專利名稱：用于治療呼吸性疾病的苯乙醇胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯乙醇胺衍生物、制備它們的方法、包含它們的組合物以及它們在醫(yī)藥中的用途，尤其是在預防和治療呼吸性疾病中的用途。
在本領域已知某些苯乙醇胺化合物對β2-腎上腺素受體有選擇性興奮作用，因此應用于治療支氣管哮喘及相關疾病。因此GB 2140800描述了苯乙醇胺化合物包括目前已用于臨床治療此類醫(yī)學病癥的1-羥基-2-萘甲酸4-羥基-α1-[[[6-(4-苯丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇酯(沙美特羅昔萘酸酯)。
盡管沙美特羅和其它市售β2-腎上腺素受體激動劑是有效的支氣管擴張藥，但其作用持續(xù)時間大約為12小時，因而經(jīng)常需要每天兩次給藥。所以臨床上需要有活性、對β2-腎上腺素受體有選擇性興奮作用且有良好作用曲線(profile)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物， 其中m為2至8的整數(shù)；n為3至11的整數(shù)，優(yōu)選3至7；條件是m+n為5至19，優(yōu)選5至12；R1為SR6、SOR6或SO2R6，其中R6為C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基；R2和R3獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、苯基和C1-6鹵代烷基；R4和R5獨立選自氫和C1-4烷基，條件是R4和R5中碳原子總數(shù)不大于4；Ar選自以下基團 和 其中R8表示氫、鹵素、-(CH2)qOR11、-NR11C(O)R12、-NR11SO2R12、-SO2NR11R12、-NR11R12、-OC(O)R13或OC(O)NR11R12，且R7表示氫、鹵素或C1-4烷基；或R8表示-NHR14，且R7和-NHR14一起形成5元或6元雜環(huán)；R9表示氫、鹵素、-OR11或-NR11R12；R10表示氫、鹵素、鹵代C1-4烷基、-OR11、-NR11R12、-OC(O)R13或OC(O)NR11R12；R11和R12各自獨立表示氫或C1-4烷基，或在基團-NR11R12、-SO2NR11R12和-OC(O)NR11R12中，R11和R12獨立表示氫或C1-4烷基，或與它們連接的氮原子一起形成5元、6元或7元含氮環(huán)；R13表示芳基(如苯基或萘基)，可以未取代或被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基或鹵代C1-4烷基的取代基取代；且
q為0或1至4的整數(shù)。
在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物，其中式(I)如上文定義，不同之處在于R8不表示氫。
在式(I)化合物中，優(yōu)選基團R1連接到相對-O-(CH2)n-連接的間位。
優(yōu)選R1表示SOR6或SO2R6，最優(yōu)選表示SO2R6。
優(yōu)選R6表示C3-7環(huán)烷基，最優(yōu)選表示環(huán)戊基。
優(yōu)選R4和R5獨立選自氫和甲基，更優(yōu)選R4和R5兩者均為氫。
m適合為4、5或6，且n適合為3、4、5或6。優(yōu)選m為5或6，且n為3或4，以便m+n為8、9或10，優(yōu)選為9。
在式(I)化合物中，優(yōu)選Ar基團選自以上基團(a)和(b)。在所述基團(a)和(b)中，當R8表示鹵素時，則優(yōu)選氯或氟。優(yōu)選R11和R12各自獨立表示氫或甲基。優(yōu)選R13表示取代的苯基。優(yōu)選整數(shù)q表示0或1。因而，如優(yōu)選-(CH2)qOR11表示OH或-CH2OH；優(yōu)選NR11C(O)R12表示-NHC(O)H；優(yōu)選-SO2NR11R12表示-SO2NH2或SO2NHCH3；優(yōu)選NR11R12表示-NH2；優(yōu)選-OC(O)R13表示取代的苯甲酰氧基，如OC(O)-C6H4-(對-CH3)；且優(yōu)選-OC(O)NR11R12表示OC(O)N(CH3)2。
當R8表示NHR14，且和R7一起形成5元或6-元雜環(huán)時，優(yōu)選-NHR14-R7-表示以下基團-NH-CO-R15-，其中R15為烷基、烯基或烷氧基部分；-NH-SO2R16-，其中R16為烷氧基部分；-NH-R17-，其中R17為烷基或任選被COOR18取代的烯基部分，其中R18為C1-4烷基；或-NH-CO-S-；
其中所述烷基、烯基和部分含1或2個碳原子。
特別優(yōu)選基團(a)和(b)可選自如下基團(i)至(xxi)
其中在(xvi)和(xix)中的虛線表示任選雙鍵。
最優(yōu)選Ar表示基團(i)。
