(gòu)體以S構(gòu)型或R構(gòu)型存在。除此之外，由于具有雙鍵，存在E或Z型幾何異構(gòu)體。為方便起見(jiàn)，在本說(shuō)明書(shū)中描述一種構(gòu)型。然而，其兩種化合物及其混合物均包含在本發(fā)明中。為了方便起見(jiàn)，本發(fā)明的化合物不受所述化學(xué)式所示化合物的限制。光學(xué)異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)光學(xué)拆分技術(shù)分離，同時(shí)，非對(duì)映體可采用常用的分離方法如色譜進(jìn)行分離。
當(dāng)打算制備單一異構(gòu)體時(shí)，按照本申請(qǐng)的相應(yīng)制備方法，可立體選擇性地或?qū)τ尺x擇性地進(jìn)行制備。
鑒于抗真菌活性的觀點(diǎn)，空間上優(yōu)選地使用以旋光活性羥基-2-甲基丙酸(S)甲酯作為通式(101)化合物或原料的制備方法來(lái)完成以上制備過(guò)程，以便在保持其立體結(jié)構(gòu)的同時(shí)形成通式(113)的化合物，由此獲得旋光活性(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈作為通式(113)的化合物，和獲得用于具有此立體結(jié)構(gòu)合成的中間體。
根據(jù)本申請(qǐng)，例如，可制備下列通式所示的新的化合物或其鹽 其中兩個(gè)X彼此相同或不同且各自為鹵原子或氫原子；R4表示氫原子或低級(jí)烷基，r和m彼此相同或不同且各自為0或1；A為N或CH；W表示可具有一個(gè)或多個(gè)取代基并可含一個(gè)或多個(gè)選自N、S和氧的雜原子的芳香環(huán)，或其稠環(huán)；E為可具有一個(gè)或多個(gè)取代基且可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳香環(huán)、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烷二基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯二基，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈炔二基；G為式-S-、＞SO、＞SO2、＞C＝S、＞C-O、-O-、＞N-R5、＞C＝N-OR5或-(CH2)j-所示的基團(tuán)，其中R5為氫原子或低級(jí)烷基、且j為1-4的整數(shù)；并且Z表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、氰基、低級(jí)鏈烷?；?、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯氧基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的咪唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的三唑基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代在的四唑基、或具有一個(gè)或多個(gè)取代基的氨基。
下文將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的某些實(shí)施例。然而，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。在下列實(shí)施例中，1H NMR譜是用Varian Company制造的FT NMR(400MHz)測(cè)量的。
另外，下文中的Tr、Ms、MOM、TBDPS和Bn分別表示三苯甲基、甲磺?；⒓籽趸谆?、叔丁基二苯基甲硅烷基和芐基。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例下文將通過(guò)實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和制備實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明。但本發(fā)明不只限制于這些實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和制備實(shí)施例。實(shí)施例11-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成。 將4-(2，4-二氟苯基)噻唑(330mg)溶于乙醚(3ml)后，將該溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃，加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.06ml)，并且將所得到的混合物攪拌約10分鐘。滴加2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(306mg)的四氫呋喃溶液到該混合物中后，將該液體反應(yīng)混合物加熱至-20℃，加入氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。以硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑。該殘余物溶于二甲基甲酰胺(3ml)中生成溶液(A)。另一方面，制備含有1，2，4-三唑(350ml)和60％氫化鈉(135mg)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)(B)。然后將溶液(B)加至溶液(A)中，并將該混合物于60℃加熱6小時(shí)。將乙酸乙酯和水加到該液體反應(yīng)混合物中，并用水洗滌有機(jī)層數(shù)次，蒸除該溶劑。隨后將該殘余物于硅膠柱上進(jìn)行色譜，用乙醚重結(jié)晶含有目的化合物的餾分，由此得到標(biāo)題化合物(390mg)。隨后所述的表1顯示了其物理性質(zhì)。實(shí)施例2(1)1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基-苯并噻唑-2-基)-2-氯乙醇的合成 將6-氰基苯并噻唑(1.60g)溶于四氫呋喃(80ml)后，使該溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-98℃，用10分鐘將1.6M正丁基鋰的已烷溶液(5.9ml)滴加到該溶液中，并將所得的混合攪拌5分鐘。滴加2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2.85g)的四氫呋喃(20ml)溶液到該混合物中。將該液體反應(yīng)混合物加熱至-10℃后，往其中加入氯化銨溶液。將該混合物加熱至室溫后，取出有機(jī)層并減壓蒸除溶劑。用乙酸乙酯萃取水層，該萃取液與有機(jī)層的殘余物合并。該有機(jī)層用水洗滌，再用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾。隨后將該殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜(溶劑己烷/乙酸乙酯＝20/l，然后，己烷/乙酸乙酯＝5/1)，由此得到目的化合物(1.49g)。
(2)1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙醇的合成 將氫化鈉(440mg)懸浮于二甲基甲酰胺(10ml)中，并將1，2，4-三唑(948mg)加至該懸浮液中，再往其中加入1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯并噻唑-2-基)-2-氯乙醇(1.49g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。將該混合物于60℃加熱4小時(shí)。該液體反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將乙酸乙酯和水加入其中。將分離的有機(jī)層用水洗滌3次，再用硫酸鎂干燥，之后再蒸除溶劑。該殘余物在二氯甲烷-二異丙基醚中重結(jié)晶，得到目的化合物(1.17g)熔點(diǎn)170-172℃。實(shí)施例31-(2，4-二氟苯基)-1-{4-[4-(5-四唑)-苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基苯基)-噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(熔點(diǎn)195-198℃)(400mg)溶于二甲基甲酰胺(1.2ml)。往該溶液中加入疊氮化鈉(191mg)和鹽酸三乙胺(404mg)。所得混合物于100℃加熱過(guò)夜(12小時(shí))。過(guò)濾除去不溶物后，蒸除溶劑，該殘余物溶于少量(各約2ml)的丙酮和乙酸乙酯中。將水加到該溶液中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)該溶液的pH至約4。過(guò)濾收集該生成的沉淀，用水洗，然后干燥，由此得到標(biāo)題化合物(380mg)。熔點(diǎn)252-254℃。隨后所述表2顯示了其物理特性。實(shí)施例41-(2，4-二氟苯基)-1-{4-[4-(5-(3-甲基)四唑)-苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇[結(jié)構(gòu)式A]和1-(2，4-二氟苯基)-1-{4-[4-(5-(4-甲基)四唑)-苯基)噻唑]-2-基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇[結(jié)構(gòu)式B]的合成結(jié)構(gòu)式A 結(jié)構(gòu)式B 將實(shí)施例3得到的1-(2，4-二氟苯基)-1-{4-[(4-(5-四唑)-苯基)-噻唑]-2-基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(320mg)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。往該溶液中加入碳酸銫(231mg)并將該混合物于60℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。加入甲基碘(0.048ml)，再將所得混合物于室溫下的攪拌過(guò)夜。在該混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。該萃取液在減壓下蒸除溶劑后，將殘余物上硅膠柱進(jìn)行色譜，，由此通過(guò)用1％甲醇·氯仿洗脫得到結(jié)構(gòu)式A的化合物[熔點(diǎn)188-191℃]，然后用2％甲醇·氯仿洗脫得到結(jié)構(gòu)式B的化合物[雙熔點(diǎn)110-115℃和185-187℃](60mg)。隨后所述表2顯示了它們的物理特性。實(shí)施例51-(2，4-二氟苯基)-1-[2-(4-1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯基)-噻唑-5-基)]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)-噻唑-5-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的二甲基甲酰胺(3ml)溶液滴加到由1H-1，2，4-三唑(168mg)和60％氫化鈉(81mg)制備的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。將所得混合物于100℃加熱30小時(shí)。該液體反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水并用乙酸乙酯萃取。蒸除該萃取液的溶劑，然后將所得殘余物上硅膠柱進(jìn)行色譜(用3％甲醇·乙酸乙酯洗脫)，由此得到該標(biāo)題化合物(60mg)。隨后所述的表2顯示了其物理特性。實(shí)施例61-(2，4-二氟苯基)-1-(6-硫代-氨基甲?；讲⑧邕?2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成
將1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(418mg)和三乙胺(500ml)溶于二甲基甲酰胺(4ml)中。在用冰水冷卻的同時(shí)，往所得溶液中通入硫化氫氣體5分鐘。于室溫放置6小時(shí)后，往該溶液中加入水和乙酸乙酯使其分層。有機(jī)層用水洗滌兩次，再用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到目的化合物(437mg)。隨后所述表2中顯示了其物理特性。實(shí)施例71-(2，4-二氟苯基)-1-(6-(3-甲基-噻唑-1-基)-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-硫代氨基甲酰基-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(219mg)溶于乙醇(2ml)中，并將碳酸氫鈉(42mg)和溴代丙酮(46μl)加到該溶液中。將得到的混合物于60℃加熱3小時(shí)。往該液體反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯使其分層。有機(jī)層用鹽水洗并干燥，然后蒸除溶劑。隨后將該殘余物上硅膠柱進(jìn)行色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝100∶1)，由此得到目的化合物(114mg)。熔點(diǎn)213-215℃。實(shí)施例81-(2，4-二氟苯基)-1-(6-噻唑-1-基)-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-硫代氨基甲?；讲⑧邕?2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-)乙醇(181mg)和溴代乙醛縮二甲醇(256μl)溶于乙醇(2ml)中。往該溶液中加入3滴濃硫酸并使其回流2.5小時(shí)。冷卻該液體反應(yīng)混合物后，往其中加入水和飽和的碳酸氫鈉水溶液，所得混合物再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，再用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑。將己烷加到該殘余物中以固化反應(yīng)產(chǎn)物，然后過(guò)濾收集反應(yīng)產(chǎn)物并用己烷洗滌，由此得到目的化合物(168mg)。溶點(diǎn)162-166℃。
實(shí)施例9(1)1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-硫代氨基甲?；绶?2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(1.6g)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，并往其中加入α-溴乙基丙酮酸(0.67ml)。所得到的混合物于60℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，加入水并用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。隨后將殘余物上硅膠柱進(jìn)行色譜(氯仿∶甲醇＝80∶1)，由此得到油狀物質(zhì)(1.78g)。
(2)1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲?；邕?2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成 將步驟(1)得到的1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(1.7g)溶于飽和的氨的甲醇溶液(35ml)中，并且將所得溶液于室溫放置23小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，從二氯甲烷-乙醚中得到結(jié)晶(1.2g)。熔點(diǎn)112-115℃。實(shí)施例101-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成 將1-(2，4-2氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲?；邕?2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(1.2g)溶于吡啶(7.1ml)中。在冰浴中冷卻該溶液，并往其中加入磷酰氯(0.29ml)。將得到的混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)后，向該反應(yīng)混合物中加入鹽水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用6N鹽酸(20ml)洗一次。再用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各洗滌一次。如此洗滌過(guò)的有機(jī)層用硫酸鎂干燥后蒸除溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)色譜進(jìn)行純化。從二氯甲烷的乙醚溶液中重結(jié)晶，得到固體(800mg)。熔點(diǎn)172-173℃。
實(shí)施例11-17采用與實(shí)施例1相同的方法制備通式(II)所表示的化合物 式II中，A、M和L如表1所示被取代。
表1

實(shí)施例18-87表2匯總了采用與實(shí)施例1-10相同的方法制備的目的化合物。
表2實(shí)施例 目的化合物 物理特性18 mp177～179℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(2H，s)，5.93(1H，s)，6.78～6.90(2H，m)，7.11(2H，brt，J＝8.7Hz)，7.38(1H，s)，7.65～7.72(1H，m)，7.80～7.86(2H，m)，7.87(1H，s)，8.10(1H，s).19 mp124～126℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.39(3H，s)，5.26(2H，s)，5.86(1H，s)，6.77～6.87(2H，m)，7.23(2H，brd，J＝8.0Hz)，7.38(1H，s)，7.62～7.70(1H，m)，7.75(2H，brd，J＝8.0Hz)，7.85(1H，s)，8.10(1H，s)20 mp168～169℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(2H，s)，5.95(1H，s)，6.77～6.88(2H，m)，7.39(2H，brd，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.65～7.71(1H，m)，7.79(2H，brd，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，8.09(1H，s)21 mp195～198℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.24(1H，d，J＝14.5Hz)，5.28(1H，d，J＝14.5Hz)，6.05(1H，s)，6.78～6.90(2H，m)，7.60(1H，s)，7.68～7.74(1H，m)，7.71(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.89(1H，s)，7.97(2H，brd，J＝8.5Hz)，8.11(1H，s)3 mp252～254℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.27(2H，s)，7.0～7.05(1H，m)，7.18～7.25(1H，m)，7.43(1H，s)，7.50～7.57(1H，m)7.72(1H，s)，8.12(2H，brd，J＝8.5Hz)，8.20(2H，brd，J＝8.5Hz)，8.28(1H，s)，8.33(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性結(jié)構(gòu)式A4 mp188～191℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.42(3H，s)，5.27(1H，d，J＝14.4Hz)，5.32(1H，d，J＝14.4Hz)，5.94(1H，s)，6.79～6.89(2H，m)，7.55(1H，s)，7.65～7.72(1H，m)，7.88(1H，s)，7.99(2H，brd，J＝8.6Hz)，8.13(1H，s)，8.20(2H，brd，J＝8.6Hz)結(jié)構(gòu)B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體)4 mp185～187℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.22(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.02(1H，s)，6.79～6.91(2H，m)，7.61(1H，s)，7.69～7.76(1H，m)，7.82(2H，brd，J＝8.2Hz)，7.89(1H，s)，8.06(2H，brd，J＝8.2Hz)，8.14(1H，s)22 mp142～143℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.41(3H，d，J＝0.9Hz)，5.19(2H，s)，5.75(1H，s)，6.75～6.9(2H，m)，6.85(1H，brs)，7.55～7.65(1H，m)，7.83(1H，s)，8.07(1H，s)23 mp217～220℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.25(2H，s)，5.94(1H，s)，6.77～6.9(2H，m)，7.65～7.72(1H，m)，7.79(1H，s)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(1H，s)，8.11(1H，s)，8.82(1H，d，J＝2.2Hz)24 mp147～149℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.32(3H，d，J＝2.1Hz)，5.14(1H，d，J＝14.1Hz)，5.24(1H，d，J＝14.1Hz)，5.83(1H，s)，6.78～7.00(4H，m)，7.38～7.44(1H，m)，7.61～7.68(1H，m)，7.87(1H，s)，8.10(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性25 Oily or waxy matter1HN.M.R.(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，1.25～1.40(4H，m)，1.60～1.75(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，5.15(1H，d，J＝14.1Hz)，5.21(1H，d，J＝14.1Hz)，5.75(1H，s)，6.76～6.86(3H，m)，7.56～7.62(1H，m)，7.83(1H，s)，8.06(1H，s)26 Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ5.19(2H，s)，6.34(1H，s)，6.78～6.9(2H，m)，7.65～7.7(1H，m)，7.90(1H，s)，7.96(1H，s)，8.12(1H，s)27 Solld，amorphous1HN.M.R.(CDCl3)δ4.89(1H，d，J＝14.2Hz)，5.22(1H，d，J＝14.2Hz)，5.84(1H，s)，6.73～6.90(2H，m)，7.11(2H，brt，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69～7.75(1H，m)，7.84～7.89(2H，m)，7.88(1H，s)，8.05(1H，s)28 1HN.M.R.(CDCl3)δ4.91(1H，d，J＝14.1Hz)，5.23(1H，d，J＝14.1Hz)，5.86(1H，s)，6.78～7.02(4H，m)，7.68～7.76(2H，m)，7.87(1H，s)，8.05(1H，s)，8.18～8.25(1H，m)29 Solid，amorphcus1HN.M.R.(CDCl3)δ4.90(1H，d，J＝14.1Hz)，5.22(1H，d，J＝14.1Hz)，5.96(1h，s)，6.79～6.91(2H，m)，7.7～7.77(4H，m)，7.89(1H，s)，7.99(2H，brd，J＝8.5Hz)，8.06(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例目的化合物 物理特性30 mp129～131℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.08(1H，d，J＝14.3Hz)，5.18(1H，d，J＝14.3Hz)，6.98～7.05(1H，m)，7.18～7.25(1H，m)，7.25(1H，s)，7.45～7.52(1H，m)，7.73(1H，s)，8.02(1H，d，J＝0.7Hz)，8.11(4H，brs)，8.34(1H，s)結(jié)構(gòu)式A31 mp147～149℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.42(3H，s)，4.92(1H，d，J＝14.1Hz)，5.24(1H，d，J＝14.1Hz)，5.89(1H，s)，6.79～6.91(2H，m)，7.68(1H，d，J＝1.5Hz)，7.70～7.77(1H，m)，7.88(1H，s)，8.01(2H，brd，J＝8.2Hz)，8.07(1H，s)，8.20(2H，brd，J＝8.2Hz)結(jié)構(gòu)B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體)31 mp113～115℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.22(3H，s)，4.93(1H，d，J＝14.1Hz)，5.24(1H，d，J＝14.1Hz)，5.99(1H，s)，6.80～6.92(2H，m)，7.72(1H，d，J＝1.6Hz)，7.72～7.78(1H，m)，7.83(2H，brd，J＝8.6Hz)，7.89(1H，s)，8.08(1H，s)，8.08(2H，brd，J＝8.6Hz)32 Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ1.27(6H，d，J＝6.2Hz)，2.48(2H，dd，J＝12.1，10.6Hz)，3.55(2H，dd，J＝12.1，3.1Hz)，3.75～3.83(2H，m)，4.88(1H，d，J＝14.1Hz)，5.21(1H，d，J＝14.1Hz)，5.72(1H，s)，6.79～6.9(2H，m)，6.88(2H，brd，J＝9.2Hz)，7.51(1H，d，J＝1.6Hz)，7.67～7.73(1H，m)，7.76(2H，brd，J＝9.2Hz)，7.86(1H，s)，8.04(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性33 1HN.M.R.(CDCl3)δ4.93(1H，d，J＝14.1Hz)，5.19(1H，d，J＝14.1Hz)，6.67(1H，brs)，6.78～6.90(2H，m)，7.14(1H，s)，7.28(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(1H，s)，7.70～7.75(1H，m)，7.74(1H，s)，7.81(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，8.11(1H，s)34 mp170～171℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.92(1H，d，J＝14.1Hz)，5.24(1H，d，J＝14.1Hz)，5.87(1H，s)，6.80～6.95(2H，m)，7.67(1H，d，J＝1.5Hz)，7.71～7.77(1H，m)，7.85(2H，s)，7.89(1H，s)，7.99～8.03(2H，m)，8.07(1H，s)，8.14～8.18(2H，m)35 1HN.M.R.(CDCl3)δ4.87(1H，d，J＝14.1Hz)，5.18(1H，d，J＝14.1Hz)，6.23(1H，s)，6.79～6.90(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.5，0.9Hz)，7.38(1H，d，J＝1.6Hz)，7.41(1H，t，J＝1.5Hz)，7.67～7.73(1H，m)，7.86(1H，s)，8.06(1H，s)，8.07(1H，t，J＝0.9Hz)36 mp240～242℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ3.45～3.57(8H，m)，5.04～5.08(1H，m)，5.20～5.24(1H，m)，6.98～7.16(5H，m)，7.38～7.45(1H，m)，7.58～7.62(2H，m)，8.17(1H，s)，8.88(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性37 mp152～153℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.72(1H，d，J＝14.1Hz)，5.11(1H，d，J＝14.1Hz)，5.75(1H，s)，6.74～6.84(2H，m)，7.10～7.15(2H，m)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58～7.65(3H，m)，7.82(1H，s)，7.98(1H，s)28 1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.08(1H，d，J＝14.3Hz)，5.19(1H，d，J＝14.3Hz)，6.9～7.05(1H，m)，7.18～7.28(1H，m)，7.24(1H，s)，7.44～7.52(1H，m)，7.72(1H，s)，7.95～8.12(4H，m)，7.99(1H，s)，8.31(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，s)，9.23(1H，d，J＝2.0Hz)，9.46(1H，s)39(5) 1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.07(1H，d，J＝14.4Hz)，5.18(1H，d，J＝14.4Hz)，6.97～7.03(1H，m)，7.18～7.25(1H，m)，7.23(1H，s)，7.44～7.5(1H，m)，7.72(1H，s)，7.97(2H，brd，J＝8.8Hz)，8.06(2H，brd，J＝8.8Hz)，8.27(1H，s)，8.33(1H，s)，9.38(1H，s)40 mp142～144℃1HN.M.R.