專利名稱：色酮和色酮衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及色酮、新的色酮衍生物、其藥物制劑以及其在預防和治療病癥如敗血癥性休克和器官損傷中的用途。
背景技術：
敗血癥性休克可定義為宿主對感染或創(chuàng)傷的免疫反應所引起的臨床病癥范疇，其特點是全身性炎癥和凝血(Mesters RM等，纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑水平的升高預測白細胞減少患者和膿毒癥的結果。ThrombHaemost.1996a；75902-907；Wheeler AP和Bernard GR，嚴重膿毒癥患者的治療。NEngl J Med.340207-214(1999))。所述病癥包括全身性炎癥反應至器官功能障礙至多器官衰竭，直至最后死亡。在老年、免疫力減弱和病情嚴重的患者中，敗血癥性休克是全世界重癥監(jiān)護病房中發(fā)病率和死亡率的主要原因(Friedman G等，敗血癥性休克的死亡率是否已隨時間改變？Crit Care Med.262078-2086(1998))。在美國，敗血癥性休克是非冠心病重癥監(jiān)護病房(ICU)患者死亡的首要原因(Sands KE等，8個學術醫(yī)療中心的膿毒癥綜合征的流行病學。JAMA 278234-240(1997))。此外，來自疾病控制中心的1998年的資料顯示敗血癥性休克在全部死亡原因中名列第十一位(National Vital Statistics Report，2000)。
類黃酮或生物類黃酮包括一類普遍存在的多酚物質，其存在于大多數(shù)植物中，集中在種子、果皮、樹皮和花中。類黃酮有很多類，包括黃烷醇、黃烷酮、黃酮(2-苯基色酮)、黃烷-3-醇(兒茶素)、花色素苷和異黃酮(3-苯基色酮)。黃芩苷元、黃芩苷和漢黃芩素(如下所示)是己知的黃芩(Scutellaria baicalensis GEORGI)中的生物學活性類黃酮。在近期的研究中，已有報道稱黃芩苷元、黃芩苷和漢黃芩素具有抗炎活性[Bao，QL等，通過與趨化因子結合類黃酮黃芩苷表現(xiàn)出抗炎活性。Immunopharmacology.49295-306(2000)；Wakabayashi I和Yasui K，漢黃芩素抑制巨噬細胞中誘導型前列腺素E2的產(chǎn)生。Eur J Pharmacol.406477-481(2000)；Kimura等，從黃芩中分離出的黃芩苷元對培養(yǎng)的人臍靜脈內皮細胞中白介素1β-和腫瘤壞死因子α-誘導的粘著分子表達的影響。J Ethnopharmacol.5763-67(1997)；以及Lin CC和Shieh DE，溪岸黃芩(Scutellaria rivularis)提取物及其活性成分黃芩苷、黃芩苷元和漢黃芩素的抗炎活性。Am J Chin Med.2431-36(1996)]、抗過敏活性[kyo等，一種重要藥用植物的成分黃芩苷和黃芩苷元通過降低C6大鼠神經(jīng)膠質瘤細胞中的磷脂酶C活性而抑制細胞內Ca2+增加。J.Pharm Pharmacol.501179-1182(1998)；Gao等，由黃芩根提取出的類黃酮的自由基清除活性和抗氧化活性。Biochemica et BiophysicaActa B.1472643-650(1999)；Gabrielska J，在卵磷脂脂質體中的來自黃芩的黃酮的抗氧化活性。J Biosci.52817-823(1997)]、抗氧化活性[Shieh等，黃芩苷元、黃芩苷和漢黃芩素的抗氧化作用和自由基清除作用。AnticancerRes.202861-2865(2000)]和抗癌活性[Ikemoto S等，黃芩根及其成分黃芩苷元、黃芩苷和漢黃芩素對膀胱癌細胞系的抗腫瘤作用。Urology 55951-955(2000)；Chan FL等，類黃酮黃芩苷誘導前列腺癌細胞系的細胞凋亡。Cancer Lett.(2000)]。此外，還證明黃芩苷具有抗病毒活性[Nagai T等，來自黃芩根的植物類黃酮5，7，4’-三羥基-8-甲氧基黃酮抗流感病毒活性的作用模式。Antiviral Res.2611-25(1995)；Nagai T等，來自黃芩根的植物類黃酮5，7，4’-三羥基-8-甲氧基黃酮抗流感病毒活性的作用模式和藥物遞送系統(tǒng)對其活性的促進作用。Antiviral Res.30A1-A62(1995)；以及Kitamura K等，黃芩苷，一種HIV-1生成的體外抑制劑。Antiviral Res.37131-140(1998)]，還證明黃芩苷元可產(chǎn)生降壓作用[Takizawa等，在高血壓大鼠中前列腺素I2有助于黃芩苷元的血管減壓效果。Hypertension 31866-871(1998)以及Chen ZY等，在大鼠腸系膜動脈中黃芩苷元誘導的內皮依賴性收縮和直接舒張。Eur J Pharmacol.37441-47(1999)]。最近，發(fā)現(xiàn)黃芩苷元參與抑制人臍靜脈內皮細胞中的細胞因子誘導的粘著分子表達[Ikemoto，S等，黃芩根及其成分黃芩苷元、黃芩苷和漢黃芩素對膀胱癌細胞系的抗腫瘤作用。Urology.55951-955(2002)；Middleton，EJ和Kandaswani C，類黃酮對免疫和炎癥細胞功能的影響。Biochem.Pharmacol.431167-1179(1992)]。
黃芩苷元 黃芩苷 漢黃芩素

圖1.黃芩的生物學活性類黃酮治療敗血癥性休克的現(xiàn)有治療包括抗生素、血管收縮藥、類固醇和液體補充以維持循環(huán)血量；然而，在許多情況下，這些治療無效(Barron RL，敗血癥性休克的病理生理學和對治療的啟示。Clin.Pharm.12829-845(1993))。需要提供對預防或治療敗血癥性體克有用的化合物。
在膿毒癥過程中產(chǎn)生氧化氮(NO)。其代謝物與升高的內毒素水平共同損傷正常的血管反應性。NO合成酶抑制劑可恢復血壓、降低心臟指數(shù)和增加肺和全身的血管阻力?？梢宰C明靶向于iNOS的選擇性NOS抑制劑是有益的。用抑制相關鳥苷酸環(huán)化酶的NOS作用抑制劑、即亞甲藍進行的小型研究顯示出對敗血癥性休克患者的上述心血管參數(shù)的有益作用[Preiser，JC，Lejeune P，Roman A等，在敗血癥性休克中施用亞甲藍臨床試驗。Crit.Care Med.，23259-64(1995)；Gachot B，Bedos JP，Veber B等，亞甲藍對敗血癥性休克患者的血液動力學和氣體交換的瞬時效應，Intensive CareMed 211027-31；Vincent，JL，Sun Q，Dubois，M-J，嚴重膿毒癥和敗血癥性體克的免疫調節(jié)治療的臨床試驗，CID，341084-1093(2002)]。
TNF-α(組織壞死因子)是一種在誘發(fā)身體炎癥反應中發(fā)揮重要作用的細胞因子，其以異常高的水平存在于患有類風濕性關節(jié)炎的個體的關節(jié)中，其在免疫系統(tǒng)中作為免疫調節(jié)劑發(fā)揮作用。已經(jīng)證明TNF-α抑制劑可阻止軟骨破壞的發(fā)展和緩解嚴重關節(jié)炎的癥狀。約30％的中度至重度關節(jié)炎患者對這些治療無反應(Feldman M，Maini RN，THF-α在類風濕性關節(jié)炎中作為治療靶標的發(fā)現(xiàn)臨床前和臨床研究。Joint Bone Spine 2002，69，12-18；Lipsky PE等，英夫單抗和甲氨蝶呤用于治療類風濕性關節(jié)炎。N.Engl.J.Med.2000，343 1954-1602)。與用人進行的研究相關的動物研究顯示TNF調節(jié)可能在局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、抗胰島素性、多發(fā)性硬化癥、多器官衰竭、肺纖維化和動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用(Newton RC，DeciccoCP，抑制腫瘤壞死因子-α的治療潛能和策略。J.Med.Chem.1999，42，2295-2314)。
由氧還原獲取能量的需氧生物對少量O2-、OH和H2O2的損害作用敏感，這些物質在氧代謝中、尤其是在線粒體的電子轉移系統(tǒng)對氧的還原過程中會不可避免地產(chǎn)生。這三種物質與脂類過氧化作用中的不穩(wěn)中間體一起被稱為活性氧物質(Reactive Oxygen Species(ROS))。許多疾病與自由基產(chǎn)生和自由基清除系統(tǒng)之間的失衡造成的ROS損害(一種稱為氧化應激的狀況)有關，所述疾病的非限制性舉例有阿爾茨海默病、帕金森病、衰老、癌、心肌梗死、動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、放射損傷、氣腫、曬傷和關節(jié)疾病(a.Everything cytokine & beyond，細胞因子小綜述，章節(jié)活性氧物質(ROS)，版權2003R&D Systems；b.Channon KM，Guzik TJ，人血管中過氧化物產(chǎn)生的機制與內皮功能障礙、臨床和遺傳風險因素的關系。J.Physiol.Pharmacol.2002，53(4)，515-524；c.Henrotin，YE等，活性氧物質在內環(huán)境穩(wěn)定和軟骨降解中的作用。OsteoArthritis and Cartilage2003，11，747-755；d.Arzimanoglou A等，癲癇和神經(jīng)保護圖解綜述論文。Epileptic Disord 2002，3，173-82；e.Seidrnan MD等，線粒體代謝物對衰老和老年性聽力下降的生物學活性。Am J Otol 2000，21(2)161-7)。McCord和Fridovich對紅細胞銅蛋白的超氧化物歧化酶(SOD)活性的發(fā)現(xiàn)(Mc Cord，J.M.& I.Fridovich，J.Biol.Chem.1969，2446049)以及幾乎所有哺乳動物細胞均含有SOD的發(fā)現(xiàn)表明了至少中樞ROS過氧化物的生理學作用。
