專利名稱：制備手性1,4－二取代哌嗪的方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備手性1，4-二取代哌嗪的方法以及用于該方法的中間體。
發(fā)明的背景式A的哌嗪 其中R是低級(jí)烷基，Ar是未取代或取代的芳基或雜芳基，以及Q是氫，CO-(低級(jí))烷基，CO-環(huán)烷基或CO-芳基，是潛在的5HT1A受體結(jié)合劑。U.S.專利No.6,127,357教導(dǎo)這種哌嗪衍生物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。哌嗪衍生物式A含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此它們以兩個(gè)旋光活性形式存在，目前已經(jīng)知道每一對(duì)映體以不同的能力和選擇性和受體結(jié)合，它們可以有不同的代謝歷程，并且產(chǎn)生不同的副反應(yīng)。WO 9703982教導(dǎo)式A哌嗪的優(yōu)選對(duì)映體顯示出改進(jìn)的5HT1A結(jié)合親和性和生物利用率，因此需要開發(fā)另一種制備這種純手性哌嗪的有效、容易操作、廉價(jià)和安全的方法。
WO 9533725教導(dǎo)了使用對(duì)映體純的2-(5-甲基-2，2-二氧-1，2，3-氧雜噻唑烷-3-基)吡啶烷基化相應(yīng)的1-芳基-哌嗪合成某些手性哌嗪式A的方法。
制備1，4-二取代哌嗪的一個(gè)方便的方法是使用雙(2-氯乙基)胺，所謂的氮芥子氣，將伯胺雙烷基化，結(jié)構(gòu)與式A不相關(guān)的少數(shù)旋光活性哌嗪通過(guò)N-取代的雙(2-氯乙基)胺和選擇性手性胺縮合(Natsuka等人，J.Med.Chem.1987，1779；WO 9424115)，并且和天然氨基酸縮合(Acta Pol.Pharm.1999，56，p.41；CA 131157745)制備，但是需要制備合成上有用的手性氮芥子氣分子的方法。Chem.& Pharm.BulletinJapan 1954，275描述了雙(2-氯乙基)胺轉(zhuǎn)化為N-雙(2-氯乙基)氨基乙腈的方法，Chem.& Pharm.Bulletin Japan 1957，487的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了不成功的拆分相應(yīng)的外消旋N-雙(2-氯乙基)丙氨酸的方法，以及冗長(zhǎng)的拆分2-[N-雙(2-氯乙基)氨基]丙酰胺的方法。
通過(guò)幾個(gè)多步方法制備多官能手性胺是可行的，但是直接取代活性官能團(tuán)一般得到外消旋的胺。
Effenberger等人(Angew.Chem.1983，95[1]，50)報(bào)道了三氟甲磺酸酯和簡(jiǎn)單的仲胺按照Walden轉(zhuǎn)化的反應(yīng)，這種方法用于合成(R)-和(S)-α-氨基酸酯，該方法以高度的立體選擇性在簡(jiǎn)單的反應(yīng)中允許不對(duì)稱形成N-連接的C(α)，并且偶爾用于少數(shù)改進(jìn)方法(Quadri等人，Biorg.& Med.Chem.Letters 2，1661，1992；Taylor等人，TetrahedronLetters 37，1297，1996)，Hoffman和Hwa-Ok Kim(TetrahedronLetters 31，2953，1990)在和肼的反應(yīng)中使用(4-硝基苯)磺?；趸ゴ嫒谆撬狨ァ?br> 發(fā)明的概述本發(fā)明包括制備化合物式III的方法 其中R和R′每個(gè)獨(dú)立地表示C1-C3烷基；Ar表示二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基或苯并二氧雜環(huán)己烯基，或者直到用三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基，和三鹵代甲基中的取代基任意取代的苯基；所述方法包括使化合物式Ia和化合物式Ib反應(yīng)形成化合物式II， 并且進(jìn)一步使化合物式II和芳基胺化合物Ar-NH2反應(yīng)，其中Ar定義同上，得到化合物式III。優(yōu)選上述步驟以連續(xù)方式操作形成式III，不需要分離中間體化合物式II。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物式Ia是單一的對(duì)映體(S)或(R)，它導(dǎo)致形成單一對(duì)映體化合物式II具有轉(zhuǎn)化的構(gòu)型即(R)或(S)，然后化合物式III通過(guò)氫化物還原反應(yīng)保持構(gòu)型，形成中間體化合物式IV。
本發(fā)明進(jìn)一步包括化合物式IV的反應(yīng)形成中間體化合物式V 其中X是離去基團(tuán)如鹵素(特別是氯或溴)，甲磺酰氧基，p-甲苯磺酰氧基或P-溴苯基磺酰基氧基。
本發(fā)明還包括新的化合物式II，III，IV和V，以及它們的旋光異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括以下的加工步驟，其中化合物式V用于制備化合物式VII，VIII和IX在非質(zhì)子溶劑中使用化合物式VI處理化合物式V 其中M是堿金屬(例如Na，Li，K)，Y表示選自以下基團(tuán)的部分C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基和C3-C7環(huán)烷氧基；使用質(zhì)子酸處理化合物式VII形成化合物式VIII；
