專利名稱:噻二唑或噁二唑及其作為jak蛋白激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及使用該組合物治療多種疾病的方法。
背景技術(shù):
近年來(lái),通過(guò)更好地了解與疾病有關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu),已經(jīng)大大幫助了新治療劑的研究。已成為廣泛研究目標(biāo)的其中一類重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶由一大家族結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶組成,它們負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的控制。(見,Hardie,G.和Hanks,S.The ProteinKinase Facts Book,I和II,Academic Press,San Diego,CA1995)。由于蛋白激酶結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性,它們被認(rèn)為是從共同的先祖基因進(jìn)化的。幾乎所有激酶都包含一個(gè)相似的250-300氨基酸催化結(jié)構(gòu)域。通過(guò)激酶使其磷酸化的底物不同可將它們分成幾個(gè)家族(例如,蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸,脂類等)。已經(jīng)鑒定出了通常與這些激酶家族中的每一個(gè)相對(duì)應(yīng)的序列基元(見,例如,Hanks,S.K.,Hunter,T.,F(xiàn)ASEB J.1995,9,576-596;Knighton等人,Science1991,253,407-414;Hiles等人,Cell 1992,70,419-429;Kunz等人,Cell 1993,73,585-596;Garcia-Bustos等人,EMBO J.1994,13,2352-2361)。
通常,蛋白激酶通過(guò)影響從核苷三磷酸向參與信號(hào)傳導(dǎo)途徑的蛋白受體的磷?;D(zhuǎn)移而介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)。這些磷酸化事件可起調(diào)制或調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白生物功能的分子開關(guān)的作用。這種刺激物的例子包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(hào)(例如,滲壓震擾、熱激、紫外線輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素、和H2O2)、細(xì)胞因子(例如,白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))、和生長(zhǎng)因子(例如,粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))。胞外刺激物可影響與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子激活、肌肉收縮,葡萄糖代謝,蛋白合成控制,以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的一種或多種細(xì)胞反應(yīng)。
很多疾病都與通過(guò)上述蛋白激酶-介導(dǎo)的事件所引發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括,但不限于,自身免疫病、炎性病、骨病、代謝病、神經(jīng)和神經(jīng)變性病、癌癥、心血管病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默氏病、和與激素有關(guān)的病。因此,藥用化學(xué)方面的巨大努力已經(jīng)找到了可有效作為治療劑的蛋白激酶。
Janus激酶(JAK)屬于酪氨酸激酶家族,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK在細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要的作用。激酶JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT)。JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)涉及很多異常免疫反應(yīng),如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫病如移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實(shí)體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤的介導(dǎo)。JAK/STAT途徑的藥物干預(yù)已被評(píng)論過(guò)[Frank Mol.Med. 1999,5,432-456和Seidel等人,Oncogène 2000,19,2645-2656]。
JAK1、JAK2、和TYK2為遍在表達(dá),而JAK3則主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。JAK3只與共同的細(xì)胞因子受體γ鏈(γc)結(jié)合并被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15激活。事實(shí)上,由IL-4和IL-9誘導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞的增殖和存活已經(jīng)顯示出依賴于JAK3-和γc-信號(hào)傳導(dǎo)[Suzuki等人,Blood 2000,96,2172-2180]。
敏化肥大細(xì)胞的高親和性免疫球蛋白(Ig)E受體的交聯(lián)導(dǎo)致促炎介質(zhì),包括許多血管活性細(xì)胞因子,的釋放從而導(dǎo)致急性變態(tài)反應(yīng),或介導(dǎo)(I型)過(guò)敏反應(yīng)[Gordon等人,Nature 1990,346,274-276和Galli,N.Engl.J.Med. 1993,328,257-265]。JAK3在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞反應(yīng)中的重要作用已經(jīng)在體外和體內(nèi)建立[Malaviya等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,257,807-813]。此外,還報(bào)道了通過(guò)抑制JAK3而預(yù)防由肥大細(xì)胞-激活介導(dǎo)的I型過(guò)敏反應(yīng),包括過(guò)敏癥[Malaviya等人,J.Biol.Chem.1999274,27028-27038]。用JAK3抑制劑針對(duì)肥大細(xì)胞可調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞體外脫粒并預(yù)防體內(nèi)IgE受體/抗原-介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。
近來(lái)的研究描述了用于免疫抑制和同種異體移植接受的JAK3的成功尋靶。研究證實(shí)了給予JAK3抑制劑后,水牛心臟同種異體移植在Wistar Furth受體中的劑量-依賴性存活,表明在移植物抗宿主疾病中調(diào)節(jié)有害免疫反應(yīng)的可能性[Kirken,Transpl.Proc.2001,33,3268-3270]。
IL-4-介導(dǎo)的STAT-磷酸化被暗示涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的早期和晚期階段。RA滑膜和滑膜液中的促炎細(xì)胞因子的上調(diào)是疾病的特征。已經(jīng)證實(shí)了IL-4介導(dǎo)的IL-4/STAT途徑的激活是通過(guò)Janus激酶(JAK 1&3)介導(dǎo)的,而IL-4相關(guān)的JAK激酶在RA滑膜中表達(dá)[Muller-Ladner等人,J.Immunol.2000,164,3894-3901]。
家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)是一種可影響約10%ALS患者的致命性神經(jīng)變性疾病。FALS小鼠的存活率在用JAK3特異性抑制劑處理后增加。這表明JAK3在FALS中起作用[Trieu等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,267,22-25]。
轉(zhuǎn)錄蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT)是尤其是由JAK家族激酶激活的。近來(lái)的研究結(jié)果暗示了通過(guò)用特異性抑制劑針對(duì)JAK家族激酶而干預(yù)JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)治療白血病的可能性[Sudbeck等人,Clin.Cancer Res.1999,5,1569-1582]。JAK3特異性化合物已顯示出可抑制JAK3-表達(dá)細(xì)胞系DAUDI、RAMOS、LC1-19、NALM-6、MOLT-3和HL-60的克隆發(fā)生性生長(zhǎng)。
在動(dòng)物模型中,TEL/JAK2融合蛋白已經(jīng)誘導(dǎo)了髓增殖疾病,且在造血細(xì)胞系中,TEL/JAK2的引入導(dǎo)致了STAT1、STAT3、STAT5的激活,以及細(xì)胞因子-依賴性生長(zhǎng)[Schwaller等人,EMBO J.1998,17,5321-5333]。
JAK3和TYK2的抑制消除了STAT3的酪氨酸磷酸化,并抑制了蕈樣肉芽腫,一種皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤形式的細(xì)胞生長(zhǎng)。這些結(jié)果暗示了組成型激活的JAK/STAT途徑中的JAK家族激酶存在于蕈樣肉芽腫中[Nielsen等人,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1997,94,6764-6769]。同樣,STAT3、STAT5、JAK1和JAK2被證實(shí)了在最初特征為L(zhǎng)CK過(guò)量表達(dá)的小鼠T-細(xì)胞淋巴瘤中被組成型激活,從而進(jìn)一步暗示了異常細(xì)胞生長(zhǎng)中的JAK/STAT途徑[Yu等人,J.Immunol.1997,159,5206-5210]。此外,IL-6介導(dǎo)的STAT3激活可被JAK抑制劑阻斷,導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞對(duì)編程性細(xì)胞死亡敏感[Catlett-Falcone等人,Immunity 1999,10,105-115]。
因此,非常需要研制出可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。具體而言,希望研制出可用作JAK-3抑制劑的化合物,特別是對(duì)于涉及它們激活的絕大多數(shù)疾病而言,目前采用了不太適宜的治療。
發(fā)明概述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物,及其藥學(xué)上可接受的組合物可有效作為蛋白激酶的抑制劑。在某些實(shí)施方案中,這些化合物可有效作為JAK-3蛋白激酶的抑制劑。這些化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物具有通式I 其中A、Q、W、X、R1、R2和R3如下面所定義的。