發(fā)明概述與上述的常規(guī)治療相比，本發(fā)明可提供更有效的治療用于預防或治療敗血癥性休克、器官損傷和與TNF-α超量產(chǎn)生或與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥和疾病。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1、R2和R3各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、-SO3H、-PO3H2或碳水化合物；或者R1和R2各自獨立地是(CH2)nY和[CH2CH(OH)CH2]Y，其中Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物，且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)；或者R1和R2一起是雜環(huán)；或者R2和R3一起是雜環(huán)；且X1和X2各自獨立地是式Ar-X3-T，其中Ar可以存在或不存在，當Ar存在時，Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環(huán)己基或芐基；其中X3是H、C、N、NR′、NR′R″、NR′SO2R″、O或S，條件是式I化合物不是黃芩苷元或5，6，7-三羥基異黃酮，其中R′和R″各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物；其中T是(CH2)nY或[CH2CH(OH)CH2]Y，其中Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物；且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)；或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一些實施方案，本發(fā)明涉及預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病、敗血癥性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的上述式I化合物的藥物組合物。
根據(jù)另一些實施方案，本發(fā)明涉及預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的式II化合物的藥物組合物 根據(jù)另一些實施方案，本發(fā)明涉及預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的式III化合物的藥物組合物
根據(jù)另一些實施方案，本發(fā)明涉及預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的式IV化合物的藥物組合物 根據(jù)本發(fā)明的另一些實施方案，本發(fā)明涉及預防或治療與敗血癥性休克、與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的式V化合物或其可藥用鹽的藥物組合物
其中R7、R8和R9各自獨立地是H、烷基、-SO3H、-PO3H2、碳水化合物或芐基；或者R7和R8一起是雜環(huán)；或者R8和R9一起是雜環(huán)；X1是H、C、NH2、NHCOCH3、NO2或OR10，其中R10是H、烷基、碳水化合物或芐基，條件是當Ph-X1位于2-位且R7、R8和R9各自獨立地是H、烷基或碳水化合物時，該化合物不用于治療敗血癥性休克。
根據(jù)本發(fā)明的另一些實施方案，本發(fā)明涉及合成此處所述的新化合物的方法，該方法包括使此處所述的化合物在此處所述的適宜條件下反應，生成所需化合物。
根據(jù)另一些實施方案，本發(fā)明的化合物可以是化合物的鹽形式，且可以對分子團進行選擇以使化合物具有水溶性。
附圖簡要說明圖1說明了化合物11a對脂多糖(LPS)處理的大鼠的平均動脈血壓變化的影響。
圖2說明了化合物11a對LPS處理的大鼠的心率變化的影響。
圖3說明了化合物11a對LPS處理的大鼠的血漿TNF-α水平的影響。
圖4說明了化合物11a對LPS處理的大鼠的過氧化物陰離子的影響。
圖5說明了給藥后8小時化合物11a對LPS處理的大鼠的SGPT水平的影響。
圖6說明了給藥后8小時化合物11a對LPS處理的大鼠的SGOT水平的影響。
圖7說明了黃芩苷元對LPS處理的大鼠的血漿TNF-α水平的影響。
圖8說明了黃芩苷元對LPS處理的大鼠的過氧化物陰離子的影響。
圖9說明了給藥后8小時化合物11a對LPS處理的大鼠的肺組織的影響。
發(fā)明詳述現(xiàn)在參照附圖在下文中對本發(fā)明作更充分的描述，這些附圖進一步說明了此處所述的發(fā)明。然而，本發(fā)明也可以以不同的形式實施，不應曲解為僅限于此處所給出的實施方案。更準確而言，提供這些實施方案的目的在于使公開充分和完整，并使本領域技術人員充分理解本發(fā)明的范圍。
此處本發(fā)明的描述中所用的術語目的僅在于描述具體實施方案，并非旨在限制本發(fā)明。除非上下文中另有明確說明，否則本發(fā)明的說明書和所附權利要求中所用的單數(shù)形式也包括復數(shù)形式。
除非另有說明，否則此處所用的所有技術術語和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員所通常理解的含義相同的含義。
對于與其中存在參考資料的句子和/或段落相關的教導，將此處引用的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻全文引入作為參考。
此處所用的術語″烷基″是指C1-C20且包括C1和C20在內的直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的烴鏈，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊基、己烯基、辛烯基、丁二烯基和丙二烯基。烷基可以是未取代的或被一個或多個無干擾的取代基取代，所述的取代基例如鹵素、烷氧基、酰氧基、羥基、巰基、羧基、芐氧基、苯基、芐基或其它已被保護基適宜阻斷以便使其不被干擾的官能團。每個取代基可以任選地被另外的無干擾的取代基取代。術語″無干擾的″意指對按照本發(fā)明的方法進行的任何反應無不利影響的取代基。
此處所用的″低級烷基″是指C1至C4、C6或C8烷基，其可以是直鏈的或支鏈的，且可以是飽和的或不飽和的。
″環(huán)烷基″如此處所規(guī)定，通常是C3、C4或C5至C6或C8環(huán)烷基。
此處所用的″羥基烷基″是指C1至C4的直鏈或支鏈的被羥基取代的烷基，即-CH2OH、-(CH2)2OH等。
此處所用的″氨基烷基″是指C1至C4的直鏈或支鏈的被氨基取代的烷基，其中術語″氨基″是指基團NR′R″，其中R′和R″獨立地選自H或以上所定義的低級烷基，即-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2等。
此處所用的″烷氧基″是指C1至C4的被氧取代的烷基，即-OCH3，術語″芳氧基″是指C3至C10的被氧取代的環(huán)狀芳基。
″鏈烯基″是指衍生自相應烷基且含有至少一個雙鍵的烴基、通常為C2至C4烴基(例如丁二烯基)。此處所用的″低級鏈烯基″同樣是指C1至C4鏈烯基。
″炔基″是指衍生自相應烷基且含有至少一個三鍵的烴基、通常為C2至C4烴基(例如丁二炔基)。
此處所用的″芳基″是指C6至C10環(huán)狀芳基，如苯基、萘基等，包括取代的芳基如甲苯基。
此處所用的″雜環(huán)″是指單價的飽和的、不飽和的或芳族碳環(huán)基團，其含有一個環(huán)或多個稠環(huán)并且在環(huán)內含有至少一個雜原子，如N、O或S，其可以任選地是未取代的或被羥基、烷基、烷氧基、鹵素、巰基和其它無干擾的取代基取代。氮雜環(huán)的例子包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪和二氫吲哚。
此處所用的″鹵素″是指任何鹵素基團，如氯、氟、溴或碘。
此處所用的″碳水化合物″所指的化合物是由一個或多個含有至少6個碳原子(其可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的)和鍵合在每個碳原子上的氧原子的單糖單位構成的碳水化合物本身；或者是含有由一個或多個單糖單位構成的碳水化合物分子團作為其一部分的化合物，每個單糖單位含有至少6個碳原子(其可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的)和鍵合在每個碳原上的氧原子。代表性的碳水化合物包括糖(單糖、雙糖、三糖和寡糖)以及多糖如淀粉、糖原、纖維素和多糖膠(polysaccharide gum)。具體的單糖包括C6及以上(優(yōu)選C6至C8)的糖，如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和景天庚酮糖；雙糖和三糖包括含有2或3個單糖單位(優(yōu)選C5至C8)的糖，如蔗糖、纖維二糖、麥芽糖、乳糖和棉子糖。
此處所用的″類黃酮″或″生物類黃酮″涉及一類普遍存在的多酚物質，其存在于大多數(shù)植物中，集中在種子、果皮、樹皮和花中。類黃酮有多類，包括黃烷醇、黃烷酮、黃酮(2-苯基色酮)、黃烷-3-醇(兒茶素)、花色素苷和異黃酮。舉例性的類黃酮包括但不限于黃芩苷元、黃芩苷、漢黃岑素及其類似物。
″色酮″是指苯并-γ-吡喃酮。色酮代表黃酮和異黃酮母核，常是植物色素的成分。
此處所用的″治療″是指使受疾病困擾的患者受益的任何類型的治療，包括改善患者的病情(例如改善一個或多個癥狀)、延緩病情的發(fā)展、預防或延緩疾病的發(fā)作等。
″病情″、″疾病″和″病癥″可互換使用，是指可通過施用此處所述的本發(fā)明的化合物而被預防或治療的生理狀態(tài)。
此處所用的″可藥用的″成分(如鹽、載體、賦形劑或稀釋劑)意指化合物或組合物適于施用于施用對象以實現(xiàn)此處所述的治療，且相對于疾病的嚴重程度和治療的需要不產(chǎn)生過度有害的副作用。
此處所用的″治療有效量″是指預防、延緩或減輕所關注的病癥的嚴重程度所需的量，也包括增強正常生理功能所需的量。
一般而言，本發(fā)明的活性化合物包括下式的結構 其中R1、R2和R3各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、-SO3H、-PO3H2或碳水化合物；