使用芳?；衔锾幚砘衔锸絍III，芳?；衔镞x自芳?；龋减；搴头减；狒?，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，形成化合物式IX 其中芳基表示任意直到用三個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)任意取代的C6-C12芳基鹵原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，氰基和酰胺基取代基，它們每個(gè)不多于6個(gè)碳原子。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供在形成1，4-二取代哌嗪中作為中間體的特定對(duì)映體化合物的制備方法，1，4-二取代哌嗪用作5-羥色胺1A受體結(jié)合劑。手性氮芥子氣衍生物作為最初的反應(yīng)物。該方法比以前公知的方法有較簡(jiǎn)單的反應(yīng)步驟，如上所述手性1，4-二取代哌嗪的新的合成方法導(dǎo)致產(chǎn)生化合物式IX的儲(chǔ)存穩(wěn)定的合成中間體。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案的各方面如反應(yīng)歷程1所示
流程1 在反應(yīng)歷程1中，(S)-2-[(甲基磺?；?氧基]丙酸酯可以買到，或者這種乳酸酯三氟甲磺酸酯能夠容易地從相應(yīng)的乳酸烷基酯制備，例如按照Prasad等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1991，3331)和Wang和Xu(Tetrahedron 54，12597，1998)的方法制備，雙(2-氯乙基)胺以游離堿從其鹽酸鹽游離出來(lái)。反應(yīng)歷程1中的第一步反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，原料溶解在其中，惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，乙醚，叔丁基甲基醚，二氯甲烷，氯苯，三氟甲基苯或甲苯。溫度不是重要的，可以是0℃到約50℃，優(yōu)選冰浴到室溫之間，高溫促進(jìn)不需要的消除過(guò)程，反應(yīng)通常進(jìn)行4-6小時(shí)，雖然延長(zhǎng)攪拌時(shí)間直到18-24小時(shí)沒(méi)有不利的影響。相應(yīng)化合物式II的產(chǎn)率可以高達(dá)83％，但是更典型的產(chǎn)率是50-65％范圍。四氫呋喃是最好的溶劑，但是它對(duì)于存在的微量三氟甲磺酸或三氟甲磺酸酐很敏感，后者可能使部分四氫呋喃聚合，產(chǎn)生的膠狀物質(zhì)使產(chǎn)品的分離復(fù)雜化。
本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案包括一步方法，其中化合物式II在氯苯中作為結(jié)晶形式的三氟甲磺酸鹽被制備，并且在氯苯中用于烷基化物2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺，形成化合物式III。化合物式II可以和2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺在回餾的氯苯中反應(yīng)約8到約18小時(shí)，能夠以連續(xù)方式通過(guò)使用氯苯作為溶劑形成化合物式III，并且不必間歇游離化合物式II繼續(xù)反應(yīng)。
化合物式III的氨基酯能夠作為游離堿分離，或轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的鹽酸鹽，另外化合物式III可以通過(guò)2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺和化合物式II的游離堿在類似條件下縮合得到，兩個(gè)中間體II和III以粗產(chǎn)品狀態(tài)用于下一步反應(yīng)。
從化合物式II形成化合物式III的優(yōu)選的實(shí)施方案包括和氨基苯并二噁烷反應(yīng)，如反應(yīng)歷程1所示。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，氨基苯基代替氨基苯并二噁烷，其中的苯基可以被直到三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基和三鹵代甲基取代。
化合物式III中間體可以使用還原劑還原為醇式IV，反應(yīng)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方便方法進(jìn)行，例如在非差向異構(gòu)條件下使用絡(luò)合金屬氫化物或硼還原劑。
在本發(fā)明方法優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)在醚或四氫呋喃中于20-40℃的回餾條件下進(jìn)行，使用氫化鋰鋁。分離的醇IV的對(duì)映體純度是98％或更高，使用外消旋的IV樣品作為參照在手性柱上測(cè)定。