這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物用于治療或減輕各種疾病,包括變應(yīng)性疾病(如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、自身免疫病(如SLE狼瘡和牛皮癬)以及與器官移植有關(guān)的病癥的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明提供的化合物還用于激酶在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的研究;由這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究;以及新的激酶抑制劑的比較性評(píng)價(jià)。
發(fā)明詳述1.苯發(fā)明化合物的一般性描述本發(fā)明涉及通式I的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中W和X各自獨(dú)立地是氧或硫;A是氮、CH、C-CN、或C-(C1-3脂族的);R1和R2共同形成具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);Q是價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(O)C(O)-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、或任選取代的C1-6亞烷基鏈,其中Q的一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單位任選且獨(dú)立地被-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)-、NRCO2-、-NRC(O)NR-、-S(O)-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、或-NRSO2NR-取代;每個(gè)R獨(dú)立地是氫或任選取代的C1-6脂族基團(tuán),其中與同一氮原子結(jié)合的兩個(gè)R任選與氮共同形成具有0-2個(gè)除了與其結(jié)合的氮之外的獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);R3是R或Ar;且Ar是任選取代的環(huán),選自(a)飽和、部分不飽和的3-8元單環(huán)或8-10元雙環(huán)、或芳環(huán);(b)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-7元雜環(huán);或(c)具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或8-10元雙環(huán)的雜芳環(huán)。
2.化合物和定義本發(fā)明的化合物包括上面一般性描述的那些,且它們由此處公開的類、子類、和種進(jìn)一步舉例說(shuō)明。除非另有說(shuō)明,否則應(yīng)用此處所用的下列定義。就本發(fā)明的目的而言,化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版鑒定的。此外,有機(jī)化學(xué)的一般原則在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito1999,和“March′s AdvancedOrganic Chemistry”,第五版,Smith,M.B.和March,J.編,JohnWiley & Sons,New York2001中描述,它們的全部?jī)?nèi)容均引入此處作為參考。
正如這里所述的,本發(fā)明的化合物可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,這些取代基是上面一般性舉例說(shuō)明的,或由本發(fā)明具體的類、子類、和種舉例說(shuō)明的。應(yīng)當(dāng)了解短語(yǔ)“任選取代的”可與短語(yǔ)“取代或未取代的”互換使用。通常,術(shù)語(yǔ)“取代的”,無(wú)論前面是否加了“任選”,都是指用指定的取代基取代已知結(jié)構(gòu)中的氫基。除非另有說(shuō)明,任選取代的基團(tuán)可在基團(tuán)的每個(gè)可取代位置具有取代基,且當(dāng)可用不止一個(gè)選自指定基團(tuán)的取代基取代任何已知結(jié)構(gòu)中的不止一個(gè)位置時(shí),每個(gè)位置上的取代基可以相同或不同。本發(fā)明預(yù)期的取代基組合優(yōu)選可形成穩(wěn)定或化學(xué)可用化合物的那些。此處所用術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”是指當(dāng)經(jīng)歷用于它們的產(chǎn)生、檢測(cè),且優(yōu)選用于它們的回收、純化的條件,和用于此處所公開的一種或多種目的時(shí),基本上不會(huì)改變的化合物。在某些實(shí)施方案中,穩(wěn)定的化合物或化學(xué)可用的化合物是在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件存在的條件下,當(dāng)在40℃或更低的溫度下保持至少一周時(shí),基本上不會(huì)改變的化合物。
此處所用術(shù)語(yǔ)“脂族的”或“脂族基團(tuán)”是指直鏈(即,無(wú)支鏈的)或支鏈、取代或未取代的烴鏈,它是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單位,或是指單環(huán)烴或雙環(huán)烴,它是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單位,但其不是芳香的(此處也稱作“碳環(huán)”“環(huán)脂族的”或“環(huán)烷基”),它具有與分子剩余部分相連的單一點(diǎn)。除非另有說(shuō)明,脂族基團(tuán)包含1-20個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中,脂族基團(tuán)包含1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中,脂族基團(tuán)包含1-8個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中,脂族基團(tuán)包含1-6個(gè)脂族碳原子,在其它實(shí)施方案中,脂族基團(tuán)包含1-4個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中,“環(huán)脂族的”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指單環(huán)的C3-C8烴或雙環(huán)的C8-C12烴,它是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單位,但它不是芳香的,具有與分子剩余部分相連的單一點(diǎn),其中所述雙環(huán)系統(tǒng)中的任一獨(dú)立的環(huán)具有3-7元。適宜的脂族基團(tuán)包括,但不限于,線型或支鏈的、取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基及其雜化物,如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“雜脂族的”是指其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅取代的脂族基團(tuán)。雜脂族基團(tuán)可以是取代或未取代的、支鏈或無(wú)支鏈的、環(huán)狀或無(wú)環(huán)的,且包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”基團(tuán)。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”是指非芳香的單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)系統(tǒng),其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)是獨(dú)立選擇的雜原子。在某些實(shí)施方案中,“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有3-14個(gè)環(huán)節(jié),其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)是獨(dú)立選自氧、硫、氮、或磷的雜原子,且系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)包含3-7個(gè)環(huán)節(jié)。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅(包括,氮、硫、磷或硅的任一氧化形式;任一堿性氮的季銨化形式或;雜環(huán)的可取代氮,例如N(3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(吡咯烷基)或NR+(如N-取代的吡咯烷基))。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”是指該部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”、或“硫烷基”是指與通過(guò)氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子與主碳鏈相連的先前定義的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”、“鹵烯基”和“鹵烷氧基”是指根據(jù)具體情況用一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
此處單獨(dú)使用或用作較大部分,如“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”中一部分的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有總共5-14個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng),其中系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)是芳香的且系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)都包含3-7個(gè)環(huán)節(jié)。術(shù)語(yǔ)“芳基”可與術(shù)語(yǔ)“芳環(huán)”互換使用。術(shù)語(yǔ)“芳基”還指此處下面定義的雜芳環(huán)系統(tǒng)。
