專利名稱：：大電導(dǎo)鈣激活k通道開啟劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種極好的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑(largeconductancecalcium-activatedKchancelopener)，其含有5-元雜環(huán)化合物作為活性成分，用于治療病癥或疾病如頻尿，尿失禁，腦梗塞，蛛網(wǎng)膜下出血等。
背景技術(shù)：
：鉀是最豐富的胞內(nèi)陽(yáng)離子，在保持生理性自體調(diào)節(jié)中非常重要。鉀通道存在于幾乎所有脊椎動(dòng)物細(xì)胞中，通過這些通道的鉀流入量對(duì)于維持超極化靜止膜電位是必不可少的。大電導(dǎo)鈣激活K通道(也稱BK通道或maxi-K通道)特別地在神經(jīng)元和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。因?yàn)榘麅?nèi)鈣濃度的增大和膜去極化兩者都可以激活maxi-K通道，認(rèn)為maxi-K通道在調(diào)節(jié)電壓依賴性的鈣流入量中發(fā)揮關(guān)鍵作用。胞內(nèi)鈣濃度的增大介導(dǎo)許多過程如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，平滑肌的收縮，細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡等等。事實(shí)上，maxi-K通道的開啟導(dǎo)致強(qiáng)烈的膜超極化，并由此抑制這些鈣誘導(dǎo)的反應(yīng)。因此，通過抑制各種去極化介導(dǎo)的生理反應(yīng)，預(yù)計(jì)具有開啟maxi-K通道的活性的物質(zhì)具有治療疾病如腦梗塞，蛛網(wǎng)膜下出血，頻尿，尿失禁等的潛能。關(guān)于大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑已經(jīng)有各種報(bào)道。例如，在國(guó)際出版物WO96/40634和WO99/36069中，已經(jīng)公開了吡咯衍生物，在日本臨時(shí)專利出版號(hào)2000-351773中，公開了呋喃衍生物，在國(guó)際出版物WO98/04135中，公開了含氮的5-元衍生物，其中氮被苯基或芐基取代。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種極好的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其含有5-元雜環(huán)化合物作為活性成分，用于治療病癥或疾病如頻尿，尿失禁，腦梗塞，蛛網(wǎng)膜下出血等。本發(fā)明人已經(jīng)深入研究以解決問題，結(jié)果他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某類5-元雜環(huán)化合物具有極好的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟活性，由此他們完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。一種大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其含有式(I)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽作為活性成分，(I)其中環(huán)A是由任一下式表示的環(huán)R1是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的雜環(huán)-取代的羰基；R2是氫，鹵素，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的烷基，烷氧羰基，取代或未取代的鏈烯基或環(huán)烷基；R3是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的烷基；且R4是氫或取代或未取代的烷基。按照以上[1]的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自硝基，氨基，羥基，氨基甲?；杌?，羧基，三氟甲基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被榱蚧?，烷基磺?；榛鶃喕酋；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷基磺酰基氨基和苯基烷氧基，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自硝基，羥基，甲?；?，氨基甲?；?，氰基，氨基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被?，烷硫基，烷基磺?；榛鶃喕酋；?，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺?；?，或(3)可以被取代基取代的雜環(huán)-取代的羰基，所述取代基選自硝基，羥基，氨基甲?；?，氰基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷?；?，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被?，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺?；被酋：蛦?或二-烷基氨磺酰；R2是(1)氫，(2)鹵素，(3)羧基，(4)可以被取代基取代的氨基，所述取代基選自甲?；?，烷基，烷?；?，烷基磺?；屯檠豸驶?，(5)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，氨基磺酰基，脒硫基，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺?；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，烷基磺酰基氨基，羥基氨基甲酰基，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲酰基，烷基磺?；被柞；?，氨磺?；?，單-或二-烷基氨磺酰基，烷氧羰基，雜環(huán)，雜環(huán)取代的氨基甲酰基，雜環(huán)取代的烷基氨基甲?；碗s環(huán)取代的磺酰基氨基甲?；?，(6)烷氧羰基，(7)鏈烯基，其可以被羧基或烷氧羰基所取代，或(8)環(huán)烷基；R3是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；榛u基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷?；轷；趸?，烷?；趸榛?，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺酰基，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺酰和烷基亞磺?；?2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲?；被柞；瑔?或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷?；?，磺基，烷硫基，烷基磺?；被酋；瑔?或二-烷基氨磺?；榛鶃喕酋；碗s環(huán)，或(3)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺酰基氨基，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；檠豸驶碗s環(huán)；和R4為(1)氫或(2)烷基，其可以被單-或二-烷基氨基取代。按照以上[1]或[2]的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)；R2是羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的烷基，烷氧羰基或取代或未取代的鏈烯基；和R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)。按照以上[1]的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基或(2)可以被鹵素或烷基取代的雜環(huán)；R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羧基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基甲?；?，羥基氨基甲酰基，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；?，烷氧羰基，烷基磺?；被柞；碗s環(huán)；R3是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基和烷硫基，或(2)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基；和R4是氫或烷基。按照以上[1]的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基，(2)可以被鹵素取代的噻吩基或(3)可以被烷基取代的吡啶基；R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲酰基烷基，(3)單-或二-烷基氨基甲?；榛?，(4)烷氧羰基烷基，(5)烷基磺?；被柞；榛?6)四唑基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基、烷基、二烷基氨基或烷硫基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基或(9)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。按照以上[1]的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基或(2)可以被鹵素取代的噻吩基；R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲酰基烷基，(3)單-或二-烷基氨基甲?；榛?，或(4)烷氧羰基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基或二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基或(9)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。按照以上[1]的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基或(2)可以被鹵素取代的噻吩基；R2是(1)羧基烷基或(2)烷氧羰基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被烷氧基或二烷基氨基取代的吡啶基，(4)可以被二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基或(7)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。按照以上[1]至[6]中任何一項(xiàng)的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R2是羧甲基或烷氧羰基甲基。按照以上[1]至[8]中任何一項(xiàng)的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中環(huán)A是由下式中任何一個(gè)表示的環(huán)[10]式(II)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽(II)其中環(huán)A是由下式中任何一個(gè)表示的環(huán)R1是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)或取代或未取代的雜環(huán)-取代的羰基；R2是取代的烷基；R3是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的烷基；和R4是氫或取代或未取代的烷基；條件是當(dāng)R1和R3是苯基時(shí)，R2不是羧甲基或乙氧羰基甲基。按照以上[10]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是取代或未取代的雜環(huán)，取代或未取代的雜環(huán)-取代的羰基，或被兩個(gè)鹵素取代的芳基。按照以上[10]或[11]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自硝基，氨基，羥基，氨基甲?；杌?，羧基，三氟甲基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被?，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰基，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺酰基，烷基磺酰基氨基和苯基烷氧基，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自硝基，羥基，甲?；?，氨基甲?；杌?，氨基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被?，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺酰基，或(3)可以被取代基取代的雜環(huán)-取代的羰基，所述取代基選自硝基，羥基，氨基甲酰基，氰基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷酰基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被?