本發(fā)明的另一方面，化合物式IV的醇可以于有機(jī)堿存在下在二氯甲烷中使用甲基磺?；忍幚恚a(chǎn)生中間體化合物式V。在另一實(shí)施方案中式V的醇或其鹽酸鹽在回餾的氯仿中和亞硫酰氯一起加熱，得到化合物式V的鹽酸鹽。

介質(zhì)的酸性，濃度或溶劑極性依賴于離去基團(tuán)X的性質(zhì)，上述哌嗪在和6-氮雜-3-氮鎓螺[2，5]辛烷物種的平衡中存在。
本發(fā)明還包括新的化合物式II，III和IV，其優(yōu)選的實(shí)施方案包括N，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸甲酯，三氟甲磺酸鹽；N，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，三氟甲磺酸鹽；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-乙基-1-哌嗪乙酸乙酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸甲酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-乙基-1-哌嗪乙酸甲酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-β-甲基-1-哌嗪乙醇；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-β-乙基-1-哌嗪乙醇；化合物V能夠和化合物VI反應(yīng)形成化合物式VII，Y表示選自以下基團(tuán)的部分C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基和C3-C7環(huán)烷氧基。
氨基吡啶基官能基通過(guò)取代反應(yīng)被引進(jìn)，從現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有明顯看出上述副反應(yīng)怎樣能夠嚴(yán)重地?fù)p害所述取代反應(yīng)的使用，更多是依賴于特定的烷基化試劑。在WO9703982中，氨基吡啶VIa在非特定的條件下可以使用同屬的化合物式Va處理，其中X是離去基團(tuán)，得到式VIIa。在開發(fā)本發(fā)明的過(guò)程中，我們觀察到N-烷酰基化合物的陰離子(例如Vlb)和V(X＝Cl)反應(yīng)，使吡啶氮原子進(jìn)行了大量(約20％)進(jìn)行不需要的烷基化反應(yīng)，形成化合物X。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中Y是烷氧基，更優(yōu)選C1-C6烷氧基。
本發(fā)明提供N-芳基哌嗪的實(shí)際合成方法，其中手性在哌嗪環(huán)形成步驟中被引入，以及通過(guò)取代反應(yīng)進(jìn)行2-氨基吡啶基取代反應(yīng)。
使用t-Boc 2-氨基吡啶，VI，如本發(fā)明所述大大降低了形成類似副產(chǎn)品的數(shù)量(＜7％)，提高了所需化合物VII的比例。如上一段所述t-Boc保護(hù)基很容易除去，然后游離的胺能夠被酰基化。
在說(shuō)明書和其后的權(quán)利要求書中，除非另外指出，術(shù)語(yǔ)鹵素或鹵是指F，Cl和Br，術(shù)語(yǔ)烷基，烷，鏈烷醇和烷氧基包括直鏈和支鏈的烷基兩者。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的某些實(shí)施方案，但是不構(gòu)成對(duì)于本發(fā)明的限制。
實(shí)施例IN，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，三氟甲磺酸鹽雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(0.392g；2.1mmol)在5N氫氧化鈉水溶液(3mL)中的懸浮液使用乙醚(2×10mL)處理，合并的萃取液使用少量水和飽和鹽水洗滌。乙醚溶液迅速用硫酸鎂干燥和過(guò)濾。將四氫呋喃(2mL)加入到濾液中，于減壓下不加熱在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中小心除去乙醚，殘留物和(S)-2-[(甲基磺?；?氧基]-丙酸乙酯(0.5g；2mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液混合，室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)以后沒(méi)有明顯的沉淀。減壓除去揮發(fā)物，將殘留的黏稠油狀物溶解在乙醚(8mL)中，60分鐘以后過(guò)濾稍微渾濁的溶液，在濾液中滴加n-庚烷處理誘發(fā)結(jié)晶，n-庚烷/乙醚的最終比例是1∶3，過(guò)濾收集結(jié)晶鹽，迅速用少量乙醚洗滌，得到0.653g(產(chǎn)率83.3％)N，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，三氟甲磺酸鹽；mp 73-74.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.76(d，J＝7.2Hz，3H)，3.87(m，2H)，4.00(m，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.57(q，J＝7.2Hz，1H)，9.02(b，1H)。