或者R1和R2各自獨立地是(CH2)nY和[CH2CH(OH)CH2]Y，其中Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物，且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)；或者R1和R2一起是雜環(huán)；或者R2和R3一起是雜環(huán)；且X1和X2各自獨立地是式Ar-X3-T，其中Ar可以存在或不存在，當Ar存在時，Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環(huán)己基或芐基；其中X3是H、C、N、NR′、NR′R″、NR′SO2R″、O或S，條件是式I化合物不是黃芩苷元或5，6，7-三羥基異黃酮，其中R′和R″各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物；其中T是(CH2)nY或[CH2CH(OH)CH2]Y，其中Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物，且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)；或其可藥用的鹽。
式(I)化合物可以是水溶性的。在一些實施方案中，R1、R2和R3可以是選擇的使化合物具有水溶性的分子團以提供新的水溶性化合物。除了上述情形外，作為選擇，R1、R2和R3還可以是硫酸根(SO3H)、磺酸根、磷酸根(PO3H2)或膦酸根以提供新的水溶性化合物。而且，硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根可以是水溶性的鹽形式。作為代表性的非限制性的例子，可以用堿金屬鹽如鈉、鉀或銨鹽形成水溶性鹽。水溶性鹽可以是單-、二-或三-堿金屬鹽形式。
本發(fā)明的活性化合物還包括下式的結構
其中R7、R8和R9各自獨立地是H、烷基、-SO3H、-PO3H2、碳水化合物或芐基；或者R7和R8一起是雜環(huán)；或者R8和R9一起是雜環(huán)；X1是H、C、NH2、NHCOCH3、NO2或OR10，其中R10是H、烷基、碳水化合物或芐基，或其可藥用的鹽，其中X1可以連接在鄰位、間位或對位上，條件是當Ph-X1位于2-位時，該化合物不用于治療敗血癥性休克。
R7、R8和R9可以是選擇的使化合物具有水溶性的分子團以提供新的水溶性化合物。除了上述情形外，作為選擇，R7、R8和R9還可以是硫酸根(SO3H)、磺酸根、磷酸根(PO3H2)或膦酸根以提供新的水溶性化合物。而且，硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根可以是水溶性的鹽形式。作為代表性的非限制性的例子，可以用堿金屬鹽如鈉、鉀或銨鹽形成水溶性鹽。水溶性鹽可以是單-、二-或三-堿金屬鹽形式。
本發(fā)明的活性化合物還包括已知的水溶性黃芩苷元衍生物，包括但不限于黃芩苷元-6-硫酸酯、黃芩苷元-6，7-二硫酸酯、黃芩苷元-6-磷酸酯、黃芩苷元-6，7-二磷酸酯、黃芩苷元-5，6，7-三磷酸酯和其可藥用的鹽，如NagaiH等，水溶性黃芩苷元衍生物對超敏反應的抑制作用.Jpn J Pharmacol 12月；25(6)763-7(1975)；Nohara，A.等，Takeda Kenkyushoho 30(4)677-81(1971)；和US 3,549,662中所公開的那些。
A.新化合物的合成對于本領域技術人員而言，以下一般合成方法的變體是非常顯而易見的，這些變體均包括在本發(fā)明的范圍內。
方案1.黃酮類似物的一般合成方法 方案1舉例說明了黃芩苷元4′-氨基-和4′-氧基衍生物的一般合成方法。黃芩苷元類似物(1)如方案2和3中所示進行合成。在堿(例如K2CO3)或叔胺(例如Et3N)存在下用親電子試劑將黃芩苷元類似物(1)烷基化，生成黃芩苷元衍生物(分別為2a和2b)，所述的親電子試劑如W(CH2)nY，其中Y如以上所定義、W(CH2)nOR、W(CH2)nCO2R或W(CH2)nCONR1R2，其中W是離去基團且R、R1和R2如上文所定義、WCH2CH(O)CH2或HOCH2CH(O)CH2。使其中Y是OH的烷基化產(chǎn)物(2)與MsCl反應，然后與胺反應，生成(3)中所示的黃芩苷元類似物。
方案24′-氧基黃芩苷元衍生物的合成方法
方案34′-氨基黃芩苷元衍生物的合成方法 其它化合物和合成方法可參照下列專利和文獻Wu的美國專利No.4,495,198；Albrecht等的美國專利No.4,797,498；Schmitthenner等的美國專利No.4,758,679；Wu的美國專利No.4,668,805；Wu的美國專利No.4,668,804；Wu的美國專利No.4,495,198；Lee等的WO 01/30342；Suk K.等，類黃酮黃芩苷元減少活化誘導的腦小神經(jīng)膠質細胞的細胞死亡。J.Pharmacol.Exp.Therap.2003，305，638-645；Riseman，JEF等.Am.J.Cardiol.1965，15，220；和Wu，ESC等，類黃酮。3.異黃酮衍生物和有關化合物的合成、生物學活性和構象分析。J.Med.Chem.1992，35，3519-3525。
B.可藥用的鹽此處所用的術語″活性劑″包括化合物的可藥用的鹽?？伤幱玫柠}是保存了所需的母體化合物的生物學活性且不產(chǎn)生不希望的毒理學作用的鹽。此類鹽的例子有(a)與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成鹽；和與有機酸如例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、棕櫚酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的鹽；和(b)與元素陰離子如氯、溴和碘形成的鹽。在具體實施方案中，可藥用的鹽是與鹽酸形成的鹽。在另一些具體實施方案中，可藥用的鹽是與蘋果酸形成的鹽。
制備本發(fā)明的組合物所用的活性劑也可以是活性劑的可藥用的游離堿形式。因為化合物的游離堿較鹽水溶性差，因此游離堿組合物可以緩釋效果更強地向靶向部位提供活性劑。在靶向部位中存在的未進入溶液的活性劑不會引起生理反應，但可以作為逐漸進入溶液的生物可利用的藥物貯庫。
C.藥物制劑本發(fā)明的類黃酮和類黃酮類似物可用作藥學活性劑，并且可以以原料藥形式使用。但更優(yōu)選將這些化合物配制成藥物制劑進行施用?？梢杂么罅窟m宜的藥物制劑中的任何一種作為施用本發(fā)明的化合物的載體。
應當理解以上各式的某些化合物可能含有一個或多個不對稱碳原子，因此可以以對映體形式存在。除非另有說明，否則本發(fā)明包括此類對映體，所述的對映體包括外消旋物?？梢杂檬中云鹗荚虾铣蓡为毜膶τ丑w，或者可以用化學領域中眾所周知的方法如手性色譜法、非對映體鹽的分級結晶等拆分外消旋物。
本發(fā)明的化合物可配制用于施用以治療各種病癥。在本發(fā)明的藥物制劑的制備中，通常將本發(fā)明的化合物和其生理可接受的鹽或二者中任何一種的酸衍生物(下文中稱為″活性化合物″)與尤其是可接受的載體相混合。當然載體必須是可接受的，含義是與制劑中的任何其它成分相容且必須對患者無害。載體可以是固體或液體或是固體和液體，且優(yōu)選與化合物一起配制成單位劑量的制劑，例如片劑，所述的單位劑量的制劑可含有0.5％至95％重量比的活性化合物。在一個具體實施方案中，藥物組合物包含小于80％重量比的活性化合物。在另一些具體實施方案中，藥物組合物包含小于50％重量比的活性化合物。本發(fā)明的制劑中可摻入每類活性化合物中的一種或多種，其可以通過已知制藥技術中的任何一種來制備，主要包括將各成分相混合，其中任選地包括一種或多種輔助成分。
本發(fā)明的制劑包括那些適于口服、直腸、局部、口含(例如舌下)、胃腸外(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)和透皮施用的制劑，但是在任何給定情況下最適宜的途徑取決于待治療的病癥的性質和嚴重程度以及所用的具體活性化合物的性質。
適于口服施用的制劑可以是離散單位形式，如膠囊劑、扁囊劑、錠劑、片劑、糖衣丸或糖漿，每個離散單位含有預定量的活性化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或水包油型或油包水型乳劑。此類制劑可以用任何適宜的制藥方法制備，所述方法包括將活性化合物與適宜載體(其可以含有一種或多種上述輔助成分)相混合的步驟。
一般而言，本發(fā)明的制劑通過以下方法制備將活性化合物與液體或磨細的固體載體或與液體和磨細的固體載體均勻且充分地混合，然后如果必要，使所得混合物成形。例如，可通過將含有活性化合物的粉末或顆粒、任選地與一種或多種輔助成分一起進行壓制或模壓來制備片劑?？赏ㄟ^在適宜的機器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒形式的化合物來制備壓制片，所述的化合物可任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合。可通過在適宜的機器中模壓用惰性液體粘合劑潤濕的粉狀化合物來制備模制片。
適于口含(舌下)施用的制劑包括含有處于矯味基質、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性化合物的錠劑；和含有處于惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。
本發(fā)明的適于胃腸外施用的制劑合適地包括活性化合物的無菌水性制劑，該制劑優(yōu)選與預期接受者的血液等張。這些制劑可通過皮下、靜脈內、肌內或皮內注射施用。此類制劑可通過將化合物與水或甘氨酸緩沖液混合并使所得溶液無菌且與血液等張來方便地制備。
適于直腸施用的制劑優(yōu)選為單位劑量的栓劑形式。這些可通過將活性化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可脂混合、然后將所得混合物成形來制備。
適于局部應用于皮膚的制劑優(yōu)選采用軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑(oil)形式。