(DMSO-dG)δ2.50(3H，s)，5.04(1H，d，J＝14.3Hz)，5.16(1H，d，J＝14.3Hz)，6.96～7.02(1H，m)，7.15～7.25(1H，m)，7.18(1H，s)，7.31(2H，brd，J＝8.2Hz)，7.42～7.5(1H，m)，7.71(1H，s)，7.79(2H，brd，J＝8.2Hz)，7.89(1H，s)，8.32(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性41 mp162～163℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.27(2H，s)，5.88(1H，s)，6.8～6.9(2H，m)，7.25～7.35(8H，m)，7.45～7.5(2H，m)，7.7～7.78(1H，m)，7.89(1H，s)，8.15(1H，s)42 mp126～127℃Elemental Calculated C；54.20，H；3.04 N；16.86analysis Found C；53.92，H；3.10 N；16.681HN.M.R.(CDCl3)δ4.84(1H，d，J＝14.1Hz)，5.18(1H，d，J＝14.1Hz)，6.19(1H，bs，)，6.78～6.89(m，2H)，7.02(1H，dd，J＝4.0，1.8Hz)，7.47(1H，d，J＝4.0Hz)，7.71(1H，dt，J＝6.4，9.2Hz)，7.81(1H，s)，8.05(1H，s)43 Mass MH+376 Oily matter1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.02(1H，d，J＝14.3Hz)，5.14(1H，d，J＝14.3Hz)，6.93～6.99(1H，m)，7.13(1H，d，J＝2.7Hz).7.13～7.29(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2.7Hz)，7.44～7.50(1H，m)，7.69(1H，s)，7.93(1H，s)，8.31(1H，s)結(jié)構(gòu)式A44 mp135～137℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.36(3H，s)，4.90(1H，d，J＝14.1Hz)，5.23(1H，d，J＝14.1Hz)，5.80(1H，s)，6.77～6.87(2H，m)，6.99～7.00(1H，m)，7.27(1H，s)，7.61(1H，d，J＝3.9Hz)，7.72(1H，dt，J＝9.2，6.4Hz)，7.84(1H，s)，8.06(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性44 結(jié)構(gòu)式B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體) mp179～182℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.20(3H，s)，5.07(1H，d，J＝14.3Hz)，5.18(1H，d，J＝14.3Hz)，6.98～7.02(1H，m)，7.18～7.23(1H，m)，7.24(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝1.3，3.5Hz)，7.48～7.52(1H，m)，7.72(1H，s)，7.73(1H，d，J＝3.5Hz)，8.33(1H，s)45 mp142～145℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.19(1H，d，J＝14.1Hz)，5.30(1H，d，J＝14.1Hz)，6.41～6.43(1H，m)，6.79～6.84(1H，m)，6.86～6.92(1H，m)，7.18(1H，d，J＝5.3Hz)，7.29(1H，d，J＝5.3Hz)，7.65(1H，dt，J＝6.4，9.0Hz)，7.84(1H，s)，8.13(1H，s)Elemental Calculated C；54.20，H；3.04 N；16.86analysis Found C；54.00，H；2.88 N；16.7746 Solid，HNO3salt 205～210℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.18(1H，d，J＝13.9Hz)，5.70(1H，d，J＝13.9Hz)，6.82～6.87(1H，m)，7.00～7.06(1H，m)，7.31～7.37(1H，m)，7.33(1H，d，J＝5.3Hz)，7.64(1H，d，J＝5.3Hz)，7.69(1H，s)，8.25(1H，s)Mass MH+376結(jié)構(gòu)式A47 0ily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ4.32(3H，s)，5.19(1H，brd，J＝12.0Hz)，5.25(1H，brd，J＝12.0Hz)，5.90～6.67(2H，m)，7.33～7.39(1H，m)，7.36(1H，d，J＝5.3Hz)，7.44(1H，d，J＝1.1Hz)，7.53(1H，d，J＝5.3Hz)，7.69(1H，s)，8.23(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例目的化合物 物理特性結(jié)構(gòu)式B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體)47 Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ3.75(3H，s)，5.17(1H，d，J＝13.6Hz)，5.20(1H，d，J＝13.6Hz)，6.52(1H，d，J＝1.1Hz)，6.58～6.64(2H，m)，7.09(1H，d，J＝5.3Hz)，7.15(1H，dt，J＝6.41，9.0Hz)，7.50(1H，d，J＝5.3Hz)，7.71(1H，s)，8.23(1H，s)43 mp244～245℃MSMH-4131HN.M.R.(CDCl3)δ5.13(1H，d，J＝14.1Hz)，5.29(1H，d，J＝14.1Hz)，7.10～7.17(1H，m)，7.22～7.28(1H，m).7.49(1H，s)，7.70(1H，dt，J＝6.4，9.0Hz)，7.74(1H，s)，7.90(1H，s)，8.30(1H，s)Calculated C；43.75，H；2.21 N；13.61Fcund C；43.44，H；2.03 N；13.5149 mp203～208℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.15(1H，d，J＝13.9Hz)，5.29(1H，d，J＝13.9Hz)，7.01～7.07(1H，m)，7.12(1H，brs)，7.16～7.22(1H，m)，7.20(1H，s)，7.56(1H，dt，J＝6.8，9.0Hz)，7.70(1H，s)，8.30(1H，s)50 結(jié)構(gòu)式A mp191～194℃MSMH+470，4891HN.M.R.(CDCl3)δ4.13(3H，s)，5.21(1H，dd，J＝3.30，14.4Hz)，5.48(1H，dd，J＝5.0，14.4Hz)，5.94～6.01(1H，m)，6.81～6.87(2H，m)，7.39～7.46(1H，m)，7.59～7.60(1H，m)，7.86(1H，brd，J＝14.5Hz)，8.03(1H，d，J＝3.7Hz)Calculated C；41.03，H；2.59 N；20.94Found C；40.93，H；2.37 N；20.81
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物物理特性結(jié)構(gòu)式B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體)50 Solidmp83～92℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.09(3H，s)，5.24(1H，d，J＝14.1Hz)，5.43(1H，d，J＝14.1Hz)，6.13～6.20(1H，m)，6.82～6.91(2H，m)，5.41～7.47(1H，m)，7.48(1H，s)，7.87～7.90(1H，m)，8.07(m，s)51 mp54～58℃(Solid)IR 2231cm-11HN.M.R.(CDCl3)δ4.81(1H，d，J＝13.9Hz)，5.19(1H，d，J＝13.9Hz)，6.00(1H，s)，6.80～6.89(2H，m)，7.15(1Hbrs)，7.67～7.73(1H，m)，7.86(1H，brs)，7.88(1H，s)，8.05(1H，s)Colculaced C；54.20，H；3.04 N；16.86Found C；54.04，H；3.23 N；16.7452 HCl saltmp213～221℃Oily matter1HN.M.R.(CDCl3)δ5.01(1H，d，J＝14.3Hz)，5.22(1H，d，J＝14.3Hz)，6.73～6.87(2H，m)，7.67～7.73(1H，m)，7.75(1H，brs)，8.04(1H，s)，8.17(1H，brs)，8.21(1H，s)53 結(jié)構(gòu)式A mp118～120℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.36(3H，s)，4.90(1H，d，J＝14.3Hz)，5.25(1H，d，J＝14.3Hz)，5.73(1H，s)，6.77～6.89(2H，m)，7.52(1H，brs)，7.72(1H，dt，J＝6.4，9.3Hz)，7.86(1H，s)，7.97(1H，brs)，8.05(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性43 結(jié)構(gòu)B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體) mp117～120℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.19(3H，s)，4.99(1H，d，J＝14.3Hz)，5.25(1H，d，J＝14.3Hz)，5.95(1H，s)，6.81～6.87(2H，m)，7.50(1H，brs)，7.73(1H，dt，J＝6.4，9.2Hz)，7.77(1H，brs)，7.88(1H，s)，8.07(1H，s)54 Yellow solid1HN.M.R.(CDCl3)δ4.85(1H，d，J＝14.5Hz)，5.21(1H，d，J＝14.5Hz)，5.83(1H，s)，6.77～6.87(2H，m)，7.14(1Hbrs)，7.43(1H，brs)，7.50(1H，brs)，7.68(1H，dt，J＝6.4，9.2Hz)，7.83(1H，s)，7.84(1H，s)，8.04(1H，s)55 mp112～115℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.88(1H，d，J＝14.4Hz)，5.27(1H，d，J＝14.4Hz)，5.65(1H，brs)，5.80(1H，s)，6.79～6.89(2H，m)，7.19(1H，brs)，7.42(1H，brs)，7.70～7.76(1H，m)，7.77(1H，brs)，7.87(1H，s)，8.06(1H，s)，8.06(1H，s)56 mp172～173℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.89(1H，d，J＝14.0Hz)，5.26(1H，d，J＝14.0Hz)，5.87(1H，s)，6.80～6.89(2H，m)，7.47(1H，s)，7.72(1H，dt，J＝6.4，9.3Hz)，7.83(1H，s)，7.87(1H，s)，7.90(1H，s)，8.07(1H， s)Calculated C；52.03，H；2.67 N；16.86Found C；51.93，H；2.75 N；16.79
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性57 mp162～165℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.11(1H，d，J＝14.1Hz)，5.19(1H，d，J＝14.1Hz)，6.98～7.03(1H，m)，7.21～7.26(1H，m)，7.50(1H，dt，J＝7.0，9.2Hz)，7.67(1H，s)，7.79(1H，s)，8.22(1H，s)，8.47(1H，s)，8.49(1H，s)58 結(jié)構(gòu)式A mp91～94℃(Solid)MSMH+4731HN.M.R.(CDCl3)δ4.49(3H，s)，4.90(1H，d，J＝14.5Hz)，5.27(1H，d，J＝14.5Hz)，5.85(1H，s)，6.79～6.90(2H，m)，7.45(1H，t，J＝1.5Hz)，7.73(1H，dt，J＝8.4，9.2Hz)，7.84(1H，d，1.5Hz)，7.88(1H，s)，8.07(1H，s)，8.23(1H，s)58 結(jié)構(gòu)式B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體) mp178～130℃1H.M.R.(CDCl3)δ4.44(3H，s)，4.88(1H，d，J＝13.6Hz)，5.29(1H，d，J＝13.6Hz)，5.71(1H，s)，6.77～6.87(2H，m)，7.57(1H，t，J＝1.5Hz)，7.77(1H，dt，J＝6.4，9.2Hz)，7.87(1H，s)，7.88(1H，d，J＝1.5Hz)，8.03(1H，s)，8.06(1H，s)59 mp189～191℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.89(1H，d，J＝14.7Hz)，5.21(1H，d，J＝14.7Hz)，5.84(1H，s)，6.77～6.89(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝1.7，4.0Hz)，7.41(1H，d，J＝4.0Hz)，7.74(1H，dt，J＝6.4，9.0Hz)，7.87(1H，s)，7.88(1H，s)，8.06(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性60 mp140～147℃1HN.M.R.(DMSO～d6)δ5.06(1H，d，J＝14.7Hz)，5.15(1H，d，J＝14.7Hz)，6.98～7.02(1H，7.14(1H，s)，7.17～7.23(1H，m)，7.22(1H，d，J＝4.0)，7.49(1H，J＝6.8，9.0Hz)，7.64～7.66(1H，m)，7.71(1H，s)，8.22～8.27(1H，m)，8.32(1H，s)61 (Solid)Minor component1HN.M.R.(CDCl3)δ4.44(3H，s)，4.90(1H，d，J＝14.2Hz)，5.22(1H，d，J＝14.2Hz)，6.70(1H，s)，6.78～6.90(2H，m)，6.98～6.99(1H，m)，7.46(1H，d，J＝4.0Hz)，7.71～7.79(1H，m)，7.88(1H，s)，8.02(1H，s)，8.06(1H，s)Maor component1HN.M.R.(CDCl3)δ4.50(3H，s)，4.90(1H，d，J＝14.2Hz)，5.24(1H，d，J＝14.2Hz)，5.90(1H，s)，6.73～6.90(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝1.8，4.0Hz)，7.42(1H，d，J＝4.0Hz)，7.71～7.79(1H，m)，7.89(1H，s)，8.07(1H，s)，8.23(1H，s)62 mp166～166.5℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.27(1H，d＝14.1Hz)，5.37(1H，d，J＝14.1Hz)，6.26(1H，s)，6.77～6.83(1H，m)，6.86～6.91(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.74(1H，dt，J＝6.4，9.0Hz)，7.88(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，8.23(1H，s)Calculated C；50.71，H；2.60 N；13.14Fcund C；50.57，H；2.58 N；12.89
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性63 mp130～131℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.32(2H，q，J＝14.3Hz)，6.05(1H，s)，6.77～6.89(2H，m)，7.26～7.40(1H，m)，7.46～7.50(1H，m)，7.70(1H，dt，J＝6.4，8.9Hz)，7.83～7.85(1H，m)，7.86(1H，s)，7.99～8.02(1H，m)，8.15(1H，s)Celculated C；55.31，H；3.80 N；15.18Found C；55.21，H；3.36 N；15.0364 mp170～172℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(1H，d，J＝14.0Hz)5.35(1H，d，J＝14.0Hz)，6.33(1H，s)，6.78～6.83(1H，m)，6.87～6.92(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.4Hz，8.3Hz)，7.89(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝8.3Hz，0.4Hz)，8.16(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝0.4Hz，1.4Hz)MSMH+＝38465 mp182～186℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.42(3H，s)，5.30(1H，d，J＝14.0Hz)，5.36(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18(1H，s)，6.78～6.88(2H，m)，7.43～7.55(1H，m)，7.72(1H，s)，7.73(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝0.4Hz，8.8Hz)，8.31(1H，dd，J＝1.6Hz，8.8Hz)，8.66(1H，d，J＝0.4Hz)MSMH+＝441
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性66 Solid1HN.M.R.(CDCl3)δ5.26(1H，d，J＝14.1Hz)，5.34(1H，d，J＝14.1Hz)，6.20(1H，s)，6.77～6.83(1H，m)，6.86～6.90(1H，m)，7.25(1H，brs)，7.66(1H，brs)，7.69～7.74(1H，m)，7.80(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.98(1H，dd，J＝0.4Hz，8.8Hz)，8.14(1H，s)，8.46(1H，dd，J＝0.4Hz，2.0Hz)67 mp162～166℃MSMH+＝4421HN.M.R.(CDCl3)δ5.29(1H，d，J＝14.2Hz)，5.35(1H，d，J＝14.2Hz)，6.12(1H，s)，6.78～6.83(1H，m)，6.85～6.91(1H，m)，7.37(1H，d，J＝3.4Hz)，7.70～7.76(1H，m)，7.88(1H，s)，7.88(1H，d，J＝3.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝0.8Hz，8.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，8.16(1H，s)，8.48(1H，dd，J＝0.8Hz，1.6Hz)68 mp213～215℃MSMH+＝4561HN.M.R.(CDCl3)δ2.51(3H，s)，5.30(1H，d，J＝14.4Hz)，5.33(1H，d，J＝14.4Hz)，6.10(1H，s)，6.78～6.90(2H，m)，6.91(1H，s)，7.69～7.76(1H，m)，7.87(1H，s)，8.01(1H，s)，8.02(1H，s)，8.16(1H，s)，8.45(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物物理特性69 mp232～233℃MSMH+＝5521HN.M.R.(CDCl3)δ5.30(1H，d，J＝14.0H2)，5.35(1H，d，J＝14.0Hz)，6.13(1H，s)，6.79～6.82(1H，m)，6.87～6.91(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.8H2)，7.49(1H，s)，7.71～7.77(1H，m)，7.88(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝0.4Hz，8.4Hz)，3.12(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)，3.17(1H，s)，8.55(1H，dd，J＝0.4Hz，1.8Hz)70 mp158～160℃1HN.M.R.(CDCl3)δ2.46(3H，s)，5.26(1H，d，J＝14.1Hz)，5.32(1H，d，J＝14.1Hz)，5.99(1H，s)，6.72～6.88(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，7.61(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63～7.71(1H，m)，7.84(1H，3)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，s)71 mp141～142℃1HN.M.R.(CDCl3)δ6.26(1H，d，J＝14.1Hz)，5.33(1H，d，J＝14.1Hz)，6.13(1H，s)，6.77～6.83(1H，m)，6.85～6.80(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝3.8，1.6Hz)，7.68～7.74(1H，m)，7.81(1H，d，J＝1.6Hz)，7.87(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，s)72 mp139～140℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.28(1H，d，J＝14.1Hz)，5.32(1H，d，J＝14.1Hz)，6.16(brs)，6.72～6.82(1H，m)，6.83～6.90(1H，m)，7.20(1H，ddd，J＝9.0，9.0，2.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.64～7.74(1H，m)，7.84(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝9.0，5.2Hz)，8.13(1H，s)
表2(續(xù))實(shí)施例目的化合物物理特性73 1HN.M.R.(CDCl3)δ1.75～2.20(1H，brs)，5.28(1H，d，J＝14.1Hz)，5.36(1H，d，J＝14.1Hz)，6.74～6.84(1H，m)，6.84～6.90(1H，m)，7.16(1H，d，J＝0.8Hz)，7.25～7.28(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.68～7.76(1H，m)，7.77～7.81(1H，m)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，s)74 mp175～177℃1HN.M.R.(CDCl3)δ3.16～3.20(4H，m)，3.86～3.90(4H，m)，5.24(1H，d，J＝14.3Hz)，5.32(1H，d，J＝14.3Hz)，5.95(1H，s)，6.74～6.89(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，7.23(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63～7.70(1H，m)，7.85(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.2Hz)，8.13(1H，s)75 mp148～149℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.29(1H，d，J＝14.2Hz)，5.34(1H，d，J＝14.2Hz)，6.24(1H，brs)，6.76～6.83(1H，m)，6.84～6.90(1H，m)，7.68～7.75(1H，m)，7.83(2H，brs)，7.85(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，brs)，8.24(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)76 mp207～209℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.28(1H，d，J＝14.1Hz)，5.36(1H，d，J＝14.1Hz)，6.42(1H，brs)，6.76～6.84(1H，m)，6.84～6.91(1H，m)，7.69～7.77(1H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.84(1H，s)，7.85(1H，d，J＝1.6Hz)，8.03(1H，d，J＝1.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s)，8.23(1H，d，J＝2.0Hz)
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性77 Oily matter1HN.M.R.(CD3OD)δ5.37(1H，d，J＝14.5Hz)，5.44(1H，d，J＝14.5Hz)，6.93～7.02(2H，m)，7.63～7.70(1H，m)，7.73(1H，s)，8.42(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.8Hz)，8.74(1H，d，J＝2.8Hz)78 Oily matter1NH.M.R.(CDCl3)δ5.26(1H，d，J＝14.1Hz)，5.36(1H，d，J＝14.1Hz)，6.23(1H，s)，6.77～6.92(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.2，4.5Hz)，7.73～7.80(1H，m)，7.68(1H，s)，8.16(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.5，1.6Hz)79 mp199～201℃1HN.M.R.(CDCl3)δ5.23(1H，d，J＝14.4Hz)，5.32(1H，d，J＝14.4Hz)，6.30(1H，s)6.76～6.82(1H，m)，6.87～6.91(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73～7.79(1H，m)，7.83(1H，s)，8.15(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)80 Amorphous1HN.M.R.(CDCl3)δ5.25(1H，d，J＝14.4Hz)，5.36(1H，d，J＝14.4Hz)，6.33(1H，s)，6.89～6.94(1H，m).7.22(1H，s，(br))，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，brs)，7.76～7.82(1H，m)，7.90(1H，s)，8.18(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，brs)，MSMH+＝427
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性81 mp144～146℃1HN.M.R.(CDCl3)δ3.97(3H，s)，5.23(1H，d，J＝14.2Hz)，5.31(1H，d，J＝14.2Hz)，6.04(1H，s)，6.77～6.90(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68～7.74(1H，m)，7.87(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，s)82 mp112～115℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.95(1H，d，J＝14.4Hz)，5.28(1H，d，J＝14.4Hz)，5.69(1H，s)，6.78～6.88(2H，m)，7.15(1H，d，J＝1.1Hz)，7.29～7.36(2H，m)，7.88～7.79(3H，m)，7.85(1H，s)，8.06(1H，s)83 mp186～189℃1R 2227cm-1HN.M.R.(CDCl3)δ4.95(1H，d，J＝14.2Hz)，5.27(1H，d，J＝14.2Hz)，5.97(1H，s)，6.58～6.90(2H，m)，7.24(1H，brs)，7.26(1H，s)，7.51～7.54(1H，m)，7.76(1H，dt，J＝6.4，9.2Hz)，7.87(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，s)，8.07(1H，s)MSMH+＝33384 mp122～127℃1HN.M.R.(DMSO-d6)δ5.17(1H，d，J＝14.3Hz)，5.29(1H，d，J＝14.3Hz)，6.97～7.03(1H，m)，7.16～7.21(1H，m)，7.51(1H，dt，J＝8.8，9.3Hz)，7.69(1H，s)，7.81(1H，s)，7.98(1H，brd，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，8.50(1H，s)，8.53(1H，s)MSMH+＝426
