專(zhuān)利名稱：一種阿德福韋的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物的制備這一技術(shù)領(lǐng)域，特別屬于阿德福韋的制備工藝這一技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿德福韋(Adefovir，ADV)是一種抗肝炎藥物，其英文名為9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine(PMEA).分子式為C8H12O4N5P。
常見(jiàn)的阿德福韋的合成路線有以下三條路線一張勇，李欣(沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2001，18(2))以異丙醇和1-氯-2-氯甲氧基乙烷為起始原料，與亞膦酸三異丙酯發(fā)生Arbuzov反應(yīng)得到2-氯乙氧甲基膦酸二異丙脂，再與腺嘌呤發(fā)生取代反應(yīng)，最后還原得到產(chǎn)品阿德福韋。
這條路線成功地用亞膦酸三異丙酯為原料與1-氯-2氯甲氧基乙烷發(fā)生Arbuzov反應(yīng)，合成得到了2-氯乙氧甲基膦酸二異丙酯，該側(cè)鏈與腺嘌呤縮合所用堿催化劑換成了Cs2CO3合成9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，對(duì)其用Morita報(bào)道的水解方法，采用三甲基氯硅烷在碘化鈉的存在下回流反應(yīng)進(jìn)行，該方法可直接得到阿德福韋的固體，反應(yīng)完全，用水重結(jié)晶得到阿德福韋，省掉了原報(bào)道中的柱層析操作。但是這條路線中用到了1-氯-2-氯甲氧基乙烷是誘發(fā)突變劑，具有較強(qiáng)的毒性，并且它的制備過(guò)程中使用了2-氯乙醇，此化合物不僅受熱易燃燒爆炸，而且受熱分解為劇毒的光氣。這些試劑對(duì)實(shí)驗(yàn)條件和設(shè)備的要求極高，同時(shí)應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)時(shí)其危險(xiǎn)性相對(duì)較高，所以，該路線并不是一條理想的大規(guī)模生產(chǎn)所用的方法。
路線二以1，3-二氧五環(huán)為起始原料，先與乙酰氯合成2-氯甲氧基乙酸乙酯(Banijamali，A.R.；Foye，W.O.J.Hetero.Chem 1986，23)，再與亞膦酸三乙酯反應(yīng)，經(jīng)過(guò)水解、氯代后得到氯乙氧甲基膦酸二乙酯再與腺嘌呤反應(yīng)，最后還原得到PMEA(Holy，A.；Rosenberg，I.Cllect Czech Chem Commun2002，52)。
本路線用亞膦酸三乙酯代替亞膦酸三異丙脂和2-氯甲氧基乙酸乙酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)，該路線在合成側(cè)鏈氯乙氧甲基膦酸二乙酯的步驟過(guò)多，且氯的離去能力一般，與腺嘌呤的9位N發(fā)生SN2反應(yīng)較難進(jìn)行。
路線三以9-羥乙基腺嘌呤為原料，同對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)的羥甲基膦酸二異丙酯反應(yīng)最后還原得到PMEA(Prous，J.；Graul，A.；Castaner，J.Drugs ofthe Future1997，22(8))。

本路線中，以環(huán)氧乙烷和腺嘌呤反應(yīng)合成9-羥乙基腺嘌呤，其與對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)的羥甲基膦酸二異丙酯反應(yīng)，鍵接側(cè)鏈之后再還原得到產(chǎn)品，9-羥乙基腺嘌呤的溶解性極差、導(dǎo)致兩物料的接觸不是很充分，氨基也會(huì)發(fā)生反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的阿德福韋的制備工藝。
本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案為一種阿德福韋的制備工藝，包括N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序、N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤合成工序、N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤、N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序、水解工序所述的N6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序?yàn)樵诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下，將9-羥乙基腺嘌呤加入足量的吡啶和N，N二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶劑中，攪拌均勻后，在0-5℃的條件下，加三甲基氯硅烷，攪拌1-3小時(shí)，再升溫至25-35℃，反應(yīng)不小于24小時(shí)，9-羥乙基腺嘌呤、三甲基氯硅烷摩爾比為1∶0.8-1.2，吡啶與DMF的體積比為1∶0.5-1.5，再補(bǔ)加適量吡啶，并在0-5℃下加入苯甲酰氯，攪拌1-3小時(shí)后，溫度升至80-110℃，回流不小于10小時(shí)，冷卻至室溫，9-羥乙基腺嘌呤與苯甲酰氯的摩爾比為1∶1.2-2.5；減壓蒸餾，萃取，洗滌、干燥、用體積比為1∶8-12的乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶即可。