實(shí)施例II(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺(0.327g；2.16mmol)在氯苯(2mL)中的溶液加入到N，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯(三氟甲磺酸鹽0.850g；2.16mmol)在同樣溶劑(2mL)中的溶液中，于130℃加熱攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)物，半固體的殘留物在10％碳酸氫鈉(15mL)和乙醚之間分配，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和過(guò)濾。TLC(氯仿)顯示形成了新的產(chǎn)品，RF＝0.15，(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯。加入1N乙醚HCl，(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯被轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，過(guò)濾收集得到0.615g(80％)，mp 168-171℃。該鹽從乙醇-乙醚或丙酮-乙醚中重結(jié)晶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，3.16(m，2H)，3.36(m，2H)，4.23(m，4H)，4.26-4.38(m，3H)，4.48(b，4H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.76(t，J＝8Hz，1H)，11.3(b，＜1H)。
實(shí)施例III(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-β-甲基-1-哌嗪乙醇實(shí)施例II制備的鹽酸鹽(1.07g；3mmol)懸浮于5％碳酸氫鈉水溶液中(6mL)，用乙醚萃取，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，迅速用硫酸鎂干燥和過(guò)濾，濾液加入到攪拌的氫化鋰鋁懸浮液中(0.34g；9eq)，加熱混合物至溫和回餾3小時(shí)，冷卻以后用水(1mL)和0.5N鹽酸(7mL)分解。分離水層，用10％碳酸氫鈉堿化，再用乙醚萃取。合并的萃取液用少量水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，靜置后油狀產(chǎn)品(0.69g；產(chǎn)率82％)慢慢結(jié)晶，再?gòu)膎-丁醇/n-庚烷中重結(jié)晶；mp 92℃；對(duì)映體純度98％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝7Hz，3H)，2.74(m，2H)，2.97(m，3H)，3.14(m，4H)，3.42(t，J＝11Hz，1H)，3.57(dd，J＝11Hz，J1＝5Hz，1H)，4.35(sym m，4H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(t，J＝7.9Hz，1H)實(shí)施例IV
(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯按照實(shí)施例I類似的方法，通過(guò)在5N氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷之間分配其鹽酸鹽游離雙(2-氯乙基)胺的游離堿，于室溫將游離的雙(2-氯乙基)胺(0.94g；6.56mmol)于1小時(shí)內(nèi)分兩次加入到(S)-2-[(甲基磺?；?氧基]丙酸酯(0.82g；3.28mmol)在氯苯(10mL)中的攪拌著的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過(guò)濾固體沉淀，使用少量氯苯洗滌，濾液和2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺(0.46g；3mmol)混合，回餾加熱反應(yīng)混合物18小時(shí)，冷卻以后使用5％碳酸氫鈉水溶液(20mL)將產(chǎn)品變?yōu)閴A性，用乙醚(50mL)萃取，合并的萃取液用水，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液得到粗產(chǎn)品，將其直接還原或在氯仿中通過(guò)硅膠塞，得到化合物III(0.49g；總產(chǎn)率50％)。產(chǎn)品和實(shí)施例II相同。