單獨(dú)使用或用作較大部分,如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中一部分的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有總共5-14個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng),其中系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)是芳香的,系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子,且其中系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)都包含3-7個(gè)環(huán)節(jié)。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可與術(shù)語(yǔ)“雜芳環(huán)”或術(shù)語(yǔ)“雜芳香的”互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可包含一個(gè)或多個(gè)取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適宜取代基選自鹵素、-R°、-OR°、-SR°、1,2-亞甲二氧基、1,2-亞乙二氧基、用R°任選取代的苯基(Ph)、用R°任選取代的-O(Ph)、用R°任選取代的-(CH2)1-2(Ph)、用R°任選取代的-CH=CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R°)2、-NR°C(O)R°、-NR°C(S)R°、-NR°C(O)N(R°)2、-NR°C(S)N(R°)2、-NR°CO2R°、-NR°NR°C(O)R°、-NR°NR°C(O)N(R°)2、-NR°NR°CO2R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH2C(O)R°、-CO2R°、-C(O)R°、-C(S)R°、-C(O)N(R°)2、-C(S)N(R°)2、-OC(O)N(R°)2、-OC(O)R°、-C(O)N(OR°)R°、-C(NOR°)R°、-S(O2)R°、-S(O3)R°、-SO2N(R°)2、-S(O)R°、-NR°SO2N(R°)2、-NR°SO2R°、-N(OR°)R°、-C(=NH)-N(R°)2、或-(CH2)0-2NHC(O)R°,其中每個(gè)獨(dú)立存在的R°選自氫、任選取代的C1-6脂族的、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基、-(O)Ph、或-CH2(Ph)、或,雖然在上面定義,同一取代基或不同取代基上兩個(gè)獨(dú)立存在的R°與和每個(gè)R°基團(tuán)結(jié)合的原子共同形成5-8元的雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán),或形成具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基環(huán)。R°的脂族基團(tuán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族的)、N(C1-4脂族的)2、鹵素、C1-4脂族的、OH、O(C1-4脂族的)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族的)、O(鹵代C1-4脂族的)、或鹵代C1-4脂族的,其中R°每個(gè)前述的C1-4脂族基團(tuán)都是未取代的。
脂族或雜脂族基團(tuán),或非芳香的雜環(huán)可包含一個(gè)或多個(gè)取代基。脂族或雜脂族基團(tuán)、或非芳香雜環(huán)的飽和碳上的適宜取代基選自上面芳基或雜芳基的不飽和碳所列的那些,且此外還包括下列=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(烷基)、=NNHSO2(烷基)、或=NR*,其中每個(gè)R*獨(dú)立選自氫或任選取代的C1-6脂族的。R*的脂族基團(tuán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族的)、N(C1-4脂族的)2、鹵素、C1-4脂族的、OH、O(C1-4脂族的)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族的)、O(鹵C1-4脂族的)、或鹵C1-4脂族的,其中R*每個(gè)前述的C1-4脂族基團(tuán)都是未取代的。
非芳香雜環(huán)的氮上的任選取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(=S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2、或-NR+SO2R+;其中R+是氫、任選取代的C1-6脂族的、任選取代的苯基、任選取代的-O(Ph)、任選取代的-CH2(Ph)、任選取代的-(CH2)1-2(Ph)、任選取代的-CH=CH(Ph)、或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氧、氮、或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán),或,盡管如上面所定義的,同一取代基或不同取代基上兩個(gè)獨(dú)立存在的R+與和每個(gè)R+基團(tuán)結(jié)合的原子共同形成5-8元的雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán),或形成具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基環(huán)。R+的脂族基團(tuán)或苯環(huán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族的)、N(C1-4脂族的)2、鹵素、C1-4脂族的、OH、O(C1-4脂族的)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族的)、O(鹵代C1-4脂族的)或鹵代(C1-4脂族的),其中R+個(gè)先前的C1-4脂族基團(tuán)都是未取代的。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基鏈”是指可以是完全飽和的或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位且具有兩個(gè)與分子剩余部分相連的點(diǎn)的直鏈或支鏈碳鏈。
如上所述,在某些實(shí)施方案中,兩個(gè)獨(dú)立存在的R°(或R+,或此處相似定義的任何其它變量)可與和每個(gè)變量相連的原子共同形成5-8元的雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán),或形成具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基環(huán)。兩個(gè)獨(dú)立存在的R°(或R+,或此處相似定義的任何其它變量)與和每個(gè)變量結(jié)合的原子共同形成的環(huán)的例子包括,但不限于下列a)兩個(gè)獨(dú)立存在的R°(或R+,或此處相似定義的任何其它變量)與同一原子結(jié)合,并與該原子共同形成環(huán),例如,N(R°)2,其中所存在的兩個(gè)R°與氮原子共同形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基、或嗎啉-4-基;和b)兩個(gè)獨(dú)立存在的R°(或R+,或此處相似定義的任何其它變量)與不同的原子結(jié)合,并與那些原子共同形成環(huán),例如,其中苯基被所存在的兩個(gè)OR° 取代,所存在的這兩個(gè)R°與和它們結(jié)合的氧原子共同形成一個(gè)稠合的6-元含氧環(huán) 。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到,當(dāng)兩個(gè)獨(dú)立存在的R°(或R+,或此處相似定義的任何其它變量)與和每個(gè)變量結(jié)合的原子共同連接時(shí),可形成各種其它環(huán),且上面詳細(xì)描述的例子不認(rèn)為是限制。
除非另有說(shuō)明,此處描述的結(jié)構(gòu)還可包括該結(jié)構(gòu)的所有同分異構(gòu)體(例如,對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體))形式;例如,每個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型,(Z)和(E)的雙鍵異構(gòu)體,及(Z)和(E)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此,本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)混合物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說(shuō)明,本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外,除非另有說(shuō)明,此處所描述的結(jié)構(gòu)還包括區(qū)別僅在于存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的化合物。例如,具有只是用氘或氚取代氫的本發(fā)明結(jié)構(gòu),或具有只是用13C-或14C-富集的碳取代碳的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如,這種化合物可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針。
3.舉例性化合物的描述由通式I的R1和R2形成的優(yōu)選環(huán)選自具有0-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán)。更優(yōu)選的,由R1和R2形成的任選取代的環(huán)選自苯并、噻吩并、環(huán)己、吡啶并、四氫吡啶并、或嘧啶并。由R1和R2形成的環(huán)上的優(yōu)選取代基選自鹵素、R°、OR°、N(R°)2、和SR°,其中R°是通常以及此處亞組中所定義的。由R1和R2形成的環(huán)上的更優(yōu)選取代基選自氯、溴、氟、Me、Et、CF3、OH、和OCH3。
通式I的優(yōu)選Q基團(tuán)選自價(jià)鍵、-C(O)-、C(O)NR-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、或C1-4亞烷基鏈,其中Q的一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單位任選且獨(dú)立地被-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-CO2-、或-SO2-取代。通式I的更優(yōu)選Q基團(tuán)選自價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)NH-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、-C(O)CH2O-,-C(O)CH2S-、或C(O)NHCH2-。
通式I的優(yōu)選R3基團(tuán)選自任選取代的C1-6脂族基團(tuán),或選自如下的任選取代的環(huán)(a)3-6元飽和的單環(huán)或芳環(huán);
(b)具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜環(huán);或(c)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)的雜芳環(huán)。
通式I更優(yōu)選的R3基團(tuán)是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、三唑基、苯并噻吩基、或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基的任選取代的基團(tuán)。R3上的優(yōu)選取代基,當(dāng)存在時(shí),選自R°、鹵素、N(R°)2、OR°、或SR°,其中R°是通常以及此處亞組中所定義的。
按其中一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明涉及通式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A、Q、X、R1、R2和R3如上面所定義的。
通式II的優(yōu)選Q、R1、R2和R3基團(tuán)在上面通式I的化合物中描述。
按照另一實(shí)施方案,本發(fā)明涉及通式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Q、X、R1、R2和R3如上面所定義的。
通式III優(yōu)選的Q、R1、R2和R3基團(tuán)在上面通式I的化合物中描述。
按照另一實(shí)施方案,本發(fā)明涉及通式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q、X、R1、R2和R3如上面所定義的。
通式IV優(yōu)選的Q、R1、R2和R3基團(tuán)在上面通式I的化合物中描述。
按另一實(shí)施方案,本發(fā)明涉及通式II、III或IV的化合物,其中X是硫。
按照另一實(shí)施方案,本發(fā)明涉及通式II、III或IV的化合物,其中R1和R2形成苯并環(huán)。
通式I化合物的代表性例子在下面表1中給出。
表1.通式I化合物的例子
4.通用性合成方法學(xué)本發(fā)明的化合物大多可通過(guò)本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的類似化合物的方法制備,如下面通用流程所舉例說(shuō)明的,以及下面的制備實(shí)施例。