表2(續(xù))實(shí)施例 目的化合物 物理特性85 結(jié)構(gòu)式A mp162～166℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.42(3H，s)，4.98(1H，d，J＝14.1Hz)，5.31(1H，d，J＝14.1Hz)，5.80(1H，s)，6.79～6.85(2H，m)，7.25(1H，brs)，7.75(1H，dt，J＝6.4，9.2Hz)，7.87(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，8.08(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.7Hz)MSMH+＝44085 結(jié)構(gòu)式B(結(jié)構(gòu)式A的異構(gòu)體) mp105～110℃1HN.M.R.(CDCl3)δ4.19(3H，s)，4.49(1h，d，J＝14.3Hz)，5.29(1H，d，J＝14.3Hz)，5.97(1H，s)，6.79～6.91(2H，m)，7.28(1H，brs)，7.64(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.77(1H，1H，dt，J＝6.4，9.2Hz)，7.88(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝1.7Hz)，8.10(1H，s)MSMH+＝44086 1HN.M.R.(CDCl3)δ5.27(1H，d，J＝14.0Hz)，5.37(1H，d，J＝14.0Hz)，6.35(1H，s)，6.79～6.85(1H，m)，6.89～6.94(1H，m)，7.76～7.82(1H，m)，7.85(1H，d，J＝1.2Hz)，7.90(1H，s)，8.19(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41(1H，d，J＝8.8Hz)，3.61(1H，d，J＝1.7Hz)MH+＝42787 1HN.M.R.(CDCl3)δ5.28(1H，d，J＝10Hz)，5.34(1H，d，J＝10Hz)，6.29(1H，s)，6.78～6.84(1H，m)，6.88～6.94(1H，m)，7.75～7.82(1H，m)，7.89(1H，s)，7.93(2H，s)，8.13(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，d，J＝9.0Hz)MH+＝427 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1每組五只的ICR小鼠通過(guò)其尾靜脈注入白色假絲酵母MCY 8622菌株(2×106cfu/鼠)而被感染。1小時(shí)后，給各組的鼠口服施用表3所示[通示(III)表示的化合物]化合物，劑量為每Kg小鼠2.5mg或10mg。觀察7天來(lái)計(jì)算每組的平均存活天數(shù)。將該平均數(shù)作為一表示體內(nèi)抗真菌活性的指數(shù)。附帶說(shuō)明，通式(III)化合物如下所示
表3平均存活天數(shù)(天)通式(III)中的R12.5mg/kg 10mg/kg3.67.0 7.07.0 6.07.0 5.67.0 6.27.0
表3(續(xù))平均存活天數(shù)(天)通式(III)中的R12.5mg/kg 10mg/kg6.06.8 7.07.0 6.67.0 6.87.05.26.0制備實(shí)施例1制備原料1(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈結(jié)構(gòu)式 在氮?dú)夥障?，向溶?0ml甲苯中的5g(20.0ml)光學(xué)活性的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷溶液中加入80ml二乙基氰化鋁(1.0M甲苯溶液)。于50℃加熱該混合物12小時(shí)，并逐次往其中滴加10ml水和120ml 1N HCl。將得到的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，經(jīng)硅酸鎂載體濾板過(guò)濾，然后再用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。所得到的有機(jī)層用1∶1比率混合的水和飽和鹽水的液體洗滌4次，最后再用飽和鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑后，該殘余物用二異丙基醚洗滌，由此得到3.15g(56.6％)光學(xué)活性的(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈。該產(chǎn)物的物理特性如下所述。mp.181-182℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.17(3H，d，J＝7.2Hz)，3.29(1H，q，J＝7.2Hz)，4.82(1H，d，J＝14.0Hz)，4.97(1H，d，J＝14.0Hz)，5.44(1H，d，J＝0.8Hz)，6.74-6.82(2H，m)，7.39-7.46(1H，m)，
7.83(1H，s)，7.84(1H，s)MSMH+＝279.制備實(shí)施例2通過(guò)另一種方法制備原料1將388mg(1mmol)量的六水合氯化鐿于120℃，減壓下放置6個(gè)多小時(shí)。將該化合物于氮?dú)夥障聭腋∮?0ml四氫呋喃中，并使該懸浮液冷卻至-78℃。往該懸浮液中滴加1.9ml正丁基鋰(1.63M己烷溶液)，將該所得混合物于室溫下攪拌5分鐘，然后冷卻至-78℃。將0.8ml三甲基甲硅烷基氰慢慢滴加到該混合物中。將所得到的混合物于-78℃攪拌10分鐘，然后再于室溫?cái)嚢?分鐘，之后再冷卻至-78℃。將溶于1ml四氫呋喃的128mg(0.5mmol)光學(xué)活性的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷滴加到該混合物中，并且同時(shí)使所得到的混合物的溫度升至室溫。將飽和氯化銨水溶液加到該混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。所得到的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌。減壓蒸除該溶劑后，該殘余物用乙醚重結(jié)晶，由此得到81mg(58.2％)光學(xué)活性的(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈。制備實(shí)施例3通過(guò)另一種方法制備原料1將478mg(60.0mmol)量的氫化鋰加到冰冷卻的四氫呋喃溶液(50ml)中使其完全懸浮。10分鐘后，將5.4g(63.5mmol)丙酮合氰化氫[(CH3)2C(OH)CN]滴加到懸浮液中，之后繼續(xù)于室溫再攪拌1.5小時(shí)。往該混合物中加入5g(20.0mmol)光學(xué)活性的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷。將全部反應(yīng)物回流7小時(shí)。往所得的反應(yīng)混合物中加入100ml乙酸乙酯，然后逐次用100ml水和50ml氯化鈉溶液洗滌。然后，將它以硫酸鎂干燥。而后再過(guò)濾所得溶液。減壓濃縮濾液。往該濃縮液中加入50ml二異丙基醚。接著過(guò)濾所得溶液，得到4.2g(76.0％)光學(xué)活性的(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基。制備實(shí)施例4制備原料2制備2-(2，4-二氟苯基)-3-硫代酰胺-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇結(jié)構(gòu)式 往制備實(shí)施例1或2得到的原料1的外消旋體，即3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈(14g)中加入14ml H2O和O，O-二硫代磷酸二乙酯(73ml)，將所得混合物加熱回流30分鐘。該液體反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，然后用AcOEt萃取。所得AcOEt層用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，并用MgSO4干燥。此后，蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(SiO2300g，用CH2Cl2洗脫，然后逐次用1％、2％和3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)，然后用CH2Cl2-IPE重結(jié)晶，由此得到目的化合物(8.1g)。附帶說(shuō)明的是，當(dāng)用原料1的光學(xué)活性物質(zhì)替代原料1的外消旋體時(shí)，可類似地得到光學(xué)活性的原料2。
該產(chǎn)品的物理特性如下所述。mp164-167℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.11(3H，d，J＝7.1Hz)，3.69-3.72(1H，m)，4.55(1H，d，J＝14.3Hz)，5.08(1H，d，J＝14.3Hz)，6.71-6.08(2H，m)，7，42-7.48(1H，m)，
7.80(1H，brs)，7.94(1H，s)，8.41(1H，brs).MSMH+＝313.制備實(shí)施例5制備原料3制備2-溴-4’-氰基苯乙酮結(jié)構(gòu)式 將4’-氰基苯乙酮(10g)溶于100ml CHCl3，并往所得溶液中加入1m 148％HBr。于室溫下，往該混合物中滴加Br2(3.7ml)的CHCl3(10ml)溶液。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將飽和NaHCO3水溶液加到該液體反應(yīng)混合物中使其中和。該CHCl3層用水洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌，再用MgSO4干燥。之后，蒸除氯仿。將所得固體物質(zhì)在AcOEt-nHex中重結(jié)晶，由此得到目的化合物(3.49g)。該產(chǎn)品的物理特性如下所述。mp.82-84℃NMRδ溶劑(CDCl3)4.44(2H，s)，7.81-7.84(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝8Hz)制備實(shí)施例6制備原料4制備2-乙基-6-氯苯并噻唑結(jié)構(gòu)式 將2-氨基-5-硫代苯酚(2.618g)溶于N-甲基吡咯烷酮(6ml)，并往該溶液中加入丙酰氯(1.57ml)，之后于130℃加熱1.5小時(shí)。往該液體反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液以使該混合物分層。所得有機(jī)層用水洗滌，干燥并濃縮。該殘余物經(jīng)硅膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到2-乙基-6-氯苯并噻唑(2.3 g)。該產(chǎn)品物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.47(3H，t，J＝7.4Hz)，3.14(2H，q，J＝7.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz).制備實(shí)施例7制備原料5制備2-乙基-6-(1，2，3-三唑-2-基)-苯并噻唑結(jié)構(gòu)式 將1H-1，2，3-三唑(10.0g)溶于二甲基甲酰胺(280ml)中，并將60％氫化鈉(5.79g)在礦物油中的分散液在10分鐘內(nèi)一點(diǎn)一點(diǎn)地加到該溶液中。于室溫下，往該混合物中滴加4-氟硝基苯(18.6g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液，然后將所得混合物于50℃加熱攪拌9小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入400ml飽和氯化銨水溶液中，再往其中加入200ml水。然后將混合物用乙酸乙酯萃取(400ml×1,200ml×2)，該乙酸乙酯層用水、然后用飽和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。有機(jī)層減壓濃縮并經(jīng)硅膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)純化，得到4-(1，2，3-三唑-2-基)-硝基苯(11.5g)。
將4-(1，2，3-三唑-2-基)-硝基苯(5.75g)溶于300ml乙醇中，并往其中加入10％鈀-碳(0.58g)和水合肼(15.0g)。然后加熱回流5小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。該濾液在減壓下濃縮一次，加入500ml水，然后用乙酸乙酯(200ml，100ml×2)進(jìn)行萃取。如此得到的有機(jī)層用水、然后飽和鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到4-(1，2，3-三唑-2-基)-苯胺(5.0g)。該產(chǎn)物無(wú)需純化可用于下一步反應(yīng)。
將上面反應(yīng)得到的4-(1，2，3-三唑-2-基)-苯胺(5.0g)溶于55ml乙酸，并將硫氰酸銨(6.0g)加到該溶液中。在冰水冷卻的同時(shí)，攪拌所得到的混合物。將溴(1.62ml)的20ml乙酸溶液用30分鐘滴加到該混合物中。此后，將該混合物加熱至室溫并在該溫度地下攪拌4小時(shí)。
將該反應(yīng)混合物用冰水冷卻并滴加入濃氨水，然后調(diào)至pH6。過(guò)濾回收生成的沉淀，該沉淀用水、然后用冷乙醇洗滌，并在減壓下干燥，得到2-氨基-6-(1，2，3-三唑-2-基)苯并噻唑(5.6g)。
將2-氨基-6-(1，2，3-三唑-2-基)苯并噻唑(2.8g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，再將硝酸異戊酯(8.66ml)加到該溶液中，然后于65℃攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入100ml水中，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。所得有機(jī)層用水、然后用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。所得油狀物經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷)純化，得到6-(1，2，3-三唑-2-基)苯并噻唑(1.1g)。
將6-(1，2，3-三唑-2-基)苯并噻唑(1.1g)懸浮于乙醇(90ml)中，并將12ml一水合肼加到該懸浮液中。將所得混合物加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物后，往其中加入20ml水，并用乙酸將其pH調(diào)至約7。將該中和好的混合物用慚酸乙酯萃取3次，所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到2-氨基-5-(1，2，3-三唑-2-基)硫代苯酚(2.3g)。該產(chǎn)物無(wú)需純化可用下一步反應(yīng)。
將2-氨基-5-(1，2，3-三唑-2-基)硫代苯酚(2.3g)溶于N-甲基吡咯烷酮(8ml)，并將丙酰氯(0.472ml)加到該溶液中，然后于70℃加熱攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，之后用二氯甲烷萃取。所得有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮， 然后經(jīng)硅膠柱(己烷乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到目的化合物，即2-乙基-6-(1，2，3-三唑-2-基)-苯并噻唑(940mg)。該產(chǎn)物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體NMRδ溶劑(CDCl3)1.49(3H，t，J＝7.7Hz)，3.17(2H，q，J＝7.7Hz)7.83(2H，s)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，8.55(1H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例88制備下述結(jié)構(gòu)式的化合物 將2-(2，4-二氟苯基)-3-硫代酰胺-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(原料2)(156mg)溶于EtOH(2ml)，并將2-溴-4’-氰基苯乙酮(原料3)(224mg)加到該溶液中，之后加熱回流1小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液中和該液體反應(yīng)混合物，然后用AcOEt萃取。該萃取液用H2O、然后用飽和NaCl水溶液洗后，用MgSO4干燥，蒸除AcOEt。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜(SiO220g，用CH2Cl2、然后用1％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，再用IPE重結(jié)晶，得到目的化合物(109mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp196-197℃NRδ溶劑(CDCl2)1.23(3H，d，J＝8.0Hz)，4.09(1H，q，J＝8.0Hz)，4.26(1H，d，J＝14.3Hz)，4.92(1H，d，J＝14.3Hz)5.74(1H，s)，6.78-6.85(2H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.64(1H，s)，7.69(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz).MSMH+＝438.實(shí)施例89制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了用2-溴-4’-甲基硫代苯乙酮替代2-溴-4’-氰基苯乙酮外，按照實(shí)施例88所述相同方法，得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl2)
1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，2.54(3H，s)4.05(1H，q，J＝7.2Hz)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，4.88(1H，d，J＝14.4 Hz)，6.13(1H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.33(2H，br-d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，s)，7.46-7.54(1H，m)，7.66(1H，s)，7.82(2H，br-d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，s)).MSMH+＝459.實(shí)施例90 制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了用2-溴-2’，4’-二氟苯乙酮代替2-溴-4’-氰基苯乙酮外，按實(shí)施例88所述相同方法，和得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl2)1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，4.07(1H，q，J＝7.1Hz)，4.26(1H，d，J＝14.4Hz)，4.89(1H，d，J＝14.4Hz)，5.93(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.67(1H，s)，7.68(1H，s)，7.88(1H，s)，8.13-8.19(1H，m).MSMH+＝449.實(shí)施例91制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了用2-溴-4’-甲基苯乙酮替代2-溴-4’-氰基苯乙酮外，按照實(shí)施例88的相同方法，得到目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，4.04(1H，q，J＝7.1Hz)，4.28(1H，d，J＝14.3Hz)，4.88(1H，d，J＝143Hz)，6.24(1H，s)，6.76-6.84(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，s)，7.47-7.53(1H，m)，7.65(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，s).MSMH+＝427.實(shí)施例92制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
除了用2-溴-4’-甲基苯乙酮替代2-溴-4’-氰基苯乙酮外，按照實(shí)施例88的相同方法，得到目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.04(1H，q，J＝7.1Hz)，4.28(1H，d，J＝14.3Hz)，4.87(1H，d，J＝14.3Hz)，6.24(1H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，s)，7.47-7.53(1H，m)，7.65(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H，s).MSMH+＝443實(shí)施例93制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了用2-溴-4’-硝基苯乙酮替代2-溴-4’-氰基苯乙酮外，按照實(shí)施例88的相同方法，得到目的化合物。該化合物的物理特性如下述。mp180-182℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.25(3H，d，J＝7.1HZ)，4.11(1H，d，J＝7.1Hz)，4.27(1H，d，J＝14.2Hz)，4.94(1H，d，J＝14.2Hz)，5.70(1H，s)，6.79-6.85(2H，m)，7.43-7.55(1H，m)，7.70(1H，s)，
7.71(1H，s)，7.85(1H，s)，8.08(2H，d，J＝9.0Hz)，8.32(2H，d，J＝9.0Hz).MSMH+＝458.實(shí)施例94制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 向在30ml DMD中的1.570g 60％氫化鈉的懸浮液中加入5g-4氟硫代苯酚，將所得混合物于室溫?cái)嚢?分鐘。再往該混合物中加入4.9g 4’-氟苯乙酮，然后于80℃攪拌3.5小時(shí)。將水加到該反應(yīng)混合物中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、然后用飽和鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑，得到10.008g 4-氟-4’-乙酰苯硫醚。
此后，按照制備實(shí)施例4所述相同方法制備下列結(jié)構(gòu)式表示的中間體化合物
然后除了用該化合物替代2-溴-4’-氰基苯乙酮外，按照實(shí)施例88所述的相同方法得到目的化合物。此化合物的物理特性如下述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，4.05(1H，q，J＝7.0Hz)，4.26(1H，d，J＝14.6Hz)，4.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.04(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.07(2H，br-dd，J＝8.4，8.4Hz)，7.32(2H，br-d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，br-s)，7.44(2H，br-dd，J＝8.4，8.4Hz)，7.45-7.54(1H，m)，7.66(1H，s)，7.82(2H，br-dd，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s).MSMH+＝539.實(shí)施例95制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將400mg實(shí)施例88制得的化合物溶于4mlN-甲基吡咯烷酮，并往該溶液中加入123mg NaN3和260mg Et3N·HCl。將所得混合物于外部溫度為100℃的油浴中加熱6.5小時(shí)，并再加入31mg NaN3和65mg Et3N·HCl，使其于90℃反應(yīng)20小時(shí)。往該反應(yīng)混合物中加入CH2Cl2，濾除生成的鹽，然后將該液體反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)。該該殘余物中加入EtOH、丙酮、H2O和1N Hcl，所得混合物放置，沉淀出固體物質(zhì)。過(guò)濾收集該固體物質(zhì)，得到390mg目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。mp166-169℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.14(3H，d，J＝7.3Hz)，4.11(1H，q，J＝7.3Hz)，4.37(1H，d，J＝14.6Hz)，4.87(1H，d，J＝14.6Hz)，6.08(1H，s)，6.91-6.96(1H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.62(1H，s)，8.11(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，s)，8.29(1H，s).MSMH+＝481.實(shí)施例96制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將800mg實(shí)施例88得到的化合物懸浮于4ml水中，并往該懸浮液中加入2.6ml(16.479mmol)下式表示的化合物 然后加熱回流30分鐘。將H2O加入該液體反應(yīng)混合物中，然后用AcOEt萃取該混合物。萃取液用H2O、再用飽和NaCl水溶液洗滌后，用MgSO4干燥，蒸除AcOEt。無(wú)需純化即將所得殘余物溶于10ml丙酮，向該溶液中加入0.45ml CH3I，然后于40℃攪拌40分鐘。往所得液體反應(yīng)混合物中加入水，然后用AcOEt萃取。萃取液用水、再用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥后，蒸除AcOEt。無(wú)需純化將所得殘余物溶于10ml EtOH，并將220mg NH2NHCHO、0.26mlEt3N和1滴H2SO4加到該溶液中，之后加熱回流1小時(shí)。在所得液體反應(yīng)混合物中加入水，再用AcOEt萃取。所得萃取液用水、再用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥后蒸除AcOEt。所得殘余物經(jīng)柱色譜(SiO250g，用CH2Cl2、再用1％MeOH的CH2Cl2溶液、2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，由此得到369mg目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，4.08(1H，q，J＝7.1Hz)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，4.91(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，s)，6.79-6.85(1H，s)，7.52-7.56(2H，m)，7.69(1Hs)，7.97-7.99(3H，m)，8.14(2H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，s).MSMH+＝480.實(shí)施例97制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
將250mg實(shí)施例95得到的化合物溶于3mlDMF中，并將174mgCsCO3加到該溶液中。將所得混合物于外部溫度為60℃的油浴中加熱30分鐘并加入0.05mlCH3I，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將水加到該液體反應(yīng)混合物中并用AcOEt萃取。萃取液用H2O、再用飽和NaCl水溶液洗滌，并用MgSO4干燥后，蒸出AcOEt。所得殘余物經(jīng)柱色譜(SiO230g，用CH2Cl2、再用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到125mg目的化合物。此化合物的物理特性如下述。mp191-193℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，4.09(1H，q，J＝7.0Hz)，4.29(1H，d，J＝14Hz)，4.33(3H，s)，4.92(1H，d，J＝14Hz)，6.01(1H，s)，6.77-6.85(2H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.58(1H，s)，7.67(1H，s)，7.91(1H，s)，8.04(2H，d，J＝8.2，Hz)，8.24(2H，d，J＝8.2Hz).MSMH+＝495.實(shí)施例98制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
將200mg實(shí)施例96得到的化合物溶于5ml丙酮中，并將60.6mg K2CO3和0.03ml CH3I加入其中。將所得混合物于室溫?cái)嚢?9小時(shí)。將水加入該液體反應(yīng)混合物中并用AcOEt萃取。該萃取液用水、再用飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥后，蒸出AcOEt。所得殘余物經(jīng)柱色譜(SiO240g)用CH2Cl2、然后用0.5％MeOH的CH2Cl2溶液和1％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到142mg目的化合物。該化合物的物理特性如下述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.13(1H，d，J＝6.0Hz)，1.25(2H，d，J＝7.1Hz)，4.01-4.13(4H，m)，4.27(2/3H，d，J＝14Hz)，4.29(1/3H，d，J＝14Hz)，4.91(1H，d，J＝14Hz)，5.45(1/3H，s)，6.08(2/3H，s)，6.70-6.84(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.67-7.68(4/3H，m)，7.79-7.81(2/3H，m).