所述的N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤的合成工序?yàn)閷6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤與六氟磷酸合四正丁基胺加入到足量的冰醋酸與四氫呋喃混合溶劑中，在20-30℃下攪拌反應(yīng)15-30小時(shí)，N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤與六氟磷酸合四正丁基胺的摩爾比為1∶0.15-0.25，冰醋酸與四氫呋喃的體積比為1∶100-200，減壓蒸餾，萃取，洗滌、干燥、即可；所述的N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序?yàn)樵诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下，將N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤、無(wú)水碳酸鉀、碘化鈉，加入足量的含有吡啶的有機(jī)溶劑中，攪拌均勻后，加入對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯，升溫至35-45℃下反應(yīng)不小于24小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，萃取，干燥，柱層析，即可；N6-苯甲酰基-9-羥乙基腺嘌呤、無(wú)水碳酸鉀或碳酸鈉、碘化鈉、對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1∶1-1.2∶0.1-0.5∶1.5-2.5，有機(jī)溶劑和吡啶的體積比為1∶1-3；所述的有機(jī)溶劑為DMF、二甲基亞砜。
所述的萃取劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯。
所述的柱層析的填料為硅膠，上樣量與硅膠比1∶100-200。
所述的柱層析用的展開(kāi)劑為乙酸乙酯和甲醇，乙酸乙酯和甲醇的比為1∶0.015-0.02。
所述的N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序?yàn)樵诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下，用乙腈溶解N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤后，在0-5℃的條件下，加入三甲基溴硅烷，反應(yīng)1-3小時(shí)后升溫至35-45℃，反應(yīng)不小于24小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，溶解、洗滌、干燥、抽濾，調(diào)整濾液的PH為12-14，靜置至絮狀固體完全析出，抽濾，洗滌濾餅，將濾餅用蒸餾水溶解，調(diào)節(jié)溶液的PH值至中性，萃取，干燥，濃縮即可；N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤、三甲基溴硅烷的摩爾比為1∶3-6；所述的水解工序?yàn)橛肈MF溶解N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，再加入強(qiáng)堿溶液，在95-105℃條件下，回流不小于24小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，調(diào)整pH值為中性，萃取，干燥即可。
所述的強(qiáng)堿為NaOH或KOH，強(qiáng)堿和N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的摩爾比為1∶1-3。
所述的9-羥乙基腺嘌呤的合成工藝為將腺嘌呤、碳酸乙二醇酯、碳酸鉀用足量的DMF溶解后，在135℃-145℃回流15-25小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾，重結(jié)晶，即可；腺嘌呤、碳酸乙二醇酯、碳酸鉀的摩爾比為1∶1-1.5∶0.1-0.5。
所述的9-羥乙基腺嘌呤的所用重結(jié)晶的溶劑為體積比為1∶6-10的二甲基亞砜和無(wú)水乙醇。
使用碳酸乙二醇酯能夠避免路線3中由于環(huán)氧乙烷在常溫下是氣體(b.p10.73℃)，與空氣能形成爆炸混合物的危害，有利于工業(yè)化的大生產(chǎn)。
所述的對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將羥甲基磷酸二乙酯和三乙胺的混合溶液加到二氯甲烷溶解的對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)中，反應(yīng)不小于2小時(shí)，抽濾，洗滌濾液，合并有機(jī)層，干燥，減壓蒸餾即可，羥甲基磷酸二乙酯、三乙胺、對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1∶3-5∶0.5-1。
所述的羥甲基磷酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將重量濃度為20-40％的甲醛溶液加入到亞磷酸二乙酯、三乙胺中，反應(yīng)不小于1小時(shí)，減壓蒸餾，收集120℃的餾分，即可；甲醛溶液、亞磷酸二乙酯、三乙胺的體積比為1∶1-2∶1-4。
常用的羥甲基磷酸二乙酯的合成原料為多聚甲醛，但因其受熱分解放出不溶于有機(jī)溶劑的甲醛氣體，使氣液兩相反應(yīng)不能干充分進(jìn)行，而且反應(yīng)需要在壓力容器中進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的阿德福韋合成路線如下 所述的TMS表示三甲基硅烷基，Bz表示苯甲?；?br> 對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的合成路線如下 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，以9-羥乙基腺嘌呤為原料，經(jīng)保護(hù)、去保護(hù)基團(tuán)、取代、水解等反應(yīng)合成阿德福韋，反應(yīng)均為經(jīng)典反應(yīng)，收率以腺嘌呤計(jì)算能達(dá)到10％，當(dāng)9-羥乙基腺嘌呤用腺嘌呤、碳酸乙二醇酯合成時(shí)，整條路線反應(yīng)條件溫和，容易大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-10中所用的六氟磷酸合四正丁基胺、對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(可以購(gòu)買(mǎi))均可從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)。
實(shí)施例1-10所用的9-羥乙基腺嘌呤按照路線3的方法制備。
