專利名稱：一種無(wú)定形阿德福韋酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種核苷酸類藥物的制備，更具體的說(shuō)涉及阿德福韋酯無(wú)定形固化物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil)是一種抗病毒新藥，于2002年9月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，具有廣譜抗病毒活性，對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒，痘病毒，皰疹病毒和肝病毒均有很強(qiáng)的抑制作用。臨床試驗(yàn)表明，短期口服治療慢性乙型肝炎，能使病毒明顯下降，與其它藥物合并用藥可增強(qiáng)療效。
阿德福韋酯最早由Starrott等在1990年合成，之后在WO99/04774中公開了結(jié)晶型阿德福韋酯的制備工藝?！栋⒌赂ｍf酯新晶態(tài)、新晶態(tài)組合物及其制備方法》(CN1425673)公開了其他一種阿德福韋酯晶態(tài)的制備方法。這些晶態(tài)的制備方法比較繁瑣，生產(chǎn)成本高。
《阿德福韋酯無(wú)定形固化物及制備方法》(CN1374314)公開了一種制備無(wú)定形阿德福韋酯的方法，它通過(guò)阿德福韋酯無(wú)定形油狀物溶解、冷卻固化、真空干燥來(lái)制備，雖然可制得高達(dá)90％的無(wú)定形，但其冷卻固化的溫度條件要求高(-120℃～-30℃)，而且必須快速，對(duì)冷卻的速度要求很高，這樣會(huì)引起設(shè)備要求高，操作難度大從而給工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開一種無(wú)定形阿德福韋酯的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本發(fā)明的阿德福韋酯無(wú)定形固化物的制備方法包括如下步驟將含有在阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物快速噴入溫度為-10～-70℃，以-30℃為佳的烷烴溶劑中，然后從中收集本發(fā)明所說(shuō)的無(wú)定形阿德福韋酯，為一種粉狀固體，該固體經(jīng)X--衍射檢測(cè)，75％是以無(wú)定形形式存在。
按照本發(fā)明，可將烷烴溶劑趁冷過(guò)濾，抽干，用烷烴洗滌，再抽干，室溫下真空干燥，即得。優(yōu)選的真空干燥控制負(fù)壓為0.03-0.1Mpa，溫度為30～50℃，干燥時(shí)間為10～96小時(shí)；所述及的鹵代烴包括氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的一種或一種以上；所說(shuō)的酮優(yōu)選丙酮、丁酮或環(huán)已酮等中的一種或一種以上；所述及的烷烴溶劑優(yōu)選正己烷或石油醚中的一種；鹵代烴∶酮＝3∶1～1∶3，體積比，以1∶1為佳；鹵代烴與酮的量按體積比是阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的5～15倍；烷烴的量按體積比是阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的50～1000倍，以200～400倍為佳。
本發(fā)明所公開的制備方法的特點(diǎn)是，在烷烴溶劑事先冷卻至-10～-70℃后，再將已完全溶解在鹵代烴和酮組成的混合溶劑中的阿德福韋酯無(wú)定形油狀物快速噴入。因?yàn)榘⒌赂ｍf酯無(wú)定形油狀物與冷卻溶液的接觸面積大，可以使得阿德福韋酯無(wú)定形油狀物在-10～-70℃，甚至在-10～-30℃的溫度條件下完全固化，從而使得生產(chǎn)工藝大大的簡(jiǎn)化。
本發(fā)明的制備方法，對(duì)溫度，對(duì)設(shè)備的要求低，更適合于工業(yè)化的生產(chǎn)。而且用本方法制得的阿德福韋酯無(wú)定形化合物容易過(guò)濾和干燥，具有良好的流動(dòng)性能或堆積密度性能，使含阿德福韋酯藥物的組合物的制造和配制簡(jiǎn)單容易。


圖1為無(wú)定形阿德福韋酯的X衍射圖譜。
具體實(shí)例方式實(shí)施例1取5.0g阿德福韋酯無(wú)定形油狀物加至由25.0ml丙酮和25.0ml二氯甲烷組成的混合溶劑中，充分溶解，配成溶液。在3000ml三口燒瓶中加入2500ml正己烷，冷卻至-30℃，攪拌下將上述溶液快速呈霧狀噴入，析出固體，后立即趁冷抽濾，并用75ml石油醚洗滌二次，抽干。濾餅轉(zhuǎn)入干燥器，負(fù)壓下干燥72小時(shí)，控制負(fù)壓＝-0.095MPa，溫度38℃，得無(wú)定形粉狀固體，經(jīng)X-衍射檢測(cè)，無(wú)定形占75.10％。