7.93(1H，s)，7.96(1H，s)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，8.19(2H，d，H＝8.4Hz).實(shí)施例99制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將215mg間氯過(guò)苯甲酸加到溶于3ml氯仿中的138mg實(shí)施例89得到的化合物溶液中，然后于室溫?cái)嚢?。?dāng)原料消失后，將水加到該液體反應(yīng)化合物中，再用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用50％飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用水和飽和鹽水洗滌。減壓蒸出溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化并用二氟甲烷-二異丙基醚結(jié)晶，得到98.5mg目的化合物。該產(chǎn)物的物理特性如下所述。NMRδ溶劑(CDCl3)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，3.09(3H，s)，4.09(1H，q，J＝7.2Hz)，4.27(1H，d，J＝14.4Hz)，4.91(1H，d，J＝14.4Hz)，5.78(1H，s)，6.78-6.85(2H，m)，7.47-7.55(1H，m)，7.67(1H，s)，7.69(1H，s)，7.87(1H，s)，8.02(2H，br-d，J＝8.4Hz)，8.10(2H，br-d，J＝8.4Hz).MSMH+＝491.實(shí)施例100制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 按照實(shí)施例99的相同方法，由實(shí)施例7得到的化合物可得到該目的化合物。該產(chǎn)物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，4.07(1H，q，J＝7.2Hz)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，4.90(1H，d，J＝14.4Hz)，5.73(1H，s)，6.77-6.84(2H，m)，7.20(2H，br-dd，J＝8.4，8.4Hz)，
7.46-7.53(1H，m)，7.63(1H，s)，7.68(1H，s)，7.83(1H，s)，7.97-8.07(6H，m).MSMH+＝571.實(shí)施例101制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 和
除將原料3中的4-氰基苯基部分改變?yōu)榛衔颕、II和III中相應(yīng)的彼此間連結(jié)位置不同的吡啶基外，按照實(shí)施例88的相同方法可得到該實(shí)施例的化合物I、II和III。這些化合物的物理特性如下所述。(I)mp149-151℃NMRδ溶劑(DMSO-d6)1.13(3H，d，J＝7.1Hz)，4.07(1H，q，J＝7.1Hz)，4.36(1H，d，J＝14.3Hz)，4.86(1H，d，J＝14.3Hz)，6.07(1H，s)，6.91-6.96(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.27-7.36(2H，m)，7.61(1H，s)，7.88(1H，t，J＝8 Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，s)，8.28(1H，s)，8.60-8.62(1H，m).MSMH+＝414.(II)mp148-149℃NMRδ溶劑(DMSO-d6)1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，4.09(1H，q，J＝7.1Hz)，4.27(1H，d，J＝14.3Hz)，4.92(1H，d，J＝14.3Hz)，5.84(1H，brs)，6.77-6.85(2H，m)，7.40(1H，ddd，J＝7.8，4.8，0.92Hz)，7.48-7.56(1H，m)，7.58(1H，s)，7.68(1H，s)，7.88(1H，s)，8.21(1H，ddd，J＝7.8，2.2，1.6Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，9.15(1H，dd，J＝2.2，0.92Hz).MSMH+＝414.(III)狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.24(3Hx4/5，d，J＝7.1Hz)，1.68(3Hx1/5，d，J＝6.2Hz)，4.08-4.15(1H，m)，4.25(4/5H，q，J＝14.5Hz)，4.73(1/5H，d，J＝13.9Hz)，4.92(1/5H，d，J＝13.9Hz)，4.95(4/5H，d，J＝14.5Hz)，5.77(4/5H，brs)，5.88(1/5H，brs)，6.49-6.55(1/5H，m)，6.66-6.72(1/5H，m)，6.76-6.85(1H，m)，7.07-7.14(4/5H，m)7.26(1/5H，s)，7.44(1/5H s)，7.47-7.55(4/5H，m)，7.61-7.64(1/5H，m，)7.69(4/5H，s)，7.73(4/5H，s)，7.78-7.81(4/5H，m)，7.87(4/5H，s)，8.03(1/5H，s)，8.64-8.66(4/5H，m)，8.69-8.72(1/5H，m).MSMH+＝414.實(shí)施例102制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將700mg實(shí)施例101得到的化合物(I)溶于7ml AcOEt和5ml THF中，并往其中加入500mg mCPBA，之后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后再加入227mg(0.882mmol)mCPBA。將所得混合物攪拌1小時(shí)。往該液體反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉水溶液，攪拌5分鐘，然后用AcOEt萃取。該萃取液用亞硫酸鈉水溶液、NaHCO3水溶液、水洗滌后，再用NaCl水溶液洗滌，并用MgSO4干燥后，蒸出溶劑。該殘余物用CH2Cl2-IPE結(jié)晶，得到510mg N-氧化物中間體。將該化合物溶于5mlCH2Cl2，并于室溫下往其中加入0.49ml TMS-CN。5分鐘后，加入0.34ml Me2NCOCl，并將該混合物加熱回流1.5小時(shí)。再加入0.25mlTMS-CN和0.17Me2NCOCl，再將所得混合物加熱回流2.5小時(shí)。往該液體反應(yīng)混合物中加入NaHCO3水溶液，再用AcOEt萃取。該萃取液用水和飽和NaCl水溶液洗滌并且用MgSO4干燥后，蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜(SiO240g，用CH2Cl2、然后用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到198mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp197-200℃NMRδ溶劑(DMSO-d6)1.14(3H，d，J＝7.0Hz)，4.07-4.11(1H，m)，4.47(1H，q，H＝14.3Hz)，4.84(1H，d，J＝14.3Hz)，6.10(1H，s)，6.91-6.96(1H，m)，7.17-7.22(1H，m)，7.23-7.33(2H，m))，7.61(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.14(1H，t，J＝7.7Hz)，8.21(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.7Hz)，8.44(1H，s).MSMH+＝439.實(shí)施例103制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I) 和下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(II) 將1.6g 2-(2，4-二氟苯基)-3-硫酰胺-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(156mg)溶于16ml EtOH中，并往該溶液中加入0.71ml溴丙酮酸乙酯。將所得混合物加熱回流5小時(shí)。使該液體反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液中和，然后用AcOEt萃取。該萃取液用水、然后用飽和NaCL水溶液洗滌并用MgSO4干燥后，蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)色譜(SiO2150g，用CH2Cl2、再用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到435mg 2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。將1.9g該化合物溶于20ml THF中，并-78℃將5.1ml 1M DIBAL的甲苯溶液慢慢加到該該溶液中。40分鐘后，再于相同溫度下加入2.3ml 1M DIBAL的甲苯溶液。1小時(shí)后，于-78℃，將NH4Cl水溶液加到該液體反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫，加入水，再用AcOEt萃取。該萃取液用H2O洗滌并用MgSO4干燥后，蒸出溶劑，得到989mg 2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲?；邕?2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇粗產(chǎn)物。
在冰水冷卻的同時(shí)，將60％NaH(109mg)加到5ml THF中，并往該混合物中滴加(Et2O)2P(＝O)CH2CN(0.44ml)的5ml THF溶液。將該混合物攪拌1小時(shí)后，將溶于10ml THF的989mg上述所得產(chǎn)物的溶液慢慢加到該混合物中。所得混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘后，往該液體反應(yīng)混合物中加入水，然后用AcOEt萃取。該萃取液用H2O洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥后，蒸除AcOEt。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜(SiO260g，用CHCl3洗脫，然后用1％MOH的CHCl3溶液和2％MeOH的CHCl3溶液洗脫)純化，得到作為第一洗脫物的115mg化合物I和作為第二洗脫物的220mg幾何異構(gòu)體化合物II。這些化合物的物理特性如下所述。(I)狀態(tài)固體mp175-177℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.19(3H，d，J＝7.1Hz)，4.02(1H，q，J＝7.1Hz)，4.16(1H，d，J＝14.3Hz)，4.91(1H，d，J＝14.3Hz)，5.47(1H，s)，6.33(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77-6.84(2H，m)，7.33(1H，d，J＝16.0Hz)，7.46(1H，s)，7.47-7.51(1H，m，)，7.72(1H，s)，7.82(1H，s).MSMH+＝388.(II)狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，4.05(1H，q，J＝7.0Hz)，4.45(1H，d，J＝14.0Hz)，4.89(1H，d，J＝14.0Hz)，5.56(1H，d，J＝11.9Hz)，5.78(1H，s)，6.75-6.82(2H，m)，7.17(1H，d，J＝11.9Hz)，7.50-7.59(1H，m)，7.60(1H，s)，7.75(1H，s)，8.10(1H，s).MSMH+＝388.實(shí)施例104制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了用2-(2，4-二氟苯基)-3-硫代酰胺-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇代替2-(2，4-二氟苯基)-3-硫代酰胺-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇之外，按照實(shí)施例88的相同方法可得到該目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。mp148-149℃NMRδ溶劑(CDCl3)3.38(1H，d，J＝15.2Hz)，3.87(1H，d，J＝15.2Hz)，4.65(1H，d，J＝14.0Hz)，4.71(1H，d，J＝14.0Hz，5.97(1H，s)，6.70-6.76(1H，m)，6.77-6.83(1H，m)，7.42(1H，m)，7.47-7.41(1H，m)，7.69-7.72(2H，m)，7.86(1H，s)，7.86-7.90(2H，m)，8.18(1H，s)，MSMH+＝424.實(shí)施例105制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
除了用2-溴-4’-氟苯乙酮代替2-溴-4’-氰基苯乙酮之外，按照實(shí)施例104所述的相同方法，得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)3.34(1H，d，J＝15.4Hz)，3.84(1H，d，J＝15.4Hz)，4.62(1H，d，J＝14.0Hz)，4.71(1H，d，J＝14.0Hz)，6.25(1H，s)，6.82-6.69(2H，m)，7.13-7.08(2H，m)，7.17(1H，s)，7.47-7.40(1H，m)，7.76-7.72(2H，m)，7.85(1H，s)，8.12(1H，s).MSMH+＝417.實(shí)施例106制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物I 和另一個(gè)化合物II，化合物II是化合物I的非對(duì)映體于-65℃下將正丁基鋰(1.6M己烷溶液；313ml)滴加到在15ml四氫呋喃中的二異丙胺(840μl)中后，將該混合物升至4℃，使其反應(yīng)15分鐘以制備二異丙基氨化鋰溶液。將該溶液冷卻至-63℃后，在不超過(guò)-60℃溫度下，將實(shí)施例5制備的2-乙基-6-氯-苯并噻唑(988mg)的四氫呋喃溶液(10ml)和1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(1.227g)的四氫呋喃溶液(12ml)逐次加到該酰胺溶液中。待其反應(yīng)15分鐘后，將該反應(yīng)混合物加熱至0℃并加入氯化銨水溶液。然后用乙酸乙酯萃取得到的混合物。所得有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，再干燥并減壓蒸干。該殘余物經(jīng)硅膠柱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)純化。如此得到的非對(duì)映體混合物進(jìn)一步通過(guò)硅膠柱(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)，由此得到低極性餾份、即442mg化合物I和高極性餾份、即66mg化合物II，后者是化合物I的非對(duì)映體。這些化合物的物理特性如下述。Imp187℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，4.09(1H，q，J＝7.0Hz)，4.27(1H，d，J＝14.4Hz)，4.93(1H，d，J＝14.4Hz)，5.80(1H，s)，6.85-6.78(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.49-7.55(1H，m)，7.67(1H，s)，7.87(1H，s)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)7.94(1H，d，J＝8.8Hz).MSMH+＝421.IImp127-130℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.68(3H，d，J＝6.8Hz)，4.13(1H，q，J＝6.8Hz)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.94(1H，d，J＝14Hz)，5.87(1H，s)，6.46-6.50(1H，m)，6.43-6.69(1H，m)，7.09-7.16(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，s).MSMH+＝421.實(shí)施例107制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將2-乙基-6-氰基苯并噻唑(1.78g)，疊氮化鈉(1.22g)和鹽酸三乙胺(2.59g)的混合物在300ml N-甲基吡咯烷酮中、于100℃加熱3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫后，加入150ml水，用濃HCl調(diào)至pH3，再用乙酸乙酯萃取2次。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并干燥。蒸除溶劑，并將殘余溶劑進(jìn)一步與甲苯通過(guò)共沸蒸餾除去，得到2-乙基-6-(四唑-5-基)苯并噻唑(1.86g)。將該化合物溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并往其中加入碳酸銫(3.06g)，然后于80℃加熱1.5小時(shí)。再在冰冷卻下，將1.17ml碘甲烷加到該反應(yīng)混合物中。使該混合物回升至室溫并攪拌7小時(shí)。加入水和乙酸乙酯使該混合物分層，并將所得有機(jī)層用水洗并干燥。該殘余物經(jīng)硅膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到2-乙基-6-(2-甲基-四唑-5-基)苯并噻唑(930mg)。用如此制得的該化合物，以實(shí)施例106的相同方法得到目的化合物。此化合物的物理特性如下所述。mp184-185℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.28(3H，d，J＝7.2Hz)，4.13(1H，q，J＝7.2Hz)，4.31(1H，d，J＝14.2Hz)，4.44(3H，s)，4.96(1H，d，J＝14.2Hz)，5.89(1H，s)，6.78-6.86(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.67(1H，s)，7.89(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝0.4Hz，8.8Hz)，8.30(1H，dd，J＝1.6Hz，8.8Hz)，8.74(1H，dd，J＝0.4Hz，16Hz).實(shí)施例108制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除用2-乙基-6-氟-苯并噻唑代替2-乙基-6-氯-苯并噻唑以外，以實(shí)施例106的相同方法制得該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp151-153℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.25(3H，d，J＝7.1Hz)，4.08(1H，q，J＝7.1Hz)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，4.93(1H，d，J＝14.4Hz)，5.83(1H，s)，6.77-6.85(2H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.67(1H，s)，7.87(1H，s)，7.96-8.00(1H，m).MSMH+＝405實(shí)施例109制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除用2-乙基-6-氰基-苯并噻唑代替2-乙基-6-氯-苯并噻唑以外，以實(shí)施例106相同的方式制備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp186-188℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，4.16(1H，q，J＝7.2Hz)，4.24(1H，d，J＝14.0Hz)，4.96(1H，d，J＝14.0Hz)，5.67(1H，s)，6.79-6.86(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.69(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，7.83(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.4Hz)，8.27(1H，d，J＝1.6Hz).MSMH+＝412.實(shí)施例110制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將實(shí)施例109得到的化合物(506mg)懸浮于甲醇(10ml)中，并將0.37ml 1N氫氧化鈉水溶液和30％過(guò)氧化氫水溶液(0.42ml)，依次加到該懸浮液中。將所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將所得有機(jī)層進(jìn)行水洗、干燥，然后再進(jìn)行蒸餾。該殘余物經(jīng)硅膠柱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→20∶1)純化，得到該目的化合物(311mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp112-117℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，4.13(1H，q，J＝7.0Hz)，
4.29(1H，d，J＝14.4Hz)，4.94(1H，d，J＝14.4Hz)，5.82(1H，s)，5.60-6.25(2H，br)，6.78-6.86(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.67(1H，s)，7.87(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，8.08(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，8.48(1H，dd，J＝0.6Hz，1.6Hz).MSMH+＝430.實(shí)施例111制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將實(shí)施例109得到的化合物(507mg)和一滴三乙胺溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，于室溫下，用硫化氫氣體使該溶液飽和并于室溫放置6小時(shí)。將碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加到該液體反應(yīng)混合物中使其分層。所得有機(jī)層用水洗滌、干燥并濃縮。該殘余物用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)純化，得到該目的化合物(538mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp157-160℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，4.13(1H，q，J＝7.2Hz)，4.27(1H，d，J＝14.0Hz)，4.94(1H，d，J＝14.0Hz)，5.81(1H，s)，6.78-6.85(2H，m)，7.24-7.30(1H，br-s)，7.39-7.56(1H，m)，7.67(1H，s)，7.66-7.72(1H，brs)，7.86(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz).MSMH+＝446實(shí)施例112制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(1∶1非對(duì)映體混合物) 將實(shí)施例111得到的化合物(2.67g)懸浮于130ml丙酮中，再往該懸浮液中加入1.12ml碘甲烷，并將所得混合物于40℃加熱回流8小時(shí)。蒸除溶劑，得到下列結(jié)構(gòu)式表示的中間體化合物 將該中間體化合物(584mg)溶于乙醇(5.8ml)，并將氨基二乙基乙縮醛(174μl)加到該溶液中，將該所得混合物加熱回流5小時(shí)。然后，加6N鹽酸(5ml)到該混合物中，再加熱回流1小時(shí)。將碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加到該液體反應(yīng)混合物中使其分層。所得有機(jī)層用水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。該殘余物經(jīng)硅膠柱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-10∶1)純化，得到1∶1非對(duì)映體混合物形式的目的化合物。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)