，烷硫基，烷基磺?；榛鶃喕酋；?，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺酰；R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氨基磺?；吡蚧?，單-或二-烷基氨基，烷?；被榛酋；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲酰基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，烷基磺?；被u基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；?，烷基磺酰基氨基甲酰基，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺?；檠豸驶?，雜環(huán)，雜環(huán)取代的氨基甲?；s環(huán)取代的烷基氨基甲?；碗s環(huán)取代的磺酰基氨基甲?；?；R3是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷酰基，烷?；趸?，烷酰基氧基烷基，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺?；?，氨磺?；?，單-或二-烷基氨磺酰和烷基亞磺?；?2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲?；?，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲酰基，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷?；?，磺基，烷硫基，烷基磺?；?，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺?；?，烷基亞磺?；碗s環(huán)，或(3)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，單-或二-烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺酰基氨基，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；谆?，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基和雜環(huán)；和R4為(1)氫或(2)烷基，其可以被單-或二-烷基氨基取代。按照以上[10]或[11]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基，或(2)可以被鹵素或烷基取代的雜環(huán)；R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羧基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲?；?，羥基氨基甲酰基，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；?，烷氧羰基，烷基磺酰基氨基甲?；碗s環(huán)；和R3是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基和烷硫基，或(2)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基；和R4是氫或烷基。式(III)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽(III)其中環(huán)A是由下式中任何一個(gè)表示的環(huán)R1是取代或未取代的噻吩基，或被兩個(gè)鹵素取代的芳基；R2是取代的烷基；R3是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的烷基；和R4是氫或取代或未取代的烷基；條件是當(dāng)R1是2-噻吩基時(shí)，R3不是2-噻吩基。按照以上[14]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，氨基磺?；?，脒硫基，單-或二-烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺?；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，羥基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；?，烷基磺酰基氨基甲?；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基，雜環(huán)，雜環(huán)取代的氨基甲酰基，雜環(huán)取代的烷基氨基甲?；碗s環(huán)取代的磺酰基氨基甲?；?；R3是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；榛?，羥基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷?；?，烷?；趸?，烷?；趸榛?，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺?；?，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺酰和烷基亞磺?；?，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲?；?，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷?；腔?，烷硫基，烷基磺?；被酋；?，單-或二-烷基氨磺?；榛鶃喕酋；碗s環(huán)，或(3)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺?；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；谆?，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基和雜環(huán)；和R4為(1)氫或(2)烷基，其可以被單-或二-烷基氨基取代。按照以上[14]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羧基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲酰基，羥基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲酰基，烷氧羰基，烷基磺酰基氨基甲?；碗s環(huán)；R3是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基和烷硫基，或(2)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基；和R4是氫或烷基。按照以上[10]或[14]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是可以被鹵素取代的噻吩基；R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲酰基烷基，(3)單-或二-烷基氨基甲?；榛?，(4)烷氧羰基烷基，(5)烷基磺?；被柞；榛?6)四唑基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基、烷基、二烷基氨基或烷硫基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基，或(9)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。按照以上[17]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲?；榛?，(3)單-或二-烷基氨基甲?；榛?，或(4)烷氧羰基烷基；和R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基或二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基，或(9)可以被烷基取代的吲哚基。按照以上[17]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是羧基烷基或烷氧羰基烷基；和R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基、烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基或(7)可以被烷基取代的吲哚基。按照以上[17]至[19]中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是羧甲基或烷氧羰基甲基。按照以上[17]至[20]中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中環(huán)A是呋喃或噻吩?；衔锘蚱渌幱名}，所述化合物選自在說(shuō)明書中的實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施例中描述的化合物。一種藥物，含有按照以上[10]至[22]中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽。一種大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其包含按照以上[10]至[22]中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽作為活性成分。按照以上[1]至[9]和[24]中任何一項(xiàng)的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其用于預(yù)防和/或治療頻尿或尿失禁。式(I)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽(I)其中環(huán)A是由下式中任何一個(gè)表示的環(huán)R1是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的雜環(huán)-取代的羰基；R2是氫，鹵素，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的烷基，烷氧羰基，取代或未取代的鏈烯基或環(huán)烷基；R3是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)或取代或未取代的烷基；和R4是氫或取代或未取代的烷基。按照以上[26]的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自硝基，氨基，羥基，氨基甲酰基，氰基，羧基，三氟甲基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷酰基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?，氨磺?；?，單-或二-烷基氨磺?；?，烷基磺?；被捅交檠趸?2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自硝基，羥基，甲酰基，氨基甲?；?，氰基，氨基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷酰基氨基，烷硫基，烷基磺?；榛鶃喕酋；?，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺?；?，或(3)可以被取代基取代的雜環(huán)-取代的羰基，所述取代基選自硝基，羥基，氨基甲?；?，氰基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷?；瑔?或二-烷基氨基，單-或二-烷酰基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺酰；R2是(1)氫，(2)鹵素，(3)羧基，(4)可以被取代基取代的氨基，所述取代基選自甲?；榛?，烷?；榛酋；屯檠豸驶?5)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氨基磺?；吡蚧?，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺?；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；榛酋；被u基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；?，烷基磺酰基氨基甲?；?，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺酰基，烷氧羰基，雜環(huán)，雜環(huán)取代的氨基甲?；?，雜環(huán)取代的烷基氨基甲酰基和雜環(huán)取代的磺?；被柞；?，(6)烷氧羰基，(7)鏈烯基，其可以被羧基或烷氧羰基所取代，或(8)環(huán)烷基；R3(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲酰基，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷?；?，烷酰基氧基，烷?；趸榛?，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺?；被酋；?，單-或二-烷基氨磺酰和烷基亞磺?；?，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲?；被柞；?，單-或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；榛u基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷酰基，磺基，烷硫基，烷基磺?