實(shí)施例2取5.0g阿德福韋酯無(wú)定形油狀物加至由37.0ml環(huán)己酮和13.0ml氯仿組成的混合溶劑中，充分溶解，配成溶液。在500ml三口燒瓶中加入250ml正己烷，冷卻至-10℃，攪拌下將上述溶液快速呈霧狀噴入，析出固體，后立即趁冷抽濾，并用75ml正已烷洗滌二次，抽干。濾餅轉(zhuǎn)入干燥器，負(fù)壓下干燥72小時(shí)(控制負(fù)壓＝-0.095MPa，溫度20℃)，得無(wú)定形粉狀固體，經(jīng)X-衍射檢測(cè)，無(wú)定形占78.40％。
實(shí)施例3取5.0g阿德福韋酯無(wú)定形油狀物加至由14.0ml丁酮和36.0ml二氯乙烷組成的混合溶劑中，充分溶解，配成溶液。在101三口燒瓶中加入5000ml正己烷，冷卻至-70℃，攪拌下將上述溶液快速呈霧狀噴入，析出固體，后立即趁冷抽濾，并用75ml石油醚洗滌二次，抽干。濾餅轉(zhuǎn)入干燥器，負(fù)壓下干燥72小時(shí)(控制負(fù)壓＝-0.095MPa，溫度10℃)，得無(wú)定形粉狀固體，經(jīng)X-衍射檢測(cè)，無(wú)定形占76.90％。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯無(wú)定形固化物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將含有在阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物噴入溫度為-10～-70℃的烷烴溶劑中，然后從中收集所說(shuō)的無(wú)定型阿德福韋酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的鹵代烴包括氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的酮包括丙酮、丁酮或環(huán)己酮等中的一種或一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的烷烴溶劑為正己烷或石油醚中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，鹵代烴∶酮＝3∶1～1∶3，體積比，鹵代烴與酮的量按體積比是阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的5～15倍，烷烴的量按體積比是阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的50～1000倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，鹵代烴∶酮＝1∶1，烷烴的量按體積比是阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的200～400倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將含有在阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物快速噴入溫度為-30℃的烷烴溶劑中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將含有在阿德福韋酯無(wú)定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物噴入烷烴溶劑中后，趁冷過(guò)濾，抽干，用烷烴洗滌，再抽干，室溫下真空干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，真空干燥溫度為溫度為30～50℃，干燥時(shí)間為10～96小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備阿德福韋酯無(wú)定形固化物的方法，先將阿德福韋酯無(wú)定形油狀物溶解于鹵代烴及酮組成的混合溶劑中，再將上述溶液快速噴入已冷至－10～－70℃的烷烴溶劑中，趁冷過(guò)濾，抽干，用烷烴溶劑洗滌，再抽干，室溫下真空干燥。該固體經(jīng)X－衍射檢測(cè)75％以上為無(wú)定形形式存在。本發(fā)明提供的制備方法工藝更簡(jiǎn)單，更適合于工業(yè)上的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/00GK1621408SQ20031010889
公開日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2003年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月27日
發(fā)明者萬(wàn)國(guó)成, 胡祖耀 申請(qǐng)人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司