鈉通道阻滯劑、其制備方法和其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及對(duì)鈉離子通道、特別是NavL 7具有阻滯效應(yīng)的化合物、其制備方法及 其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 各種通道（分子傳感器）存在于感受傷害的神經(jīng)的末端，以及各種電壓門控的 Na+通道（Nav通道）和K+通道（Kav通道）存在于神經(jīng)干中。而且，膜電位（即，啟動(dòng)電 位）通過各種通道存在于神經(jīng)末梢中。當(dāng)此類Nav通道通過神經(jīng)末梢中的啟動(dòng)電位去極 化時(shí)，它們在產(chǎn)生動(dòng)作電壓中起重要的作用。因此，Nav通道在各種疾病中起重要的作用， 所述疾病包括癲癇（參見 Yogeeswari 等人，Curr. Drug Targets, 5 (7) : 589-602 (2004))、 心律失常（參見 Noble D·，Proc. Nail. Acad. Sci. USA, 99 (9) :5755-6 (2002))、肌強(qiáng)直（參 見 Cannon, S.C.等人，Kidney Int·，57(3) :772-9(2000))、共濟(jì)失調(diào)（參見 Meisler，ΜΗ?等人 ， Novartis Found Symp. ， 241:72-81 (2002)) 、 多發(fā) 性硬化 （參見 Black, J. Α·等人，Proc.Nail.Acad.Sci.USA，97(21):11598-11602(2000)和 Renganathan，M. Μ·等人，Brain Res.，959 (2) :235-242 (2003))、腸易激綜合癥（參見 Laird, J. Μ·等 人，J. Neurosci.，22 (19) : 8352-3856 (2002))、尿失禁和內(nèi)臟疼痛（參見 Yoshimura, Ν. S·，等人，J.Neurosci·，21 (21) :8690-8696 (2001))、抑郁癥（參見Hurley, S.C.等 人，Ann, Pharmacother, 36 (5) :860-873 (2002))和疼痛（參見Wood，J.N.等人，工 Neurobiol.，61 (1) :55-71 (2004))。目前，在人中發(fā)現(xiàn)了十種Nav通道（Navi. 1-1. 9和Nax)。 在這些通道中，已知四種通道（Navi. 3、NavL 7、NavL 8和NavL 9)與疼痛信號(hào)的傳輸具有 緊密聯(lián)系，且因此被認(rèn)為是重要的鎮(zhèn)痛靶標(biāo)。
[0003] 總共存在十種已知Nav通道，如在下表1中總結(jié)。在十種通道中， 九種通道（Navi. I-NaVL 9)形成通道（參見Goldin，A.L.等人，Annu. Rev. Physiol.，63:871-894(2001))。在這些通道中，NavL 3、Navl. 6、Navl. 7、Navl. 8 和 NavL 9 于DRG中表達(dá)?！颈?】
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由下列式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： [式1]
其中 R1為氫、鹵素、或選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、異噁唑基、吡唑基和噻吩基組成 的組中的芳基或雜芳基， 其中所述芳基或雜芳基為未取代的或被獨(dú)立地選自由(V4烷基、CV4鹵代烷基和鹵素組 成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代， 馬為選自由呋喃基、咪唑基、異噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基 組成的組中的芳基或雜芳基， 其中所述芳基或雜芳基為未取代的或被獨(dú)立地選自由(V4烷基、c3_6環(huán)烷基、鹵素、嗎啉 代、哌嗪基、哌啶基、吡啶基和吡咯烷基組成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代， 馬為噻唑基或噻二唑基， X1SCH或N，X2為CH或N，前提條件是X:和X2中的至少一個(gè)為CH， Y為O或CH(0H)， Z為CR4, &為H、鹵素或CN， 1?5為H或鹵素， 前提條件是： 如果R2為被Ci_4烷基取代的吡唑基，則X:和X2中的一個(gè)為N，以及 如果札為H或鹵素，Y為CH(OH)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R:為：H;氯；未取代的苯 基或被獨(dú)立地選自由Cg鹵代烷基和鹵素組成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基；未 取代的吡啶基或被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的呋喃基；未 取代的異噁唑基；未取代的吡唑基或被CV4烷基取代的吡唑基；或未取代的噻吩基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R:為：H;氯；未取代的苯 