；被酋；?，單-或二-烷基氨磺酰基，烷基亞磺?；碗s環(huán)，或(3)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，單-或二-烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺?；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；谆?，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺酰基，烷氧羰基和雜環(huán)；和R4為(1)氫或(2)烷基，其可以被單-或二-烷基氨基取代。優(yōu)選實(shí)施方案描述“烷基”和“烷硫基”、“烷基亞磺?；奔啊巴榛酋；敝械耐榛e為直鏈或支鏈C1-6烷基，更具體地，例舉為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基等。優(yōu)選C1-4烷基。“烷氧基”，和“烷氧羰基”中的烷氧基例舉為直鏈或支鏈C1-6烷氧基，更具體地，例舉為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，己氧基等。優(yōu)選C1-4烷氧基?！版溝┗崩e為直鏈或支鏈C2-7鏈烯基，更具體地，例舉為乙烯基，烯丙基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-己烯基等。優(yōu)選C2-5鏈烯基?！巴轷；崩e為直鏈或支鏈C2-7烷?；?，更具體地，例舉為乙?；；?，丁?；?，異丁?；祯；?，己?；?。優(yōu)選為C2-5烷酰基?！碍h(huán)烷基”例舉為C3-8環(huán)烷基，優(yōu)選為C3-6環(huán)烷基。“鹵素”例舉為氟，氯，溴，碘等，優(yōu)選為氟，氯?！胺蓟崩e為單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)C6-14芳基，具體地，苯基，萘基，菲基，蒽基等。優(yōu)選苯基和萘基。“雜環(huán)”和“雜環(huán)-取代的羰基”中的雜環(huán)例舉為單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)5至14元雜環(huán)，其可以部分或完全飽和，含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫等的雜原子。單環(huán)雜環(huán)優(yōu)選例舉為5至7元雜環(huán)，可以是部分或完全飽和，含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，具體地例舉為呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻唑烷基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，哌啶基，哌嗪基(piperadinyl)和嗎啉基(morpholyl)等。二環(huán)雜環(huán)優(yōu)選例舉為其中以上兩個(gè)相同或不同的單環(huán)雜環(huán)稠合的二環(huán)雜環(huán)，或其中以上單環(huán)雜環(huán)和苯稠合的二環(huán)雜環(huán)，具體例舉為吲哚基，二氫吲哚基，異吲哚基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，萘基，喹喔啉基，二氫喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基(phthaladinyl)，喹唑啉基，喹啉基，二氫喹啉基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，indolidinyl，嘌呤基，奎寧環(huán)基，三氫環(huán)戊二烯并噻吩基，benzothianyl，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基，二氫苯并吡喃基和3，4-亞甲二氧基苯基等。三環(huán)雜環(huán)優(yōu)選例舉為其中以上單環(huán)雜環(huán)和以上二環(huán)雜環(huán)稠合的三環(huán)雜環(huán)，或其中以上單環(huán)雜環(huán)和兩個(gè)苯稠合的三環(huán)雜環(huán)，具體地例舉為咔唑基，咔啉基，呫噸基，菲啶基，吖啶基，萘嵌間二氮雜苯基，吩嗪基，和吩噁嗪基等。優(yōu)選的雜環(huán)例舉為含有至少一個(gè)芳環(huán)的雜環(huán)。具體地例舉為呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氫苯并呋喃基，噻吩并吡啶基和苯并二噁烷基等。R1的優(yōu)選雜環(huán)例舉為噻吩基和吡啶基等等。R3的優(yōu)選雜環(huán)例舉為苯并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噻吩并[3.2-b]吡啶基，吲哚基，苯并呋喃基和二氫苯并呋喃基等，特別優(yōu)選苯并[b]噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噻吩并[3.2-b]吡啶基和吲哚基等。R1的“取代的芳基”的取代基例舉為硝基，氨基，羥基，氨基甲?；?，氰基，羧基，三氟甲基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被?，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺?；被酋；瑔?或二-烷基氨磺?；榛酋；被捅交檠趸取７蓟梢员?-3個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。優(yōu)選的取代基例舉為鹵素如氯和氟等。R1的“取代的雜環(huán)”的取代基例舉為硝基，羥基，甲?；被柞；杌?，氨基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷酰基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，氨磺?；蛦?或二-烷基氨磺酰基等。該雜環(huán)可以被1-3個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。優(yōu)選的取代基例舉為鹵素如氯和氟，烷基等。R1的“取代的雜環(huán)-取代的羰基”的雜環(huán)上的取代基例舉為硝基，羥基，甲?；被柞；?，氰基，氨基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷?；?，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被榱蚧?，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?，氨磺?；蛦?或二-烷基氨磺?；?。該雜環(huán)-取代的羰基可以被1-3個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。優(yōu)選的取代基例舉為鹵素如氯和氟等。R2的“取代的氨基”的取代基例舉為甲?；?，烷基，烷?；?，烷基磺酰基和烷氧羰基等。該氨基可以被1或2個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。R2的“取代的烷基”和“取代的鏈烯基”的取代基例舉為鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，氨基磺?；?，脒硫基，單-或二-烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺?；被u基氨基，單-或二-烷基氨基甲酰基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，羥基氨基甲?；梢员?或2個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；?，烷基磺?；?氨基甲酰基，氨磺?；?，單-或二-烷基氨磺?；檠豸驶?，雜環(huán)，雜環(huán)-取代的氨基甲?；?，雜環(huán)-取代的烷基氨基甲?；碗s環(huán)-取代的磺?；被柞；鹊?。特別優(yōu)選的取代基例舉為羧基，烷氧羰基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲?；?，四唑基等。烷基和鏈烯基可以各自被1-3個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。R2的“取代的烷基”的特別優(yōu)選的實(shí)例包括羧甲基，烷氧羰基甲基，氨基甲酰基甲基，單-或二-烷基氨基甲酰基甲基和四唑基甲基等。R3的“取代的芳基”的取代基例舉為氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲酰基，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷?；?，烷?；趸?，烷?；趸榛?，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺酰基，氨磺?；?，單-或二-烷基氨磺?；?，烷基亞磺?；?，1，3-亞丙基和1，4-亞丁基等。該芳基可以被1-3個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。優(yōu)選的取代基例舉為氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基等，特別優(yōu)選鹵素，烷硫基，烷氧基和二烷基氨基等。當(dāng)R3是取代的苯基時(shí)，取代基的優(yōu)選取代位置包括對(duì)位和間位。例如，2個(gè)或多個(gè)上述取代基可以在對(duì)位和間位取代，否則，二價(jià)基團(tuán)(亞烷基如1，3-亞丙基，1，4-亞丁基等)可以在對(duì)位和間位上被取代。R3的“取代的雜環(huán)”的取代基例舉為氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲?；被柞；瑔?或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲酰基，烷基，羥基-烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧羰基，烷?；腔?，烷硫基，烷基磺?；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷基亞磺?；?，雜環(huán)，1，3-亞丙基和1，4-亞丁基等。該雜環(huán)可以被1-3個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。優(yōu)選的取代基例舉為氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基等。取代的雜環(huán)的優(yōu)選取代位置包括式(1)的5-元雜環(huán)從結(jié)合位點(diǎn)的β-位和γ-位(從結(jié)合位點(diǎn)的第二個(gè)或第三個(gè)位點(diǎn))。例如，上述2個(gè)或多個(gè)取代基可以在β-位和γ-位上取代，否則，二價(jià)基團(tuán)(亞烷基如1，3-亞丙基，1，4-亞丁基等)可以在β-位和γ-位上被取代。R3的“取代的烷基”的取代基例舉為羥基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺?；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲酰基，三氟甲基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；被酋；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基和雜環(huán)等。烷基可以被1-3個(gè)相同或不同的上述取代基所取代。R4的“取代的烷基”的取代基例舉為單-或二-烷基氨基等。烷基可以被1或2個(gè)各自上述取代基所取代。在本發(fā)明的5-元雜環(huán)化合物(1)中，取決于取代基的種類，可存在基于不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。任何旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其混合物可以包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的5-元雜環(huán)化合物(1)可以以游離形式或藥用鹽的形式用于本發(fā)明的醫(yī)藥用途?；衔?1)的藥用鹽的實(shí)例可包括例如無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽或氫溴酸鹽，或有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸。另外，如果化合物含有酸性基團(tuán)如羧基，可以提及與堿的鹽(例如堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽，有機(jī)堿鹽如三乙胺鹽，或氨基酸鹽如賴氨酸鹽)。本發(fā)明的5-元雜環(huán)化合物(1)或其藥用鹽包括其內(nèi)鹽，和溶劑化物如水合物。本發(fā)明的5-元雜環(huán)化合物(1)或其藥用鹽可以口服或腸胃外施用，和用作常用的藥物制劑如含有藥用載體或稀釋劑的片劑，顆粒劑，膠囊，粉劑，注射劑和吸入劑。用于口服給藥制劑的藥用載體包括常規(guī)使用的材料，例如粘合劑(如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠和聚乙烯吡咯烷酮)，和賦形劑(如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鉀，山梨醇和甘氨酸)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇和二氧化硅)，崩解劑(如馬鈴薯淀粉)和濕潤(rùn)劑(如無(wú)水十二烷基硫酸鈉)。