流程I 試劑和條件(a)NaH、DMF上面的流程I表示用于制備其中Q是價(jià)鍵且R3是氫的通式I化合物(3)的一般方法。化合物1的離去基團(tuán)L可被硫化物2取代形成化合物3。多種L離去基團(tuán)都可用于這種合成,包括但不限于氯和溴。化合物3是一種有用的中間體,它可用于使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法并按照下面合成流程所舉例說(shuō)明的形成各種通式I化合物。
流程II 試劑和條件(a)R3C(O)Cl、Et3N、CH3CN、回流;或(b)R3CO2H、EtOC(O)Cl上面的流程II表示用于制備其中的Q是羰基的通式I化合物的方法。這些化合物可通過(guò)用通式R3C(O)Cl的?;忍幚砘衔?而形成酰胺化合物4??蛇x擇性地,如上面步驟(b)所示,可在有氯甲酸酯存在的條件下用羧酸處理化合物3而形成酰胺化合物4。多種脂族和芳基的?;仍噭┒伎山?jīng)歷該反應(yīng),從而形成各種通式I的化合物,其中R3是脂族的、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基。
流程III 試劑和條件(a)R3OC(O)Cl、吡啶上面流程III表示用于制備其中的Q是-CO2-基團(tuán)的通式I化合物的方法。這些化合物可通過(guò)用通式R3OC(O)Cl的氯甲酸酯化合物處理化合物3形成氨基甲酸酯化合物5而制備。多種脂族和芳基的氯甲酸酯試劑都可經(jīng)歷該反應(yīng),從而形成多種通式I的化合物,其中R3是脂族的、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基。
流程IV 試劑和條件a)R3NCO、CH3CN、回流;b)PhOCOCl、吡啶;c)R3NH2、DME、加熱上面的流程IV表示用于制備其中的Q是-C(O)NH-基團(tuán)的通式I化合物的方法。這些化合物可通過(guò)用通式R3NCO的異氰酸酯化合物處理化合物3形成脲化合物6而制備。多種脂族和芳基的異氰酸酯試劑都可經(jīng)歷該反應(yīng)從而形成各種通式I化合物,其中R3是脂族的、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基。
流程V 試劑和條件a)NaNO2、HCl-H2O;b)R3SO2NH2、K2CO3上面的流程V表示用于制備其中的Q是-SO2-的通式I化合物的方法??稍谟蠬Cl-H2O存在的條件下,用硝酸鈉處理化合物3而形成氯化合物9。然后用具有通式R3SO2NH2的試劑取代化合物9的氯取代基而形成氨磺?;衔?0。多種脂族和芳基的氨磺酰試劑都可經(jīng)歷該反應(yīng)從而形成各種通式I化合物,其中R3是脂族的、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基。
流程VI 試劑和條件a)NaH、DMF
上述流程VI表示用于制備其中的Q是價(jià)鍵的本發(fā)明化合物(8)的方法?;衔?的離去基團(tuán)L可被硫化物7取代形成化合物8。各種L離去基團(tuán)都可用于該合成,包括但不限于氯和溴。多種脂族和芳基的氨磺酰試劑都可經(jīng)歷該反應(yīng),形成各種通式I化合物,其中R3是脂族的、芳基、雜環(huán)基、或雜芳基。
雖然上面和此處描述了某些舉例性實(shí)施方案,但應(yīng)當(dāng)了解本發(fā)明的化合物可按照上面一般性描述的方法,使用適宜的起始材料,利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通??色@得的方法制備。
5.用途,制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物正如上面所討論的,本發(fā)明提供蛋白激酶抑制劑化合物,且因此本發(fā)明的化合物可用于治療病、疾病、和病癥,包括但不限于,變應(yīng)性疾病(如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、自身免疫病(如SLE狼瘡和牛皮癬),以及與器官移植有關(guān)的病癥。
因此,在本發(fā)明另一方面中,提供藥學(xué)上可接受的組合物,其中這些組合物包含此處所述的任一化合物,且任選包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實(shí)施方案中,這些化合物任選還包含一種或多種附加治療劑。
本發(fā)明某些化合物可商業(yè)得到(Maybridge plc,Trevillett,Tintagel,Cornwall PL34 OHW,England)。然而,將這些化合物用作JAK激酶抑制劑還是未知的,且具有任何制藥用途或作為藥學(xué)上可接受組合物的組分也是未知的。本發(fā)明可商業(yè)得到的化合物選自3-氯-苯并[b]噻吩-2-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-酰胺;N-[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-苯氧基-煙酰胺;5-甲基-2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-酰胺;
環(huán)丙烷羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]酰胺;N-庚基[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-乙酰胺;噻吩-2-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-酰胺;5-(6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基胺;5-(2-氯-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基胺;2-氯-N-[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺;2-氯-N-[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺;4-羥基-2-氧-2,3-二氫-喹啉-3-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]酰胺;1,3,4-噻二唑-2-胺,5-[(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)硫代]-;和乙酰胺,N-[5-(1H-嘌呤-6-基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基。
還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的某些化合物可以游離形式存在用于處理,或適當(dāng)?shù)?,以其藥學(xué)上可接受的衍生物形式存在。按照本發(fā)明,藥學(xué)上可接受的衍生物包括,但不限于,藥學(xué)上可接受的鹽、酯、所述酯的鹽、或任何其它加合物或衍生物,它們?cè)诮o予需要的患者后,能夠直接或間接提供此處所述的化合物,或其代謝物或殘?jiān)?br>
此處所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指落在合理的醫(yī)療鑒定范圍內(nèi)、適用于和人類及低等動(dòng)物的組織接觸而沒有毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等,且與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些鹽?!八帉W(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的任何無(wú)毒的鹽或酯的鹽,給予受體后,它們能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制活性的代謝物或其殘基。此處所用的術(shù)語(yǔ)“其抑制活性的代謝物或其殘基”是指其代謝物或其殘基也是JAK-3激酶的抑制劑。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽,其引入此處作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適宜的無(wú)機(jī)和有機(jī)的酸和堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的、無(wú)毒的酸加成鹽的例子是與無(wú)機(jī)酸,如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機(jī)酸如醋酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基鹽,或通過(guò)使用本領(lǐng)域所用的其它方法,如離子交換形成的氨基鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸式硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。來(lái)源于適宜堿的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還預(yù)期了此處所公開化合物的任一堿性含氮基團(tuán)的季銨化。水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)品可通過(guò)這種季銨化獲得。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括,適宜的,使用抗衡離子(如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級(jí)烷基磺酸基和芳基磺酸基)形成的無(wú)毒的銨、季銨、和胺陽(yáng)離子。
如上所述,本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物還可包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑、或賦形劑,如此處所用的,它們包括任何及所有溶劑、稀釋劑、或其它液體賦形劑、分散或混懸助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑等,適于所需的特定劑量形式。Remington′s Pharmaceutical Sciences,SixteenthEdition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公開了在配制藥學(xué)上可接受的組合物時(shí)所用的各種載體以及用于制備它們的已知技術(shù)。除了與本發(fā)明化合物不相容的任何常規(guī)載體介質(zhì)外,如產(chǎn)生任何不良的生物作用或以有害的方式與藥學(xué)上可接受組合物的任何其它組分相互作用,預(yù)期它的使用落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)??勺鳛樗帉W(xué)上可接受載體的材料的一些例子包括,但不限于,離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì),如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物,羊毛脂、糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素;粉狀黃芪膠;麥芽;明膠;滑石粉;賦形劑如椰子油和栓劑蠟;油如花生油、棉籽油;紅花子油;芝麻油;橄欖油;玉米油和豆油;二醇類;如丙二醇或聚乙二醇;酯類如油酸乙酯和月桂酸乙酯;瓊脂;緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海藻酸;無(wú)熱原水;等滲生理鹽水;林格氏溶液;乙醇、和磷酸鹽緩沖溶液以及其它無(wú)毒相容的潤(rùn)滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂,以及著色劑、釋放劑、涂層劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中,這要根據(jù)配制者的判斷。