在一個特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式(Ia)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物， 其中m為2至8的整數(shù)；n為3至11的整數(shù)，優(yōu)選3至7；條件是m+n為5至19，優(yōu)選5至12；R1為SR6、SOR6或SO2R6，其中R6為C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基；R2和R3獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、苯基和C1-6鹵代烷基；和R4和R5獨立選自氫和C1-4烷基，條件是R4和R5中碳原子總數(shù)不大于4；在式(Ia)化合物中，基團R1優(yōu)選連接到相對-O-(CH2)n連接的間位。
優(yōu)選R1表示SOR6或SO2R6，最優(yōu)選表示SO2R6。
優(yōu)選R6表示C3-7環(huán)烷基，最優(yōu)選表示環(huán)戊基。
優(yōu)選R4和R5獨立選自氫和甲基，更優(yōu)選R4和R5兩者均表示氫。
m適合為4、5或6，且n適合為2、3、4、5或6。優(yōu)選m為5或6，且n為3或4，以便m+n為8、9或10，優(yōu)選為9。
優(yōu)選式(I)和(Ia)化合物包括以下化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物，1)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；2)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚(異構體1)；3)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚(異構體2)；4)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；5)4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；6)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)己基磺酰基)苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；7)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-環(huán)戊烯-1-基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；8)4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]戊基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；9)4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丙基}氧基)庚基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；10)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?-5-甲基苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；11)N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-羥基苯基]甲磺酰胺；12)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-氟苯酚；13)6-{2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)吡啶-3-酚；14)5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-8-羥基-3，4-二氫喹啉-2-(1H)-酮；15)5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-羥基苯甲酰胺。
特別優(yōu)選的式(I)化合物為
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物。
將認識到式(I)和(Ia)化合物包括兩個不對稱中心，即以下基團的碳原子， 和當R1表示SOR6時，亞砜基團中的硫原子。從而，化合物可存在四種不同的異構體形式。本發(fā)明包括兩個手性中心的(S)和(R)對映異構體，以基本上純的形式或者以任何比例混合的形式。
同樣地，當R4和R5為不同的基團時，它們所連的碳原子是不對稱中心，因此本發(fā)明包括該中心的(S)和(R)對映異構體，以基本上純的形式或者以任何比例混合的形式。
因此，式(I)和(Ia)化合物包括所有對映異構體和非對映異構體以及它們以任何比例的混合物。
適合藥用的式(I)和(Ia)化合物的鹽和溶劑化物為那些其中抗衡離子或相關溶劑為藥學上可接受的鹽和溶劑化物。然而，具有非藥學上可接受的抗衡離子或相關溶劑的鹽和溶劑化物也在本發(fā)明范圍之內(nèi)，例如，在制備其它式(I)和(Ia)化合物及它們藥學上可接受的鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物時用作中間體。