在另一方面，當(dāng)本發(fā)明的活性成分腸胃外給藥時(shí)，通過使用注射用水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等，它可以配制成注射劑或點(diǎn)滴的形式，或栓劑。本發(fā)明的5-元雜環(huán)化合物(1)或其藥用鹽的劑量可以隨著給藥途徑，患者的年齡、體重、病癥或疾病的種類或程度而變化，通常為每日大約0.1至50mg/kg，特別優(yōu)選每日大約0.3至30mg/kg。本發(fā)明的5-元雜環(huán)化合物(1)或其藥用鹽具有極好的大電導(dǎo)鈣激活K通道開啟活性并超極化細(xì)胞的膜電位，因此它可以用作預(yù)防、緩解和/或治療例如高血壓、早產(chǎn)、過敏性腸綜合征、慢性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管痙攣、腦組織缺氧、外周血管障礙、焦慮、男式禿發(fā)、勃起功能障礙、糖尿病、糖尿病性外周神經(jīng)紊亂、其它糖尿病并發(fā)癥、不育、尿石病和由此伴隨的疼痛、頻尿、尿失禁、夜遺尿、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)伴隨的咳嗽、大腦卒中、腦缺血、外傷性腦病等的藥劑。本發(fā)明的5-元雜環(huán)化合物(1)可以通過例如下列[方法A]至[方法G]制備。其中X是活性殘基，Z是-B(OR)2，-B(OH)2或-Sn(R)3，R是烷基，環(huán)A，R1，R2和R3具有與以上定義相同的含義?；衔?1)可以通過將化合物(2)和化合物(3)在鈀催化劑的存在下反應(yīng)制備。鈀催化劑例舉為零(0)價(jià)或二價(jià)鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(0)，氯化二(三苯膦)鈀(II)和乙酸鈀(II)，它們可以適當(dāng)?shù)厥褂?。?dāng)使用其中Z是-B(OR)2或-B(OH)2的化合物(3)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選加入堿。該堿例舉為無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，堿金屬磷酸鹽和堿金屬氟化物，或有機(jī)堿如三乙胺，適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢虿挥萌軇┫逻M(jìn)行。溶劑，它可以是對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不良影響的任何溶劑，例舉為二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，甲苯，苯，氯仿或其混合溶劑，它們可以適當(dāng)?shù)厥褂谩１景l(fā)明適當(dāng)?shù)卦?0-150℃下、特別是在80-120℃下進(jìn)行。X的活性殘基可優(yōu)選為鹵素等。起始化合物(2)可以例如如下制備。其中環(huán)A，X，Z，R1和R2具有與以上定義相同的含義。化合物(6)可以通過以與上述[方法A]相同的方式將化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)來(lái)制備。化合物(6)也可以通過將其中X是-B(OR)2，-B(OH)2或-Sn(R)3的化合物(4)與其中Z是活性殘基的化合物(5)反應(yīng)來(lái)獲得。隨后，化合物(2)可以按照常規(guī)方法通過使用鹵化劑等將化合物(6)鹵化制備。鹵化劑例舉為溴，氯，碘，[二(三氟乙氧基)碘代]苯，N-溴代琥珀酰亞胺等，它們可以適當(dāng)?shù)厥褂谩１景l(fā)明可以按照常規(guī)方法在0℃至30℃下適當(dāng)?shù)靥幚?。在本發(fā)明[方法A]中，通過其中R1和R3以這種順序引入已經(jīng)引入R2的環(huán)A的方法說(shuō)明，但是也可以以R3和R1的順序引入，或者在R2的位置引入另一取代基和最后將其轉(zhuǎn)化為R2。該[方法A]可以適當(dāng)?shù)貞?yīng)用于其中環(huán)A是呋喃和噻吩的化合物(1)。其中R，R1，R2和R3具有與以上定義相同的含義。通過用酸處理化合物(7)可以生產(chǎn)其中環(huán)A是呋喃的化合物(1a)。該酸例舉為鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，三氟乙酸等。作為反應(yīng)溶劑，可以使用任何溶劑，只要它對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生任何不良影響，例如，可以使用能夠溶解化合物(7)和上述酸的溶劑，具體地，可以適當(dāng)?shù)厥褂靡宜岬取Ｖ劣诜磻?yīng)溫度，可以提及室溫至溶劑沸點(diǎn)的范圍。在上述制備方法中，顯示其中R1和R2具有上述構(gòu)型的反應(yīng)，但以與上述相同的方式也可以制備其中R1和R2的結(jié)合位點(diǎn)彼此交換的化合物。起始化合物(7)可以例如如下所述制備。其中X，R，R1，R2和R3具有與以上定義相同的含義。按照常規(guī)方法在堿的存在下將化合物(8)與化合物(9)反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(10)。隨后，化合物(10)與化合物(11)按照常規(guī)方法在堿的存在下反應(yīng)，獲得起始化合物(7)。在本發(fā)明中，化合物(11)可以首先與化合物(8)反應(yīng)，然后產(chǎn)生的化合物與化合物(9)反應(yīng)。其中R1，R2和R3具有與以上定義相同的含義，Ts是對(duì)甲苯磺?；Ｍㄟ^按照常規(guī)方法(“ComprehensiveHeterocyclicChemistry”，Vol.4，A.Katritzky，等，PergamonPressLtd.，第661-662頁(yè)，1984)用酸處理化合物(12)可以生產(chǎn)其中環(huán)A是呋喃的化合物(1a)。在上述制備方法中，顯示其中R1和R2具有上述構(gòu)型的反應(yīng)，但以與上述相同的方式也可以制備其中R1和R2的結(jié)合位點(diǎn)彼此交換的化合物。其中R1，R2，R3，X和Ts具有與以上定義相同的含義。按照常規(guī)方法(“ComprehensiveHeterocyclicChemistry”Vol.4，A.Katritzky等，PergamonPressLtd.，第661-662頁(yè)，1984)通過將化合物(13)與R2-X和R1-CHO以該順序在堿的存在下反應(yīng)，可以制備起始化合物(12)。其中R，R1，R2，和R3具有與以上定義相同的含義。通過按照常規(guī)方法(“ComprehensiveHeterocyclicChemistry”Vol.4，A.Katritzky等，PergamonPressLtd.，第885-887頁(yè)，1984)將硫化劑與化合物(14)反應(yīng)可以制備其中環(huán)A是噻吩的化合物(1b)。該硫化劑例舉為硫化氫，三硫化二磷，Lawesson’s試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-diphosphetan-2，4-二硫化物)等，它們可以適當(dāng)?shù)厥褂?。例如從[方法B]的起始化合物(7)還可以制備化合物(14)。在上述制備方法中，顯示其中R1和R2具有上述構(gòu)型的反應(yīng)，但以與上述相同的方式也可以制備其中R1和R2的結(jié)合位點(diǎn)彼此交換的化合物。其中R，R1，R2，R3和R4具有與以上定義相同的含義。通過按照常規(guī)方法(“ComprehensiveHeterocyclicChemistry”Vol.4，A.Katritzky等，PergamonPressLtd.，第329-330頁(yè)，1984)將化合物(14)與R4NH2其鹽反應(yīng)可以制備其中環(huán)A是吡咯的化合物(1b)。R4NH2或其鹽例舉為氨，碳酸銨，乙酸銨，單烷基胺等，可以使用它們。通過按照常規(guī)方法使用酰胺衍生物如乙酰胺或磺酰胺代替R4NH2進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)行水解也可以制備其中R4是氫的化合物(1b)。在上述制備方法中，顯示其中R1和R2具有上述構(gòu)型的反應(yīng)，但以與上述相同的方式也可以制備其中R1和R2的結(jié)合位點(diǎn)彼此交換的化合物。其中R1，R2，和R3具有與以上定義相同的含義。通過按照常規(guī)方法將還原劑對(duì)化合物(15)反應(yīng)可以制備其中環(huán)A是吡咯的化合物(1c)。該還原劑例舉為二硫化物如二苯基二硫化物，和膦如三正丁基膦，它們可以組合使用。反應(yīng)溫度可以根據(jù)還原劑的種類而變化，例如為0℃至溶劑的沸點(diǎn)。在上述制備方法中，顯示其中R1和R2具有上述構(gòu)型的反應(yīng)，但以與上述相同的方式也可以制備其中R1和R2的結(jié)合位點(diǎn)彼此交換的化合物。其中R1，R2和R3具有與以上定義相同的含義。通過將鈀催化劑作用于化合物(16)(“ComprehensiveHeterocyclicChemistry”Vol.4，A.Katritzky等，PergamonPressLtd.，第321頁(yè)，1984)可以制備其中環(huán)A是吡咯的化合物(1c)。在上述制備方法中，顯示其中R1和R2具有上述構(gòu)型的反應(yīng)，但以與上述相同的方式也可以制備其中R1和R2的結(jié)合位點(diǎn)彼此交換的化合物。在通過上述制備方法生產(chǎn)的5-元雜環(huán)化合物(1)中，如果需要，其官能團(tuán)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌倌軋F(tuán)。官能團(tuán)之間的轉(zhuǎn)變可以按照常規(guī)方法進(jìn)行，可以使用例如在“ComprehensiveOrganicTranformations”RichardC.Larock，VCHPubishersInc.，1989，“ComprehensiveOrganicSynthesis”Vol.1-9，BarryM.Trost等，PergamonPressLtd.，1991，“OrganicReactions”JohnWiley&amp;SonsLtd.，1963等中公開的方法。提及羧基至羥基的轉(zhuǎn)變，羧基至氨基的庫(kù)爾提斯轉(zhuǎn)變，羧基至酰胺的轉(zhuǎn)變，酰胺和格式試劑的縮合，弗瑞德-克來(lái)福特反應(yīng)，Vilsmeier反應(yīng)等，具體的方法如下列方法(a)至(u)中所述。方法(a)通過將其中相應(yīng)的R2是氫的化合物與鹵化劑反應(yīng)可以制備其中R2是鹵素的化合物(1)。鹵化劑例舉為溴，氯，碘，[二(三氟乙氧基)碘代]苯，N-溴代琥珀酰亞胺等，它們可以適當(dāng)?shù)厥褂?。本發(fā)明適當(dāng)?shù)卦?℃至30℃下進(jìn)行。方法(b)通過將其中相應(yīng)的R1是鹵素的化合物與具有可以被取代的芳基或可以被取代的雜環(huán)的三烷基錫化合物在催化劑的存在下反應(yīng)，可以制備其中R1是可以被取代的芳基或可以被取代的雜環(huán)的化合物(1)。催化劑例舉為零價(jià)或二價(jià)鈀系列催化劑如氯化二(三苯膦)鈀(II)，乙酸鈀(II)，四(三苯膦)鈀(0)等，它們可以適當(dāng)?shù)厥褂?。本反?yīng)另外適當(dāng)?shù)赝ㄟ^加入鋅鹽如氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅等來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至120℃下進(jìn)行。本反應(yīng)還可以通過使用硼酸化合物或硼酸鹽化合物代替三烷基錫化合物在堿的存在下進(jìn)行。鈀系列催化劑和堿例舉為上述方法A中提及的那些中任何一種，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本發(fā)明適當(dāng)?shù)卦?0℃至120℃下進(jìn)行。方法(c)通過將其中相應(yīng)的R4是氫的化合物與都可以被取代的鹵代烷(烷基碘，烷基氯，烷基溴等)或烷基-磺酸鹽(烷基三氟甲磺酸鹽，烷基甲磺酸鹽等)在堿的存在下反應(yīng)可以制備其中R4是可以被取代的烷基的化合物(1)。堿例舉為堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽，堿金屬氫氧化物等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至80℃下進(jìn)行。方法(d)通過將其中相應(yīng)的R2是氨基或N-烷基氨基的化合物與甲酸烷酯(甲酯，乙酯等)反應(yīng)可以制備其中R2是甲?；被騈-烷基-N-甲?；被幕衔?1)。本反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至100℃下進(jìn)行。方法(e)通過將其中相應(yīng)的R2是甲?；被?，N-烷基-N-甲酰基氨基或N-乙?；被幕衔镌谶€原劑的存在下反應(yīng)可以制備其中R2是N-甲基氨基，N-烷基-N-甲基氨基或N-乙基氨基的化合物(1)。還原劑例舉為硼烷復(fù)合物(例如硼烷·二甲硫復(fù)合物等)或氫化鋁鋰，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至60℃下進(jìn)行。方法(f)通過將其中相應(yīng)的R2是氨基和烷氧羰基鹵化物的化合物在堿的存在下反應(yīng)可以制備其中R2是烷氧羰基氨基的化合物(1)。堿例舉為吡啶，三乙胺，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽，堿金屬氫化物，等等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至50℃下進(jìn)行。