1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.73(1H，d，J＝7.2Hz)，4.10(1H，q，J＝7.2Hz)，4.15(1H，q，J＝7.2Hz)，4.32(1H，d，J＝14.0Hz)，4.73(1H，d，J＝14.0H)，4.94(1H，d，J＝14.0Hz)，4.95(1H，d，J＝14.0Hz)，5.92(1H，s)，5.98(1H，s)，6.44-6.50(1H，m)，6.63-6.70(1H，m)，6.77-6.84(2H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.17(1H，br-s)，7.22(1H，br-s)，7.50-7.57(1H，m)，7.66(1H，s)，7.69(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，7.89(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，s)，8.27(1H，d，J＝1.6Hz)，8.46(1H，d，J＝1.6Hz).實(shí)施例113制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將實(shí)施例112中的中間體化合物(1.17g)溶于乙醇(12ml)，并將甲酰肼(240mg)、三乙胺(250μl)和一滴濃硫酸依次加到該溶液中，使其在室溫反應(yīng)40分鐘，然后再將該反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時(shí)。待該反應(yīng)混合物冷卻后，加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取。將所得有機(jī)層用水洗滌、干燥并濃縮。該殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)純化，得到目的化合物(742mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp138-140℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，4.13(1H，q，J＝7.2Hz)，4.33(1H，d，J＝14.2Hz)，4.95(1H，d，J＝14.2Hz)，5.96(1H，s)，6.78-6.86(2H，m)，7.51-7.57(1H，m)，7.67(1H，s)，7.91(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)，8.69(1H，s).MSMH+＝472.實(shí)施例114制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將實(shí)施例111得到的化合物(264mg)、溴代乙醛縮二甲醇(390μl)和1滴濃硫酸在乙醇(2.5ml)中加熱回流1小時(shí)。加入溴代乙醛縮二甲醇(390μl)后，再將該混合物加熱回流1小時(shí)，往該液體反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水使其分層。所得有機(jī)層用水洗滌并干燥，蒸除溶劑。將己烷加到該殘余物中，過(guò)濾收集生成的沉淀，得到目的化合物(180mg)。該化合物的物理特性如下所述。mp153-158℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.28(3H，d，J＝7.2Hz)，4.12(1H，q，J＝7.2Hz)，4.31(1H，d，J＝14.2Hz)，4.96(1H，d，J＝14.2Hz)，5.89(1H，s)，6.78-6.25(2H，m)，7.40(1H，d，J＝3.4Hz)，7.66(1H，s)，7.89(1H，s)，7.92(1H，d，J＝3.4Hz)，8.09(1H，d，J＝0.4Hz)，
8.10(1H，d，J＝1.6Hz)，8.75(1H，dd，J＝0.4Hz，1.6Hz).MSMH+＝470.實(shí)施例115制備下列結(jié)構(gòu)式A表示的化合物 和下列結(jié)構(gòu)式B表示的化合物 將實(shí)施例113中得到的化合物(453mg)溶于丙酮(4.5ml)中，并往其中加入碳酸鉀粉末(138mg)和碘甲烷(62μl)。將所得混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將該混合物用乙酸乙酯-水萃取。所得有機(jī)層用水洗并干燥，蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→30∶1)純化，然后再經(jīng)ODS柱(甲醇∶水＝60∶40→65∶35)分離和純化，得到結(jié)構(gòu)式A的化合物(192mg)和結(jié)構(gòu)式B的化合物(52mg)。這些化合物的物理特性如下所述。Amp180-190℃。NMRδ溶劑(CDCl3)
1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，4.10(3H，s)，4.11(1HJ，q，J＝7.0Hz)，4.32(1H，d，J＝14.0Hz)，4.94(1H，d，J＝14.0Hz)，5.99(1H，s)，6.77-6.86(2H，m)，7.50-7.57(1H，s)，7.65(1H，s)，7.91(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝8.4Hz，1.6Hz)，8.67(1H，d，J＝1.6Hz).MSMH+＝454.Bmp196-197℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.29(3H，d，J＝7.2Hz)，4.07(1H，s)，4.15(1H，q，J＝7.2Hz)，4.30(1H，d，J＝14.2Hz)，4.97(1H，d，J＝14.2Hz)，5.82(1H，s)，6.79-6.86(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.68(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.87(1H，s)，7.99(1H，s).
8.16(1H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz).實(shí)施例116制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了用2-乙基-6-(1，2，3-三唑-2-基)-苯并噻唑(529mg)(該化合物是制備實(shí)施例7制備的原料5)代替2-乙基-6-氯苯并噻唑外，按照實(shí)施例106所述相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性所下所述。狀態(tài)油狀。NMRδ溶劑(CDCl3)1.29(3H，d，J＝71Hz)，4.12(1H，q，J＝7.1Hz)，4.32(1H，d，J＝14.2Hz)，4.97(1H，d，J＝14.2Hz)，5.87(1H，brs)，6.79-6.83(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.67(1H，s)，7.87(2H，s)，7.89(1H，s)，8.12(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.65(1H，d，J＝2.2Hz).實(shí)施例117制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(1∶1非對(duì)映體混合物) 按照制備實(shí)施例7的相同方法制備2-乙基-6-甲氧羰基苯并噻唑。將該化合物溶于1ml乙醚中，并于0℃往該溶液中加入甲基碘化鎂(2.0M乙醚溶液，1.2ml)。于室溫?cái)嚢柙摶旌衔锖?，加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將得取的有機(jī)層用水、然后用飽和鹽水洗滌，并減壓蒸除溶劑。如此得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到(2-甲基-2-(2-乙基苯并噻唑-6-基)乙醇)(138mg)。除了用此產(chǎn)物代替2-乙基-6-氯苯并噻唑及正丁基鋰的用量是實(shí)施例116的2倍以外，按實(shí)施例19所述相同方法得到目的化合物(1∶1非對(duì)映體混合物)。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)
1.25(1.5H，d，J＝7.2Hz)，1.60(3H，s)，1.67(3H，s)，1.80(1.5H，d，J＝8.4Hz)，4.05-4.17(1H，m)，4.27(0.5H，d，J＝14.4Hz)，4.71(0.5H，d，J＝14.0Hz)，4.90-4.95(1H，n)，6.02(0.5H，s)，6.13(0.5H，d，J＝1.6Hz)，6.44-6.51(0.5H，m)，6.63-6.70(0.5H，m)，6.63-6.70(0.5H，m)，6.76-6.85(1H，m)，7.10-7.17(0.5H，m)7.50-7.56(1H，m)，7.61-7.65(0.5H，m)，7.64(0.5H，s)，7.66(0.5H，s)，7.84(0.5H，d，J＝8.8Hz)，7.89(0.5H，s)，7.91(0.5H，d，J＝1.6 Hz)，8.00(0.5H，d，J＝8.8Hz)，8.06(0.5H，s)8.10(0.5H，d，J＝1.6Hz).MSMH+＝445實(shí)施例118制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(1∶1非對(duì)映體混合物) 將實(shí)施例117中使用的相同的2-乙基-6-甲氧羰基苯并噻唑(699mg)溶于1∶1混合的水和甲醇溶劑(20ml)中并往該溶液中加入1NNaOH水溶液(8ml)，然后加熱并回流4.5小時(shí)。往該反應(yīng)混合物中加入8ml1NHCl，然后加入食鹽，再用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。該萃取液用飽和鹽水洗滌后，在減壓下蒸除溶劑，得到6-羧基-2-乙基苯并噻唑(642mg)。無(wú)需純化將該產(chǎn)物(1.957g)溶于二甲苯(50ml)中，并將2-氨基-2-甲基-1-丙醇(6ml)加到該溶液中。然后將所得混合物通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器加熱回流3天。減壓從該液體反應(yīng)混合物中蒸除溶劑，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到下列結(jié)構(gòu)式表示的中間體化合物 使用該中間體化合物，按照如實(shí)施例106的相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.27(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.70(1.5H，d，J＝6.8Hz)，4.08-4.18(1H，m)，4.12(1H，s)，4.18(1H，s)，4.29(0.5H，d，J＝14.4Hz)，4.74(0.5H，d，J＝14Hz)，4.94(0.5H，d，J＝14.4Hz)，4.95(0.5H，d，J＝14Hz)，5.90(0.5H，s)，5.94(0.5H，d，J＝1.6Hz)，6.43-6.49(0.5H，m)6.62-6.69(0.5H，m)，6.77-6.85(1H，m)，7.07-7.14(0.5H，m)，7.49-7.57(0.5H，m)，7.66(0.5H，s)，7.68(0.5H，s)，7.89(0.5H，d，J＝8.4Hz)，7.89(0.5H，s)，8.00(0.5H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.03(0.5H，d，J＝8.4Hz)，8.05(0.5H，s)，8.10(0.5H，dd，J＝1.68，8.4Hz)，8.35(0.5H，d，J＝1.6Hz)，8.53(0.5H，d，J＝1.6Hz)。MSMH+＝484.實(shí)施例119制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I) 和其非對(duì)映體的另一化合物(II)按照與制備實(shí)施例7所述相同方法制備2-乙基-6-甲基硫代苯并噻唑，因此除使用該產(chǎn)物外，按照與實(shí)施例106相同的方法可得到目的化合物的非對(duì)映體混合物。然后將該混合物進(jìn)行硅膠色譜，分離出化合物(I)和化合物(II)，二者各自為另一個(gè)的非對(duì)映體。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，2.57(3H，s)，4.06(1H，q，J＝7.0Hz)，4.27(1H，d，J＝14.2Hz)，4.92(1H，d，J＝14.2Hz)，5.93(1H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.08，8.4Hz)，7.47-7.55(1H，m)，7.65(1H，s)，7.76(1H，d，J＝2.0)，7.88(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz).MSMH+＝433狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，2.57(3H，s)，4.06(1H，q，J＝7.0Hz)，4.27(1H，d，J＝14.2Hz)，4.92(1H，d，J＝14.2Hz)，5.93(1H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，
7.47-7.55(1H，m)，7.65(1H，s)，7.76(1H，d，J＝2.0)，7.88(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz).MSMH+＝433.實(shí)施例120制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I) 及其非對(duì)映體的另一個(gè)化合物(II)分別由實(shí)施例119得到的化合物及其非映體，按照如實(shí)施例99所述相同的方法分別得到上述化合物(I)和其非對(duì)映體化合物(II)。這些化合物的物理特性如下所述。(I)狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.29(3H，d，J＝7.2Hz)，3.13(3H，s)，4.18(1H，q，J＝7.2Hz)，4.24(1H，d，J＝14.12Hz)，4.98(1H，d，J＝14.2Hz)，5.68(1H，s)，6.79-6.86(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.70(1H，s)，7.84(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，d，J＝2.0Hz).MSMH+＝465.(II)狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.71(3H，d，J＝6.8Hz)，3.08(3H，s)，4.22(1H，q，J＝6.8Hz)，4.73(1H，d，J＝14.0Hz)，4.98(1H，d，J＝14.0Hz)，5.72(1H，s)，6.47-6.54(1H，m)，6.64-6.71(1H，m)，7.12-7.19(1H，m)，7.72(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝1.7，8.8Hz)，8.02(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，brd，J＝1.7Hz).MSMH+＝465.實(shí)施例121制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用與制備實(shí)施例6所述相同的方法制備的2-乙基-6-(4-氟苯基硫)苯并噻唑來(lái)代替2-乙基-6-氯苯并噻唑外，按照實(shí)施例106所述相同方法制備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，4.07(1H，q，J＝7.2Hz)，4.26(1H，d，J＝14.4Hz)，4.92(1H，d，J＝14.4Hz)，5.84(1H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.06(2H，br-dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.39-7.44(3H，m)，7.47-7.55(1H，m)，7.66(1H，s)，7.77(1H，d，J＝1.6Hz)，7.86(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz).MSMH+＝513.實(shí)施例122制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I) 和下列結(jié)構(gòu)式表示的另一化合物(II) 由按實(shí)施例121制備的化合物，按照實(shí)施例99所述的相同方法制得上述化合物的混合物。然后將該混合物進(jìn)行硅膠色譜，使二個(gè)化合物彼此分離，得到單一化合物。這些化合物的物理特性如下所述。(I)狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，4.22(1H，d，J＝14.4Hz)，4.63(1H，q，J＝7.2Hz)，5.11(1H，d，J＝14.4Hz)，6.56(1H，brs)，6.76-6.87(2H，m)，7.23(2H，br-dd，J＝8.4，8.4Hz)，7.46-7.54(1H，m)，7.68(1H，s)，7.92(1H，s)，
7.99-8.04(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.32(1H，d，J＝8.4Hz)，8.51(1H，br-d，J＝1.6Hz).MSMH+＝561.(II)狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，4.14(1H，q，J＝7.2Hz)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.94(1H，d，J＝14.4Hz)，5.64(1H，s)，6.78-6.85(2H，m)，7.20(2H，br-dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.47-7.54(1H，m)，7.68(1H，s)，7.81(1H，s)，7.98-8.03(3H，m)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，d，J＝2.0Hz).MSMH+＝545.實(shí)施例123制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-乙基-4-氯苯并噻唑代替2-乙基-6-氯-苯并噻唑以外，按照實(shí)施例106所述的相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)油狀。NMRδ溶劑(CDCl3)
1.26(3H，d，J＝8.0Hz)，4.19(1H，q，J＝8.0Hz)，4.34(1H，d，J＝15.2Hz)，4.96(1H，d，J＝15.2Hz)，5.92(1H，brs)，6.78-6.84(2H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.68(1H，s)，7.78-7.58(2H，m)，7.68(1H，s)，7.78-7.85(1H，m)，7.92(1H，s).實(shí)施例124制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-乙基-4-氰基苯并噻唑來(lái)代替2-乙基-6-氰基苯并噻唑以外，按實(shí)施例109所述相同方法，得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下述。NMRδ溶劑(CDCl3)1.26(3H，d，J＝7.1Hz)，4.15(1H，q，J＝7.1Hz)，4.22(1H，d，J＝14.2Hz)，4.98(1H，d，J＝14.2Hz)，5.63(1H，brs)，6.78-6.86(2H，m)，7.48-7.56(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，7.70(1H，s)，7.84(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.2Hz)，8.33(1H，d，J＝1.5Hz).實(shí)施例125制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 在90℃，將2-乙基-6-氯-7-氮雜苯并噻唑(3.16g)與硫代甲醇鈉(1.67g)于N-甲基吡咯烷酮(9ml)中反應(yīng)1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物后，往其中加入水和乙酸乙酯使其分層。將所得有機(jī)層用水洗滌并干燥，再蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到中間體化合物，即2-乙基-6-硫代甲氧基-7-氮雜苯并噻唑(2.25g)。使用該中間體化合物，按照實(shí)施例106的同樣方法，得到目的化合物。該化合物的物理物性如下所述。mp185-186℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，2.65(3H，s)，4.03(1H，q，J＝7.2Hz)，4.30(1H，d，J＝14.2Hz)，4.94(1H，d，J＝14.2Hz)，5.75(1H，s)，6.77-6.85(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.55(1H，m)，7.68(1H，s)，7.86(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.4).實(shí)施例126制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