實(shí)施例1(a)N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將9-羥乙基腺嘌呤6.5摩爾，加入50升的吡啶和DMF混合溶劑中，混合溶劑中吡啶和DMF的體積比為1∶1，攪拌均勻后，在0-5℃的條件下，加三甲基氯硅7摩爾，攪拌1小時(shí)，再升溫至25-30℃ ，反應(yīng)24小時(shí)，再補(bǔ)加20升吡啶，并在0-5℃下加入苯甲酰氯9mol，攪拌1小時(shí)后，溫度升至100℃，回流10小時(shí)，冷卻室溫，加入30L二氯甲烷，用重量濃度10％碳酸氫鈉溶液20L洗滌兩次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸餾除去溶劑并加入過(guò)量的正己烷析出淡紅色的固體，蒸餾完正己烷后，固體用11L乙酸乙酯∶正己烷為1∶10的混合溶劑做重結(jié)晶，熱過(guò)濾得到白色固體，40℃真空干燥過(guò)夜，得1.65kg產(chǎn)品，產(chǎn)率74％，熔點(diǎn)195-196℃。
產(chǎn)品的核磁圖的數(shù)據(jù)為1HNMR(CDCl3，300MHz)88.30(s，1H，Ade-H)，8.10(s，1H，Ade-H)，7.90-7.20(m，5H，ArH)，5.97(s，1H，NH)，4.66(t，J＝5.13，2H，OCH2)，4.36(t，J＝5.18，2H，CH2)，0.07(s，9H，Si(CH3)3)ppm。
(b)N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤的合成為取N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤3.5mol，六氟磷酸合四正丁基胺0.6mol，加入0.2L無(wú)水醋酸，25L四氫呋喃，25-27℃下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，得到白色固體。用30L二氯甲烷溶解，并用重量濃度為40％的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝9，萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。過(guò)濾，減壓蒸掉溶劑，真空干燥，得白色粉末狀固體0.7kg，產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)183-185℃。
該反應(yīng)的后處理用碳酸鈉溶液滴定至弱堿性，而不是用之前的稀的碳酸氫鈉溶液洗滌，是因?yàn)榉磻?yīng)物六氟磷酸合四正丁基胺是一種相轉(zhuǎn)移催化劑將部分產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到了水相里而造成了浪費(fèi)。
產(chǎn)品的核磁圖的數(shù)據(jù)為1HNMR(CDCl3，300MHz)68.37(s，1H，Ade-H)，7.90(s，1H，Ade-H)，7.97-7.27(m，5H，ArH)，5.85(s，1H，NH)，4.70(t，J＝5.37，2H，OCH2)，4.63(t，J＝5.16，2H，CH2)，3.17(t，J＝8.28，1H，OH)ppm。
(c)N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤1mol，無(wú)水碳酸鉀1.5mol，碘化鈉0.2mol于反應(yīng)罐中，加入25LDMF和25L吡啶，攪拌均勻后，滴加入1.8mol對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯，于40-42℃下反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，減壓蒸掉溶劑得到黃色固體，用30L二氯甲烷溶解，并用重量濃度為20％的碳酸氫鈉溶液30L洗滌洗滌兩次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。過(guò)濾，柱層析分離，柱層析用的乙酸乙酯和甲醇，乙酸乙酯和甲醇的比為1∶0.017，得產(chǎn)品0.3kg，產(chǎn)率57％，熔點(diǎn)215-216℃。
此反應(yīng)為全合成的關(guān)鍵步驟，在反應(yīng)條件的選擇，特別是堿的使用上是有創(chuàng)新的。此前，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道分別使用過(guò)氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、吡啶、碳酸銫等堿，但反立都沒(méi)成功。在保護(hù)氨基之后，在無(wú)水碳酸鉀、吡啶的混合堿的條件下，加入催化量的碘化鈉，與對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的反應(yīng)終得以進(jìn)行。
產(chǎn)品的核磁圖的數(shù)據(jù)為1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(s，1H，Ade-H)，8.00(s，1H，Ade-H)，7.96-7.78(m，5H，ArH)，4.73(s，1H，NH)，4.10-4.20(m，10H，5CH2)1.35-1.40(t，J＝7.15，6H，CH3)ppm。
(d)N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤1mol于反應(yīng)容器中，加足量的乙腈溶解，在0-5℃下滴加三甲基溴硅烷4mol，攪拌1小時(shí)后升溫至40-42℃，反應(yīng)24小時(shí)。減壓蒸掉溶劑，得白色固體，白色固體用20L二氯甲烷溶解，并用蒸餾水40L洗滌數(shù)次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，二氯甲烷溶液中加入重量濃度為50％的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值為13，靜置至絮狀固體完全析出，抽濾，用二氯甲烷、丙酮洗滌，得到白色的膦酸鈉鹽。收率為62％，將膦酸鈉鹽用蒸餾水溶解，并用重量濃度20％的醋酸滴定中和至PH＝7，將溶液用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得到N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，產(chǎn)率84％，熔點(diǎn)273-275℃。自腺嘌啉的產(chǎn)率為13％。