方法(g)通過將其中相應(yīng)的R2是氫的化合物與甲醛在堿的存在下反應(yīng)可以制備其中R2是羥基烷基的化合物(1)。堿例舉為堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽，三乙胺，等等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至120℃下進(jìn)行。方法(h)通過將其中相應(yīng)的R2是羥基烷基的化合物與鹵化劑反應(yīng)可以制備其中R2是鹵代烷基的化合物(1)。鹵化劑例舉為亞硫酰氯，亞硫酰溴等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至50℃下進(jìn)行。方法(i)通過將其中相應(yīng)的R2是鹵代烷基的化合物和鏈烷醇反應(yīng)可以制備其中R2是烷氧基烷基的化合物(1)。鏈烷醇例舉為甲醇，乙醇等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至80℃下進(jìn)行。方法(j)通過將其中相應(yīng)的R2是鹵代烷基的化合物與硫醚鹽反應(yīng)可以制備其中R2是烷硫基烷基的化合物(1)。硫醚鹽例舉為堿金屬鹽如二甲硫化鈉等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈儭１痉磻?yīng)優(yōu)選在堿的存在下反應(yīng)。堿例舉為三乙胺，吡啶，堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，堿金屬醇鹽，等等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈儭１痉磻?yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至60℃下進(jìn)行。方法(k)通過將其中相應(yīng)的R2是烷硫基烷基的化合物與氧化劑反應(yīng)可以制備其中R2是烷基亞磺?；榛蛲榛酋；榛幕衔?1)。氧化劑例舉為偏氯過苯甲酸，過氧化氫水溶液等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?20℃至30℃下進(jìn)行。方法(l)通過在堿存在下水解其中相應(yīng)的R2是烷氧羰基烷基的化合物可以制備其中R2是羧基烷基的化合物(1)。堿例舉為堿金屬氫氧化物等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至60℃下進(jìn)行。方法(m)通過將其中相應(yīng)的R3是未取代的雜環(huán)(條件是它可以含有除了磺基取代的雜環(huán)位置以外的其它取代基)的化合物與鹵代磺酸(氯磺酸等)反應(yīng)，然后用堿性水溶液(氨水等)處理產(chǎn)生的化合物，可以制備其中R3是被磺基取代的雜環(huán)的化合物(1)。本反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至50℃下進(jìn)行。方法(n)通過用氨處理通過上述方法(n)獲得的其中相應(yīng)的R3是被亞硫酰氯取代的雜環(huán)的化合物，可以制備其中R3是被氨磺?；〈碾s環(huán)的化合物(1)。本反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至60℃下進(jìn)行。方法(o)通過用還原劑處理其中相應(yīng)的R1或R3是被烷氧羰基取代的雜環(huán)的化合物可以制備其中R1或R3是被羥基烷基取代的雜環(huán)的化合物(1)。還原劑例舉為氫化鋁鋰，硼氫化鋰，硼烷復(fù)合物(例如硼烷·二甲硫復(fù)合物等)，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至60℃下進(jìn)行。方法(p)通過將其中相應(yīng)的R3是鹵代吡啶基或鹵代吡嗪基的化合物與相應(yīng)的單-或二-烷基胺反應(yīng)，可以制備其中R3是被單-或二-烷基氨基取代的吡啶基或被單-或二-烷基氨基取代的吡嗪基的化合物(1)。本反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至120℃下進(jìn)行。方法(q)通過用氧化劑氧化其中相應(yīng)的R3是烷硫基嘧啶基的化合物，隨后與單-或二-烷基胺反應(yīng)，可以制備其中R3是被單-或二-烷基氨基取代的嘧啶基的化合物(1)。氧化劑例舉為間-氯過苯甲酸，過氧化氫等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至120℃下進(jìn)行。方法(r)通過將其中相應(yīng)的R2是羧基烷基的化合物和可以被取代的相應(yīng)的胺在縮合劑的存在下反應(yīng)可以制備其中R2是可以被取代的氨基甲?；榛幕衔?1)。縮合劑例舉為3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，磷酸氰基二乙酯等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?℃至50℃下進(jìn)行。方法(s)通過將其中相應(yīng)的R2是氨基甲?；榛幕衔锱c脫水劑反應(yīng)可以制備其中R2是氰基烷基的化合物(1)。脫水劑例舉為磷酰氯，乙酸酐，亞硫酰氯等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈儭１痉磻?yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至100℃下進(jìn)行。方法(t)通過將其中相應(yīng)的R2是氰基烷基的化合物與疊氮化合物反應(yīng)可以制備其中R2是四唑基烷基的化合物(1)。疊氮化合物例舉為疊氮化鈉，三烷基錫疊氮化物，三烷基硅疊氮化物等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。本反?yīng)適當(dāng)?shù)卦?0℃至120℃下進(jìn)行。方法(u)通過其中相應(yīng)的R2是甲?；幕衔锏囊?碳遞增反應(yīng)可以合成其中R2是烷氧羰基甲基的化合物(1)。一-碳遞增試劑例舉為甲基(甲基亞磺酰基甲基)硫醚，甲苯磺酰基甲基異氰酸酯，二乙基膦?；缤?，1-哌啶子基甲基膦酸二乙酯等，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟鼈?。在與這些試劑在堿的存在下反應(yīng)后，獲得的化合物與醇在酸的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生烷氧羰基甲基化合物。上述方法(a)至(u)中描述的反應(yīng)可以在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中或不存在溶劑下進(jìn)行。不具體限制溶劑，例舉為二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，水，乙酸乙酯，二甲氧基乙烷，甲苯，苯等，或上述溶劑的混合溶劑。在上述制備中，如果需要可以進(jìn)行官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。作為官能團(tuán)的保護(hù)基，可以使用在普通有機(jī)合成化學(xué)中使用的那些，其實(shí)例包括在“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”T.W.Greene，P.M.Wuts，JohnWileyandSons1991等中描述的那些。引入保護(hù)基和脫保護(hù)的條件例舉為在以上出版物中描述的那些。在上述制備中，制備的各種化合物和各種中間體可以通過常規(guī)方法如柱色譜法、重結(jié)晶等純化。用于重結(jié)晶的溶劑例舉為醇溶劑如甲醇，乙醇，2-丙醇等，醚溶劑如二乙醚等，酯溶劑如乙酸乙酯等，芳香族溶劑如甲苯等，酮溶劑如丙酮等，烴類溶劑如己烷等，水等或上述溶劑的混合溶劑。本發(fā)明的化合物(1)可以按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗幱名}，之后可以進(jìn)行重結(jié)晶等。本發(fā)明最佳實(shí)施方式以下，通過參照實(shí)施例，參考實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不限于實(shí)施例等。下列用于本說(shuō)明書的縮寫分別具有下列含義。Me甲基Et乙基Ph苯基THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺DME二甲氧基乙烷實(shí)施例1(1)將2N碳酸鈉水溶液(5.5ml)加入化合物1(0.5g，3.6mmol)，2-溴-5-氯噻吩(0.6ml，5.5mmol)和PdCl2(PPh3)2(250mg，0.36mmol)溶解在DMF(17ml)中的混合溶液中。在加熱下進(jìn)行回流3小時(shí)后，將混合物進(jìn)行硅藻土過濾。用乙酸乙酯萃取濾液，用水和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝20/1)純化殘?jiān)?，提供化合?(215mg，28.2％)，為粉末。MS·APCI(m/z)227/229([M+H+MeOH-H2O]+)(2)向化合物2(200mg，0.94mmol)溶解在THF(5ml)中的溶液中加入甲基(甲基亞磺?；谆?硫醚(0.3ml，2.9mmol)和TritonB(0.22ml，0.5mmol，40％甲醇溶液)，將混合物在加熱下回流4小時(shí)。將混合物倒入0.5N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。將殘?jiān)芙庠?.5N鹽酸-乙醇溶液(5ml)中，將混合物在加熱下回流1.5小時(shí)。減壓去除溶劑，用乙酸乙酯萃取殘?jiān)Ｓ名}水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥和減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝20/1)純化殘?jiān)?，提供化合?(148mg，58.1％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)271/273([M+H]+)(3)在冰冷卻下向化合物3(68mg，0.25mmol)溶解在氯仿(5ml)中的溶液滴加溶解在氯仿(1ml)中的溴(40mg，0.25mmol)溶液。在將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)混合物中以后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的混合物。連續(xù)用15％硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌萃取液，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，提供粗制化合物4(0.1g)。(4)向化合物4和4-甲硫基苯基硼酸(75mg，45mmol)溶解在DME中的溶液加入PdCl2(PPh3)2(60mg，0.029mmol)和2N碳酸鈉溶液(0.86ml，1.8mmol)。在將反應(yīng)混合物在加熱下回流3小時(shí)后，將獲得的混合物用硅藻土進(jìn)行過濾。用乙酸乙酯萃取濾液，用水和鹽水連續(xù)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝20/1)純化殘?jiān)蕴峁┗衔?(57mg，57.9％)，為粉末。MS·APCI(m/z)393/395([M+H]+)(5)向化合物5(52mg，0.13mmol)溶解在乙醇(5ml)中的溶液加入2N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥和過濾，減壓濃縮濾液。通過制備HPLC純化殘?jiān)?，提供相?yīng)的羧酸(34mg，71％)。MS·ESI(m/z)363/365([M-H]+)將產(chǎn)生的羧酸(31mg，0.085mmol)溶解在甲醇(1.5mmol)中，向其中加入0.5N甲醇鈉(甲醇溶液，0.165ml，0.083mmol)。去除溶劑提供化合物6(35mg)。MS·ESI(m/z)363/365([M-Na]-)實(shí)施例2(1)通過使用化合物1(875mg，5mmolHelveticaChimicaActa，60，2085(1977))，以與實(shí)施例1化合物3的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，獲得化合物2(664mg，57.0％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)250/252([M+NH4]+)(2)將化合物2(650mg，2.8mmol)，5-氯-2-噻吩基(三丁基)錫(1.71g，4.18mmol)和PdCl2(PPh3)2(98mg，0.14mmol)溶解在甲苯(10ml)中的溶液在加熱下回流4小時(shí)。向產(chǎn)生的混合物中加入氟化鉀水溶液(40％，10ml)和乙醇(5ml)中，攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和異丙醚，將產(chǎn)生的混合物用硅藻土進(jìn)行過濾。用鹽水洗滌濾液的有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝30/1)純化殘?jiān)?，提供化合?(154mg，20.4％)，為粉末。MS·APCI(m/z)288/290([M+NH4]+)(3)在冰冷卻下向化合物3(145mg，0.54mmol)在氯仿(5ml)中的溶液滴加溶解在氯仿(1ml)中的溴(86mg，0.54mmol)溶液。1小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和15％硫代硫酸鈉水溶液，用己烷萃取產(chǎn)生的混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝50/1)純化殘?jiān)?