術語“生理功能性衍生物”是指式(I)或(Ia)化合物的化學衍生物，具有與式(I)或(Ia)母體化合物相同的生理功能，例如在體內(nèi)可轉變的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，生理功能性衍生物的實例包括酯。
根據(jù)本發(fā)明，合適的鹽包括那些由有機和無機酸或堿形成的鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括那些由以下酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、丁二酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、谷氨酸、天門冬氨酸、丁酮二酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如對-甲苯磺酸、間-甲苯磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-苯基苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水楊酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如苯基、甲基、氰基、甲氧基或鹵素取代的肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸)、抗壞血酸、油酸、萘甲酸、羥基萘甲酸(例如1-或3-羥基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1，4-苯二丙烯酸)以及羥基乙磺酸。藥學上可接受的堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、以及由有機堿如二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物如4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚最好以結晶鹽形式提供，例如選自如下實驗部分中例舉的那些鹽。特別優(yōu)選的鹽包括苯磺酸鹽衍生物如對-甲苯磺酸鹽、間-甲苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、4-溴苯磺酸鹽、4-苯基苯磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽。
藥學上可接受的式(I)和(Ia)化合物的酯可有轉化為C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或氨基酸酯的羥基。
如上所述，式(I)和(Ia)化合物為選擇性的β2-腎上腺素受體激動劑，如下所述，如使用從被人β-腎上腺素受體轉染細胞系的功能基因或報道基因示值讀數(shù)所證實，或由源自這些細胞的膜所證實。本發(fā)明化合物還有起效迅速和作用持久的效能。而且，相對于現(xiàn)有的長效β2-激動劑支氣管擴張藥，某些化合物在動物模型中已顯示出提高的治療指數(shù)。因此，本發(fā)明化合物可適用于每天一次給藥。優(yōu)選的本發(fā)明化合物在口服給藥后的大鼠中還顯示相對低吸收。當本發(fā)明化合物將主要用于經(jīng)吸入給藥時，一定比例的劑量，可達80％至多被患者咽下，并可能有不必要的全身性影響。所以低經(jīng)口吸收是本發(fā)明化合物的理想特性。
式(I)和(Ia)化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物已用于臨床病癥的預防和治療，其中需要選擇性β2-腎上腺素受體激動劑。這些病癥包括與可逆性氣道阻塞相關的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(如慢性和氣喘性支氣管炎、肺氣腫)、呼吸道感染和上呼吸道疾病(如鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和過敏性鼻炎)。
可治療的其它病癥包括早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚病(如炎性皮膚病、過敏性皮膚病、銀屑病和增生性皮膚病)、需要減弱消化器官酸性的病癥(如消化器官潰瘍和胃潰瘍)和肌肉萎縮病。
因此，本發(fā)明提供一種預防或治療哺乳動物如人臨床病癥的方法，其中需要選擇性β2-腎上腺素受體激動劑，該方法包括給予治療有效量的式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。具體來講，本發(fā)明提供這樣一種方法，所述方法用于預防或治療與可逆性氣道阻塞相關的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染或上呼吸道疾病。再一方面本發(fā)明提供這樣一種方法，所述方法用于預防或治療選自以下的臨床病癥早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚疾病(如炎性皮膚病、過敏性皮膚病、銀屑病和增生性皮膚病)、需要減弱消化器官酸性的病癥(如消化器官和胃潰瘍)或肌肉萎縮病。