產(chǎn)品的核磁圖的數(shù)據(jù)為1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(s，1H，Ade-H)，8.00(s，1H，Ade-H)，7.96-7.78(m，5H，ArH)，4.73(s，1H，NH)，4.10-4.20(m，10H，5CH2)1.35-1.40(t，J＝7.15，6H，CH3)ppm。
(e)水解工序用DMF10L溶解N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤1mol，再加入0.1M氫氧化鈉溶液20升，在95-105℃回流24小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，用0.1M鹽酸溶液調(diào)整pH值為中性，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，即可。
產(chǎn)品的核磁圖的數(shù)據(jù)為1HNMR(D2O，300MHz)δ8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，4.39(s，2H)，4.38(t，J＝4.86，2H，OCH2)，4.18(t，J＝4.67，2H，CH2)，3.67(s，2H，OCH2)。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.63％。
實(shí)施例2除(a)N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成外，其余與實(shí)施例1相同。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將9-羥乙基腺嘌呤6.5摩爾，加入70升的吡啶和DMF混合溶劑中，混合溶劑中吡啶和DMF的體積比為1∶0.5，攪拌均勻后，在0-5℃的條件下，加三甲基氯硅烷5.2摩爾，攪拌2小時(shí)，再升溫至28-32℃，反應(yīng)36小時(shí)，再補(bǔ)加20升吡啶，并在0-5℃下加入苯甲酰氯8mol，攪拌2小時(shí)后，溫度升至80℃，回流15小時(shí)，冷卻室溫，加入30L二氯甲烷，用重量濃度20％碳酸氫鈉溶液20L洗滌兩次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥5小時(shí)。過(guò)濾，將濾液減壓蒸餾除去溶劑并加入過(guò)量的正己烷析出淡紅色的固體，蒸餾，用9L體積比為1∶8的乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，40℃真空干燥過(guò)夜，得1.69kg產(chǎn)品，產(chǎn)率76％，熔點(diǎn)195-196℃。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.52％。
實(shí)施例3除(a)N6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成外，其余與實(shí)施例1相同。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將9-羥乙基腺嘌呤6.5摩爾，加入80升的吡啶和DMF混合溶劑中，混合溶劑中吡啶和DMF的體積比為1∶1.5，攪拌均勻后，在0-5℃的條件下，加三甲基氯硅7.8摩爾，攪拌3小時(shí)，再升溫至30-35℃，反應(yīng)48小時(shí)，再補(bǔ)加30升吡啶，并在0-5℃下加入苯甲酰氯16mol，攪拌3小時(shí)后，溫度升至110℃，回流24小時(shí)，冷卻室溫，加入30L二氯甲烷，用重量濃度30％碳酸氫鈉溶液20L洗滌兩次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓蒸餾除去溶劑并加入過(guò)量的正己烷析出淡紅色的固體，蒸餾，用13L體積比為1∶12的乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，40℃真空干燥過(guò)夜，得1.71kg產(chǎn)品，產(chǎn)率76.6％，熔點(diǎn)195-196℃。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.71％。
實(shí)施例4除(b)N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤的合成外，其余與實(shí)施例2相同。
取N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤3.5mol，六氟磷酸合四正丁基胺0.52mol，加入0.2L無(wú)水醋酸，20L四氫呋喃，15-20℃下攪拌反應(yīng)30小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，得到白色固體，用30L二氯甲烷溶解，并用重量濃度30％的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝9，萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥5小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸掉溶劑，真空干燥，得白色粉末狀固體0.71kg，產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)183-185℃ 。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.34％。
實(shí)施例5除(b)N6-苯甲酰基-9-羥乙基腺嘌呤的合成外，其余與實(shí)施例2相同。