將實(shí)施例125中得到的化合物(400mg)溶于二氯甲烷(4ml)，并將間氯過(guò)苯甲酸(476mg)加到該溶液中，然后于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物依次用加有二氯甲烷的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并干燥。蒸出溶劑，得到目的化合物(425mg)。該化合物的物理物性如下所述。mp211-214℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.30(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，3.32(3H，s)，4.14(1H，q，J＝7.0Hz)，4.23(1H，d，J ＝ 14.4Hz)，5.01(1H，d，J＝14.4Hz)，5.59(1H，s)，6.80-6.86(2H，m)，7.48-7.56(1H，m)，7.72(1H，s)，7.82(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47(1H，d，J＝8.4Hz).MSMH+＝466.實(shí)施例127制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-乙基-6-氯-7-氮雜苯并噻唑作為中間體化合物外，按實(shí)施例125所述相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp177-178℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，4.07(1H，q，J＝7.2Hz)，4.27(1H，d，J＝14.0Hz)，4.96(1H，d，J＝14.0Hz)，
5.63(1H，s)，6.78-6.85(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.55(1H，m)，7.70(1H，s)，7.83(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz).實(shí)施例128制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將2-乙基-7-氮雜苯并噻唑(2.95g)溶于二氯甲烷(30ml)中，并于室溫下將間氯過(guò)苯甲酸(4.7g)加到該溶液中。3.5小時(shí)后，再加入間氯過(guò)苯甲酸(2.3g)。待反應(yīng)完成后，在冰水冷卻下用亞硫酸鈉水溶液處理該反應(yīng)混合物。如此得到的反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并將所得有機(jī)層按順序用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌并干燥。蒸除溶劑得到2-乙基-7-氮雜苯并噻唑-7-氧化物(2.69g)。將該化合物加到二氯甲烷(27ml)中，依次加入二甲氨基氨基甲酰氯(4.16g)，三甲基甲硅烷基氰化物(5.69ml)和三乙胺(6.3ml)，并使之在在室溫反應(yīng)8小時(shí)。再加入三甲基基甲硅烷基氰化物(2.5ml)和二甲氨基氨基甲酰氯(2.5ml)。該反應(yīng)于室溫進(jìn)行2天后，往該反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，然后攪拌1小時(shí)。而后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)層用水洗滌、干燥并蒸發(fā)。該殘余物徑硅膠柱(用二氯甲烷∶甲醇＝200∶1洗脫)純化后，用二氯甲烷-異丙醚重結(jié)晶，得到2-乙基-6-氰基-7-氮雜苯并噻唑(1.37g)。除使用上述化合物代替2-乙基-6-氯代苯并噻唑外，按實(shí)施例106相同方法得到該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp170-173℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.30(3H，d，J＝7.0Hz)，4.13(1H，qd，J＝7.0Hz，0.8Hz)，4.25(1H，d，J＝14.0Hz)，4.98(1H，d，J＝14.0Hz)，5.59(1H，d，J＝0.8Hz)，5.59(1H，d，J＝0.8Hz)，6.79-6.86(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.72(1H，s)，7.81(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝8.4Hz).MSMH+＝413.實(shí)施例129制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 由實(shí)施例128制備的化合物，按照實(shí)施例111所述相同方法制備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.30(3H，d，J＝7.2Hz)，4.12(1H，q，J＝7.2Hz)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，5.00(1H，d，J＝14.4Hz)，5.65(1H，s)，6.80-6.87(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.70(1H，s)，7.70-7.76(1H，brs)，7.80(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.91(1H，d，J＝8.8 Hz)，9.32-8.38(1H，br-s).實(shí)施例130制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’-氯苯乙酮代替1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮外，按照實(shí)施例127所述相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDC13)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，4.22(1H，d，J＝14.4Hz)，4.67(1H，q，J＝7.2Hz)，5.55(1H，s)，5.60(1H，d，J＝14.4Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.69-7.73(1H，2)，7.81(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).實(shí)施例131制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-甲基-6-氯代苯并噻唑代替2-乙基-6-氯代苯并噻唑以外，按照實(shí)施例106所述相同方法制備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)3.43(1H，d，J＝15.2Hz)，3.88(1H，d，J＝15.2Hz)，4.65(1H，d，J＝14.2Hz)，4.70(1H，d，J＝14.2Hz)，6.03(1H，s)，6.69-6.74(1H，m)，6.76-6.81(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，d，H＝8.8H)，7.85(1H，s)8.18(1H，s).實(shí)施例132制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-甲基-6-氰基苯并噻唑代替2-甲基-6-氯代苯并噻唑以外，按照實(shí)施例131所述相同方法制備該目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp176-178℃。NMRδ溶劑(CDCl3)3.52(1H，d，J＝15.4Hz)，3.95(1H，d，J＝15.4Hz)，4.69(2H，s)5.87(1H，s)，6.71-6.82(1H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.86(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝0.4Hz，8.6Hz)，8.13(1H，dd，J＝0.4Hz，1.6Hz)，8.15(1H，s).實(shí)施例133制備下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-甲基-6-氯-7-氮雜苯并噻唑代替2-乙基-6-氯-7-氮雜苯并噻唑以外，按實(shí)施例127所述相同方法制備該目的化合物。該目的化合物的物理特性如下所述。
mp145-147℃(MeOH)。
NMRδ溶劑(CDCl3)3.47(1H，d，J＝15.2Hz)，3.90(1H，d，J＝15.2Hz)，4.69(2H，S)，5.76(1H，S)，6.70-6.83(2H，m)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42-749(1H，m)，7.86(1H，S)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，S)。實(shí)施例134制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
將3-硝基-4-氯化吡啶鹽酸鹽(2038mg)溶于乙醇(42ml)，再將亞硫酸氫鈉(2148mg)加到該溶液中，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入亞硫酸氫鈉(6.67g)水溶液，并將所得混合物于80℃加熱攪拌12小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，濃縮該溶液。將該濃縮物溶于甲醇-水中，并將該溶液與硅膠混合并減壓干燥。此后，用5∶1氯仿-甲醇、然后用1∶1氯仿-甲醇洗脫，得到3-氨基-4-巰基吡啶(892mg)。將7ml乙酸乙酯和4分子篩加到該產(chǎn)物中，并將所得混合物于氮?dú)夥障录訜峄亓?0分鐘。該反應(yīng)混合物于減壓下干燥，將其溶于甲醇。使該溶液吸附于硅膠上。用50∶1氯仿-甲醇洗脫該溶液，得到590mg 2-甲基-5-氮雜苯并噻唑。除了使用上述2-甲基-5-氮雜苯并噻唑代替2-甲基-6-氯代苯并噻唑以外，按照實(shí)施例131所述相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如所述。mp137-148℃NMRδ溶劑(CD3OD)3.69(1H，d，J＝14.8Hz)，4.08(1H，d，J＝14.8Hz)，4.77(1H，d，J＝14.4Hz)，4.87(1H，d，J＝14.4Hz)，6.71-6.84(1H，m)，6.92-7.04(1H，m)，7.32-7.46(1H，m)，7.83(1H，s)，7.97(1H，d，J＝5.2Hz)，8.37(1H，d，J＝5.2Hz)，8.37(1H，s)，9.06(1H，s).實(shí)施例135制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
將疊氮化鈉(2301mg)溶于二甲基亞砜(60ml)中，往該溶液中加入2-溴-4’-硫甲基苯乙酮(3000mg)，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入200ml冰水中，然后用乙酸乙酯(200ml×5)萃取。該萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，然后經(jīng)硅膠柱色譜(己烷→己烷-乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到2-疊氮基(azide)-4’-硫甲基苯乙酮(2155mg)。將由二異丙胺(1.75ml)和1.6M正丁基鋰的己烷溶液(7.8ml)在47ml四氫呋喃中生成的二異丙胺鋰溶液，在冰水冷卻下，冷卻至-78℃，用5分鐘往其中滴加2-疊氮基(azide)-4’-硫甲基苯乙酮(2155mg)的四氫呋喃溶液(19ml)，然后于-78℃攪拌1小時(shí)。然后再滴加丙酰氯(1.81ml)，并使該所得混合物于-78℃放置10分鐘，再加熱至室溫并于室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入冰水中，再用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。所得油狀物質(zhì)經(jīng)硅膠柱色譜(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到丙酸2-疊氮基(azide)-1-(4’-硫甲基苯基)乙烯酯(1.98g)。將該產(chǎn)物溶于環(huán)己烷(38ml)中，并往該溶液中加入磷酸酯。所得混合物于氮?dú)夥障?、在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于90℃加熱20小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)純化，得到2-乙基-5-(4-硫甲基苯基)噁唑(630mg)。使用該化合物代替2-乙基-6-氯代苯并噻唑，按實(shí)施例106所述相同方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)油狀。NMRδ溶劑(CDCl3)1.55(3H，d，J＝8.0Hz)，2.50(3H，s)，3.88(1H，d，J＝8.0Hz)，4.69(1H，d，J＝13.3Hz)，4.98(1H，d，J＝13.3Hz)，5.56(1H，brs)，6.60-6.72(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.22-7.34(1H，m)，7.27(2H，s)，7.33-7.38(2H，m)，7.70(1H，s)，8.30(1H，s).實(shí)施例136制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將實(shí)施例135的產(chǎn)物(77mg)溶于二氯甲烷(6.0ml)中，在冰水冷卻下，往該溶液中加入間過(guò)苯甲酸(156mg)。加熱該混合物至室溫后，攪拌1小時(shí)。往該反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液。再往所得混合物中加入10ml二氯甲烷使該混合物分層。然后將所得水層進(jìn)一步用二氯甲烷(10ml×2)萃取。有機(jī)層合并，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。如此得到的油狀物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯＝4∶1→二氯甲烷-甲醇＝10∶1)純化，得到目的化合物(54mg)。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)油狀。NMRδ溶劑(CDCl3)1.60(3H，d，J＝7.2Hz)，3.07(3H，s)，3.91(1H，q，J＝7.1Hz)，4.71(1H，d，J＝14.1Hz)，5.00(1H，d，J＝14.1Hz)，5.40-5.50(1H，brs)，6.62-6.72(2H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.31(1H，s)，7.6-7.64(2H，m)，7.73(1H，s)，7.92-7.97(2H，m)，8.05(1H，s).MSm/e FAB 475(MH+)。實(shí)施例137制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 及其非對(duì)映體于-65℃，將2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲硅烷基噻唑(1.58g)的10ml四氫呋喃溶液滴加到20ml二異丙基氨化鋰(由1.40ml二異丙胺和3.2ml丁基鋰(1.6M己烷溶液)制備)的四氫呋喃溶液中。然后于-65℃，再滴加10ml(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-二氟苯基苯乙酮的四氫呋喃溶液。將該混合物攪拌1.5小時(shí)后，往其中加入氯化銨水溶液，并加入乙酸乙酯和水分離所得混合物。所得有機(jī)層用水洗滌并干燥，蒸除溶劑。將該殘余物溶于20ml四氫呋喃中，并往該溶液中加入1.0M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(20ml)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水分層后，所得有機(jī)層用水洗滌，干燥并濃縮至干。該殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)純化，得到單一的非對(duì)映體化合物(I)(464mg)。用硼氫化鈉的甲醇溶液處理含有另一個(gè)非對(duì)映體和(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-二氟苯乙酮的餾份，然后通過(guò)硅膠柱分離，得到(564mg)另一個(gè)非映體化合物(II)。這些化合物的物理特性如下所述。(I)mp198-205℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.20(3H，d，J＝7.1Hz)，4.06(1H，q，J＝14.4Hz)，4.08(1H，q，J＝7.1Hz)，4.96(1H，d，J＝14.4Hz)，5.41(1H，s)，6.77-6.83(2H，m)，7.42-7.49(1H，m)，7.75(1H，s)，7.80(1H，s)，8.05(1H，s).MSMH+＝362。(II)mp191-194℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.61(3H，d，J＝7.1Hz)，4.08(1H，q，J＝7.1Hz)，4.66(1H，d，J＝14.0Hz)，4.98(1H，d，J＝14.0Hz)，5.37(1H，s)，6.58-6.70(2H，m)，7.12-7.1 8(1H，m)，7.75(1H，s)，7.79(1H，s)，7.97(1H，s).MSMH+＝362。實(shí)施例138制備下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物 在2mlN-甲基-吡咯烷酮中溶解150mg實(shí)施例137制備的化合物，并將54mg NaN3和115mg Et3N·HCl加到該溶液中，然后在外部溫度為100℃的油浴中加熱5小時(shí)。往該液體反應(yīng)混合物中加入水，然后用AcOEt萃取3次。該萃取液用水洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥，蒸除ACOEt。往殘余物中加入丙酮、4mlEtOH和10ml H2O。用1NHCl水溶液調(diào)節(jié)所得混合物至pH3，然后放置。結(jié)果，固體物質(zhì)沉淀出來(lái)。過(guò)濾回收固體物質(zhì)，得到82mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(DMSO-d6)。
1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，4.11-4.14(1H，m)，4.34(1H，d，J＝14.2Hz)，4.80(1H，d，J＝14.2Hz)，6.16(1H，s)，6.93-6.98(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.61(1H，s)，8.22(1H，s)，8.45(1H，br-s).MSMH+＝405。實(shí)施例139制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 將80mg實(shí)施例138得到的化合物溶于1ml DMF中，并將65mgCSCO3加到該溶液中，然后于外部溫度為60℃的油浴中加熱30分鐘。再將0.02ml CH3I加到該反應(yīng)混合物中，之后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將H2O加到該液體反應(yīng)混合物中并用AcOEt萃取。該萃取液用H2O洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌后，用MgSO4干燥，蒸除AcOEt。所得殘余物經(jīng)柱色譜(SiO220g，用CH2Cl2洗脫，然后用1％MeOH的CH2Cl2溶液和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)純化，得到58mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)。
1.22(0.9H，d，J＝7.1Hz)，1.25(2.1H，d，J＝7.1Hz)，4.08-4.21(2H，m)，4.45(0.9H，s)，4.49(2.1H，s)，
4.95(0.7H，d，J＝14.2Hz)，5.00(0.3H，d，J＝14.8Hz)，5.40(0.7H，s)，5.53(0.3H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.72(0.3H，s)，7.75(0.7H，s)，7.78(0.7H，s)，7.81(0.3H，s)，8.14(0.3H，s)，8.35(0.7H，s).MSMH+＝419。實(shí)施例140制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I) 及其非對(duì)映體化合物(II)除了使用2-乙基-4-(4’-氟苯基)-5-三甲基甲硅烷基-噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲硅烷基-噻唑之外，按照與實(shí)施例137所述相同的方法得到相應(yīng)的目的化合物。這些化合物的物理特性如下所述。(I)mp122-124℃NRδ溶劑(CDCl3)1.67(3H，d，J＝7.0Hz)，4.09(1H，q，J＝7.0Hz)，4.73(1H，d，J＝13.8Hz)，4.93(1H，d，J＝13.8-，6.14(1H，d，J＝1.7Hz)，6.48-6.54(1H，m)，6.66-6.73(1H，m)，7.06-7.12(3H，m)，7.67(1H，s)，7.71-7.74(1H，m)，8.05(1H，s).(II)mp87-89℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，4.06(1H，q，J＝7.1Hz)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，4.89(1H，d，J＝14.4Hz)，6.04(1H，s)，6.77-6.85(2H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.41(1H，s)，7.47-7.55(1H，m)，7.67(1H，s)，7.85-7.92(2H，m)，7.90(1H，s)實(shí)施例141制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I) 及其非對(duì)映體化合物(II)除了使用2-乙基-4-(4’-氯苯基)-5-三甲基甲硅烷基噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲硅烷基噻唑之外，按照與實(shí)施例137所述相同的方法得到相應(yīng)的目的化合物。這些化合物的物理特性如下所述。(I)mp132-133℃NMRδ溶劑(CDCl3)1.67(3H，d，J＝7.0Hz)，4.10(1H，q，J＝7.0Hz)，4.73(1H，d，J＝13.9Hz)，4.93(1H，d，J＝13.9Hz)，6.09(1H，m)，6.46-6.55(2H，m)，7.65-6.73(1H，m)，7.05-7.13(1H，m)，7.17(1H，s)，7.35-7.40(2H，m)，
7.65-7.70(2H，m)，8.04(1H，s)(II)mp162-164℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，4.06(1H，q，J＝7.1Hz)，4.27(1H，d，J＝14.4Hz)，4.89(1H，d，J＝14.4Hz)，5.97(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.67(1H，s)，7.72-7.77(2H，s)，7.89(1H，s).