另外，本發(fā)明還提供式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，用于藥物治療，特別用于哺乳動物如人臨床病癥的預防或治療，其中需要選擇性β2-腎上腺素受體激動劑。具體來講，提供式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物以預防或治療與可逆性氣道阻塞相關的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染或上呼吸道疾病。再一方面，提供(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物用于預防或治療選自以下的臨床病癥早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚疾病(如炎性皮膚病、過敏性皮膚病、銀屑病和增生性皮膚病)、需要減弱消化器官酸性的病癥(如消化器官和胃潰瘍)或肌肉萎縮病。
本發(fā)明還提供(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物在制備預防或治療其中需要選擇性β2-腎上腺素受體激動劑的以下臨床病癥的藥物中的用途例如與可逆性氣道阻塞相關的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染或上呼吸道疾病。
再一方面，本發(fā)明提供式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物在制備預防或治療選自以下臨床病癥的藥物中的用途早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚疾病(如炎性皮膚病、過敏性皮膚病、銀屑病和增生性皮膚病)、需要減弱消化器官酸性的病癥(如消化器官和胃潰瘍)和肌肉萎縮病。
為達到療效，所需的式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的量當然會隨著具體的化合物、給藥途徑、治療患者和所治療的具體病癥或疾病的不同而變化。本發(fā)明化合物可經(jīng)吸入給藥，其劑量為0.0005mg至10mg，優(yōu)選為0.005mg至0.5mg，例如0.05mg至0.5mg。成人劑量范圍通常為每天0.0005mg至10mg，優(yōu)選為每天0.01mg至1mg，最優(yōu)選為0.05mg至0.5mg。
雖然，式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物可單獨給藥，但優(yōu)選作為藥物制劑給藥。
因此，本發(fā)明還提供藥物制劑，該制劑含式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，和藥學上可接受的載體或賦形劑及任選一種或多種其它治療成分。
在下文中，術語“活性成分”是指式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
制劑包括那些適用于經(jīng)口給藥、腸胃外給藥(包括皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射和關節(jié)內(nèi)注射)、吸入給藥(包括由各種類型的定量加壓氣霧劑、噴霧器或吹入器產(chǎn)生的微粉或細霧)、直腸給藥和局部給藥(包括皮膚給藥、口頰給藥、舌下給藥和眼內(nèi)給藥)的制劑，盡管最合適的給藥途徑可能取決于例如接受者的病癥和疾病。所述制劑可以單位劑型便利地提供，并且可用制劑領域中熟知的任何方法配制。所有方法都包括將活性成分與組成一種或多種助劑的載體相結合的步驟。通常制劑這樣配制將活性成分與液體載體或固體微粒載體或兩者均勻且充分混合，然后如有必要，將產(chǎn)品制成需要的劑型。
適合經(jīng)口給藥的本發(fā)明制劑可以如離散單位提供如膠囊劑、扁囊劑或片劑，每單位含預定量的活性成分；如散劑或顆粒劑；如在水性液體或非水液體中的溶液劑或混懸劑；或如水包油液體乳劑或油包水液體劑?；钚猿煞诌€可如一次性大劑量濃注(bolus)、藥糖劑或糊劑提供。
片劑可任選用一種或多種助劑壓制或模制。壓制片劑可通過在合適的機器中壓縮如粉末或顆粒的自由流動形式的活性成分而制得，活性成分任選與粘合劑、滑潤劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。模制片劑可通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物模制而成。片劑可任選包衣或刻痕，并可配制以提供其中活性成分緩釋或控釋的片劑。
腸胃外給藥的制劑包括水性和非水無菌注射溶液，其中可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與欲接受者血液等滲的溶質(zhì)；以及水性和非水無菌混懸劑，其中可包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以單劑量或多劑量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶，并可以在凍干(冷凍干燥)條件下貯存，只需在使用前即時加無菌液體載體，如鹽水或注射用水。臨時注射溶液劑和混懸劑可從前述各種無菌散劑、顆粒劑和片劑中配制。