適于透皮施用的制劑可以是適于與接受者的表皮長時間緊密接觸的離散貼劑形式。適于透皮施用的制劑也可以通過離子電滲法來遞送(參見，例如，Pharmaceutical Research 3(6)318(1986))，并且通常采用任選被緩沖的活性化合物的水溶液形式。適宜的制劑包含檸檬酸鹽或二/三元緩沖液(pH6)或乙醇/水，且含有0.01至0.2M的活性成分。
本發(fā)明也可以配制成緩釋制劑。緩釋組合物包括但不限于其中活性成分鍵合在離子交換樹脂上的那些組合物，所述的離子交換樹脂任選地包被有擴散屏障層以調整樹脂的釋放性質。
可使用的載體和/或稀釋劑包括凡士林、羊毛脂、甘油、植物油或脂防乳、聚乙二醇、醇、透皮促進劑、天然或氫化油或蠟以及其中兩種或多種的組合。
在具體實施方案中，本發(fā)明提供了此處所述的水溶性的各式的化合物。在一些實施方案中，通過制備其水溶性鹽來使此處所述的化合物具有水溶性。作為非限制性的例子，可用堿金屬鹽如鈉、鉀或銨鹽使化合物具有水溶性。水溶性鹽可以是單-、二-或三-堿金屬鹽形式。在一些實施方案中，可加入能使化合物具有水溶性的分子團以提供新的水溶性化合物。此類分子團包括但不限于硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根分子團，其可被選擇用于提供新的水溶性化合物。此外，硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根也可以是上述的水溶性鹽形式。在一些實施方案中，能使化合物具有水溶性的分子團可以是SO3H或PO3H2和其鹽，包括但不限于鈉和鉀鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明的活性化合物包括已知的水溶性黃芩苷元衍生物，其包括但不限于黃芩苷元-6-硫酸酯、黃芩苷元-6，7-二硫酸酯、黃芩苷元-6-磷酸酯、黃芩苷元-6，7-二磷酸酯、黃芩苷元-5，6，7-三磷酸酯和其可藥用的鹽。
D.使用方法除了此處所述的各式的化合物以外，本發(fā)明還提供了有用的治療方法。例如，本發(fā)明提供了預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病、敗血癥性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的方法。
在具體實施方案中，與TNF-α超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病包括但不限于關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、抗胰島素性、多發(fā)性硬化癥、器官衰竭、肺纖維化和動脈粥樣硬化。
在具體實施方案中，與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、衰老、癌、心肌梗死、動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、放射損傷、氣腫、曬傷、關節(jié)疾病和氧化應激。
在具體實施方案中，器官損傷包括但不限于肝損傷、腎損傷和肺損傷。另外，器官損傷可以由多種原因導致，所述原因包括但不限于癌、感染、暴露于環(huán)境毒素或過敏原、暴露于化學物質如藥物(休養(yǎng)性的或治療性的藥物)和酒精以及病癥如肝炎、硬化、糖尿病、高血壓、腎小球腎炎、腎結石、多囊腎病、肺炎、結核、氣腫、支氣管炎和哮喘。
在具體實施方案中，神經(jīng)變性疾病包括但不限于帕金森病、阿爾茨海默病、認知缺陷(cognition deficit)、記憶喪失(memory loss)和中風。
在另一些具體實施方案中，舉例性的癌包括但不限于白血病、淋巴瘤、結腸癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、食道癌、胃癌、子宮內膜癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌等。術語″癌″具有本領域中所理解的含義，例如具有擴散至機體遠離部位的可能(即轉移)的失控的組織生長。優(yōu)選的是治療和預防腫瘤形成性癌的方法。術語″腫瘤″在本領域中也被理解為例如多細胞生物體內未分化細胞的異常團塊。腫瘤可以是惡性的或良性的。優(yōu)選地，此處所公開的本發(fā)明的化合物和方法用于預防和治療惡性腫瘤。
在另一些具體實施方案中，心臟病包括但不限于心肌缺血、充血性心力衰竭和高血壓。
本發(fā)明的所治療的適宜對象包括鳥類和哺乳類對象，優(yōu)選哺乳類。根據(jù)本發(fā)明，哺乳動物包括但不限于犬科動物、貓科動物、牛類動物、山羊類動物、馬科動物、綿羊類動物、豬類動物、嚙齒類動物(例如大鼠和小鼠)、兔類動物、靈長類動物等，并且包括在子宮內的哺乳動物。優(yōu)選人。
根據(jù)本發(fā)明，舉例說明性的鳥類包括雞、鴨、火雞、鵝、鶉、雉、平胸鳥(例如鴕鳥)和家養(yǎng)鳥(例如鸚鵡和金絲雀)，并包括在卵內的鳥。優(yōu)選雞和火雞。
根據(jù)本發(fā)明，任何需要治療的哺乳動物對象均是適合的。優(yōu)選人類對象。根據(jù)本發(fā)明，兩種性別的和處于任何發(fā)育階段的(即新生兒、嬰兒、少年、青年、成人)人類對象均可以被治療。
如上所述，本發(fā)明提供了包含處于可藥用載體中的此處所述的各式的化合物或其可藥用鹽的藥物制劑，藥物制劑可經(jīng)任何適宜途徑施用，包括但不限于口服、直腸、局部、口含、胃腸外、肌內、皮內、靜脈內和透皮施用。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的方法包括將有效量的本發(fā)明的上述組合物施用于施用對象。組合物的有效量(其使用包括在本發(fā)明的范圍內)在一定程度上因施用對象不同而變化，并且還取決于多種因素如施用對象的年齡和病情以及遞送途徑。所述劑量可根據(jù)本領域技術人員公知的常規(guī)藥理學方法確定。例如，本發(fā)明的化合物可以以量為從約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10％組合物重量比的下限至約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％組合物重量比的上限施用于施用對象。在一些實施方案中，化合物占組合物重量的約0.05至約95％。在另一些實施方案中，化合物占組合物重量的約0.05至約60％。在另一些實施方案中，化合物占組合物重量的約0.05至約10％。
任何特定化合物的治療有效劑量均在一定程度上因化合物不同、患者不同而變化，并且還取決于患者的病情和遞送途徑。作為一般建議，從約0.1至約50mg/kg的劑量具有治療功效，口服和/或氣霧劑施用時所用劑量可能會更高。較高水平下的毒性考慮可能將靜脈內劑量限制至更低水平如不超過約10mg/kg，所有重量均以活性堿重量為基準進行計算，包括使用鹽的情況。通常，靜脈內或肌內施用所用的劑量為約0.5mg/kg至約5mg/kg。口服施用所用的劑量為約10mg/kg至約50mg/kg。
在具體實施方案中，本發(fā)明的化合物可以以約0.1mg至約20mg/kg動物體重的日劑量施用，該日劑量可以以每日一次至每日四次的分劑量給予或以緩釋形式給予。對于人，每日總劑量可以為約5mg至約1,400mg，在另一些具體實施方案中，每日總劑量為約10mg至約100mg。在另一些實施方案中，適于口服施用的劑型可以包含任選地與固體或液體藥用載體或稀釋劑混合的約2mg至約1,400mg化合物。
在具體實施方案中，本發(fā)明的活性化合物可以單獨施用或與其它治療劑組合施用，例如，本發(fā)明的活性化合物可以與本發(fā)明的其它化合物以及目前已知的化合物或以后鑒定的化合物一起施用，以用于預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥或疾病、敗血癥性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病。舉例性的化合物包括但不限于抗生素、抗微生物藥、抗病毒藥、疫苗等。
一般而言，本發(fā)明的化合物可以以任何適于施用于施用對象的量施用以治療所需治療的病癥，該量可由本領域普通技術人員參照相關書籍和文獻和/或通過常規(guī)實驗來確定。(參見，例如，Remington，The Science AndPractice of Pharmacy(第9版，1995))。
在以下的非限制性實施例中更詳細地闡釋了本發(fā)明。
實施例1新的黃芩苷元類似物的制備乙酸3，4，5-三甲氧基苯基酯(4)的制備。將3，4，5-三甲氧基苯酚(5.52g，30mmol)在乙酸酐(15mL)中的溶液回流4小時。將反應混合物倒在碎冰(50g)上。收集所得沉淀并用水洗滌。殘余物于50℃下真空干燥24小時，得到白色晶體(6.31g，93％)，74-75℃；1H NMR(CDCl3，200M Hz)δ6.34(s，2H)，3.83(s，6H)，3.82(s，3H)，2.29(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50M Hz)δ169.6(s)，153.5(s，2C)，146.7(s)，135.8(s)，99.1(d，2C)，60.9(q)，56.1(q，2C)，21.1(q)。
1-(6-羥基-2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮(5)的制備。將三氟化硼乙醚合物(13.0mL)滴加至乙酸3，4，5-三甲氧基苯基酯4(6.78g，30mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液中。將該混合物在70℃下攪拌2小時。然后，將混合物倒在碎冰(80g)上。分離出淺棕色油狀物并減壓蒸餾，得到淺黃色油狀物(5.56g，82％)；1H NMR(CDCl3，200M Hz)δ13.42(br s，1H)，6.23(s，3H)，3.82(s，3H)，3.99(s，3H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，2.65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50M Hz)δ203.3(s)，161.8(s)，160.0(s)，155.2(s)，134.7(s)，108.4(s)，96.0(d)，60.9(q，2C)，56.0(q)，31.8(q)。