實(shí)施例V(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-β-甲基-1-哌嗪乙醇按照實(shí)施例IV所述，雙(2-氯乙基)胺的游離堿(28.4g；0.2mol)從其鹽酸鹽中游離，和在氯苯(150mL)中的(S)-2-[(甲基磺?；?氧基]丙酸酯(20g；0.08mol)混合，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，得到的粘稠漿狀物用水(100mL)和10％碳酸氫鈉(100mL)洗滌。有機(jī)相轉(zhuǎn)移到含有2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺(9.6g；0.064mol)的燒瓶中，攪拌回餾反應(yīng)混合物18小時(shí)，出現(xiàn)少量黃色沉淀。將混合物冷卻到室溫，和10％碳酸氫鈉(55mL)一起攪拌1小時(shí)，分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮，殘留物溶解于四氫呋喃(50mL)中，滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(9.1g；0.24mol)于四氫呋喃(50mL)中的懸浮液中。加熱混合物到40℃90分鐘，冷卻，滴加乙酸乙酯分解(200mL)。產(chǎn)品用2N鹽酸(500mL)萃取，水相用乙酸乙酯(150mL)洗滌三次，用10N氫氧化鈉轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性，再用乙酸億酯(2×200mL)再萃取產(chǎn)品，合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，靜置以后殘留的油狀物結(jié)晶。TLC分析(乙酸乙酯-己烷3∶2)和實(shí)施例III的醇有相同的斑點(diǎn)，光譜數(shù)據(jù)及對(duì)映體純度和實(shí)施例III相同。基于2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺的總產(chǎn)率是9.1g(51％)。
實(shí)施例VI6-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-1-甲基-6-氮雜-3-氮鎓螺[2，5]辛烷鹽酸鹽實(shí)施例III的醇(0.5g1.8mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用三乙基胺(0.2g；1.98mmol)處理，于冰浴中攪拌混合物，滴加甲磺酰氯(0.24g；2.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。20分鐘以后移去冰浴，室溫保持反應(yīng)混合物過(guò)夜，得到的溶液連續(xù)用少量水，5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中移去揮發(fā)物，得到油狀產(chǎn)品(0.5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，2.54(dd，J＝15Hz，J1＝7.5Hz，1H)，2.64-2.81(m，5H)，3.11(m，4H)，4.11(sym m，1H)，4.27(m，4H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.76(t，J＝7.8Hz，1H)實(shí)施例VII(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-1-(2-氯-1-甲基乙基)哌嗪實(shí)施例III的醇(0.3g1.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用乙醚HCI酸化，蒸發(fā)得到的溶液，用乙醚研制半結(jié)晶的殘留物，潷析以后從乙腈-乙醚中重結(jié)晶，mp 207-210℃。將該鹽(0.35g)懸浮于氯仿(6mL)中，加入亞硫酰氯(0.2g)，混合物回餾8小時(shí)，冷卻得到的溶液，真空除去揮發(fā)物，殘留物用甲苯汽提和干燥。TLC(乙酸乙酯-己烷3∶2)表明沒(méi)有原料醇存在。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56(d，J＝7Hz，3H)，3.45(m，6H)，4.64(m，2H)，4.75(m，1H)；光譜數(shù)據(jù)表明存在吖丙啶鎓鹽，產(chǎn)品能夠直接用于2-(叔丁氧羰基-氨基)吡啶的烷基化反應(yīng)。
本文沒(méi)有描述的本發(fā)明的很多變化是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，本發(fā)明不限于本文描述和說(shuō)明的實(shí)施方案，而是包括在其后的權(quán)利要求書及等同記載中的所有主題。
權(quán)利要求
1.立體選擇性制備化合物式III的方法 其中R和R′每個(gè)獨(dú)立地表示C1-C3烷基；Ar表示二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基或苯并二氧雜環(huán)己烯基，或者是直到用三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基和三鹵代甲基中的取代基任意取代的苯基；所述方法包括使化合物式Ia和化合物式Ib反應(yīng)形成化合物式II， 并且進(jìn)一步使化合物式II和芳基胺化含物Ar-NH2反應(yīng)，其中Ar定義同上，得到化合物式III。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述方法以連續(xù)方式進(jìn)行，不必分離化合物式II。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中化合物III基本上是純的S-對(duì)映體。