實(shí)施例142制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-甲基-4-氰基-5-三甲基甲硅烷基噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲硅烷基噻唑以外，按照與實(shí)施例137所述相同的方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)3.44(3H，d，J＝15.0Hz)，3.81(1H，d，J＝15.0Hz)，4.58(1H，d，J＝14.2Hz)，4.74(1H，d，J＝14.2Hz)，5.48(1H，s)，6.74-6.82(2H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.85(1H，s)，7.87(1H，s)，8.07(1H，s).MSMH+＝348。實(shí)施例143制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 除了使用2-甲基-4-(4’-氯苯基)-5-三甲基甲硅烷基噻唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基甲硅烷噻唑以外，按照與實(shí)施例137所述相同的方法得到目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)3.34(1H，d，J＝15.3Hz)，3.85(1H，d，J＝15.3Hz)，4.62(1H，d，J＝14.2Hz)，4.71(1H，d，J＝14.2Hz)，6.21(1H，s)，6.69-6.83(2H，m)，7.27(1H，s)，7.36-7.46(3H，m)，7.68-7.73(2H，m)，7.85(1H，s)，8.20(1H，s).實(shí)施例144制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
將5.77g二氟苯加到AlCl3(5.88g)在CH2Cl2(50ml)中的懸浮液中，并將2-(4-氰基苯基)乙酰氯(5.28g)的CH2Cl2(30ml)溶液滴加到所得混合物中，將該混合物加熱回流6小時(shí)后，往其中加入冰水。將用CHCl3萃取的產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜(SiO2)，用CH2Cl2-己烷(1∶1)進(jìn)行洗脫，得到4-(2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代)乙基芐腈(2.45g)。
往該化合物的EtOH(12ml)溶液中，加入50％NaOH(0.67g)，然后滴加MeI(0.46ml)。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向該混合物中加入乙酸乙酯后，用水洗滌，通過(guò)蒸發(fā)該有機(jī)層得到的殘余物經(jīng)柱色譜(SiO2；己烷-CH2Cl2＝3∶1→1∶1)純化，得到0.5g化合物，即4-(2-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代)乙基芐腈。
將1.0M TMSCH2MgCl乙醚溶液3.9ml)冷卻至-78℃，并往其中滴加上述化合物(0.5g)的乙醚溶液(5ml)。之后，將該混合物加熱至0℃并攪拌10分鐘。往該混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用AcOEt萃取。將所得有機(jī)層蒸發(fā)至干，并于0℃加入CH2Cl2(10ml)和BF3-OEt2(0.24ml)，然后于該溫度下攪拌1.5小時(shí)。將AcOEt加到該混合物中后，用飽和NaHCO3水溶液、然后用飽和鹽水洗滌，蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)柱色譜(SiO2；己烷-CH2Cl2＝3∶1→1∶1)純化，得到化合物，即4-(2-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-2-丙烯基芐腈(0.2g)。
在冰水冷卻下，將間氯過(guò)苯甲酸(490mg)加到該化合物(200mg)的氯仿(4ml)溶液中，并將該所得混合物放置過(guò)夜。該液體反應(yīng)混合物用稀Na2CO3洗滌，然后用水洗滌，之后往通過(guò)蒸發(fā)所得有機(jī)層得到的殘余物中加入5ml DMF。將如此得到的混合物加到1，2，4-三唑鈉的DMF(3ml)溶液中，后者的溶液是由1，2，4-三唑(272mg)和60％NaOH(141mg)制得的。于90℃使該反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)后，往該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，然后用水洗滌。蒸除溶劑，將所得到的殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2；己烷-乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)，得到50 mg目的化合物。該化合物的物理特性如下所述。mp208-209℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，3.38(1H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1H，d，J＝14.5Hz)，4.79(1H，d，J＝14.5Hz)，4.98(1H，d，J＝1.5Hz)，6.74-6.81(2H，m)，7.44-7.51(1H，m)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，s)，7.75(1H，s).實(shí)施例145制備下列結(jié)構(gòu)式A表示的化合物 及下列結(jié)構(gòu)式B表示的化合物 i)將實(shí)施例144得到的化合物(625mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，并于100℃將該溶液與NaN3(345mg)和Et3N·Hcl(731mg)一起加熱7小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，減壓蒸除溶劑，并將少量乙醇和水加到得到的殘余物中。之后，用HCl將所得混合物調(diào)至pH2。過(guò)濾回收沉淀的固體物質(zhì)，用水洗滌，然后干燥。收率539mg。
ii)將上述固體物質(zhì)(514mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，將Cs2CO3(422mg)和MeI(0.089ml)加到該溶液中，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯，所得有機(jī)層用水洗滌3次。之后，蒸除溶劑，所得殘余物經(jīng)柱色譜(SiO2；CH2Cl2→CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1)純化，得到結(jié)構(gòu)式A的化合物(333mg)和結(jié)構(gòu)式B的化合物(93mg)。該化合物的物理特性如下所述。Amp216-218℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.39(1H，q，J＝7.0Hz)，3.89(1H，d，J＝14.3Hz)，4.41(3H，s)，4.83(1H，d，J＝14.3Hz)，4.83(1H，d，J＝1.5Hz)，6.74-6.81(2H，m)，7.44-7.54(1H，m)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，s)，7.75(1H，s)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)Bmp169-171℃.NMRδ溶劑(CDCl3)1.17(3H，d，J＝7.1Hz)，3.42(1H，q，J＝7.1Hz)，3.88(1H，d，J＝14.1Hz)，4.22(3H，s)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，4.95(1H，d，J＝1.5Hz)，6.75-6.82(2H，m)，7.44-7.55(1H，m)，7.70-7.78(6H，m).實(shí)施例146制備下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物A 及其非對(duì)映體化合物B除了使用2-(4-(1，2，3-三唑-2-苯基)乙酰氯代替2-(4-氰基苯基)乙酰氯以外，按照實(shí)施例144的相同方法得到目的化合物。這些化合物的物理特性如下所述。Amp198-199℃。NMRδ溶劑(CDCl3)1.16(3H，d，J＝7.1Hz)，3.39(1H，q，J＝7.1Hz)，3.89(1H，d，J＝14.1Hz)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，4.85(1H，s)，6.72-6.80(2H，m)，7.44-7.55(1H，m)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，s)，7.76(1H，s)7.83(2H，s)，8.08(2H，d，J＝8.6Hz).B狀態(tài)固體。NMRδ溶劑(CDCl3)1.58(3H，d，J＝7.0Hz)，3.46(1H，q，J＝7.0Hz)，4.67(1H，d，J＝13.9Hz)，4.85(1H，d，J＝1.3Hz)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，6.42-6.48(1H，m)，6.61-6.67(1H，m)，6.93-6.99(1H，m)，7.14((2H，brd，J＝8.6Hz)7.75(2H，s)，7.76(1H，s)，7.80(2H，brd，J＝8.6Hz)，7.86(1H，s).實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2每組五只的ICR小鼠通過(guò)其尾靜脈注入白色假絲酵母MCY 8622菌株(2×106cfu/鼠)而被感染。1小時(shí)后，給各組小鼠口服施用表4所示化合物，劑量為每kg小鼠2.5mg或10mg。觀察7天來(lái)計(jì)算每組的平均存活天數(shù)。將該平均數(shù)作為表示體內(nèi)抗真菌活性的指數(shù)。
表4平均存活天數(shù)(天)化合物 2.5mg/kg10mg/kg7.0 7.0 2.8 6.8 2.6 5.6 5.8 7.0
表4(續(xù))平均存活天數(shù)(天)化合物2.5mc/kg 10mc/kg 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.4 6.8 7.0
表4(續(xù))平均存活天數(shù)(天)化合物2.5mg/kg 10mg/kg 6.6 6.2 6.4 6.4 7.0 7.0 6.8 7.0實(shí)施例147 在33ml吡啶中溶解6.6ml(60mmol)(S)-羥基-2-甲基丙酸甲酯。往所得溶液中加入18.1g(1.5當(dāng)量)三苯基氯甲烷，然后于80℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后一點(diǎn)一點(diǎn)地加到350ml水中。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，用水洗滌并干燥。如此得到的產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到18.3g(收率85％)目的化合物(203)。C24H24O3MH+＝360HCN計(jì)算值％ 6.71 79.97 0實(shí)測(cè)值％ 6.76 79.77 0.05結(jié)晶熔點(diǎn) 84-85℃1H-NMR(δ，CDCl3)1.15(3H，d；J＝7.1Hz)，2.69-2.77(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝5.6Hz，8.8Hz)，3.29(1H，dd；J＝5.6Hz，8.8Hz)，3.70(3H，s)，7.20-7.44(15H，m). 在108ml四氫呋喃和54ml甲醇的液體混合物中溶解10.8g(30.0mmol)化合物(203)。在冰水冷卻的同時(shí)，用15分鐘在攪拌下往該所得溶液中滴加2.52g(2當(dāng)量)氫氧化鋰一水合物的54ml水溶液。將所得混合物加熱至室溫并攪拌4小時(shí)，加入3.6ml冰乙酸并減壓蒸除有機(jī)溶劑。該殘余物用乙酸乙酯萃取后，萃取液用水洗滌，干燥并濃縮，得到10.4g目的化合物(204)。通過(guò)從二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，得到(定量)分析樣品。C23H22O3MH+＝347CH N計(jì)算值％ 79.74 6.47 0實(shí)測(cè)值％ 79.59 6.47 0.07結(jié)晶熔點(diǎn) 99-102℃1H-NMR(δ，CDCl3)1.18(3H，d；J＝7.2Hz)，2.69-2.78(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝5.6Hz，8.8Hz)，3.32(1H，dd；J＝5.6Hz，8.8Hz)，7.15-7.45(15H，m). 在50ml二氯甲烷中溶解10.3g(29.8mmol)該化合物(204)。在冰水冷卻下，依次往所得溶液中加入3.64g(1.1當(dāng)量)2-巰基吡啶、3.64g(0.1當(dāng)量)4-二甲氨基吡啶和6.76g(1.1當(dāng)量)二環(huán)己基碳化二亞胺。所得混合物在冰水冷卻下攪拌3.5小時(shí)后，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾分離生成的沉淀。濾液用乙酸乙酯稀釋后，用水洗滌兩次，再用飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。
該殘余物經(jīng)硅膠柱(用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脫)純化，得到11.9g(收率91％)黃色油狀目的化合物(205)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.21(3H，d；J＝7.2Hz)，2.99-3.09(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝5.6Hz，9.2Hz)，3.44(1H，dd；J＝7.6Hz，9.2Hz)，7.21-7.33(10H，m)，7.43-7.47(6H，m)，7.63(1H，d；J＝8.0Hz)，7.73(1H，t；J＝8.0Hz)，8.63(1H，d；J＝4.8Hz).實(shí)施例148 在7.8ml四氫呋喃中懸浮780mg[相當(dāng)于化合物(205)的1.2當(dāng)量]通過(guò)在120℃氮?dú)饬飨聰嚢柽^(guò)夜而被活化的鎂粉。將1滴2，4-二氟溴苯和一顆碘結(jié)晶加到該懸浮液中，攪拌，在內(nèi)部溫度保持在40-60℃下，再往其中滴加溶于17ml四氫呋喃中的3.67ml[相當(dāng)于化合物(205)的1.2當(dāng)量]2，4-二氟溴苯溶液。加入20ml四氫呋喃后，將該混合物的內(nèi)部溫度冷卻至-30℃。在保持其內(nèi)部溫度于-25～-30℃時(shí)，將溶于90ml四氫呋喃中的11.9g(27.1mmol)化合物(205)的溶液滴加到該混合物中。所得混合物于-30℃攪拌15分鐘后，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，再往該反應(yīng)混合物中加入飲和氯化銨水溶液，然后攪拌15分鐘。將乙酸乙酯和水加到該混合物中，回收有機(jī)層。該有機(jī)層用水洗滌兩次并用飽和鹽水洗滌一次，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱(用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脫)純化，并進(jìn)一步用甲醇重結(jié)晶，得到7.46g(收率62％)目的化合物(206)。C29H24F2O2MH+＝442H C N計(jì)算值％5.4778.70實(shí)測(cè)值％5.4878.73 0結(jié)晶熔點(diǎn) 94-97℃1H-NMR(δ，CDCl3)
1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.2Hz，8.8Hz)，3.42(1H，dd，J＝6.4Hz，8.8Hz)，3.56(1H，m)，6.80(1H，m)，6.94(1H，m)，7.17-7.31(15H，m)，7.77-7.83(6H，m).實(shí)施例149 在氮?dú)饬飨?，?4ml四氫呋喃中懸浮6.43g[相當(dāng)于化合物(206)的1.2當(dāng)量]甲基三苯溴化鏻。在冰水冷卻下，往該懸浮液中滴加11.2ml[相當(dāng)于化合物(206)的1.2當(dāng)量]丁基鋰(1.6mol己烷溶液)。將所得混合物加熱至室溫，然后攪拌2小時(shí)，滴加6.63g(15.0mmol)化合物(206)的30ml四氫呋喃溶液，然后攪拌30分鐘。往該液體反應(yīng)混合物中加入500ml己烷和300ml水，并過(guò)濾除去不溶物。
回收有機(jī)層并用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌一次，用無(wú)水硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(用己烷∶乙酸乙酯＝50∶1洗脫)純化，得到5.4g(收率85％)油狀產(chǎn)物(207)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.16(3H，d，J＝7.0Hz)，2.81-2.89(1H，m)，2.97-3.01(1H，dd，J＝6.0Hz，9.2Hz)，3.04-3.08(1H，dd，J＝6.0Hz，9.2Hz)，5.11(1H，S)，5.21(1H，s)，6.68-6.75(2H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.18-7.28(9H，m)，7.35-7.39(6H，m).實(shí)施例150 在25ml二氯甲烷中溶解2.70g(6.14mmol)化合物(207)。在冰水冷卻下，將1.46(1.1當(dāng)量)間氯過(guò)苯甲酸(純度80％)加到該溶液中，之后于4℃攪拌12小時(shí)。將290mg(0.34當(dāng)量)間氯過(guò)苯甲酸加到該反應(yīng)混合物中，之后于室溫再拌5小時(shí)。將10％的亞硫酸氫鈉水溶液加到該混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸除溶劑，得到2.813g油狀化合物(208)。質(zhì)子NMR分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)該化合物是所需異構(gòu)體(208a)和其非對(duì)映體(208b)的2∶1混合物。1H-NMR(δ，CDCl3)0.93(3H，d；J＝8.8Hz)，<a>，0.98(3H，d；J＝8.8Hz)<b>，2.04-2.12(1H，m)<b>，2.20-2.28(1H，m)<a>，2.76(1H，d；J＝5.2Hz)，<a>，2.76(1H，d；J＝5.2Hz)，<b>，2.88(1H，dd；J＝7.2Hz，9.2Hz)<a>，2.96(1H，dd；J＝7.2Hz，9.2Hz)<b>，3.00-3.06(1H，m)<a+b>，3.02(1H，d；J＝5.2Hz)<a>，3.11(1H，d；J＝5.2Hz)<b>，6.61-6.73(2H，m)<a+b>，7.12-7.50(16H，m)<a+b>.實(shí)施例151 <可供選擇的萬(wàn)法>
在-70℃、通氮?dú)鈼l件下，將1.6M丁基鋰的己烷溶液滴加到221mg化合物(206)和44μl(1.2當(dāng)量)氯碘甲烷的四氫呋喃(2.2ml)溶液中。在該溫度下將所得混合物攪拌5分鐘，然后加熱至其內(nèi)部溫度達(dá)室溫，攪拌1小時(shí)。將氯化銨水溶液和乙酸乙酯依次加到該混合物中使其分層。將所得有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱(用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脫)純化，得到219mg(收率96％)化合物(208)。質(zhì)子NMP分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)該化合物是含有1∶2.5的化合物(208a)和(208b)的非對(duì)映體混合物。實(shí)施例152 在8.5ml二甲基甲酰胺中，懸浮370mg[相當(dāng)于化合物(208)的1.5當(dāng)量]氫化鈉(60％礦物油分散液)，并將851mg[相當(dāng)于化合物(208)的2當(dāng)量]1，2，4-三唑加到該懸浮液中。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，往該懸浮液中加入溶于22ml二甲基甲酰胺中的2.813g(6.17mmol)化合物(208)(<a>∶<b>＝2∶1的非對(duì)映體混合物)溶液，并將所得混合物于80℃攪拌7.5小時(shí)。該混合物冷卻至室溫后，往其中加入水和乙酸乙酯使其分層。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，然后硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(用二氯甲烷∶甲醇＝200∶1洗脫)純化，分別得到860mg目的化合物(209a)，99mg其高極性非對(duì)映體(209b)和867mg這兩種化合物的混合物，為白色固體。1H-NMR(δ，CDCl3)0.87(3H，d；J＝7.6Hz)，2.37-2.45(1H，m)，3.40(1H，dd；J＝3.2Hz，10.0Hz)，3.55(1H，dd；J＝5.6Hz，10.0Hz)，4.19(1H，d；J＝14.4Hz)，4.65(1H，d；J＝14.4Hz)，4.88(1H，s)，6.64-6.72(2H，m)，7.22-7.30(6H，m)，7.32-7.37(6H，m)，7.46-7.50(6H，m)，7.64(1H，s)，7.84(1H，s). 參見(jiàn)化合物(209a)的描述。固體。1H-NMR(δ，CDCl3)1.48(3H，d；J＝7.6Hz)，2.47-2.56(1H，m)，2.92(1H，dd；J＝3.2Hz，9.6Hz)，3.19(1H，dd；J＝3.2Hz，9.6Hz)，4.56(1H，d；J＝14.0Hz)，4.69(1H，d；J＝14.0Hz)，4.78(1H，s)，6.49-6.61(2H，m)，7.01-7.09(1H，m)，7.16-7.37(15H，m)，7.63(1H，s)，7.88(1H，s).實(shí)施例153 在7.4ml甲醇中溶解740mg(1.41mmol)化合物(209a)，并往其中加入295mg(1.1當(dāng)量)甲苯磺酸一水合物，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再往得到的混合物中，加入295mg(1.1當(dāng)量)甲苯磺酸一水合物，隨后于室溫再攪拌3小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加到該混合物中使液體分層。將所得有機(jī)層用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(依次用二氯甲烷和甲醇的混合物(比例為100∶1，50∶1和25∶1)洗脫)純化，得到246mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用二氯甲烷和異丙基醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到190mg(收率48％)目的化合物(210)，為純產(chǎn)物。C13H15F2N3O2MH++284H CN計(jì)算值％ 5.34 55.12 14.83實(shí)測(cè)值％ 5.33 55.09 14.93結(jié)晶熔點(diǎn) 134-135℃1H-NMR(δ，CDCl3)0.84(3H，d，J＝7.2Hz)，2.30-2.39(1H，m)，2.67-2.77(1H，br，s)，3.83(1H，dd；J＝5.4Hz，11，2Hz)，3.99(1H，dd；J＝3.2 Hz，11.2 Hz)，4.76(1H，d，J＝14.0Hz)，4.97(1H，d，J＝14.0Hz)，5.28(1H，s)，6.69-6.79(2H，m)，
7.36-7.43(1H，m)，7.75(1H，s)，7.91(1H，s).實(shí)施例154 在5ml水和2.5ml丙酮的混合溶液中，溶解144mgN-甲基嗎啉氧化物(50％水溶液)，并將36μl四氧化鋨(4％水溶液)和247mg化合物(207)的2.54ml丙酮溶液依次加到所得溶液中。于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將100μl四氧化鋨(4％水溶液)加到該混合物中，然后再于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。再往該混合物中加入10％亞硫酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。所得有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(依次用10∶1的己烷∶乙酸乙酯和4∶1的己烷∶乙酸乙酯混合物洗脫)純化，得到153mg固體形式的主產(chǎn)物(211a)和23g其高極性的非對(duì)映體(211b)。1H-NMR(δ，CDCl3)0.75(3H，d，J＝8.8Hz)，1.80(1H，dd；J＝5.2Hz，8.4Hz)，2.44-2.53(1H，m)，2.77(1H，dd；J＝5.6Hz，8.4Hz)，3.21(1H，dd；J＝8.4Hz，14.0Hz)，3.32(1H，dd；J＝2.8Hz，14.0Hz)，3.63(1H，dd；J＝8.4Hz，11.2Hz)，3.96(1H，ddd；2.8Hz，5.6Hz，11.2Hz)，4.39(1H，s)，6.69-6.76(1H，m)，6.79-6.84(1H，m)，7.22-7.30(3H，m)，7.32-7.37(6H，m)，7.43-7.47(6H，m)，7.52-7.58(1H，m). 參見(jiàn)化合物(211a)的描述。固體。1H-NMR(δ，CDCl3)1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，2.34-2.44(1H，m)，2.93(1H，dd；J＝3.6Hz，9.6Hz)，3.19(1H，dd；J＝3.6Hz，9.6Hz)，3.82(1H，dd；J＝6.8Hz，10.6Hz)，3.96(1H，dd；J＝5.2Hz，10.6Hz)，4.50(1H，s)，6.57-6.64(1H，m)，6.70-6.75(1H，m)，7.18-7.31(15H，m)，7.39-7.45(1H，m).實(shí)施例155 在3.3ml二氯甲烷中溶解96μl(底物的2.2當(dāng)量)草酰氯，并在氮?dú)饬髦泻?60℃將185μl(底物的4.8當(dāng)量)二甲基亞砜的二氯甲烷(0.9ml)溶液滴加到所得溶液中。攪拌5分鐘后，滴加142mg(0.500mmol)化合物(210a)的二氯甲烷(4.2ml)溶液。攪拌30分鐘后，加入350μl三乙胺(底物的5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至室溫。將水加到該混合物中，然后用二氯甲烷萃取兩次。所得有機(jī)層用水洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌一次并用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱(用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脫)純化，得到106mg(收率75％)目的化合物(212)。C13H13F2N3O2MH+＝262H CN計(jì)算值％ 4.66 55.52 14.96實(shí)測(cè)值％ 4.68 55.44 14.96結(jié)晶熔點(diǎn)140-144℃1H-NMR(δ，CDCl3)1.01(3H，d；J＝7.2Hz)，2.96-3.03(1H，m)，4.62(1H，d；J＝14.0Hz)，4.90(1H，d，J＝14.0Hz)，5.16(1H，s)，6.73-6.81(2H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.79(1H，s)，7.86(1H，s)，9.85(1H，d；J＝3.2Hz)實(shí)施例156 將36mg(0.128mmol)化合物(212)懸浮于0.36ml水中，并往該懸浮液中加入17mg(1.2當(dāng)量)羥胺磺酸，然后于50℃加熱1.5小時(shí)。再往所得混合物中加入21mg羥胺磺酸，之后再加熱40分鐘。往該液體反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液使液體分層。所得有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(用二氯甲烷∶甲醇＝100∶1洗脫)純化，得到12mg目的產(chǎn)物(202)。C13H12F2N4O1MH+＝279熔點(diǎn)181-182℃。1H-NMR(δ，CDCl3)1.17(3H，d；J＝7.2Hz)，3.29(1H，q；J＝7.2Hz)，4.82(1H，d；J＝14.0Hz)，4.97(1H，d；J＝14.0Hz)，5.44(1H，d；J＝0.8Hz)，6.74-6.82(2H，m)，7.39-7.46(1H，m)，7.83(1H，s)，7.84(1H，s).實(shí)施例157 將110mg化合物(206)溶于1.1ml甲醇中，并往該溶液中加入53mg(1.1當(dāng)量)對(duì)甲苯磺酸一水合物，，然后于40℃加熱20分鐘。將水和乙酸乙酯加到該混合物中進(jìn)行萃取。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱純化得到32mg(收率58％)油狀目的化合物。通過(guò)高效液相色譜，利用手性柱測(cè)定該化合物的光學(xué)純度。該學(xué)光純度為90.0％ee.。該分析條件如下所述。