取N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤3.5mol，六氟磷酸合四正丁基胺0.87mol，加入0.2L無(wú)水醋酸，40L四氫呋喃，20-30℃下攪拌反應(yīng)15小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，得到白色固體，用30L二氯甲烷溶解，并用重量濃度20％的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝9，萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥8小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸掉溶劑，真空干燥，得白色粉末狀固體0.72kg，產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)183-185℃。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.66％。
實(shí)施例6除(c)N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成外，其余與實(shí)施例4相同。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤1mol，無(wú)水碳酸鉀1mol，碘化鈉0.1mol于反應(yīng)罐中，加入25升二甲基亞砜和50升吡啶，攪拌均勻后，滴加入1.5mol對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯，于35-40℃下反應(yīng)48小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸掉溶劑得到黃色固體，用40L乙醚溶解，并用重量濃度為15％的碳酸氫鈉溶液30L洗滌洗滌兩次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，柱層析分離，柱層析的填料為硅膠，上樣量與硅膠的重量比1∶100，柱層析用的乙酸乙酯和甲醇的體積比為1∶0.015，得產(chǎn)品0.31kg，產(chǎn)率57％，熔點(diǎn)215-216℃ 。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.57％。
實(shí)施例7除(c)N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成外，其余與實(shí)施例4相同。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤1mol，無(wú)水碳酸鉀1.2mol，碘化鈉0.5mol于反應(yīng)罐中，加入25升DMF和75升吡啶，攪拌均勻后，滴加入2.5mol對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯，于40-45℃下反應(yīng)60小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸掉溶劑得到黃色固體，用30L乙酸乙酯溶解，并用重量濃度為18％的碳酸氫鈉溶液30L洗滌洗滌兩次，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，柱層析分離，柱層析的填料為硅膠，上樣量與硅膠的重量比1∶200，柱層析用的乙酸乙酯和甲醇的體積比為1∶0.02，得產(chǎn)品0.32kg，產(chǎn)率58％，熔點(diǎn)215-216℃。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.49％。
實(shí)施例8除(d)N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成外，其余與實(shí)施例7相同。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤1mol于反應(yīng)容器中，加50升的乙腈溶解，在0-5℃下滴加三甲基溴硅烷3mol，攪拌1小時(shí)后升溫至35-39℃，反應(yīng)48小時(shí)。減壓蒸掉溶劑，得白色固體，白色固體用30L二氯甲烷溶解，并用蒸餾水30L洗滌數(shù)次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，二氯甲烷溶液中加入0.1M氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH為12，靜置至絮狀固體完全析出，抽濾，用二氯甲烷、丙酮洗滌，得到白色的膦酸鈉鹽，真空干燥，收率62％，用蒸餾水溶解膦酸鈉鹽后，用重量濃度20％的醋酸中和至溶液PH＝6.5，將溶液用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，產(chǎn)率84.5％，熔點(diǎn)273-275℃。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.72％。
實(shí)施例9除(d)N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成外，其余與實(shí)施例7相同。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤1mol于反應(yīng)容器中，加60升的乙腈溶解，在0-5℃下滴加三甲基溴硅烷6mol，攪拌3小時(shí)后升溫至42-45℃，反應(yīng)72小時(shí)。減壓蒸掉溶劑，得白色固體，白色固體用40L二氯甲烷溶解，并用蒸餾水30L洗滌數(shù)次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，二氯甲烷溶液中加入0.5M氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH為14，靜置至絮狀固體完全析出，抽濾，用二氯甲烷、丙酮洗滌，得到白色的膦酸鈉鹽，真空干燥，收率61.5％，用蒸餾水溶解膦酸鈉鹽后，用重量濃度20％的醋酸中和至溶液PH＝7，將溶液用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，產(chǎn)率84.2％，熔點(diǎn)273-275℃，阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.62％。
實(shí)施例10除(e)水解工序外，其余與實(shí)施例8相同。