化合物和藥學(xué)上可接受的組合物的使用另一方面,提供一種用于治療或減輕變應(yīng)性疾病,如哮喘和特應(yīng)性皮炎、自身免疫病如SLE狼瘡和牛皮癬,以及與器官移植有關(guān)的病癥的嚴(yán)重程度的方法,包括向需要的受治療者給予其有效量的化合物,或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明某些實(shí)施方案中,化合物或藥學(xué)上可接受組合物的“有效量”是指有效治療變應(yīng)性疾病,如哮喘和特應(yīng)性皮炎、自身免疫病如SLE狼瘡和牛皮癬,以及與器官移植有關(guān)的病癥的用量。
按照本發(fā)明的方法,所述化合物和組合物可使用有效治療或減輕變應(yīng)性疾病,如哮喘和特應(yīng)性皮炎、自身免疫病如SLE狼瘡和牛皮癬、以及與器官移植有關(guān)的病癥的任何用量和任何給藥途徑給藥。
所需的準(zhǔn)確用量將根據(jù)被治療者不同而變化,這取決于被治療者的人種、年齡、和一般狀況,感染的嚴(yán)重程度,特定的藥劑,其給藥方式等。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成便于給藥且劑量均勻的劑量單位形式。此處所用的表達(dá)方式“劑量單位形式”是指適于所治療患者的藥劑的實(shí)際分離單位。然而,應(yīng)當(dāng)理解,本發(fā)明化合物及組合物的總的每日使用情況將在合理的醫(yī)療鑒定范圍內(nèi)由主治醫(yī)生決定。任何特定的患者或生物的具體有效劑量水平取決于各種因素,包括所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重程度;所用的具體化合物的活性;所用的具體組合物;患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食;給藥時(shí)間;給藥途徑;和所用具體化合物的排泄速率;治療的持續(xù)時(shí)間;與所用具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物;以及醫(yī)療領(lǐng)域熟知的因素。此處所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指動(dòng)物,優(yōu)選哺乳動(dòng)物,且最優(yōu)選人。
可將本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物口服、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如粉劑、軟膏劑、或滴劑)、口腔、按口腔或鼻噴霧等給予患者,這取決于所治療感染的嚴(yán)重程度。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物可以每天約0.01mg/kg被治療者體重-約50mg/kg被治療者體重,優(yōu)選約1mg/kg被治療者體重-約25mg/kg被治療者體重的劑量水平口服或非腸道給藥,每天一次或多次,從而獲得所需的治療效果。
用于口服給藥的液體劑量形式包括,但不限于,藥學(xué)上可接受的乳狀液、微乳、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外,所述液體劑量形式還可包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑如,例如,水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽、花生、玉米、胚、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑外,所述口服組合物還可包括助劑,如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)料、和加香劑。
可注射的制劑,例如,無(wú)菌的可注射含水或油狀混懸液可按照本領(lǐng)域已知的,使用適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。所述無(wú)菌可注射的制劑還可以是溶于無(wú)毒的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑,例如,1,3-丁二醇中無(wú)菌可注射溶液、混懸液或乳狀液。所用的可接受的賦形劑和溶劑是水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲的氯化鈉溶液。此外,無(wú)菌的不揮發(fā)油通常可被用作溶劑或懸浮基質(zhì)。就此目的而言,任何溫和的不揮發(fā)油都可使用,包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外,脂肪酸如油酸可用于制備可注射的制劑。
可注射的制劑可通過(guò),例如,滯留細(xì)菌的濾器,或通過(guò)摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑而滅菌,所述無(wú)菌固定組合物形式的滅菌劑可在使用前,將其溶于或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌的可注射基質(zhì)中。
為了延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的作用,常需要減緩化合物從皮下或肌內(nèi)注射吸收。這可通過(guò)使用具有較差水溶性的結(jié)晶或無(wú)晶形物質(zhì)的液體混懸液而實(shí)現(xiàn)。然后化合物的吸收速率就取決于其溶解速率,依次,可取決于晶體的大小和結(jié)晶形式。可選擇性地,非腸道給藥的化合物形式的延遲吸收是通過(guò)將化合物溶解或混懸于油賦形劑中而實(shí)現(xiàn)的??勺⑸涞膬?chǔ)存形式是通過(guò)在生物降解聚合物,如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)而制成的。根據(jù)化合物與聚合物的比例以及所用特定聚合物的性質(zhì),可控制化合物的釋放速率。其它生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)存的可注射制劑還可通過(guò)將化合物埋入與肌體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中而制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑,它們可通過(guò)將本發(fā)明的化合物與適宜的無(wú)刺激性賦形劑或載體,如椰子油、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制備,它們?cè)谑覝叵聻楣腆w,但在體溫下為液體,因此可在直腸或陰道腔中溶化并釋放活性化合物。
用于口服給藥的固體劑量形式包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、和顆粒劑。在這種固體劑量形式中,將活性化合物與至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或填料如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和硅酸,b)粘結(jié)劑如,例如,羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠,c)濕潤(rùn)劑如甘油,d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉,e)溶解延遲劑如石蠟,f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物,g)濕潤(rùn)劑如,例如,鯨蠟醇和一硬脂酸甘油酯,h)吸收劑如高嶺土和膨潤(rùn)土,和i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、及其混合物混合。對(duì)于膠囊劑、片劑和丸劑而言,所述劑量形式還可包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物還可被用作軟和硬-填充明膠膠囊中的填充劑,其中使用賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。片劑、糖衣丸、膠囊劑、丸劑、和顆粒劑的固體劑量形式可用涂層及殼體,如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它涂層制備。它們可任選包含不透明劑且還可以是僅僅,或優(yōu)選,在腸道某一特定部分,任選地,以延遲方式釋放活性成分的組合物??捎玫陌窠M分的例子包括聚合物質(zhì)和蠟。相似類型的固體組合物還可被用作軟和硬-填充明膠膠囊中的填充劑,其中使用賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。
所述活性化合物還可以是具有上述一種或多種賦形劑的微囊形式。片劑、糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑量形式可用涂層如腸溶衣、控釋涂層和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它涂層制備。在這種固體劑量形式中,所述活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這種劑量形式還可包含,按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐,除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì),例如片劑潤(rùn)滑劑和其它壓片用助劑,如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊劑、片劑和丸劑而言,所述劑量形式還可包含緩沖劑。它們還可任選包含不透明劑且還可以是僅僅,或優(yōu)選在腸道的特定部分,任選地,以延遲方式釋放活性成分的組合物??捎玫陌窠M分的例子包括聚合物質(zhì)和蠟。
用于局部或透皮給予本發(fā)明化合物的劑量形式包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。所述活性成分在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體混合,且可能需要任何所需的防腐劑或緩沖劑。眼用制劑,滴耳劑、和滴眼劑也被預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外,本發(fā)明預(yù)期了透皮貼劑的使用,它具有將化合物控制釋放到肌體的附加優(yōu)點(diǎn)。這種劑量形式可通過(guò)將化合物溶解或分散于適宜的介質(zhì)中而制備。吸收增強(qiáng)劑還可用于增加化合物穿過(guò)皮膚的通量。速率可通過(guò)提供速率控制薄膜或通過(guò)將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中而控制。
如上一般性所述,本發(fā)明的化合物可用作蛋白激酶抑制劑。在其中一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物和組合物是JAK-3的抑制劑,且因此,不希望受到任何特殊理論的限制,所述化合物和組合物特別用于治療或減輕病、病癥、或疾病的嚴(yán)重程度,其中JAK-3的一個(gè)或多個(gè)激活涉及所述病、病癥、或疾病。當(dāng)JAK-3的激活涉及特定的病、病癥或疾病時(shí),所述病、病癥、或疾病還可被稱作“JAK-3-介導(dǎo)的病”或疾病綜合癥。因此,另一方面,本發(fā)明提供一種用于治療或減輕病、病癥或疾病嚴(yán)重程度的方法,其中JAK-3的一個(gè)或多個(gè)激活涉及所述疾病狀況。
在本發(fā)明中用作JAK-3抑制劑的化合物的活性可體外、體內(nèi)、或在細(xì)胞系中測(cè)定。體外測(cè)定法包括測(cè)定激活JAK-3的磷酸化活性或ATP酶活性抑制的測(cè)定法。選擇性的體外測(cè)定法可量化抑制劑與JAK-3結(jié)合的能力。抑制劑結(jié)合可通過(guò)在結(jié)合前放射性標(biāo)記所述抑制劑,分離抑制劑/JAK-3復(fù)合體,并測(cè)定放射性標(biāo)記結(jié)合的量而測(cè)量??蛇x擇性地,抑制劑結(jié)合可通過(guò)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)而測(cè)定,其中將新的抑制劑與和已知放射性配體結(jié)合的JAK-3培養(yǎng)。