6-羥基-1-(4-甲氧基肉桂?；?-2，3，4-三甲氧基-苯(6)的制備。將1-(6-羥基-2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮5(2.26g，10mmol)、4-甲氧基苯甲醛(1.63g，12mmo1)和t-BuOK(2.11g，22mmol)在乙醇(30mL)中的溶液回流4小時。將反應混合物倒在碎冰(100g)上。濾出所得沉淀并用水洗滌。殘余物在室溫下風干。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結晶，得到查耳酮，為橙色晶體(2.99g，87％)1H NMR(CDCl3，200M Hz)δ11.75(br s，1H)，7.84(s，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.29(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3，85(s，3H)，3.84(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50M Hz)δ192.7(s)，162.6(s)，161.5(s)，159.9(s)，154.9(s)，143.3(d)，135.2(s)，130.1(d，2C)，128.0(s)，124.0(d)，114.4(d，2C)，108.7(s)，96.5(d)，61.8(q)，61.2(q)，56.0(q)，55.3(q)。
4′，5，6，7-四甲氧基黃酮(1c)的制備。將查耳酮6(1.72g，5mmol)和碘(催化量)在二甲亞砜(6mL)中的溶液回流30分鐘，然后將反應混合物倒在碎冰(50g)上。收集所得沉淀物并用5％硫代硫酸鈉溶液(30mL)和水洗滌。用乙醇重結晶，得到標題中的黃酮(1.38g，81％)，為淺黃色晶體1H NMR(CDCl3，200M Hz)δ7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.57(s，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50M Hz)δ177.1(s)，162.0(s)，161.0(s)，157.5(s)，154.3(s)，152.4(s)，140.2(s)，127.5(d，2C)，123.6(s)，114.2(d，2C)，122.7(s)，106.8(d)，96.1(d)，62.0(q)，61.4(q)，56.1(q)，55.3(q)。
4′，5，6，7-四羥基黃酮(1d)的制備。在0℃下，將三溴化硼(0.7mL)滴加至黃酮1c(68.4mg，0.2mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。30分鐘后使混合物溫熱至室溫并在室溫下攪拌20小時。然后將混合物倒入冰水(20mL)中。分離有機層并減壓濃縮。將水層倒在有機殘余物上。攪拌后，濾出沉淀物并用水洗滌。用乙醇重結晶，得到標題化合物(50mg，88％)，為黃色晶體1H NMR(DMSO，200M Hz)δ10.20(br s，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.57(s，1H)，3.75(br s，2H)；13C NMR(DMSO，50M Hz)δ182.1(s)，163.6(s)，161.0(s)，153.3(s)，149.7(s)，147.1(s)，129.2(s)，128.4(d，2C)，121.5(s)，116.0(d，2C)，104.1(s)，102.3(d)，93.9(d)。
7-甲氧基-4′，5，6-三羥基黃酮(1f)的制備。與1c的制備方法類似，由6-羥基-1-(4-芐氧基肉桂?；?-2，3，4-三甲氧基苯(6b)制備1e(4′-芐氧基-5，6，7-三甲氧基黃酮)，而6b通過苯乙酮5和4-芐氧基苯甲醛反應獲得。將1e(500mg，1.20mmol)在48％HBr(5mL)和冰醋酸(10mL)中的溶液回流2小時。然后，將反應混合物倒在碎冰(約100g)上。濾出所得沉淀物并用水洗滌。用乙醇重結晶，得到化合物1f(305mg，85％)。1H NMR(DMSO，200M Hz)δ12.63(br s，1H)，10.30(br s，1H)，8.70(br s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.78(s，1H)，3.90(s，3H)；13C NMR(DMSO，50MHz)δ182.2(s)，163.8(s)，161.1(s)，154.3(s)，149.6(s)，146.2(s)，129.9(s)，128.4(d，2C)，121.4(s)，116.0(d，2C)，105.0(s)，102.5(d)，91.1(d)，56.3(q)。化合物1f的立體化學通過cosy和nosy實驗確證。
4′，7-甲氧基-5，6-二羥基黃酮(1g)的制備。與1f的制備方法類似，由1c(500mg，1.46mmol)制備標題化合物(407mg)，產(chǎn)率89％。1H NMR(DMSO，200M Hz)δ12.59(br s，1H)，8.70(br s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.85(s，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)；13C NMR(DMSO，50MHz)δ182.2(s)，163.3(s)，161.3(s)，154.4(s)，149.7(s)，146.2(s)，130.0(s)，128.2(d，2C)，123.0(s)，114.6(d，2C)，105.1(s)，103.1(d)，91.2(d)，56.3(q)，55.6(q)。化合物1g的立體化學通過cosy和nosy實驗確證。
4′-羥基-5，6，7-三甲氧基黃酮(1h)的制備。將1e 4′-芐氧基-5，6，7-三甲氧基黃酮(120mg，0.29mmol)和催化量的披鈀碳(10％)在乙醇(15mL)中的混懸液在大氣壓力下氫化4小時。濾除催化劑并除去溶劑，得到標題化合物1h(89mg，95％)，為淺黃色晶體。不經(jīng)純化，該化合物的純度大于95％。1HNMR(DMSO，200M Hz)δ7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60(s，1H)，3.93(s，3H)，3.93(S，3H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)。
2′-羥基-4′，5′，6′-三甲氧基-4-硝基查耳酮(7a)的制備。將3，4，5-三甲氧基苯酚(1.85g，10mmol)和4-硝基肉桂酰氯(2.11g，10mmol)的混合物溶解在BF3-Et2O復合物(10mL)中并加熱至80℃達10分鐘，然后用過量水停止反應。用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機層濃縮，殘余物用硅膠柱色譜純化(CH2CH2∶EtOAc∶己烷＝1∶1∶3)，得到7a(0.79g，22％)和7b(1.54g，43％)。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，6.29(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝16.0Hz，1H)，8.01(d，J＝16.0Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，2H)，13.44(s，1H)。
5，6，7-三甲氧基-4′-硝基黃酮(8)的制備。將7a(0.80g，2.2mmol)和碘(20mg)在DMSO(5mL)中的混合物回流1小時，然后小心地倒在碎冰上。濾出沉淀物并用20％Na2SO3洗滌。將沉淀物用丙酮重結晶，得到8(0.73g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，6.74(s，1H)，6.82(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)。
6，7-二甲氧基-5-羥基-4′-硝基-黃酮(9a)的制備。將8(0.11g，0.32mmol)在47％HBr(2.5mL)和冰醋酸(5mL)中的溶液回流1小時，然后倒在碎冰上。濾出沉淀物，用乙醇重結晶，得到9(0.09g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.98(s，3H)，6.58(s，1H)，6.75(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)。
5，7-二羥基-6-甲氧基-4′-硝基黃酮(9b)的制備。在-78℃下，向黃酮8(71mg，0.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入1M的三溴化硼(0.4mL，0.4mmol)在CH2Cl2中的溶液。將溶液再攪拌2小時并在-20℃下攪拌5小時，然后用水(10mL)停止反應。通過過濾收集沉淀物，用CH2Cl2重結晶，得到粗產(chǎn)物5(30mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.93(s，3H)，7.01(s，1H)，7.21(s，1H)，8.38-8.39(m，4H)。
4′-氨基-5，6，7-三甲氧基黃酮(10a)的制備。將黃酮8(0.07g，0.2mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在40psi下于5％披鈀碳(20mg)存在下氫化8小時，濾除催化劑。在減壓下從濾液中除去二噁烷，得到10a(0.05g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，6.45(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)。