用DMF20L溶解N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤1mol，再加入0.1M氫氧化鉀溶液30升，在95-100℃回流36小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，用0.1M鹽酸溶液調(diào)整pH值為中性，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，即可。
阿德福韋收率以腺嘌呤計(jì)算為10.81％實(shí)施例11(f)9-羥乙基腺嘌呤的合成工藝為取腺嘌呤1mol、碳酸乙二醇酯1.2mol、碳酸鉀0.2mol加入30升DMF中，135-140℃回流15小時(shí)，冷卻至室溫，蒸掉溶劑，3.6L體積比為1∶6的二甲基亞砜和無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品1.6kg，產(chǎn)率83％，熔點(diǎn)243-244℃。
實(shí)施例12(f)9-羥乙基腺嘌呤的合成工藝為取腺嘌呤1mol、碳酸乙二醇酯1.5mol、碳酸鉀0.5mol加入40升DMF中，140-145℃回流25小時(shí)，冷卻至室溫，蒸掉溶劑，3.6L體積比為1∶10的二甲基亞砜和無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品1.65kg，產(chǎn)率84.1％，熔點(diǎn)243-244℃。
實(shí)施例13(g)羥甲基磷酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將重量濃度為20％的甲醛溶液1升加入到亞磷酸二乙酯1升、三乙胺1升中，反應(yīng)1小時(shí)，減壓蒸餾，收集120℃的餾分，即可。羥甲基磷酸二乙酯的收率50％實(shí)施例14(g)羥甲基磷酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將重量濃度為40％的甲醛溶液1升加入到亞磷酸二乙酯2升、三乙胺4升中，反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸餾，收集120℃的餾分，即可。羥甲基磷酸二乙酯的收率51％。
實(shí)施例15(h)對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將羥甲基磷酸二乙酯7.5mol和三乙胺25mol的混合溶液加到用50升二氯甲烷溶解的5mol對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)中，反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，洗滌濾液，合并有機(jī)層，干燥，減壓蒸餾即可，對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的收率為80％。
實(shí)施例16(h)對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將羥甲基磷酸二乙酯7.5mol和三乙胺37.5mol的混合溶液加到用60升二氯甲烷溶解的7.5mol對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)中，反應(yīng)4小時(shí)，抽濾，洗滌濾液，合并有機(jī)層，干燥，減壓蒸餾即可，對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的收率為81.4％。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋的制備工藝，包括N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序、N6-苯甲酰基-9-羥乙基腺嘌呤合成工序、N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序、N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序、水解工序所述的N6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序?yàn)樵诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下，將9-羥乙基腺嘌呤加入足量的吡啶和N，N二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶劑中，攪拌均勻后，在0-5℃的條件下，加三甲基氯硅烷，攪拌1-3小時(shí)，再升溫至25-35℃ ，反應(yīng)不小于24小時(shí)，9-羥乙基腺嘌呤、三甲基氯硅烷摩爾比為1∶0.8-1.2，吡啶與DMF的體積比為1∶0.5-1.5，再補(bǔ)加適量吡啶，并在0-5℃下加入苯甲酰氯，攪拌1-3小時(shí)后，溫度升至80-110℃，回流不小于10小時(shí)，冷卻室溫，9-羥乙基腺嘌呤與苯甲酰氯的摩爾比為1∶1.2-2.5；減壓蒸餾，萃取，洗滌、干燥、用體積比為1∶8-12的乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶即可；所述的N6-苯甲酰基-9-羥乙基腺嘌呤的合成工序?yàn)閷6-苯甲?；?9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤與六氟磷酸合四正丁基胺加入到足量的冰醋酸與四氫呋喃混合溶劑中，在20-30℃下攪拌反應(yīng)15-30小時(shí)，N6-苯甲酰基-9-三甲硅氧基乙基腺嘌呤與六氟磷酸合四正丁基胺的摩爾比為1∶0.15-0.25，冰醋酸與四氫呋喃的體積比為1∶100-200，減壓蒸餾，萃取，洗滌、干燥、即可；所述的N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序?yàn)樵诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下，將N6-苯甲?