此處所用術(shù)語(yǔ)“可測(cè)量地抑制”是指包含所述組合物和JAK-3激酶的樣品與在沒有所述組合物的條件下包含JAK-3激酶的等價(jià)樣品之間JAK-3活性的可測(cè)量的改變。
此處所用術(shù)語(yǔ)“JAK-介導(dǎo)的病”是指已知JAK家族激酶,特別是JAK-3起作用的任何病或其它有害病癥。這種病癥包括,但不限于,免疫反應(yīng)如變應(yīng)性或I型過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫性病如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、和多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性疾病,如家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)、以及實(shí)體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。
還應(yīng)當(dāng)了解本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可用于聯(lián)合療法中,即,所述化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可與一種或多種其它所需的治療或醫(yī)療過(guò)程同時(shí)、在其之前、或之后給予。用于聯(lián)合方案中的療法(治療或過(guò)程)的特定組合要考慮所需治療和/或過(guò)程以及所希望獲得的治療效果的相容性。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到所用的療法可相對(duì)于同一疾病獲得所希望的效果(例如,本發(fā)明的化合物可與用于治療同一疾病的其它藥劑同時(shí)給藥),或它們可獲得不同的效果(例如,任何副作用的控制)。此處所用的、通常給藥用于治療或預(yù)防特定疾病、或病癥的其它治療劑被稱作“適于所治療的疾病、或病癥”。
例如,化療劑或其它抗增殖劑可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合治療增殖性病和癌癥。已知化療劑的例子包括,但不限于,例如,可與本發(fā)明抗癌劑聯(lián)合使用的其它療法或抗癌劑包括手術(shù)、放療(在一些實(shí)施例中,γ-射線、中子束放療、電子束放療、質(zhì)子治療、近程治療、和系統(tǒng)性放射性同位素,僅僅是舉幾個(gè)例子)、內(nèi)分泌療法、生物反應(yīng)改性劑(干擾素、白介素和腫瘤壞死因子(TNF),僅僅是舉幾個(gè)例子)、高溫和冷療法、減弱任何副作用的藥劑(例如,止吐劑)、和其它批準(zhǔn)的化療藥物,包括但不限于,烷基化藥物(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、Cytarabile、吉西他濱)、紡錘體抑制劑(長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春烯堿、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、拓?fù)涮婵?、抗生素(阿霉素、博萊霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(卡莫司汀、羅氮芥)、無(wú)機(jī)離子(順鉑、碳鉑)、酶(天門冬酰胺酶)、和激素(他莫昔芬、利普安、氟他胺、和甲地孕酮)、GleevecTM、亞德里亞霉素、地塞米松、和環(huán)磷酰胺。更新的癌癥療法的更全面討論見http://www.nci nih.gov/,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤藥物的列表見http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe. Htm,和TheMerck Manual,Seventeenth Ed.1999,其全部?jī)?nèi)容引入此處作為參考。
本發(fā)明抑制劑的其它例子還可與下列治療聯(lián)合,它們包括但不限于阿爾茨海默氏病的治療如Aricept和Excelon;帕金森氏病的治療如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、羅吡尼洛、派拉米蘇、溴隱亭、硫丙麥角林、trihexephendyl、和金剛烷胺;治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑如β-干擾素(例如,Avonex和Rebif)、Copaxone、和米托蒽醌;哮喘的治療如沙丁胺醇和Singulair;用于治療精神分裂癥的藥劑如奧氮平、維斯通、喹迪平、和(鹵)氟哌啶醇;抗炎劑如皮質(zhì)類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、和柳氮磺胺吡啶;免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、他克莫司、瑞帕霉素、霉酚酸酯、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、和柳氮磺胺吡啶;神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑、和抗帕金森氏病的藥劑;用于治療心血管病的藥劑如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑、和他汀類;用于治療肝病的藥劑如皮質(zhì)類固醇、考來(lái)烯胺、干擾素和抗病毒劑;用于治療血液疾病的藥劑如皮質(zhì)類固醇、抗-白血病的藥劑、和生長(zhǎng)因子;以及用于治療免疫缺損病的藥劑如γ-球蛋白。
存在于本發(fā)明組合物中的其它治療劑的用量不會(huì)超過(guò)在僅包含該治療劑作為活性劑的組合物中通常給藥的用量。優(yōu)選,目前公開的組合物中的其它治療劑的用量為通常存在于僅包含該藥劑作為治療活性劑的組合物中用量的約50%-100%。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物還可摻入到用于涂覆可植入的醫(yī)療裝置,如假體、人造瓣膜、血管移植物、移植片固定模和導(dǎo)管的組合物中。因此,本發(fā)明另一方面包括用于涂覆可注入裝置的組合物,其包含上面一般性描述以及此處的類和子類中描述的本發(fā)明化合物,和適于涂覆所述可植入裝置的載體。另一方面,本發(fā)明包括用組合物涂覆的可注入裝置,該組合物包含上面一般性描述以及此處的類和子類中描述的本發(fā)明化合物,以及適于涂覆所述可植入裝置的載體。
血管移植片固定模,例如,已經(jīng)用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。然而,使用移植片固定?;蚱渌芍踩胙b置的患者會(huì)有凝塊形成或血小板活化的危險(xiǎn)。這些有害的作用可通過(guò)用包含激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物預(yù)先涂覆所述裝置而防止或緩和。適宜的涂層和涂覆的可植入裝置的一般性制備在美國(guó)專利6,099,562、5,886,026、和5,304,121中描述。涂層通常是生物適合的聚合材料如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯、及其混合物。所述涂層還可任選被氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的適合包衣進(jìn)一步覆蓋,從而賦予組合物控釋特性。
本發(fā)明另一方面涉及抑制生物樣品或患者中的JAK-3活性,該方法包括給予患者,或使所述生物樣品與通式I的化合物或包含所述化合物的組合物接觸。此處所用的術(shù)語(yǔ)“生物樣品”包括,但不限于,細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物;從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料;以及血液、唾液、尿液、糞便、淚液、或其它體液或其提取物。
生物樣品中JAK-3激酶活性的抑制可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種目的。這種目的的例子包括,但不限于,輸血、器官移植、生物樣品貯藏、和生物測(cè)定。
合成實(shí)施例A)概述使用Bruker DPX 400儀器記錄400MHz下的1H NMR光譜。使用相同的儀器記錄13C NMR光譜。LC/MS數(shù)據(jù)是用Micromass ZQ或具有大氣壓化學(xué)電離的平臺(tái)儀器獲得的。HPLC分析是在維持于40℃下的Phenomenex C18(2)Luna柱(30×4.6mm)上進(jìn)行的。將1-5μL約1mg/mL濃度的樣品乙腈溶液注射到系統(tǒng)中。使用下列梯度,以2mL/分鐘的速度洗脫該化合物。
0分、 80%H2O-20%MeCN,2.5分、0%H2O-100%MeCN,3.5分、0%H2O-100%MeCN然后將洗脫混合物放回到起始條件下,并將柱子再平衡1分鐘。檢測(cè)是經(jīng)由二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行的,采集214和254的色譜。在所有情況下,兩個(gè)波長(zhǎng)的洗脫時(shí)間都是相同的。
所有試劑都是商業(yè)獲得的并可直接使用。在4分子篩(FisherScientific)上干燥DMF。柱層析使用硅膠60(Fluka)。TLC是使用預(yù)-涂覆的塑料片Polygram SIL G/UV254(Macherey-Nagel)進(jìn)行的。
B)舉例性化合物的合成通常,如下面實(shí)施例所述, 代表 代表 且R(在下面一般流程中使用的)代表R3,如通常以及此處亞組中所定義的。應(yīng)當(dāng)了解上述環(huán)可按照通常所述以及此處舉例說(shuō)明的被取代。
5-氨基-[1,3,5]噻二唑-2-硫醇和氯雜環(huán)化合物縮合的一般過(guò)程 室溫下,將部分NaH(1.2mmol)加入到5-氨基-噻二唑-2-硫醇(1.1mmol)溶于DMF(8ml)的溶液中。加入完成后,室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。然后加入部分氯雜環(huán)化合物(1.1mmol)并在80-90℃(油浴溫度)下加熱該混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并加水(20-40ml)。過(guò)濾分離沉淀物,用冷水然后用Et2O洗滌若干次,并干燥以提供產(chǎn)物(25-96%產(chǎn)率)。
制備酰胺的一般過(guò)程過(guò)程A 將NEt3(0.45mmol)滴加到胺(0.3mmol)溶于MeCN(9ml)的混懸液中。然后將混合物冷卻至0℃,并滴加酰基氯(0.36mmol)。0℃攪拌20分鐘后,將混合物溫?zé)嶂潦覝?,然后?0℃(油浴溫度)下加熱18小時(shí)。產(chǎn)物在反應(yīng)過(guò)程中結(jié)晶,并通過(guò)過(guò)濾從溫?zé)岬娜芤褐蟹蛛x,用冷Et2O洗滌并干燥。在產(chǎn)物沒有結(jié)晶的情況下,減壓蒸發(fā)溶劑并將固體殘?jiān)鼞腋≡谒?約5ml)中。過(guò)濾分離沒有溶解的物質(zhì),用水然后用Et2O洗滌若干次,并干燥以提供產(chǎn)物(40-96%產(chǎn)率)。
過(guò)程B 向胺(0.34mmol)溶于THF(15ml)的混懸液中加入酸(0.37mmol),接著加入NEt3(0.41mmol)。然后將混合物冷卻至0℃,并加入部分HBTU(0.37mmol)。0℃攪拌40分鐘后,將混合物溫?zé)嶂潦覝?,然后?0-60℃(油浴溫度)下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加水(約40ml)。過(guò)濾分離沉淀物,用水、Et2O洗滌若干次,然后干燥以提供產(chǎn)物(43-56%產(chǎn)率)。