例如，經(jīng)吸入而局部釋放到肺的干粉組合物例如可存在于如明膠膠囊和明膠藥筒中，或如片狀鋁箔泡眼中，在吸入器或吹入器中使用。粉末混合制劑一般包含用于吸入本發(fā)明化合物的粉末混合物和合適的粉末基質(zhì)(載體/稀釋劑/賦形劑)，如單糖、二糖或多糖(如乳糖或淀粉)。優(yōu)選使用乳糖。
每粒膠囊或藥筒一般可含有任選與其它治療活性成分聯(lián)合的式(I)或(Ia)化合物20μg-10mg?；蛘弑景l(fā)明化合物可以不加賦形劑提供。制劑包裝可適用于單劑量或多劑量釋放。在多劑量釋放時，制劑可以預定量(如在Diskus中，見GB 2242134、美國專利第6,632,666、5,860,419、5,873,360和5,590,645號或Diskhaler，見GB 2178965、2129691和2169265、美國專利第4,778,054、4,811,731、5,035,237號，這些專利的公開內(nèi)容通過引用結合到本文中)，或使用時定量(如在Turbuhaler中，見EP 69715，或美國專利第6,321,747號所描述的裝置中，這些專利的公開內(nèi)容通過引用結合到本文中)。單劑量裝置的實例是Rotahaler(見GB 2064336和美國專利第4,353,656號，這些專利的公開內(nèi)容通過引用結合到本文中)。Diskus吸入裝置包含細長的條帶和蓋片，條帶由底片成形，在底片上沿著它的長度有多個隔開的凹進處，蓋片可密封又可揭封以限定多個容器，每個容器中有含優(yōu)選與乳糖組合的式(I)或(Ia)化合物的可吸入制劑。優(yōu)選條帶足夠柔韌可以繞成一卷。優(yōu)選蓋片和底片具有彼此不密封的引導末端部分，并且至少有一個所述引導末端部分被構建與纏繞工具連接。也優(yōu)選底片與蓋片之間的密封延伸到它們的整個寬度。優(yōu)選蓋片可自所述底片的第一末端沿縱向從底片揭開。
例如，經(jīng)吸入局部釋放到肺的噴霧組合物可配制成水溶液劑或混懸劑或氣霧劑，用合適的液化推進劑將其從壓力包裝中釋放，如定量吸入器。適用于吸入的氣霧劑組合物可以是混懸劑或溶液劑，通常含任選與其他治療活性成分組合的式(I)或(Ia)化合物和合適的推進劑，如碳氟化合物、或含氫的碳氯氟化合物或它們的混合物，尤其是氫氟烷如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或它們的混合物。二氧化碳或其它合適的氣體也可用作推進劑。氣霧劑組合物可不含賦形劑，或可任選含本領域熟知的其它制劑賦形劑，例如表面活性劑如油酸或卵磷脂和助溶劑如乙醇。通常增壓制劑保持在罐(如鋁罐)中，罐用閥門(如計量閥)封閉并安裝到帶有噴嘴的驅動器中。
經(jīng)吸入給藥的藥物需要控制粒徑。吸入到支氣管系統(tǒng)的最佳粒徑通常為1-10μm，優(yōu)選2-5μm。當吸入到小氣道時，粒徑大于20μm的微粒通常太大。為了達到這些粒徑，制備時活性成分顆粒通過常規(guī)的方法如微粉化來減小粒徑。需要的部分可通過風選或過篩分離出來。優(yōu)選顆粒為晶體。當使用賦形劑如乳糖時，本發(fā)明中賦形劑的粒徑一般比吸入的藥物粒徑大得多。當賦形劑是乳糖時，通常它以粉碎的乳糖提供，其中乳糖顆粒不大于85％的MMD為60-90μm，不小于15％的MMD小于15μm。
鼻內(nèi)噴霧劑可用水或非水溶媒并加入試劑如增稠劑、調(diào)節(jié)pH值的緩沖鹽或酸或堿、等滲調(diào)節(jié)劑或抗氧劑來配制。
經(jīng)噴霧吸入的溶液劑可用水性溶媒并加入試劑如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑或抗微生物劑配制。它們可過濾滅菌或在高壓滅菌器中加熱滅菌，或者以非滅菌產(chǎn)品提供。
直腸給藥的制劑可以栓劑提供，栓劑含常用的載體如可可油或聚乙二醇。
在口腔中局部給藥的制劑，如經(jīng)口頰或舌下給藥的制劑，包括糖錠和錠劑，糖錠包含在矯味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中的活性成分，錠劑包含在基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分。
優(yōu)選單劑量制劑含有效劑量的如上列舉的活性成分或其合適的份。
應理解除以上具體提及的成分外，本發(fā)明制劑可包含相對所考慮制劑類型的在本領域中常用的其它試劑，如適用于口服給藥的制劑可含有矯味劑。
本發(fā)明化合物和藥用制劑可聯(lián)合或包括一種或多種選自以下的其它治療藥物使用如抗炎藥物、抗膽堿能藥物(特別是M1、M2、M1/M2或M3受體拮抗劑)、其它β2-腎上腺素受體激動劑、抗感染藥物(例如抗生素、抗病毒藥物)或抗組胺藥物。所以在再一方面，本發(fā)明提供聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物與一種或多種其它治療活性藥物，例如選自抗炎藥物(如皮質(zhì)類固醇或NSAID)、抗膽堿能藥物、其它β2-腎上腺素受體激動劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥物)或抗組胺藥物。優(yōu)選的聯(lián)合藥物含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物與皮質(zhì)類固醇和/或抗膽堿能藥和/或PDE-4抑制劑。更優(yōu)選的聯(lián)合藥物為那些含一種或兩種其它治療藥物的聯(lián)合藥物。