；?9-羥乙基腺嘌呤、無(wú)水碳酸鉀、碘化鈉，加入足量的含有吡啶的有機(jī)溶劑中，攪拌均勻后，加入對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯，升溫至35-45℃下反應(yīng)不小于24小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，萃取，干燥，柱層析，即可；N6-苯甲酰基-9-羥乙基腺嘌呤、無(wú)水碳酸鉀或碳酸鈉、碘化鈉、對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1∶1-1.5∶0.1-0.5∶1.5-2.5，有機(jī)溶劑和吡啶的體積比為1∶1-3；所述的N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序?yàn)樵诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下，用乙腈溶解N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤后，在0-5℃的條件下，加入三甲基溴硅烷，反應(yīng)1-3小時(shí)后升溫至35-45℃，反應(yīng)不小于24小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，溶解、洗滌、干燥、抽濾，調(diào)整濾液的PH為12-14，靜置至絮狀固體完全析出，抽濾，洗滌濾餅，將濾餅用蒸餾水溶解，調(diào)節(jié)溶液的PH值至中性，萃取，干燥，濃縮即可；N6-苯甲酰基-9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤、三甲基溴硅烷的摩爾比為1∶3-6；所述的水解工序?yàn)橛米懔康腄MF溶解N6-苯甲?；?9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，再加入強(qiáng)堿溶液，在95-105℃條件下，回流不小于24小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，調(diào)整pH值為中性，萃取，干燥即可。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于在N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序中，所述的有機(jī)溶劑為DMF、二甲基亞砜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于在N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序中，所述的萃取劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于在N6-苯甲?；?9-[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序中，所述的柱層析的填料為硅膠，上樣量與硅膠重量比為1∶100-200，展開(kāi)劑為乙酸乙酯和甲醇，其體積比為10.015-0.02。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于在水解工序中，所述的強(qiáng)堿為NaOH或KOH，強(qiáng)堿和N6-苯甲酰基-9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的摩爾比為1∶1-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于所述的對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將羥甲基磷酸二乙酯和三乙胺的混合溶液加到二氯甲烷溶解的對(duì)甲苯磺酰氯中，反應(yīng)不小于2小時(shí)，抽濾，洗滌濾液，合并有機(jī)層，干燥，減壓蒸餾即可，羥甲基磷酸二乙酯、三乙胺、對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1∶3-5∶0.5-1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于所述的羥甲基磷酸二乙酯的合成工藝為在0-5℃的條件下，將重量濃度為20-40％的甲醛溶液加入到亞磷酸二乙酯、三乙胺中，反應(yīng)不小于1小時(shí)，減壓蒸餾，收集120℃的餾分，即可；甲醛溶液、亞磷酸二乙酯、三乙胺的體積比為1∶1-2∶1-4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于所述的9-羥乙基腺嘌呤的合成工藝為將腺嘌呤、碳酸乙二醇酯、碳酸鉀用足量的DMF溶解后，在135℃-145℃回流15-25小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾，重結(jié)晶，即可；腺嘌呤、碳酸乙二醇酯、碳酸鉀的摩爾比為1∶1-1.5∶0.1-0.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種阿德福韋的制備工藝，其特征在于所述的9-羥乙基腺嘌呤的所用重結(jié)晶的溶劑為體積比為1∶6-10的二甲基亞砜和無(wú)水乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種阿德福韋的制備工藝，本發(fā)明的技術(shù)方案包括N6－苯甲?；?－三甲硅氧基乙基腺嘌呤合成工序、N6－苯甲?；?－羥乙基腺嘌呤合成工序、N6－苯甲?；?－[(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工序、N6－苯甲酰基－9－(2－膦酰甲氧乙基)腺嘌呤合成工序、水解工序，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，以9－羥乙基腺嘌呤為原料，經(jīng)保護(hù)、去保護(hù)基團(tuán)、取代、水解等反應(yīng)合成阿德福韋，反應(yīng)均為經(jīng)典反應(yīng)，收率以腺嘌呤計(jì)算能達(dá)到10％以上，當(dāng)9－羥乙基腺嘌呤用腺嘌呤、碳酸乙二醇酯合成時(shí)，整條路線反應(yīng)條件溫和，容易大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/00GK101020693SQ20071001971
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2007年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月5日
發(fā)明者商永嘉, 琚凱, 程杰, 王桂蕾 申請(qǐng)人:安徽師范大學(xué)