，提供化合?(47mg，25.1％)，為油性物質(zhì)。MS·ESI(m/z)349/351([M+H]+)(4)通過使用苯基硼酸(21mg，0.17mmol)和化合物4(40mg，0.11mmol)，以與實(shí)施例1化合物5的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物5(32mg，80.0％)，為油性物質(zhì)。MS·ESI(m/z)347/349([M+H]+)(5)通過使用化合物5(28mg，0.08mmol)，以與實(shí)施例1化合物6的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供羧酸(20mg，77％)，將羧酸(16mg，0.05mmol)制成鈉鹽以提供化合物6(17mg，99％)。MS·ESI(m/z)317/319([M-Na]+)實(shí)施例3(1)通過使用化合物1(5g，26.17mmol)，以與實(shí)施例2化合物1的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物2(4.58g，70.2％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)266/268([M+NH4]+)(2)通過使用化合物2(3.74g，15mmol)和5-氯-2-噻吩基硼酸(3.17g，19.5mmol)，以與實(shí)施例2化合物5的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供粗制化合物3(3.35g)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)304/306([M+NH4]+)(3)通過使用粗制化合物3(574mg，2.22mmol)和溴(384mg)，以與實(shí)施例2化合物4的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物4(80mg，9％(2步))，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)382/384([M+NH4]+)(4)通過使用苯基硼酸(366mg，3mmol)和化合物4(731mg，2mmol)，以與實(shí)施例2化合物5的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物5(552mg，72.9％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)363/365([M+H]+)(5)通過使用化合物5(470mg，1.24mmol)，以與實(shí)施例1化合物6的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物6(91mg，20.5％)。S·ESI(m/z)333/335([M-Na]+)實(shí)施例4(1)將化合物1(25.6g，116mmolTetrahedron，2000，56，7205)，碘代甲烷(11.0ml，0.177mmol)和碳酸鉀(24.0g，0.174mmol)的懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥和過濾。濃縮濾液，通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝20/1)純化殘?jiān)峁┗衔?(23.17g，85.1％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)252/254([M+NH4]+)(2)通過使用化合物2(3.0g，12.8mmol)和5-氯-2-噻吩基(三丁基)錫(7.80g，19.1mmol)，以與實(shí)施例2化合物3的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物3(3.09g，88.8％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)273/275([M+H]+)(3)通過使用化合物3(3.0g，0.011mmol)和溴(0.57ml，0.011mmol)，以與實(shí)施例2化合物4的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物4(3.62g，93.6％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)352/354([M+H]+)(4)通過使用4-甲氧基苯基硼酸(325mg，2.1mmol)和化合物4(500mg，1.4mmol)，以與實(shí)施例2化合物5的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物5(405mg，75.1％)，為油性物質(zhì)。MS·APCI(m/z)379/381([M+H]+)(5)通過使用化合物5(345mg，0.91mmol)，以與實(shí)施例1化合物6的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物6(239mg)。MS·ESI(m/z)363/365([M-Na]+)實(shí)施例5和6以與實(shí)施例2相同的方式，合成上述乙酯和羧酸鈉鹽。實(shí)施例5的化合物(Y＝乙基)MS·APCI(m/z)403/405([M+H]+)實(shí)施例6的化合物(Y＝Na)MS·ESI(m/z)373/375([M-Na]+)實(shí)施例7和8以與實(shí)施例2相同的方式，合成上述乙酯和羧酸鈉鹽。實(shí)施例7的化合物(Y＝乙基)MS·APCI(m/z)403/405([M+H]+)實(shí)施例8的化合物(Y＝Na)MS·ESI(m/z)329/331([M-Na-CO2]+)實(shí)施例9至16以與實(shí)施例3相同的方式，合成實(shí)施例9至16的化合物。實(shí)施例17至26以與實(shí)施例4相同的方式，合成實(shí)施例17至26的化合物。實(shí)施例27(1)向化合物1(1.76g，12mmol)和化合物2(1.76g，10mmol)溶解在乙醇(20ml)中的溶液加入氫氧化鉀(1.12g，20mmol)的水溶液(1.1ml)。室溫下攪拌混合物過夜，將水加入混合物，過濾收集沉淀。用水洗滌沉淀，溶解在乙酸乙酯-THF中，無(wú)水硫酸鎂干燥。將活性炭加入萃取液，過濾混合物，濃縮濾液。從乙酸乙酯-異丙醚中研磨殘?jiān)?，提供化合?(2.36g，77％)。MS·APCI(m/z)305/307([M+H]+)(2)將叔丁醇鉀(22mg，0.2mmol)，3-硝基丙烯酸甲酯(200mg，1.5mmolA.Rodriguezetal.，TetrahedronLett.，39，8563(1998))和化合物3(305mg，1mmol)溶解在THF(10ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入10％鹽酸，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿/乙酸乙酯＝50/1)純化殘?jiān)?，提供化合?(312mg，71.2％)，為粉末。MS·APCI(m/z)438/440([M+H]+)(3)在室溫下向化合物4(700mg，1.6mmol)和二苯二硫(1.05g，4.81mmol)溶解在THF中的溶液加入三正丁基膦(2.4ml，9.64mmol)，加熱下將混合物回流2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜法(氯仿/己烷＝1/1→9/1)純化，提供化合物5(340mg，55％)。MS·APCI(m/z)388/390([M+H]+)(4)通過使用化合物5，以與實(shí)施例1化合物6的制備相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，提供化合物6。MS·ESI(m/z)372/374([M-Na]+)實(shí)施例28(1)在干冰-丙酮冷卻下向溶解在THF(600ml)中的二異丙胺(13.68g，135mmol)溶液中加入正丁基鋰(己烷中1.56M，85ml，135mmol)，將化合物1(38g，134mmol)溶解在THF(50ml)中的溶液加入混合物。在相同溫度下攪拌產(chǎn)生的混合物25分鐘，然后將溶解在THF(20ml)中的化合物2(17ml)的溶液加入混合物。將反應(yīng)混合物的溫度返回至室溫，進(jìn)一步攪拌混合物3.5小時(shí)。在將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物中以后，用乙酸乙酯萃取獲得的混合物。無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾，濃縮濾液。將殘?jiān)芙庠赥HF(750ml)中，將1N四丁基氟化銨(THF溶液，130ml)加入溶液并攪拌產(chǎn)生的混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的混合物，無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液。在過濾后，濃縮濾液，通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化殘?jiān)峁┗衔?(18.53g，48％)。MS·APCI(m/z)308/310([M+NH4]+)(2)將化合物3(148mg，0.51mmol)溶解在丙酮(5ml)中，將碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和4-氟苯甲酰甲基溴(260mg，2.4mmol)加入溶液，攪拌產(chǎn)生的混合物過夜。濃縮反應(yīng)混合物，然后將水加入殘?jiān)?，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌萃取液，無(wú)水硫酸鈉干燥。在過濾后，濃縮濾液，通過硅膠柱色譜法純化殘?jiān)?，提供化合?(163mg，75％)。MS·APCI(m/z)427/429([M+H]+)(3)將化合物4(83.1mg，0.195mmol)溶解在乙酸(2ml)中，將濃鹽酸(0.5ml)和水(0.5ml)加入溶液。將混合物在加熱下回流6小時(shí)，然后將水加入混合物，用乙酸乙酯萃取獲得的混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥。將活性炭加入萃取液，過濾混合物，濃縮濾液提供化合物5(48mg，73％)。MS·ESI(m/z)335/337([M-H]-)以與上述實(shí)施例相同的方式，合成實(shí)施例29-62的化合物。實(shí)施例63(1)除了使用丙二酸二烯丙酯代替實(shí)施例28中的化合物2以外，以與實(shí)施例28相同的方式合成化合物1，通過使用化合物1，向化合物1(48mg，0.10mmol)溶解在THF(2ml)中的溶液加入四(三苯膦)鈀(12mg，0.01mmol)和嗎啉(0.026ml)，在氬氣氣氛下，在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0→95∶5)純化殘?jiān)?，提供化合?(35mg，99％)。MS·ESI(m/z)353/355(M-H)(2)將化合物2(209mg，0.59mmol)和乙酸銨(910mg，12mmol)的混合物在120℃下攪拌30分鐘。在冷卻反應(yīng)混合物以后，將水加入殘?jiān)?，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后用活性炭處理。在蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠柱色譜法(氯仿)純化殘?jiān)?，提供化合?(104mg，53％)。MS·ESI(m/z)334/336(M-H)以與實(shí)施例1(5)相同的方式用甲醇鈉處理化合物3，提供相應(yīng)的鈉鹽。MS·ESI(m/z)334[M-Na]-實(shí)施例64在實(shí)施例63(2)中，通過使用溶解在甲醇中的甲胺溶液代替乙酸銨，進(jìn)行相同的反應(yīng)和處理以提供化合物2。MS·ESI(m/z)348/350(M-H)以與實(shí)施例1(5)相同的方式用甲醇鈉處理化合物2，提供相應(yīng)的鈉鹽。MS·ESI(m/z)348/350[M-Na]-以與上述實(shí)施例相同的方式，合成實(shí)施例65和66的化合物。<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="789">實(shí)施例R3YR4MS65苯基NaH316/318[M-Na]-(ESI)662-苯并[b]噻吩基NaH372/374[M-Na]-(ESI)</table></tables>參考實(shí)施例1在用干冰-丙酮浴冷卻下向5-溴-2-二甲基氨基嘧啶(2.0g，9.9mmolBull.Chem.Soc.Jpn.，72，2523(1999))溶解在THF(25ml)中的溶液加入1.56M正丁基鋰(己烷溶液，7.0ml，10.9mmol)。在攪拌混合物40分鐘后，將溶解在THF(6ml)中的硼酸三異丙酯(3.5ml，0.15ml)溶液加入反應(yīng)混合物中。將混合物的溫度升高至室溫，將鹽酸加入混合物，然后去除溶劑。通過甲醇-二乙醚研磨殘?jiān)?，提?-二甲基氨基-5-嘧啶基硼酸鹽酸鹽(2.26g)。將在參考實(shí)施例1中獲得的化合物用于實(shí)施例21和22的化合物的制備。以與上述實(shí)施例和參考實(shí)施例相同的方式，可以進(jìn)一步合成下述化合物。