基或被獨(dú)立地選自由CF3、F和Cl組成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基；未取代的吡 啶基或被一個(gè)或兩個(gè)F取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的呋喃基；未取代的異噁唑 基；未取代的吡唑基或被甲基取代的吡唑基；或未取代的噻吩基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1?2為：未取代的呋喃基；被 吡啶基取代的咪唑基；被兩個(gè)Cp4烷基取代的異噁唑基；未取代的苯基；未取代的吡唑基或 被Cp4烷基或C3_6環(huán)烷基取代的吡唑基；未取代的吡啶基或被選自由Ci_4烷基、鹵素、嗎啉 代、哌啶基和吡咯烷基組成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶基；未取代的嘧啶基或 被哌嗪基取代的嘧啶基；被C3_6環(huán)烷基取代的噻唑基；或被一個(gè)或兩個(gè)Ci_4烷基取代的噻吩 基。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1?2為：未取代的呋喃基；被 吡啶基取代的咪唑基；被兩個(gè)甲基取代的異噁唑基；未取代的苯基；未取代的吡唑基或被 甲基或環(huán)丙基取代的吡唑基；未取代的吡啶基或被選自由甲基、F、C1、嗎啉代、哌啶基和吡 咯烷基組成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基的吡啶基；未取代的嘧啶基或被哌嗪基取代的嘧啶 基；被環(huán)丙基取代的噻唑基；或被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的噻吩基。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為H、F、Cl或CN。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為H或F。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、異噁唑基、吡唑基和噻吩基組成的組中的芳 基或雜芳基， 其中所述芳基或雜芳基為未取代的或被獨(dú)立地選自由(V4烷基、CV4鹵代烷基和鹵素組 成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代， 馬為芳基或選自由呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩 基組成的組中的雜芳基， 其中所述芳基或雜芳基為未取代的或被獨(dú)立地選自由(V4烷基、c3_6環(huán)烷基、鹵素、嗎啉 代、哌嗪基、哌啶基、吡啶基和吡咯烷基組成的組中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代， 馬為噻唑基或噻二唑基， X1SCH或N，X2為CH或N，前提條件是X:和X2中的至少一個(gè)為CH， Y為0， Z為CR4, &為H、鹵素或CN， 1?5為H或鹵素。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氫、鹵素、或選自由苯基、吡啶基和呋喃基組成的組中的芳基或雜芳基， 其中所述芳基或雜芳基為未取代的或被鹵素取代的， 馬為選自由呋喃基、苯基、吡唑基和吡啶基組成的組中的芳基或雜芳基， 其中所述芳基或雜芳基為未取代的或被CV4烷基取代的， R3為噻唑基， X1SCH或N，X2為CH或N，前提條件是X:和X2中的至少一個(gè)為CH， Y為CH(OH)， Z為CR4, &為H或鹵素， 馬為11。
10. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下 組成的組中： 1) 3-氰基-4- ((4-(呋喃-3-基）-6-苯基吡啶-3-基）氧基）-N-(噻唑-2-基）苯磺 酰胺、 2) 3-氰基-4- ((4- (1-甲基-IH-吡唑-5-基）-6-苯基吡啶-3-基）氧基）-N-(噻 唑-2-基）苯磺酰胺、 3) 3-氰基-4- ((4-(呋喃-3-基）-6-苯基吡啶-3-基）氧基）-N- (1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺、 4) 3-氰基-4-((4-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-6-苯基吡啶-3-基）氧 基）-N-(1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺、 5) 3-氰基-4- (6- (3-氟苯基）-4-(呋喃-3-基）吡啶-3-基氧基）-N-(噻唑-2-基） 苯磺酰胺、 6) 3-氰基-4- (6- (2-氟苯基）-4-(呋喃-3-基）吡啶-3-基氧基）-N-(噻唑-2-基） 苯磺酰胺、 7) 3-氰基-4- (6- (4-氟苯基）-4-(呋喃-3-基）吡啶-3-基氧基）-N-(噻唑-2-基） 苯磺酰胺、 8) 3-氰基-4- (4-(呋喃-3-基）-6- (3-(三氟甲基）苯基）吡啶-3-基氧基）-N-(噻 唑-2-基）苯磺酰胺、 9) 3-氰基-4-