柱Chiral Cell OB(內(nèi)徑4mm，長(zhǎng)度250mm)流動(dòng)相己烷∶異丙醇＝9∶1。
流速0.5ml/min1H-NMR(δ，CDCl3)1.18(3H，d；J＝6.8Hz)，2.50(1H，t；J ＝ 6.0Hz)，3.45-3.54(1H，m)，3.72-3.79(1H，m)，3.84-3.94(1H，m)，6.82-6.88(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，7.83-7.90(1H，m).實(shí)施例158 將472mg(2.36mmol)化合物(213)溶于5ml二氯甲烷中，并往該溶液中加入448μl(2.5當(dāng)量)氯甲基甲基醚，822μl(2當(dāng)量)二乙基異丙基胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶，然后于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將二氯甲烷和水加到該混合物中進(jìn)行萃取。所得有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(用己烷∶酸乙酯＝10∶1洗脫)純化，得到485mg(收率84％)油狀目的化合物)214)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.22(3H，d；J＝6.8Hz)，3.29(1H，s)，3.85-3.68(2H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.56(1H，d；J＝8.4Hz)，4.59(1H，d；J＝8.4Hz)，6.84-6.91(1H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.85-7.92(1H，m).實(shí)施例159 按照合成化合物(208)的可供選擇的方法，得到油狀的、1∶1非對(duì)映體混合物的目的化合物(215)。1H-NMR(δ，CDCl3)0.99(3H，d；J＝6.8Hz)，<a>，1.20(3H，d；J＝6.8Hz)<b>，2.08-2.22(1H，m)<a+b>，2.78(1H，d；J＝5.2Hz)<a+b>，3.09(1H，d；J＝5.2Hz)，3.33(1H，s)<a>，3.36(1H，s)，<b>，3.19-3.38(1H，m)，<a+b>，3.45-3.54(1H，m)<a+b>，4.57(2H，s)<a>，4.61(1H，s)<b>，6.75-6.88(2H，m)<a+b>，7.32-7.45(1H，m)<a+b>.實(shí)施例160 將500mg化合物(213)溶于2.5ml二甲基甲酰胺中，并依次往該溶液中加入715mg咪唑和715μl叔丁基二苯基氯甲硅烷，然后于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。往該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水使液體分層。所得有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脫)純化，得到939mg固化形式的目的化合物(216)。1H-NMR(δ，CDCl3)0.94(9H，s)，1.19(3H，d；J＝10.0Hz)，3.58(1H，m)，3.75(1H，ddd；J＝10.0Hz，5.2Hz，0.8Hz)，3.94(1H，ddd；J＝10.0Hz，6.8Hz，1.6Hz)，6.82-6.87(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，7.29-7.44(6H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.57-7.61(2H，m)，7.79-7.85(1H，m).實(shí)施例161 于室溫和氮?dú)饬飨拢瑢?38mg(1.00mmol)化合物(216)的4.4ml乙醚溶液滴加到3.0ml 1.0M三甲基氯化鎂的乙醚溶液中，之后于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將氯化銨水溶液加到所得混合物中后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。該萃取液用水和飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。與甲苯共沸蒸餾得到524mg固體產(chǎn)物。
將262mg該產(chǎn)物溶于2.5ml二氯甲烷中，并在冰水冷卻下往該溶液中滴加69μl三氟化硼-乙醚復(fù)合物。攪拌10分鐘后，將碳酸氫鈉水溶液加到該反應(yīng)混合物中。然后用二氯甲烷萃取。該萃取液用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱(用己烷∶乙酸乙酯＝20∶1洗脫)純化，得到1 74 mg油狀目的化合物(217)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.02(9H，s)，1.17(3H，d；J＝6.8Hz)，2.72-2.80(1H，m)，
3.50(1H，dd；J＝6.4Hz，10.0Hz)，3.64(1H，dd；J＝5.2Hz，10.0Hz)，5.13(1H，s)，5.23(1H，s)，6.71-6.78(2H，m)，7.04-7.11(1H，m)，7.31-7.43(6H，m)，7.58-7.63(4H，m).實(shí)施例162 下面是合成化合物(208)的方法由質(zhì)子NMP分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)油狀產(chǎn)物(218)的非對(duì)映體比例是1∶2。1H-NMR(δ，CDCl3)0.92(3H，d；J＝8.8Hz)<a>，0.97(3H，d；J＝8.8Hz)<b>，1.03(9H，s)<b>，1.06(9H，s)<a>，1.96-2.05(1H，m)<b>，2.14-2.22(1H，m)<a>，2.78(1H，d；J＝5.2Hz)，<b>，2.79(1H，d；J＝5.2Hz)<a>，3.08(1H，d；J＝5.2Hz)<b>，3.17(1H，d；J＝5.2Hz)<a>，3.45-3.66(2H，m)<a+b>，6.70-6.82(2H，m)<a+b>，7.30-7.45(6H，m)<a+b>，7.59-7.68(4H，m)<a+b>.實(shí)施例163 <可供選擇的方法>
在2ml四氫呋喃中溶解72mg(0.16mmol)化合物(216)和3.2μ1(0.18mmol)氯碘甲烷。使所得溶液于氮?dú)饬飨吕鋮s至-78℃。將0.12ml(0.17mmol)1.5M甲基鋰·溴化鋰復(fù)合物的乙醚溶液滴加到該溶液中。將該所得混合物加熱至室溫，同時(shí)攪拌1小時(shí)。往該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并干燥，然后減壓濃縮，得到86mg油狀化合物(218)。由質(zhì)子NMR分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物的非對(duì)映體比例是1∶1。實(shí)施例164 將化合物(213)(223mg；0.507mmol)溶于5.0ml甲苯中，并往該溶液中加入141mg(0.609mmol)氧化銀和84μl(0.710mmol)芐基溴，然后于室溫?cái)嚢?天。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，所得濾液用乙醚洗滌。將該濾液濃縮，再經(jīng)硅膠柱色譜(用己烷洗脫，然后用己烷∶乙酸乙酯＝12∶1洗脫)純化，得到66mg(收率44％)無(wú)色油狀產(chǎn)物即化合物(219)。1H-NMR(δ，CDCl3)1.21(3H，d；J＝7.0Hz)，3.54(1H，dd；J＝8.8Hz，5.5Hz)，3.60-3.70(1H，m)，3.82(1H，dd；J＝8.8Hz，3.6Hz)，4.47(1H，d；J＝11.9Hz)，4.54(1H，d；J＝11.9Hz)，6.80-6.98(2H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.82-7.88(1H，m).實(shí)施例165 在2ml無(wú)水四氫呋喃中溶解66mg(0.23mmol)化合物(219)和18μl(0.25mmol)氯碘甲烷。將所得溶液冷卻至-78℃。往該溶液中滴加0.16ml(0.24mmol)1.5M甲基鋰·溴化鋰復(fù)合物的乙醚溶液。然后將所得混合物加熱至室溫并攪拌2.5小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液加到該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到60mg(收率86％)油狀產(chǎn)物即化合物(220)。
順帶說(shuō)一下，該化合物(220)是1∶1的非對(duì)映體混合物。1H-NMR(δ，CDCl3)0.97(3H，d；J＝7.2Hz)<a>，1.01(3H，d；J＝7.5Hz)<b>，2.14-2.18(1H，m)<a>，2.20-2.28(1H，m)<b>，2.77-2.80(2H，m)<a+b>，3.07-3.10(2H，m)，<a+b>，3.24-3.32(2H，m)<a+b>，3.38-3.46(2H，m)，<a+b>，4.40-4.52(4H，m)<a+b>，6.75-6.84(2H，m)，<a+b>，7.26-7.40(12H，m)<a+b>.制備實(shí)施例下文將描述由化合物(202)到最終化合物的制備實(shí)施例。制備實(shí)施例8 將33mlH2O和172ml二硫代磷酸二乙基酯加到33g化合物(202)中，并將該混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層用水和飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑。將70ml乙醚加到所得殘余物中形成晶體。過(guò)濾收集如此生成的結(jié)晶，得到粗品目的化合物(35g)。將該粗產(chǎn)物(13.9g)溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸鈉水溶液洗滌該溶液，然后蒸除溶劑。該所得殘余物用乙醚和二異丙醚重結(jié)晶，得到7.8g目的化合物(221)。MH+＝313熔點(diǎn)132-134℃1H-NMR(δ，CDCl3)1.11(3H，d；J＝7.1Hz)，3.71(1H，q；J＝7.1Hz)，4.55(1H，d；J＝14.3Hz)，5.08(1H，d；J＝14.3Hz)，6.71-6.80(2H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.80(1H，brs)，7.94(1H，s)，8.41(1H，brs).制備實(shí)施例9 將化合物(221)(15.02g)溶于乙醇(150ml)中，并加入2-溴-4’-甲基硫代苯乙酮(14.97mg)，然后加熱回流4小時(shí)。將該液體反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用碳酸氫鈉水溶液中和，再用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。該萃取液用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，蒸除乙酸乙酯。該殘余物經(jīng)硅膠色譜(SiO2，用二氯甲烷洗脫，然后用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化，得到目的化合物(222)(10.19g)，為固體產(chǎn)物。MH+＝4591H-NMR(δ，CDCl3)1.23(3H，d；J＝7.2 Hz)，2.54(1H，s)，4.05(1H，q；J＝7.2Hz)，4.28(1H，d；J＝14.4Hz)，4.88(1H，d；J＝14.4Hz，6.13(H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.33(2H，br-dJ＝8.4Hz)，7.42(1H，s)，7.46-7.54(1H，m)，7.66(1H，s)，7.82(2H，br-dJ＝8.4Hz)，7.92(1H，s).制備實(shí)施例10
往溶于150ml氯仿的化合物(222)(10.19g)的溶液中，加入18.35g間氯過(guò)苯甲酸，然后于室溫?cái)嚢?。待原料消失后，將水加到該液體反應(yīng)混合物中，再用氯仿萃取。所得有機(jī)層用50％飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用水洗滌，然后再用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后，該殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到目的化合物(223)(8.2g)，為固體產(chǎn)物。MH+＝4911H-NMR(δ，CDCl3)1.24(3H，d；J＝7.2Hz)，3.09(3H，s)，4.09(1H，q；J＝7.2Hz)，4.27(1H，d；J＝14.4Hz)，4.91(1H，d；J＝14.4Hz)，5.78(1H，s)，6.78-6.85(2H，m)，7.47-7.55(1H，m)，7.67(1H，s)，7.69(1H，s)，7.87(1H，s)，8.02(2H，br-dJ＝8.4Hz)，8.10(2H，br-dJ＝8.4Hz).實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3每組五只的ICR小鼠通過(guò)往其尾靜脈注射白色假絲酵母MCY8622菌株(2×106cfu/只)而感染。1小時(shí)后，給各組的小鼠口服施用本發(fā)明的化合物(223)，施用劑量為2.5mg或10mg/kg鼠。觀察7天來(lái)計(jì)算每組鼠的平均存活天數(shù)。該平均數(shù)作為表示體內(nèi)抗真菌活性的指數(shù)。[結(jié)果]下表5顯示了該實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
表5平均存活天數(shù)(天)化合物 2.5mg/kg 10mg/kg6.6 7.0由該結(jié)果明顯看出，通過(guò)本發(fā)明的制備方法用合成中間體制備的化合物表現(xiàn)出顯著的抗真菌活性，因此可用于預(yù)防和治療各種真菌感染疾病。
權(quán)利要求
1.一種制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基，并且具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子并可具有一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括，當(dāng)制備該衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將下列通式所示的2-鹵化苯乙酮在正烷基鋰存在下加到含有5元雜環(huán)或稠環(huán)或其部分或全部飽和的稠環(huán)的化合物中進(jìn)行反應(yīng)，然后再將1，2，4-三唑和氫化鈉加到所得反應(yīng)產(chǎn)物中進(jìn)行反應(yīng) 其中U表示鹵原子，且L和M定義同上。
2.一種制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基，并且具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子和一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括，當(dāng)制備衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含有氰苯基取代的5元雜環(huán)的衍生物與疊氮化鈉和鹽酸三乙胺進(jìn)行反應(yīng)。
3.一種制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基，并且具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子和一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，所述衍生物在四唑環(huán)的3-或4-位上被烷基取代，該方法包括，在制備該衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含有四唑·苯基取代的5元雜環(huán)的衍生物與烷基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。
4.一種制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基，并且具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子和一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括，在制備該衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含鹵代苯基取代的5元雜環(huán)衍生物與1，2，4-三唑和氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)。
5.一種制備下列通式所示衍生物或其酸加成鹽的方法 其中A為＝CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氫原子或鹵原子，和R1意指5元雜環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基；或5元雜環(huán)的稠環(huán)，它可含有一個(gè)或多個(gè)除硫原子之外的其它雜原子且具有一個(gè)取代基，并且具有可含一個(gè)或多個(gè)雜原子和一個(gè)取代基的芳香環(huán)；或其部分或全部被飽和的稠環(huán)，該方法包括，當(dāng)制備該衍生物或其酸加成鹽時(shí)，將其相應(yīng)的含有1，2，4-三唑-苯基取代的5元雜環(huán)的衍生物與1，2，4-三唑和氫化鈉反應(yīng)。
6.按照權(quán)利要求1的制備化合物的方法，其中含5元雜環(huán)的化合物是4-(2，4-二氟苯基)噻唑，且2-鹵代-苯乙酮為2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮。
7.按照權(quán)利要求1的制備化合物的方法，其中含5元雜環(huán)的稠環(huán)的化合物為6-氰基苯并噻唑，且2-鹵代-苯乙酮為2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮。
8.一種制備1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將硫化氫氣體與1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氰基苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇和三乙胺進(jìn)行反應(yīng)。
9.一種制備1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-(4-甲基噻唑-2-基)-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將碳酸氫鈉和溴丙酮與1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇進(jìn)行反應(yīng)。
10.一種制備1-(2，4-二氟苯基)-1-6-(噻唑-1-基)-苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將1-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氨基硫羰基苯并噻唑-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇與溴乙醛縮二甲醇進(jìn)行反應(yīng)。
11.一種制備1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲?；邕?2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氨基硫羰基噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇與α-溴乙基丙酮酸反應(yīng)形成1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇，然后再將此化合物與氨進(jìn)行反應(yīng)。
12.一種制備1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氰基噻唑-2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的方法，它包括將1-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(4-氨基甲?；邕?2-基)-噻吩-2-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇與磷酰氯進(jìn)行反應(yīng)。
13.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，Pr表示羥基保護(hù)基，且L為離去基團(tuán)，該方法包括用保護(hù)基保護(hù)下列通式所示化合物的羥基 其中R定義同上，且R1表示氫原子或羧基保護(hù)基，形成下列通式所示化合物 其中R、R1和Pr定義同上，然后解封式(2)所示化合物的羧基保護(hù)基，形成下列通式所示化合物 其中R和Pr定義同上，且進(jìn)一步將式(3)所示化合物與式LH所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中L定義同上。
14.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括，將下列通式所示化合物 其中R和Pr定義同上，且L表示離去基團(tuán)，與下列通式所示化合物或其活性衍生物進(jìn)行反應(yīng) 其中兩個(gè)X定義同上，且Y為氯、溴或碘原子。
15.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將下列通式所示化合物 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上，與由甲基三苯基氯化鏻、甲基三苯基溴化鏻或甲基三苯基碘化鏻衍生的三苯基·亞甲基鏻進(jìn)行反應(yīng)，或與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂。三甲基甲硅烷基甲基溴化鎂或三甲基甲硅烷基甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)。
16.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將下列通式所示化合物與過(guò)氧酸進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
17.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將下列通式所示化合物 其中R、兩個(gè)X和Pr同義同上，與由氯碘甲烷或溴氯甲烷形成的氯甲基鋰進(jìn)行反應(yīng)，或與二甲基·亞甲基锍氧、二甲基·亞甲基锍、二乙基·亞甲基锍氧或二乙基·亞甲基锍進(jìn)行反應(yīng)。
18.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將下列通式所示化合物與氧化劑進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
19.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，R2為低級(jí)烷基，且R3表示甲基或低級(jí)烷氧基，該方法包括將下列通式所示化合物與烷氧基二甲基甲硅烷基甲基鎂鹵化物或二烷氧基甲硅烷基甲基鎂鹵化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
20.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，該方法包括將下列通式所示化合物在堿存在下與過(guò)氧酸進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上，R2為低級(jí)烷基，且R3表示甲基或低級(jí)烷氧基。
21.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與1，2，4-三唑或咪唑或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
22.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R意指低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且L為離去基團(tuán)，該方法包括將下列通式所示化合物鹵化，烷基磺化或芳基磺化 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上。
23.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr為羥基保護(hù)基，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與1，2，4-三唑或咪唑或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和Pr定義同上，且L表示離去基團(tuán)。
24.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且A為CH或氮原子，該方法包括解封下列通式所示化合物中的羥基保護(hù)基Pr 其中R、兩個(gè)X和A定義同上，且Pr為羥基保護(hù)基。
25.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與氧化劑進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和A定義同上。
26.一種制備下列通式所示化合物或其鹽的方法 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且A為CH或氮原子，該方法包括將下列通式所示化合物與羥胺衍生物進(jìn)行反應(yīng) 其中R、兩個(gè)X和A定義同上。
27.下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級(jí)烷基，Pr表示羥基保護(hù)基，且L為離去基團(tuán)。
28.下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr表示羥基保護(hù)基，且Q為氧原子或CH2。
29.下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，且Pr表示羥基保護(hù)基。
30.下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr為羥基保護(hù)基，且M為羥基或離去基團(tuán)。
31.下列通式所示化合物或其鹽 其中R為低級(jí)烷基，兩個(gè)X彼此相同或不同且各自表示氫或鹵原子，Pr表示羥基保護(hù)基，且A為CH或氮原子。
全文摘要
右通式所示的化合物或其鹽，其中間體或中間體的鹽，以及其制備方法和適于作為抗真菌劑的藥物組合物其中R
文檔編號(hào)C07D303/18GK1478778SQ03145150
公開(kāi)日2004年3月3日 申請(qǐng)日期1995年2月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月7日
發(fā)明者內(nèi)藤俊彥, 畑桂, 美子, 加來(lái)由美子, 彥, 生, 鶴岡明彥, 塚田格, 誠(chéng), 柳澤學(xué), 豐澤逸生, 奈良一誠(chéng) 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社