<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="624">優(yōu)選實(shí)施例R3Y14-氟苯基乙基</table></tables><tablesid="table8"num="008"><tablewidth="459">優(yōu)選實(shí)施例R32苯基34-甲氧基苯基42-苯并[b]噻吩基</table></tables><tablesid="table10"num="010"><tablewidth="687">優(yōu)選實(shí)施例R3YR420苯基乙基H21苯基Na甲基224-氟苯基乙基H236-二甲基氨基-3-吡啶基乙基H246-二甲基氨基-3-吡啶基NaH252-二甲基氨基-5-嘧啶基乙基H262-二甲基氨基-5-嘧啶基NaH272-苯并[b]噻吩基乙基H284-甲硫基苯基乙基H294-甲硫基苯基NaH304-甲氧基苯基乙基H314-甲氧基苯基NaH</table></tables><tablesid="table11"num="011"><tablewidth="742">優(yōu)選實(shí)施例XR1R332O3，4-二氟苯基苯基33S3，4-二氟苯基苯基34O3，4-二氟苯基2-二甲基氨基嘧啶-5-基35S3，4-二氟苯基2-二甲基氨基嘧啶-5-基36O3，4-二氟苯基4-甲氧基苯基37S3，4-二氟苯基4-甲氧基苯基38O4-氯-3-氟苯基苯基39S4-氯-3-氟苯基苯基40O4-氯-3-氟苯基2-二甲基氨基嘧啶-5-基41S4-氯-3-氟苯基2-二甲基氨基嘧啶-5-基42O4-氯-3-氟苯基4-甲氧基苯基43S4-氯-3-氟苯基4-甲氧基苯基</table></tables>實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)鉀誘導(dǎo)的離體兔膀胱收縮的松弛效應(yīng)從雄性NZW兔(體重2.0-3.5kg)中分離膀胱和浸沒在冰冷的Krebs-碳酸氫鹽溶液(mM118NaCl，4.7KCl，2.55CaCl2，1.18MgSO4，1.18KH2PO4，24.88NaHCO3和11.1葡萄糖)中。在去除粘膜層以后將膀胱切割成縱條(5mm長(zhǎng)，3-4mm寬)。在保持在37℃下和充氣95％O2/5％CO2的含有10mlKrebs溶液的器官槽中進(jìn)行制備。因此，用2.0±1.0g的初張力拉伸制片，通過力-位移傳感器測(cè)量等量張力下的變化。通過將器官槽溶液換成高-K+(30mM)Krebs溶液(mM118NaCl,4.7KCl，2.55CaCl2，1.18MgSO4，1.18KH2PO4，24.88NaHCO3和11.1葡萄糖)。在獲得穩(wěn)定張力以后，將化合物累積加入器官槽中(10-8M-10-4M)?；衔锏淖饔帽硎緸樽鳛?00％的通過10-4M罌粟堿產(chǎn)生的最大松弛的百分?jǐn)?shù)。計(jì)算50％松弛濃度(IC50)，本發(fā)明化合物的IC50值范圍(μM)在下表1中顯示，分A，B或C等級(jí)。這些范圍如以下所述。3μM≥C＞1μM≥B＞0.5μM≥A表1實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2在麻醉的兔子中對(duì)P物質(zhì)誘導(dǎo)的節(jié)律性膀胱收縮的抑制作用對(duì)于實(shí)驗(yàn)，使用重200-300g的Sprague-Dawley雌性大鼠(9-12周齡)。在尿烷麻醉(以1.2g/kg的劑量皮下施用)以后，將導(dǎo)管放置在右和左股靜脈中。將一個(gè)靜脈內(nèi)導(dǎo)管用于施用化合物，另一個(gè)用于物質(zhì)P(0.33μg/kg/min)輸注。我們還將導(dǎo)管插入輸尿管以輸送尿。將聚乙烯導(dǎo)管插入頸動(dòng)脈以連續(xù)監(jiān)視動(dòng)脈血壓和心率。為了連續(xù)輸注，將經(jīng)尿道膀胱導(dǎo)管通過尿道插入膀胱，通過尿道口周圍的結(jié)扎原位打結(jié)。導(dǎo)管的一端連接壓力傳感器以便測(cè)量膀胱內(nèi)壓。導(dǎo)管的另一端用于輸注鹽水至膀胱中。在血壓和心率穩(wěn)定后和在膀胱排空后，通過緩慢用大約0.6ml鹽水充填膀胱進(jìn)行膀胱內(nèi)壓測(cè)量。在大約10分鐘后，開始物質(zhì)P(0.33μg/kg/min)的靜脈內(nèi)輸注以穩(wěn)定排尿反射。在15分鐘內(nèi)獲得穩(wěn)定的節(jié)律性膀胱收縮以后施用化合物。將所有化合物溶解或懸浮在含有0.5％Tween80的鹽水中用于靜脈給藥(0.1ml/kg)。在施用試驗(yàn)化合物以后觀察節(jié)律性收縮頻率和膀胱內(nèi)壓35分鐘。結(jié)果，本發(fā)明的化合物降低膀胱節(jié)律性收縮的頻率而不改變收縮的幅度。另外，我們測(cè)定了節(jié)律性收縮的頻率被施用0.25mg/kg化合物完全抑制的時(shí)間(分鐘)。本發(fā)明所選化合物的100％抑制時(shí)間(分鐘)在下表2中顯示。表2本發(fā)明的活性成分對(duì)20mMK+-收縮的制片顯示松弛效應(yīng)，該效應(yīng)被iberiotoxin(一種選擇性的大電導(dǎo)鈣-激活K通道阻斷劑)阻止。另外在體內(nèi)動(dòng)物研究中，預(yù)先施用iberiotoxin(0.15mg/kg，靜脈內(nèi)給藥)降低本發(fā)明活性成分對(duì)節(jié)律性膀胱收縮的抑制作用。因此，從結(jié)果中提示本發(fā)明的活性成分通過大電導(dǎo)鈣-激活K通道具有逼肌松弛活性。因此，顯示本發(fā)明活性成分化合物通過大電導(dǎo)鈣-激活K通道開啟活性有效用于預(yù)防和治療疾病如頻尿，尿失禁等。工業(yè)適用性本發(fā)明作為活性成分的5-元雜環(huán)化合物(I)或藥用鹽具有極好的大電導(dǎo)鈣激活K通道開啟活性并超極化細(xì)胞的膜電位，因此它可以用作預(yù)防、緩解和/或治療例如高血壓、早產(chǎn)、過敏性腸綜合征、慢性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管痙攣、腦組織缺氧、外周血管障礙、焦慮、男式禿發(fā)、勃起功能障礙、糖尿病、糖尿病性外周神經(jīng)紊亂、其它糖尿病并發(fā)癥、不育、尿石病和由此伴隨的疼痛、頻尿、尿失禁、夜遺尿、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)伴隨的咳嗽、大腦卒中、腦缺血、外傷性腦病等的藥劑。此外，5-元雜環(huán)化合物(I)或藥用鹽具有低毒性，因此它作為藥物具有高安全性。權(quán)利要求1.一種大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其含有式(I)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽作為活性成分，其中環(huán)A是由任一下式表示的環(huán)R1是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)或取代，或未取代的雜環(huán)-取代的羰基；R2是氫，鹵素，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的烷基，烷氧羰基，取代或未取代的鏈烯基或環(huán)烷基；R3是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的烷基；且R4是氫或取代或未取代的烷基。2.按照權(quán)利要求1的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自硝基，氨基，羥基，氨基甲?；杌?，羧基，三氟甲基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被榱蚧?，烷基磺?；?，烷基亞磺?；被酋；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷基磺?；被捅交檠趸?，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自硝基，羥基，甲?；?，氨基甲?；杌?，氨基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷酰基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺?；?3)可以被取代基取代的雜環(huán)-取代的羰基，所述取代基選自硝基，羥基，氨基甲?；?，氰基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷?；?，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被榱蚧?，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺酰；R2是(1)氫，(2)鹵素，(3)羧基，(4)可以被取代基取代的氨基，所述取代基選自甲酰基，烷基，烷?；?，烷基磺?；屯檠豸驶?，(5)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氨基磺?；?，脒硫基，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺?；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；谆?，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，烷基磺?；被?，羥基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲酰基，烷基磺?；被柞；被酋；?，單-或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基，雜環(huán)，雜環(huán)取代的氨基甲?；?，雜環(huán)取代的烷基氨基甲酰基和雜環(huán)取代的磺?；被柞；?，(6)烷氧羰基，(7)鏈烯基，其可以被羧基或烷氧羰基所取代，或(8)環(huán)烷基；R3是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷?；轷；趸?，烷?；趸榛?，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺?；被酋；瑔?或二-烷基氨磺酰和烷基亞磺?；?2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲酰基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷?；腔?，烷硫基，烷基磺?；?，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺?；榛鶃喕酋；碗s環(huán)，或(3)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，單-或二-烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺?；被u基氨基，單-或二-烷基氨基甲酰基，三氟甲基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；被酋；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基和雜環(huán)；和R4為(1)氫或(2)烷基，其可以被單-或二-烷基氨基取代。3.按照權(quán)利要求1或2的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)；R2是羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的烷基，烷氧羰基或取代或未取代的鏈烯基；和R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)。4.按照權(quán)利要求1的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基或(2)可以被鹵素或烷基取代的雜環(huán)；R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羧基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲?；?，羥基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲酰基，烷氧羰基，烷基磺?；被柞；碗s環(huán)；R3是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基和烷硫基，或(2)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基；和R4是氫或烷基。5.按照權(quán)利要求1的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基，(2)可以被鹵素取代的噻吩基或(3)可以被烷基取代的吡啶基；R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲?；榛?，(3)單-或二-烷基氨基甲?；榛?，(4)烷氧羰基烷基，(5)烷基磺酰基氨基甲?；榛?6)四唑基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基、烷基、二烷基氨基或烷硫基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基或(9)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。6.按照權(quán)利要求1的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基或(2)可以被鹵素取代的噻吩基；R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲酰基烷基，(3)單-或二-烷基氨基甲?；榛?，或(4)烷氧羰基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基或二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基或(9)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。7.