過(guò)程C 向酸(0.39mmol)溶于THF(15ml)的混懸液中加入胺(0.43mmol),接著加入EDCI(0.78mmol)。在氮?dú)庀拢?0℃加熱混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加水(約40ml)。過(guò)濾分離沉淀物并用少量水、Et2O洗滌,干燥以提供產(chǎn)物(58-69%產(chǎn)率)。
酰胺的純化 當(dāng)產(chǎn)物是酰胺與起始胺的混合物時(shí),使用下列過(guò)程進(jìn)行進(jìn)一步的純化將混合物(0.15mmol)(包括約15%胺、基于1H NMR)溶于DMF(2ml)中。向該溶液中加入甲基異氰酸聚苯乙烯酯(3eq)并在50-60℃下振搖該混合物18小時(shí)。冷卻至室溫后,過(guò)濾混合物并用溫?zé)岬腄MF洗滌樹脂(3x~2ml)。減壓蒸發(fā)溶劑,并用Et2O洗滌固體殘?jiān)稍镆蕴峁┊a(chǎn)物。
制備氨基甲酸酯衍生物的一般過(guò)程 向胺(0.26mmol)溶于冷卻至0℃的無(wú)水吡啶中的混合物中滴加氯氨基甲酸酯(0.33mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?8小時(shí)。然后加水(5ml),過(guò)濾收集沉淀物,用水和Et2O洗滌,并干燥以提供產(chǎn)物(41-72%產(chǎn)率)。
當(dāng)起始胺存在于產(chǎn)物中時(shí),使用甲基異氰酸鹽聚苯乙烯通過(guò)上述方法純化產(chǎn)物。
制備脲衍生物的一般過(guò)程過(guò)程A 將異氰酸鹽(0.29mmol)加入到胺(0.22mmol)溶于MeCN(10ml)的溶液中,并在70-75℃(油浴溫度)下加熱該混合物18小時(shí)。產(chǎn)物在反應(yīng)過(guò)程中沉淀,通過(guò)過(guò)濾從溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物中分離,用Et2O洗滌并干燥(35-67%產(chǎn)率)。
過(guò)程B 將胺(0.19mmol)加入到氨基甲酸酯(0.15mmol)溶于DME(10ml)的混懸液中,然后在約80℃(油浴溫度)下加熱該混合物18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用Et2O洗滌固體殘?jiān)舾纱我蕴峁┊a(chǎn)物(14-63%產(chǎn)率)。
4-(5-氯-[1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)喹啉的合成 向胺(4.93mmol)溶于冷卻至-10℃的濃HCl(20ml)的溶液中滴加NaNO2(14.8mmol)溶于H2O(4ml)的溶液,保持溫度低于0℃。在相同溫度下再攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí),然后溫?zé)嶂潦覝?。加H2O(20ml),用固體K2CO3中和混合物,并萃取(EtOAc)。干燥萃取物(MgSO4),減壓蒸發(fā)溶劑并通過(guò)柱層析純化殘?jiān)?SiO2、石油醚/乙酸乙酯1∶1 v/v)以提供產(chǎn)物(53-95%產(chǎn)率)。
制備4-(5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)喹啉衍生物的一般過(guò)程
向氯化物(0.72mmol)溶于NMP(5ml)中的溶液中加入NEt3(0.8mmol)接著加入胺(0.72mmol)。在氮?dú)庀拢?0℃(主塊溫度)加熱混合物72小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)溶劑并在EtOAc/H2O(20ml、1∶1 v/v)之間分配殘?jiān)7蛛x有機(jī)層并萃取水層(EtOAc)。干燥結(jié)合有機(jī)層(MgSO4),減壓蒸發(fā)溶劑并通過(guò)柱層析純化殘?jiān)?SiO2、石油醚/EtOAc1∶1 v/v)以提供產(chǎn)物。
制備氨磺酰衍生物的一般過(guò)程 向氯化物(0.12mmol)溶于DMF(2ml)的溶液中加入氨磺酰(0.14mmol),接著加入K2CO3(0.24mmol),并在70℃(油浴溫度)下加熱該混合物72小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑并在EtOAc/H2O(20ml、1∶1 v/v)中分配殘?jiān)?。分離水層,酸化(2M HCl)至pH2,然后萃取(EtOAc)。干燥萃取物(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑以提供產(chǎn)物(8-56%產(chǎn)率)。
N-取代的5-氨基-噻二唑-2-硫醇與4,7-二氯-喹啉稠合的一般過(guò)程 在室溫、氮?dú)庀拢瑢⒉糠諲aH(1.2mmol)加入到N-取代的5-氨基-噻二唑-2-硫醇(1.1mmol)溶于DMF(8ml)的溶液中,然后攪拌該混合物20分鐘。加入部分氯雜環(huán)化合物(1.1mmol)并在70℃(油浴溫度)下加熱該混合物3-18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加水(20-40ml)。過(guò)濾分離沉淀的產(chǎn)物,用冷水然后用Et2O洗滌若干次并干燥,以提供產(chǎn)物(10-95%產(chǎn)率)。
5-(7-氯-喹啉-4-氧基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯的合成 室溫下將NaH(0.022mg、0.5mmol)部分加入到7-氯-4-羥基喹啉(0.093mg、0.5mmol)溶于DMF(6ml)的溶液中,室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。然后加入部分2-氯-[1,3,4]噻二唑衍生物(0.097mg、0.5mmol)并在70-80℃(油浴溫度)下加熱該混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加水(15-30ml)。過(guò)濾分離沉淀物,用冷水然后用Et2O洗滌若干次,并干燥以提供產(chǎn)物(0.081mg、47%產(chǎn)率)。
(7-氯-喹啉-4-氧基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺的合成 將酯(0.042mg、12.0mmol)加入到胺(0.035mg、0.36mmol)溶于DME(4ml)的溶液中。80℃下加熱該混合物18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用Et2O研磨殘?jiān)蕴峁┊a(chǎn)物(0.035mg、75%)。
雜環(huán)硫醇與雜環(huán)溴化物縮合的一般過(guò)程 在0℃氮?dú)庀?,將NaOMe(19.2mmol)部分加入到溴衍生物(16mmol)和硫醇(16mmol)溶于MeOH(15ml)的混懸液中。0℃攪拌該混合物10分鐘,溫?zé)嶂潦覝?,然后?5-50℃下加熱4-18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,減壓蒸發(fā)溶劑并通過(guò)柱層析(SiO2、Et2O)純化殘?jiān)蕴峁┊a(chǎn)物。
自雜環(huán)硝基化合物合成雜環(huán)胺 將活性Fe(0.22g、3.9mmol)加入到2-硝基噻吩衍生物(0.1g、0.3mmol)溶于AcOH(3ml)的溶液中。80℃(油浴溫度)下加熱該混合物10分鐘,冷卻至室溫,然后在硅藻土上過(guò)濾。用H2O洗滌硅藻土餅。萃取濾液(EtoAc),將含水層堿化(Na2CO3)并萃取(EtOAc)。用NaOH溶液(2M)洗滌結(jié)合有機(jī)層,干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)柱層析(SiO2、Et2O)純化以提供產(chǎn)物。
噻吩-2-羧酸酰胺的合成 這些化合物已經(jīng)按照用于制備酰胺的一般過(guò)程(過(guò)程A)合成。粗反應(yīng)混合物是通過(guò)柱層析(SiO2、Et2O)純化而提供產(chǎn)物(18-62%產(chǎn)率)的。
5-氯-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(7-氯-喹啉-4-基)-酰胺的合成 室溫下將NaH(0.023g、0.58mmol)部分加入到4-氨基-7-氯-喹啉(0.1g、0.56mmol)溶于DMF(6ml)的溶液中,并攪拌該混合物20分鐘。然后加入部分5-氯-[1,3,4]噻二唑衍生物(0.108 g、0.56mmol),并在80℃(油浴溫度)下加熱該混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并加水(15ml)。過(guò)濾分離沉淀物,用Et2O洗滌并干燥以提供產(chǎn)物(0.08g、60%產(chǎn)率)。
本發(fā)明舉例性化合物的LCMS數(shù)據(jù)在下面的表2中給出。
表2
JAK抑制測(cè)定法JAK的化合物抑制是通過(guò)G.R.Brown等人,Bioorg.Med.CHem.Lett.2000,vol.10,pp575-579所述的方法以下列方式測(cè)定的。向先前在4℃下用聚(Glu、Ala、Tyr)6∶3∶1涂覆、然后用磷酸鹽緩沖的生理鹽水0.05%和吐溫(PBST)洗滌的Maxisorb平板中加入2μM ATP、5mM MgCl2、和化合物溶于DMSO的溶液。反應(yīng)是用JAK酶開始的并在30℃下培養(yǎng)該平板60分鐘。然后用PBST洗滌平板,加入100μl HRP-接合的4G10抗體,并在30℃下培養(yǎng)該平板90分鐘。再次用PBST洗滌該平板,加入100μL TMB溶液,并在30℃下再次培養(yǎng)該平板30分鐘。加入硫酸(1M、100μL)終止反應(yīng),在450nm閱讀該平板從而獲得光密度以進(jìn)行分析確定IC50值。
在上述JAK抑制測(cè)定法中試驗(yàn)了本發(fā)明的某些化合物(包括表1描述的那些),并發(fā)現(xiàn)它們具有小于2μM的IC50。
在上述JAK抑制測(cè)定法中還試驗(yàn)了本發(fā)明某些其它化合物(包括表1中描述的那些),并發(fā)現(xiàn)它們具有2-5μM的IC50。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中W和X各自獨(dú)立地是氧或硫;A是氮、CH、C-CN、或C-(C1-3脂族的);R1和R2共同形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);Q是價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(O)C(O)-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、或任選取代的C1-6亞烷基鏈,其中Q的一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單位任選地且獨(dú)立地被-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)-、NRCO2-、-NRC(O)NR-、-S(O)-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、或-NRSO2NR-取代;每個(gè)R獨(dú)立地是氫或任選取代的C1-6脂族基團(tuán),其中與同一氮原子結(jié)合的兩個(gè)R任選地與氮共同形成具有0-2個(gè)除了與其結(jié)合的氮之外的獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);R3是R或Ar;且Ar是任選取代的環(huán),選自(a)飽和、部分不飽和的3-8元單環(huán)或8-10元雙環(huán)、或芳環(huán);(b)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-7元雜環(huán);或(c)具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或8-10元雙環(huán)的雜芳環(huán),條件是所述化合物不是選自下列的化合物3-氯-苯并[b]噻吩-2-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-酰胺;N-[