4.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中化合物III基本上是純的R-對(duì)映體。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，還包括還原化合物式III形成化合物式IV 其中Ar和R定義同權(quán)利要求1。
6.按照權(quán)利要求5的方法，還包括將化合物式IV轉(zhuǎn)化為化合物式V 其中X表示合適的離去基團(tuán)，獨(dú)立地選自溴，氯，甲磺?；趸琾-甲苯磺?；趸蚿-溴苯基磺酰基氧基，Ar和R定義同權(quán)利要求1。
7.按照權(quán)利要求6的方法，還包括將化合物式V轉(zhuǎn)化為化合物式VIII 其中Ar和R定義同權(quán)利要求1，所述轉(zhuǎn)化包括以下步驟在非質(zhì)子溶劑中使用化合物式VI和化合物式V反應(yīng) 其中M是堿金屬，Y表示選自以下基團(tuán)的部分C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基和C3-C7環(huán)烷氧基；和使用質(zhì)子酸處理化合物式VII形成化合物或VIII。
8.按照權(quán)利要求7的方法，還包括將化合物式VIII轉(zhuǎn)化為化合物式IX 其中芳基表示直到用三個(gè)獨(dú)立地選自以下基團(tuán)任意取代的C6-C12芳基鹵原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，氰基和酰胺基取代基，它們每個(gè)不多于6個(gè)碳原子，該方法包括在堿存在下使用選自芳?；龋减；搴头减；狒姆减；衔锾幚砘衔锸絍III，形成化合物式IX。
9.化合物式II和旋光異構(gòu)體及其鹽 其中R和R′每個(gè)獨(dú)立地表示C1-C3低級(jí)烷基。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中所述鹽是
11.化合物式III和旋光異構(gòu)體 其中R和R′每個(gè)獨(dú)立地表示C1-C3低級(jí)烷基，Ar表示二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯基或苯并二氧雜環(huán)己烯基，或是用直到三個(gè)選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基，三鹵代甲基中的取代基任意取代的苯基。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中Ar表示2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基。
13.化合物式IV和其旋光異構(gòu)體， 其中Ar表示二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯基或苯并二氧雜環(huán)己烯基，或用直到三個(gè)選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基，三鹵代甲基中的取代基任意取代的苯基。
14.按照權(quán)利要求13的化合物，其中Ar表示2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基。
15.選自以下的化合物及其旋光異構(gòu)體N，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸甲酯，三氟甲磺酸鹽；N，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，三氟甲磺酸鹽；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-乙基-1-哌嗪乙酸乙酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-甲基-1-哌嗪乙酸甲酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-α-乙基-1-哌嗪乙酸甲酯；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-β-甲基-1-哌嗪乙醇；(R)-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-β-乙基-1-哌嗪乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及立體選自性制備新的手性氮芥子氣衍生物的方法，用于合成旋光活性1，4－二取代哌嗪式(I)及其中間體化合物，其中R，Ar和Q的定義如本文所述，1，4－二取代哌嗪作為5HT1A受體結(jié)合劑用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。
文檔編號(hào)C07D213/75GK1642937SQ03805916
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者I·吉爾科夫斯基, J·澤爾迪斯, G·B·費(fèi)格爾森 申請(qǐng)人:惠氏公司