按照權(quán)利要求1的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基或(2)可以被鹵素取代的噻吩基；R2是(1)羧基烷基或(2)烷氧羰基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被烷氧基或二烷基氨基取代的吡啶基，(4)可以被二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基或(7)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。8.按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中R2是羧甲基或烷氧羰基甲基。9.按照權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其中環(huán)A是由下式中任何一個(gè)表示的環(huán)10.式(II)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽其中環(huán)A是由下式中任何一個(gè)表示的環(huán)R1是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)或取代或未取代的雜環(huán)-取代的羰基；R2是取代的烷基；R3是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的烷基；和R4是氫或取代或未取代的烷基；條件是當(dāng)R1和R3是苯基時(shí)，R2不是羧甲基或乙氧羰基甲基。11.按照權(quán)利要求10的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是取代或未取代的雜環(huán)，取代或未取代的雜環(huán)-取代的羰基，或被兩個(gè)鹵素取代的芳基。12.按照權(quán)利要求10或11的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自硝基，氨基，羥基，氨基甲酰基，氰基，羧基，三氟甲基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷酰基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷基磺?；被捅交檠趸?，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自硝基，羥基，甲?；被柞；?，氰基，氨基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被?，烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰基，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺?；?，或(3)可以被取代基取代的雜環(huán)-取代的羰基，所述取代基選自硝基，羥基，氨基甲?；?，氰基，羧基，烷氧羰基，鹵素，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷?；?，單-或二-烷基氨基，單-或二-烷?；被榱蚧?，烷基磺酰基，烷基亞磺?；?，氨磺酰和單-或二-烷基氨磺酰；R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氨基磺?；吡蚧?，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺?；被u基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；榛酋；被?，羥基氨基甲?；灰粋€(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；?，烷基磺?；被柞；?，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基，雜環(huán)，雜環(huán)取代的氨基甲酰基，雜環(huán)取代的烷基氨基甲?；碗s環(huán)取代的磺?；被柞；?；R3是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；榛?，羥基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷酰基，烷?；趸?，烷酰基氧基烷基，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺?；被酋；?，單-或二-烷基氨磺酰和烷基亞磺酰基，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲?；被柞；?，單-或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；榛?，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷?；?，磺基，烷硫基，烷基磺?；?，氨磺?；瑔?或二-烷基氨磺?；?，烷基亞磺?；碗s環(huán)，或(3)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基，氰基，羧基，氨基甲?；被?，單-或二-烷基氨基，烷?；被?，烷基磺酰基氨基，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺?；檠豸驶碗s環(huán)；和R4為(1)氫或(2)烷基，其可以被單-或二-烷基氨基取代。13.按照權(quán)利要求10或11的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳基，或(2)可以被鹵素或烷基取代的雜環(huán)；R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羧基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基甲酰基，羥基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；檠豸驶?，烷基磺酰基氨基甲?；碗s環(huán)；和R3是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基和烷硫基，或(2)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基；和R4是氫或烷基。14.式(III)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽其中環(huán)A是由下式中任何一個(gè)表示的環(huán)R1是取代或未取代的噻吩基，或被兩個(gè)鹵素取代的芳基；R2是取代的烷基；R3是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，或取代或未取代的烷基；和R4是氫或取代或未取代的烷基；條件是當(dāng)R1是2-噻吩基時(shí)，R3不是2-噻吩基。15.按照權(quán)利要求14的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，氨基磺?；?，脒硫基，單-或二-烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺?；被u基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，烷基磺酰基氨基，羥基氨基甲?；?，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲酰基，烷基磺?；被柞；?，氨磺酰基，單-或二-烷基氨磺?；?，烷氧羰基，雜環(huán)，雜環(huán)取代的氨基甲酰基，雜環(huán)取代的烷基氨基甲?；碗s環(huán)取代的磺?；被柞；?；R3是(1)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氰基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷?；轷；趸?，烷?；趸榛?，磺基，烷硫基，烷硫基烷基，烷基磺?；被酋；?，單-或二-烷基氨磺酰和烷基亞磺酰基，(2)可以被取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氧代，氰基，硝基，氨基，鹵素，羧基，羥基，甲酰基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基，N-烷基-N-環(huán)烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷?；?，磺基，烷硫基，烷基磺?；被酋；?，單-或二-烷基氨磺酰基，烷基亞磺?；碗s環(huán)，或(3)可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基，氰基，羧基，氨基甲?；?，氨基，單-或二-烷基氨基，烷?；被榛酋；被?，羥基氨基，單-或二-烷基氨基甲?；?，三氟甲基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；被酋；瑔?或二-烷基氨磺?；檠豸驶碗s環(huán)；和R4為(1)氫或(2)烷基，其可以被單-或二-烷基氨基取代。16.按照權(quán)利要求14的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是可以被取代基取代的烷基，所述取代基選自羧基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲酰基，羥基氨基甲酰基，被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的羥基氨基甲?；檠豸驶?，烷基磺酰基氨基甲?；碗s環(huán)；R3是(1)可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷氧基，單-或二-烷基氨基和烷硫基，或(2)可以被取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基，鹵素，烷基，烷硫基，烷氧基和單-或二-烷基氨基；和R4是氫或烷基。17.按照權(quán)利要求10或14的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R1是可以被鹵素取代的噻吩基；R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲酰基烷基，(3)單-或二-烷基氨基甲酰基烷基，(4)烷氧羰基烷基，(5)烷基磺?；被柞；榛?，或(6)四唑基烷基；R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基、烷基、二烷基氨基或烷硫基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基，或(9)可以被烷基取代的吲哚基；和R4是氫或烷基。18.按照權(quán)利要求17的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是(1)羧基烷基，(2)氨基甲酰基烷基，(3)單-或二-烷基氨基甲?；榛?4)烷氧羰基烷基；和R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基，烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被烷氧基或二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基，或(9)可以被烷基取代的吲哚基。19.按照權(quán)利要求17的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是羧基烷基或烷氧羰基烷基；和R3是(1)可以被鹵素取代的苯并噻吩基，(2)可以被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷硫基，烷氧基和二烷基氨基，(3)可以被取代基取代的吡啶基，所述取代基選自烷基、烷氧基和二烷基氨基，(4)可以被二烷基氨基取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基或(7)可以被烷基取代的吲哚基。20.按照權(quán)利要求17至19中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中R2是羧甲基或烷氧羰基甲基。21.按照權(quán)利要求17至20中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽，其中環(huán)A是呋喃或噻吩。22.化合物或其藥用鹽，所述化合物選自在說(shuō)明書中的實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施例中描述的化合物。23.一種藥物，含有按照權(quán)利要求10至22中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽。24.一種大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其包含按照權(quán)利要求10至22中任何一項(xiàng)的5-元雜環(huán)化合物或其藥用鹽作為活性成分。25.按照權(quán)利要求1至9和24中任何一項(xiàng)的大電導(dǎo)鈣激活K通道的開啟劑，其用于預(yù)防和/或治療頻尿或尿失禁。全文摘要本發(fā)明公開了包含式(I)化合物或其藥用鹽作為活性成分的大電導(dǎo)鈣－激活K通道的開啟劑其中環(huán)A是含有O，N或S中任何一個(gè)的5－元雜環(huán)，該環(huán)可以被R文檔編號(hào)C07D207/32GK1705659SQ200380101508公開日2005年12月7日申請(qǐng)日期2003年10月15日優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日發(fā)明者保坂俊弘,草間真理,大場(chǎng)清美,河野理夏子,鴻?？√缮暾?qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社