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-苯氧基-煙酰胺;5-甲基-2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-酰胺;環(huán)丙烷羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]酰胺;N-庚基[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-乙酰胺;噻吩-2-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-酰胺;5-(6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基胺;5-(2-氯-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基胺;2-氯-N-[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺;2-氯-N-[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺;4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-喹啉-3-羧酸[5-(7-氯-喹啉-4-基硫烷基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-酰胺;1,3,4-噻二唑-2-胺,5-[(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)硫]-;和乙酰胺,N[5-(1H-嘌呤-6-基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1和R2共同形成具有0-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物,其中R1和R2共同形成任選取代的苯并、噻吩并、環(huán)己并、吡啶并、四氫吡啶并、或嘧啶并環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中Q是價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)NR-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、或任選取代的C1-4亞烷基鏈,其中Q的一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單位任選且獨(dú)立地被-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-CO2-、或-SO2-取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R3是任選取代的C1-6脂族基團(tuán),或選自如下的任選取代的環(huán)(a)3-6元飽和的單環(huán)或芳環(huán);(b)具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜環(huán);或(c)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)的雜芳環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中R3是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、三唑基、苯并噻吩基、或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基的任選取代的基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述的化合物,其中W是硫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物,其中X是硫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物,其中A是氮。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物,其中A是CH。
11.一種選自下列化合物的化合物
12.一種包含有效量的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的載體、助劑、或賦形劑的組合物 其中W和X各自獨(dú)立地是氧或硫;A是氮、CH、C-CN、或C-(C1-3脂族的);R1和R2共同形成具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);Q是價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(O)C(O)-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、或任選取代的C1-6亞烷基鏈,其中Q的一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單位任選且獨(dú)立地被-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)-、NRCO2-、-NRC(O)NR-、-S(O)-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、或-NRSO2NR-取代;每個(gè)R獨(dú)立地是氫或任選取代的C1-6脂族基團(tuán),其中與同一氮原子結(jié)合的兩個(gè)R任選與氮共同形成具有0-2個(gè)除了與其結(jié)合的氮之外的獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);R3選自R或Ar;且Ar是選自如下的任選取代的環(huán)(a)飽和、部分不飽和的3-8元單環(huán)或8-10元雙環(huán)、或芳環(huán);(b)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-7元雜環(huán);或(c)具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或8-10元雙環(huán)的雜芳環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物,其中R1和R2共同形成具有0-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物,其中Q是價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)NR-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、或任選取代的C1-4亞烷基鏈,其中Q的一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單位任選且獨(dú)立地被-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-CO2-、或-SO2-取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物,其中R3是任選取代的C1-6脂族基團(tuán),或選自如下的任選取代的環(huán)(a)3-6元飽和的單環(huán)或芳環(huán);(b)具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜環(huán);或(c)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)的雜芳環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15任何一項(xiàng)所述的組合物,其中W是硫。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物,其中X是硫。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物,其中A是氮。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物,其中A是CH。
20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物,此外它還包含選自抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、或用于治療心血管病的藥劑的附加治療劑。
21.一種抑制(a)患者或(b)生物樣品中JAK-3激酶活性的方法,該方法包括給予所述患者,或使所述生物樣品接觸權(quán)利要求12所述的組合物,或通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中W和X各自獨(dú)立地是氧或硫;A是氮、CH、C-CN、或C-(C1-3脂族的);R1和R2共同形成具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);Q是價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(O)C(O)-、-CO2-、-C(O)CO2-、-SO2-、或任選取代的C1-6亞烷基鏈,其中Q的一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單位任選且獨(dú)立地被-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)-、NRCO2-、-NRC(O)NR-、-S(O)-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、或-NRSO2NR-取代;每個(gè)R獨(dú)立地是氫或任選取代的C1-6脂族基團(tuán),其中與同一氮原子結(jié)合的兩個(gè)R任選與氮共同形成具有0-2個(gè)除了與其結(jié)合的氮之外的獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-7元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán);R3是R或Ar;且Ar是選自如下的任選取代的環(huán)(a)飽和、部分不飽和的3-8元單環(huán)或8-10元雙環(huán)、或芳環(huán);(b)具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-7元雜環(huán);或(c)具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或8-10元雙環(huán)的雜芳環(huán)。
22.一種治療或減輕自身免疫病、神經(jīng)變性疾病、或血癌的嚴(yán)重程度的方法,包括給予所述患者權(quán)利要求12所述的組合物的步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其中所述病或病癥是變應(yīng)性或I型過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)、白血病或淋巴瘤。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,包括給予所述患者選自抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、或用于治療心血管病的藥劑的附加治療劑的附加步驟,其中所述附加治療劑適于所治療的?。磺宜龈郊又委焺┡c所述組合物作為單一劑量形式共同給藥或作為多個(gè)劑量形式的一部分與所述組合物分開給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽;其中W和X各自獨(dú)立地是氧或硫;A是氮、CH、C-CN、或C-(C
文檔編號(hào)C07D417/12GK1665808SQ03815954
公開日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月6日
發(fā)明者G·W·貝密斯, S·L·哈勃森, M·里德波爾 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司