4′-氨基-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮(10b)的制備。在-78℃下，向黃酮10a(130mg，0.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入1M的三溴化硼(1.5mL，1.5mmol)在CH2Cl2中的溶液。將溶液再攪拌2小時并在-20℃下攪拌5小時，然后用水(10mL)停止反應。通過過濾收集沉淀物，得到粗產(chǎn)物10b(51mg，43％)。1H NMR(400MHZ，DMSO)δ3.89(s，3H)，6.68(s，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)。
4′-(N，N-二甲基氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮(10c)和4′-(甲氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮(10d)的制備。將氨基黃酮10a(0.54g，1.65mmol)、無水碳酸鉀(0.91g，6.6mmol)和碘甲烷(0.2mL，3.3mmol)在丙酮(20mL)中的混合物攪拌48小時，然后除去丙酮。用二氯甲烷萃取殘余物并用硅膠柱色譜純化(丙酮∶甲苯＝1∶5)，得到7(0.22g，38％)、10d(0.26g，46％)和回收的10a(65mg，12％)。10c1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.04(s，6H)，3.89(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)。10d1H NMR(400MHz，丙酮)δ2.82(d，J＝13.6Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.86(s，3H)，3.99(s，3H)，6.41(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)。
4′-(甲基磺酰氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮(10e)的制備。將氨基黃酮10a(0.13g，0.40mmol)溶解在5mL干燥二氯甲烷中，然后，加入2mL新蒸餾的吡啶。將該溶液冷卻至0℃，然后滴加新蒸餾的甲磺酰氯(0.6mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時并在室溫下再攪拌1小時，然后倒入30mL飽和NaHCO3中。用二氯甲烷萃取所得混合物。用5％HCl洗滌合并的有機層以除去吡啶，用Na2SO4干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(丙酮∶甲苯＝1∶5)，得到10e(0.12g，74％)。1H NMR(400MHz，丙酮)δ3.11(s，3H)，3.81(s，3H)，3.87(s，3H)，4.00(s，3H)，6.60(s，1H)，7.11(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)。
黃芩苷元-6-硫酸酯鈉鹽(11a)的制備。向黃芩苷元(300mg，1.11mmol)在DMF(0.4mL)和四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入三氧化硫三甲胺復合物(310mg，2.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然后將反應混合物倒在碎冰(約100g)上。濾出所得沉淀物并用水洗滌。將沉淀物混懸在水(10mL)中，之后加入Na-型Amberlite IR-120陽離子交換樹脂(3g)。將混合物加熱至50℃并維持該溫度達5小時以溶解沉淀物。濾除樹脂，將濾液濃縮至干。通過加入無水乙醇(3mL)使殘余物固化。濾出固體并用乙醚洗滌，得到標題化合物(390mg，85％)。
黃芩苷元-6-磷酸酯二鈉鹽(11b)的制備。使用美國專利No.3,549,662中所述的方法由黃芩苷元制備該產(chǎn)物。
4′-(甲氧羰基甲氧基)-5，6，7-三甲氧基黃酮(12a)的制備。將1h(100mg，0.30mmol)、溴乙酸甲酯(150mg，1.0mol)、碳酸鉀(300mg)和碘化鉀(200mg)在丙酮(15mL)中的混懸液回流5小時。然后，將反應混合物濃縮。向殘余物中加入水并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌、干燥、過濾并濃縮。殘余物用硅膠柱純化(乙酸乙酯/正己烷＝2∶1)，得到化合物12a(101mg，83％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，200M Hz)δ7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.57(s，1H)，4.72(s，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50M Hz)δ177.1(s)，168.7(s)，160.7(s)，160.0(s)，157.6(s)，154.4(s)，152.5(d)，140.3(s)，127.6(d，2C)，124.9(s)，114.9(d，2C)，112.8(s)，107.3(d)，96.2(d)，65.0(t)，62.1(q)，61.4(q)，56.2(q)，52.3(q)。
6-(乙氧羰基甲氧基)-5-羥基-4′，7-二甲氧基黃酮的制備。與4′-(甲氧羰基甲氧基)-5，6，7-三甲氧基黃酮的制備方法類似，由5，6-二羥基-4′，7-二甲氧基黃酮(628mg，2mmol)、溴乙酸乙酯(367mg，2.2mmol)和無水碳酸鉀(0.5g)在丙酮(50mL)中的混懸液制備標題化合物。
4′-(乙氧羰基甲基氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮的制備。與12a的制備方法類似，通過使4′-氨基-5，6，7-三甲氧基黃酮10a(654mg，2mmol)、溴乙酸乙酯(367mg，2.2mmol)和無水碳酸鉀(0.5g)在甲醇(40mL)中反應制備標題化合物。
4′-[N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)氨基]-5，6，7-三甲氧基黃酮的制備。與12a的制備方法類似，通過使10d和3-甲氧基丙基溴在碳酸鉀存在下反應制備標題化合物。
4′-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基]-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮和4′-(2-羥基乙基氨基)-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮的制備。與10c和10d的制備方法類似，通過使4′-氨基-6-甲氧基黃芩苷元(1.5g，5mmol)(Phadke，P.S.；Rao，A.V.R.；Venkataraman，K.Indian J.Chem.1967，5，131-3)、2-溴乙醇(749mg，6mmol)和無水碳酸鉀(1g)在丙酮(20mL)中反應制備標題化合物。
4′-(2-甲磺酰氧基乙基氨基)-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮的制備。向在氮氣下的0℃的4′-(2-羥基-乙基氨基)-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮(1.72g，5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(801mg，10mmol)進行處理，之后滴加三乙胺(1.518g，15mmol)進行處理。將反應混合物在0℃下保持1小時，使其溫熱至室溫達1小時，然后倒入冰-水混合物中。分離出有機層，用二氯甲烷萃取水層二次(40mL×2)。將有機層合并、用水洗滌，之后用飽和鹽水洗滌并干燥。收集形成的固體，用少量水洗滌并干燥(MgSO4)，將干燥后的溶液蒸發(fā)后由此得到預期的甲磺酸酯。
4′-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基氨基]-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮的制備。將甲磺酸酯4′-(2-甲磺酰氧基乙基氨基)-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮(442mg，1mmol)、二乙胺(1mL)和無水THF(20mL)在回流下加熱過夜。將反應冷卻并蒸發(fā)，得到標題化合物。
6，7-亞甲二氧基-5-羥基-4′-甲氧基-黃酮的制備。將Kanzakiflavone-1或6，7-亞甲二氧基-5，6′-二羥基黃酮(1.49g，5mmol)[Manchanda，V.P.；Khanna，R.N.Curr.Sci.(1977)，46(13)，445-6.]和硫酸二甲酯(1.02g，8mmol)在丙酮(20mL)中的溶液于無水碳酸鉀(0.5g)存在下回流過夜。將反應混合物過濾，蒸發(fā)濾液，得到暗棕色殘余物。將殘余物用乙酸乙酯吸收并用水洗滌、之后用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)后由此得到標題化合物。
4′-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]-6，7-亞甲二氧基-5-羥基-黃酮的制備。與4′-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基氨基]-5，7-二羥基-6-甲氧基黃酮的制備方法(如上所述)類似，由6，7-亞甲二氧基-5，4′-二羥基黃酮起始制備標題化合物。
4′-(2，3-二羥基-丙氧基)-5，6，7-三甲氧基黃酮的制備。在室溫、攪拌下，向1h(240mg，0.58mmol)和0.5N NaOH(3mL)的溶液中加入3-羥基-1，2-環(huán)氧丙烷(74mg，1mmol)。該反應用TLC監(jiān)測跟蹤。反應結束時，沉淀出產(chǎn)物，收集產(chǎn)物并用硅膠柱純化(1％甲醇，在乙酸乙酯中)，得到標題化合物。