本領域技術人員將清楚，如果合適可以用其它治療成分的鹽(如堿金屬或胺鹽或酸加成鹽)、或前體藥物、或酯(或低級烷基酯)或溶劑化物(如水合物)的形式以使治療成分的活性和/或穩(wěn)定性和/或物理性質(zhì)(如溶解性)最佳化。也清楚，如果合適這些治療成分可以光學純形式使用。
合適的抗炎藥包括皮質(zhì)類固醇和NSAID?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適皮質(zhì)類固醇是那些口服皮質(zhì)類固醇、吸入皮質(zhì)類固醇及其有抗炎活性的前體藥物。實例包括甲潑尼龍、潑尼松龍、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫美他松酯(如糠酸酯)、曲安奈德、羅氟奈德、環(huán)索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯，更優(yōu)選為6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯。
合適的非甾體抗炎藥(NSAID)包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(如茶堿、PDE4抑制劑或PDE3/PDE4混合抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整合蛋白拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗劑(如腺苷2α激動劑)、細胞因子拮抗劑(如趨化因子拮抗劑)或細胞因子合成抑制劑。其他合適的β2-腎上腺素受體激動劑包括沙美特羅(如昔萘酸酯)、沙丁胺醇(如硫酸鹽或游離堿)、福莫特羅(如延胡索酸鹽)、非諾特羅或特布他林及其鹽。
尤其令人關注的是將式(I)或(Ia)化合物和磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑或PDE3/PDE4混合抑制劑聯(lián)合使用。用于本發(fā)明這方面的PDE4-特定抑制劑可以是已知抑制PDE4酶或已發(fā)現(xiàn)用作PDE4抑制劑的任何化合物，其僅為PDE4抑制劑，而不是抑制PDE家族的其他成員和PDE4的化合物。通常，優(yōu)選使用PDE4抑制劑，該抑制劑以高親和力結合咯利普蘭的PDE4催化形式的IC50除以低親和力結合咯利普蘭的形式的IC50，IC50比值為約0.1或更大。為了公開的目的，用低親和力結合R和S咯利普蘭的cAMP催化位點以“低親和力”鍵合位點(LPDE4)命名，用高親和力結合咯利普蘭的催化位點的其他形式以“高親和力”鍵和位點(HPDE4)命名。術語“HPDE4”不應與術語“hPDE4”混淆，“hPDE4”用于表示人的PDE4。
確定IC50比率的方法在美國專利5,998,428中提出，如本文提出，該專利通過引用全文結合到本文中。也可參見PCT申請WO00/51599對所述測定的另一種描述。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的PDE4抑制劑是那些有有益治療比率的化合物，即優(yōu)選抑制cAMP催化活性的化合物，其中酶是以低親和力結合咯利普蘭的形式，從而降低副作用，顯然副作用與以高親和力結合咯利普蘭的抑制形式有關。說明此的另一種方法是以高親和力結合咯利普蘭的PDE4催化形式的IC50除以低親和力結合咯利普蘭形式的IC50，優(yōu)選的化合物IC50比率為約0.1或更大。
這個標準的進一步改進是其中PDE4抑制劑IC50比率約為0.1或更大；所述比率是IC50值與另一個IC50值的比率，前一個IC50值是與1nM[3H]R-咯利普蘭競爭結合在PDE4的形式，該形式以高親和力結合咯利普蘭；后一個IC50值是用于抑制PDE4催化活性的形式，該形式用1μM[3H]-cAMP作底物以低親和力結合咯利普蘭。
最優(yōu)選那些IC50比率大于0.5的PDE4抑制劑，尤其是那些比率大于1.0的化合物。優(yōu)選的化合物是順式4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮和順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]；這些是優(yōu)選結合低親和力結合位點的化合物實例，其IC50比率為0.1或更大。