2，3-二苯基-5，6，7-三甲氧基色酮的制備。根據(jù)已公開的方法(Wu，ESC等.J.Med.Chem.1988，32，183-192)，通過將ω-苯基-6-羥基-2，3，4-三甲氧基-苯乙酮(0.996g，3.3mmol)、苯甲酸酐(6g，13.3mmol)和苯甲酸鈉(6.5g，22.5mmol)的混合物在180-190℃下加熱6小時制備標題化合物。與ω-苯基雷瑣苯乙酮的制備方法(Wu，ESC等.J.Med.Chem.1987，30，788-792)類似，ω-苯基-6-羥基-2，3，4-三甲氧基-苯乙酮通過以下方法獲得將無水氯化鋅加入3，4，5-三甲氧基苯酚和芐基氰在乙酸乙酯中的溶液中，之后在室溫下向反應混合物中通入HCl，然后在95-100℃下用水加熱。
2，3-二苯基-5，6，7-三羥基色酮的制備。與1d的制備方法類似，使2，3-二苯基-5，6，7-三甲氧基色酮與三溴化硼在二氯甲烷中于0℃下反應30分鐘，然后在室溫下反應3小時，生成標題化合物。
實施例2藥理學試驗本發(fā)明化合物的藥理學活性可以在以下給出的舉例性試驗中測定。
材料和方法。使用來自日本的雄性Charles River Wistar-Kyoto大鼠(230-300g)。腹膜內注射烏拉坦(1.2g/kg)將大鼠麻醉。在氣管中插管以幫助呼吸，用恒溫毯(Harvard Apparatus，South Natick，MA)將直腸溫度保持在37℃。在右頸總動脈插管并與壓力傳感器(P233ID，Statham，Oxnard，CA)相連接以測定相位性壓力(phasic pressure)和平均動脈壓以及心率，其顯示在Gould model TA5000多道記錄儀(Gould，Valley View，OH)上。手術操作完成后，使心血管參數(shù)穩(wěn)定20分鐘。記錄基線血液動力學參數(shù)后，給予動物載體(DMSO)或黃芩苷元(5、10或20mg/kg，靜脈內)。施用脂多糖(LPS)后1小時靜脈內施用黃芩苷元。給予載體或LPS之前(即0時間)和之后的每個小時取0.5mL血液以測定TNF-α和硝酸鹽(為NO形成的指示物)的血漿水平(Yen，M.H.等，Shock 14，60-67，2000)。每次抽血后立即注射等體積的鹽水予以補充。
血漿TNF-α測定。將血漿樣品(100μl)以1∶2稀釋，用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)試劑盒(Genzyme，Cambridge，MA)一式兩份地測定TNF-α(Yen，M.H.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.228459-466，1996)。
用化學發(fā)光檢測過氧化物陰離子。如前所述進行過氧化物檢測。簡言之，將主動脈切成5-mm的環(huán)，然后在含有0.25mmol/L光澤精的Krebs-HEPES緩沖液中進行溫育。用發(fā)光測定系統(tǒng)(microLumate plusLB96V，EG&G Berthold)在37℃下以15分鐘的時間間隔獲得計數(shù)。
血漿硝酸鹽測定。如前所述進行血漿硝酸鹽測定。簡言之，為了將液體硝酸鹽還原成氣體NO，將10μl注入含5％VCl3的采集室中。用恒定氦氣流將NO帶入NO分析儀(Seivers 270B NOA，Seivers Instruments Inc)內。
用蛋白質印跡法檢測iNOS。如上文所述用蛋白質印跡法進行誘導型氧化氮合成酶(iNOS)檢測。實驗中所用的一級抗體是鼠抗-iNOS(TrnsductionLaboratoreis)。
血清谷草轉氨酶(SGOP)和血清谷丙轉氨酶(SGTP)的測定。在0小時和6小時時間間隔取10μl血清，加至GOP和GTP玻片上，然后置于DRI-CHEM3000(Colorige Tric Analyzer；FUJIFILM；Tokyo，日本)內。
組織學研究。在研究后(給藥后8小時)由每一組的存活小鼠獲取肺和肝，將這些組織用Carson-Millonig溶液固定進行組織病理學檢查，如以前在Chen，A.等.Lab.Invest.67，175-185(1992)中所述。將固定的肺和肝組織在梯度(graded)乙醇中脫水并包埋在石蠟中。用蘇木精和伊紅試劑將三微米的切片染色用于光學顯微鏡檢查。在初步實驗中，接受LPS的小鼠的病理特征是所研究的器官內有嗜中性粒細胞浸潤。作為組織損傷嚴重程度的指數(shù)，對組織學改變進行定量分析。該指數(shù)是嗜中性粒細胞浸潤指數(shù)，其通過在10個隨機選擇的高倍視野中對嗜中性粒細胞數(shù)進行計數(shù)來測定。該指數(shù)用這10個數(shù)的均值±均值標準誤差(SEM)/高倍視野表示。
上述內容是本發(fā)明的舉例性說明，不應被曲解為是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明通過以下權利要求來限定，還包括權利要求的等價物。
權利要求
1.式I的化合物 其中R1、R2和R3各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、-SO3H、-PO3H2或碳水化合物；或者R1和R2各自獨立地是(CH2)nY和[CH2CH(OH)CH2]Y，其中Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物，且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)；或者R1和R2一起是雜環(huán)；或者R2和R3一起是雜環(huán)；且X1和X2各自獨立地是式Ar-X3-T，其中Ar可以存在或不存在，當Ar存在時，Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環(huán)己基或芐基；其中X3是H、C、N、NR′、NR′R″、NR′SO2R″、O或S，條件是式I化合物不是黃芩苷元或5，6，7-三羥基異黃酮，其中R′和R″各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物；其中T是(CH2)nY或[CH2CH(OH)CH2]Y，其中Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物；且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)；或其可藥用的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中所述的烷基是低級烷基。
3.權利要求1的化合物，其中所述的碳水化合物是單糖、寡糖或多糖或其組合。
4.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地是-SO3H或-PO3H2。
5.權利要求1的化合物，其中R1和R2一起是5-元或6-元環(huán)結構。
6.權利要求1的化合物，其中R2和R3一起是5-元或6-元雜環(huán)。
7.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自是H，Ar是苯基，且X3是H。
8.權利要求1的化合物，其中所述的化合物是化合物的鹽形式。
9.權利要求8的化合物，其中所述的化合物的鹽形式是化合物的鈉鹽或鉀鹽。
10.權利要求1的化合物，其中所述的化合物是水溶性的。
11.權利要求1的化合物，其中所述的化合物是4′-(N，N-二甲基氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮、4′-(甲氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮、2，3-二苯基-5，6，7-三甲氧基色酮、2，3-二苯基-5，6，7-三羥基色酮、4′-(甲基磺酰氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮或4′-(甲氧羰基甲氧基)-5，6，7-三甲氧基黃酮。
12.包含權利要求1的化合物和至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
13.權利要求12的包含所述化合物的藥物制劑，其中可藥用的載體是水性載體。
14.治療與TNF-α超量產(chǎn)生有關的疾病的方法，其中所述的疾病選自關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、抗胰島素性、多發(fā)性硬化癥、器官衰竭、肺纖維化和動脈粥樣硬化，該方法包括對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
15.治療與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的疾病的方法，其中所述的疾病選自阿爾茨海默病、帕金森病、衰老、癌、心肌梗死、動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、放射損傷、氣腫、曬傷、關節(jié)疾病和氧化應激，該方法包括對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
16.治療敗血癥性休克的方法，該方法包括對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
17.治療炎癥的方法，該方法包括當權利要求1的化合物是異黃酮時，對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
18.治療器官損傷的方法，該方法包括對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
19.權利要求18的方法，其中所述的器官損傷是肝損傷、肺損傷或腎損傷或其組合。
20.治療神經(jīng)變性疾病的方法，其中所述的神經(jīng)變性疾病選自帕金森病、阿爾茨海默病、認知缺陷、記憶喪失和中風及其組合，該方法包括對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
21.治療癌的方法，該方法包括對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
22.權利要求21的方法，其中所述的癌選自皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、食道癌、乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、肝癌、肺癌和前列腺癌及其組合。
23.治療心臟病的方法，其中所述的心臟病選自心肌缺血、充血性心力衰竭和高血壓及其組合，該方法包括對需要其的對象施用有效量的權利要求1的化合物。
24.治療選自與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的疾病、器官損傷、關節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病及其組合的病癥的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的選自下式的化合物的藥物組合物 和
25.權利要求24的方法，其中所述的器官損傷是肝損傷、肺損傷或腎損傷或其組合。
26.權利要求24的方法，其中所述的神經(jīng)變性疾病選自帕金森病、阿爾茨海默病、認知缺陷、記憶喪失和中風及其組合。
27.權利要求24的方法，其中所述的癌選自皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、食道癌、乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、肝癌、肺癌和前列腺癌及其組合。
28.權利要求24的方法，其中所述的心臟病選自心肌缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭和高血壓及其組合。
29.權利要求24的方法，其中所述的藥物組合物是口服或胃腸外施用的藥物組合物。
30.權利要求24的方法，其中所述的藥物組合物與至少一種用于預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥、敗血癥性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的其它治療劑組合施用。
31.治療選自與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的疾病、敗血癥性休克、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病及其組合的病癥的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的式V化合物或其可藥用鹽的藥物組合物 其中R7、R8和R9各自獨立地是H、烷基、-SO3H、-PO3H2、碳水化合物或芐基；或者R7和R8一起是雜環(huán)；或者R8和R9一起是雜環(huán)；X1是H、C、NH2、NHCOCH3、NO2或OR10，其中R10是H、烷基、碳水化合物或芐基，條件是當Ph-X1位于2-位且R7、R8和R9各自獨立地是H、烷基或碳水化合物時，該化合物不用于治療敗血癥性休克。
32.權利要求31的方法，其中所述的烷基是低級烷基。
33.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地是-SO3H或-PO3H2。
34.權利要求31的方法，其中所述的碳水化合物是單糖、寡糖或多糖或其組合。
35.權利要求31的方法，其中R7和R8一起是雜環(huán)。
36.權利要求31的方法，其中R7和R8一起是5-元環(huán)結構或6-元環(huán)結構。
37.權利要求31的方法，其中R8和R9一起是5-元或6-元環(huán)結構。
38.權利要求31的方法，其中X1在苯環(huán)的鄰位、間位或對位進行取代。
39.權利要求31的方法，其中所述的化合物是5，6，7-三羥基異黃酮。
40.權利要求31的方法，其中所述的器官損傷是肝損傷、肺損傷或腎損傷或其組合。
41.權利要求31的方法，其中所述的神經(jīng)變性疾病選自帕金森病、阿爾茨海默病、認知缺陷、記憶喪失和中風及其組合。
42.權利要求31的方法，其中所述的癌選自皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、食道癌、乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、肝癌和前列腺癌及其組合。
43.權利要求31的方法，其中所述的心臟病選自心肌缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭和高血壓及其組合。
44.權利要求31的方法，其中所述的藥物組合物與至少一種用于預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥、敗血癥性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的其它治療劑組合施用。
45.權利要求31的方法，其中所述的藥物組合物是口服或胃腸外施用的藥物組合物。
46.治療選自與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的疾病、敗血癥性休克、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病及其組合的病癥的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的選自黃芩苷元-6-硫酸酯、黃芩苷元-6，7-二硫酸酯、黃芩苷元-6-磷酸酯、黃芩苷元-6，7-二磷酸酯、黃芩苷元-5，6，7-三磷酸酯、其鈉和鉀鹽衍生物及其可藥用鹽的化合物的藥物組合物。
47.權利要求46的方法，其中所述的器官損傷是肝損傷、肺損傷或腎損傷或其組合。
48.權利要求46的方法，其中所述的神經(jīng)變性疾病選自帕金森病、阿爾茨海默病、認知缺陷、記憶喪失和中風及其組合。
49.權利要求46的方法，其中所述的癌選自皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、食道癌、乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、肝癌、肺癌和前列腺癌及其組合。
50.權利要求46的方法，其中所述的心臟病選自心肌缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭和高血壓及其組合。
51.權利要求46的方法，其中所述的化合物是黃芩苷元-6-硫酸酯或其鈉或鉀鹽衍生物。
52.權利要求46的方法，其中所述的藥物組合物與至少一種用于預防或治療與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的病癥、敗血癥性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病的其它治療劑組合施用。
53.權利要求44的方法，其中所述的藥物組合物是口服或胃腸外施用的藥物組合物。
54.治療選自與TNF-α超量產(chǎn)生、與過氧化物陰離子基超量產(chǎn)生有關的疾病、炎癥、敗血癥性休克、器官損傷、神經(jīng)變性疾病、癌和心臟病及其組合的病癥的方法，該方法包括對需要其的對象施用包含治療有效量的4′-(N，N-二甲基氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮、4′-(甲氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮、2，3-二苯基-5，6，7-三甲氧基色酮、2，3-二苯基-5，6，7-三羥基色酮、4′-(甲基磺酰氨基)-5，6，7-三甲氧基黃酮或4′-(甲氧羰基甲氧基)-5，6，7-三甲氧基黃酮的藥物組合物。
55.合成式I化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括使式(VI)化合物 其中R1、R2和R3各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、-SO3H、-PO3H2或碳水化合物；或者R1和R2各自獨立地是(CH2)nY和[CH2CH(OH)CH2]Y，其中Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物，且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)；或者R1和R2一起是雜環(huán)；或者R2和R3一起是雜環(huán)；與(ArCO)2O、ArCO2Na和酸式鈉鹽反應，其中Ar如以上所定義。
56.合成式I化合物或其可藥用鹽的方法，其中X1和X2代表Ar-X3-T，其中X3是H，R1、R2和R3是H，或R1和R2之一是CH3，該方法包括使式VII化合物 其中X1和X2代表Ar-X3-T，其中X3是H，與含水氫溴酸(HBr)或三溴化硼(BBr3)反應。
57.合成式I化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括使其中X1和X2代表Ar-X3-T，其中X3-T是OH或NH2的式I化合物與親電子試劑反應，所述的親電子試劑如W(CH2)nY、WCH2CH(O)CH2或HOCH2CH(O)CH2，其中W是離去基團且Y是H、OR4、NR5R6、COOR4或OONR5R6，其中R4、R5和R6各自獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基或碳水化合物，且R5和R6一起可以形成5至7-元環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及色酮、新的色酮衍生物以及含有色酮、新的色酮衍生物的藥物制劑和其使用方法。本發(fā)明的用途包括但不限于用于預防和治療敗血癥性休克、器官損傷和其它病癥的用途。此處所述的化合物可以是鹽形式，且還可以是水溶性化合物。
文檔編號C07D311/00GK1705473SQ200380101821
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月22日 優(yōu)先權日2002年10月22日
發(fā)明者顏茂雄, E·S·C·吳 申請人:詹肯生物科學公司