其他目的化合物包括在1996年9月3日頒布的美國專利5,552,438中公布的化合物；該專利和公開的化合物通過引用全部結合到本文。尤其令人感興趣的化合物是美國專利5,552,438公布的順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸(又稱為cilomalast)及其鹽、酯、前體藥物或物理形式；elbion中的AWD-12-281(Hofgen，N.等.15th EFMC Int Symp MedChem(9月6-10日，Edinburgh)1998，Abst第98頁；CAS參考號247584020-9)；命名為NCS-613(INSERM)的9-芐基腺嘌呤衍生物；Chiroscience和Schering Plough的D-4418；鑒定為CI-1018(PD-168787)并屬Pfizer的苯并二氮雜PDE4抑制劑；Kyowa Hakko在WO99/16766公布的苯并二氧雜環(huán)戊烯衍生物；Kyowa Hakko的K-34；Napp(Landells，L.J.等Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19-23日，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)Abst第2393頁)的V-11294；Byk-Gulden的羅氟司特(CAS參考號162401-32-3)和pthalazinone(WO99/47505，公開內(nèi)容通過引用結合到本文)；普馬芬群，(-)-對-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1,2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺，為由Byk-Gulden制備和公開的、現(xiàn)屬Altana的PDE3/PDE4混合抑制劑；由Almirall-Prodesfarma開發(fā)的阿羅茶堿；Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)162)和T2585。
其他可能的PDE-4抑制劑和PDE3/PDE4混合抑制劑包括那些列于WO01/13953中的抑制劑，該專利的公布內(nèi)容通過引用結合到本文。
合適的抗膽堿能藥是那些蠅蕈堿受體拮抗劑的化合物，具體來講是M1和M2受體拮抗劑。示例性化合物包括顛茄植物的生物堿例如阿托品、東莨菪堿、后馬托品、天仙子胺類；這些化合物通常是以叔胺鹽的形式給藥。這些藥物，尤其是鹽形式容易從許多商業(yè)途徑獲得，或者可以通過文獻數(shù)據(jù)制備，即阿托品-CAS-51-55-8或CAS-51-48-1(無水形式)，硫酸阿托品-CAS-5908-99-6；氧化阿托品-CAS-4438-22-6或其鹽酸鹽-CAS-4574-60-1和硝酸甲基阿托品-CAS-52-88-0。
后馬托品-CAS-87-00-3，氫溴酸鹽-CAS-51-56-9，甲基溴化物鹽-CAS-80-49-9。
天仙子胺(d，l)-CAS-101-31-5，氫溴酸鹽-CAS-306-03-6和硫酸鹽-CAS-6835-16-1。
東莨菪堿-CAS-51-34-3，氫溴酸鹽-CAS-6533-68-2，甲基溴化物鹽-CAS-155-41-9。
優(yōu)選的抗膽堿能藥包括以Atrovent名稱出售的異丙托溴銨(如溴化物)、氧托溴銨(如溴化物)和噻托溴銨(如溴化物)(CAS-139404-48-1)。令人感興趣的藥物還有甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)、克利溴銨(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、碘化異丙胺(CAS-71-81-8)、溴美噴酯(美國專利2,918,408)、曲地氯銨(Pathilone，CAS-4310-35-4)和甲硫己環(huán)銨(Tral，CAS-115-63-9)。還有鹽酸環(huán)噴托酯(CAS-5870-29-1)、托吡卡胺(CAS-1508-75-4)、鹽酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌侖西平(CAS-29868-97-1)、替侖西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或methoctramine以及WO 01/04118中公布的化合物，該專利的公布內(nèi)容通過引用結合到本文。
合適的抗組胺藥(又稱為H1受體拮抗劑)包括已知抑制H1受體的任何一種或多種拮抗劑，人使用安全。它們都是組胺與H1受體相互作用的可逆競爭性抑制劑。這些抑制劑的大多數(shù)是第一代拮抗劑，具有核結構，可用下式表示 這個通式結構表示一般可提供三類抗組胺劑乙醇胺、乙二胺和烷基胺。另外，其他第一代抗組胺劑包括那些基于哌嗪(piperizine)和吩噻嗪特征的藥物。沒有鎮(zhèn)靜作用的第二代拮抗劑有相似的構效關系，因為它們保留了核亞乙基基團(烷基胺)或用哌嗪或哌啶模擬叔胺基團。示例性拮抗劑如下乙醇胺類馬來酸卡比沙明、延胡索酸氯馬斯汀、鹽酸二苯醇胺和茶苯海明。
乙二胺類馬來酸(amleate)吡拉明、鹽酸曲吡那敏、檸檬酸曲吡那敏。
烷基胺類氯非尼拉敏及其鹽如馬來酸鹽、阿伐斯汀。
哌嗪類鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸苯甲嗪、乳酸苯甲嗪、鹽酸美克洛嗪和鹽酸西替利嗪。
哌啶類阿司咪唑、鹽酸左卡巴斯汀、氯雷他定或其脫羰乙氧基類似物、特非那定和鹽酸非索非那定或另一種藥學上可接受的鹽。
鹽酸氮斯汀是另一種H1受體拮抗劑，可與PDE4抑制劑聯(lián)合使用。
優(yōu)選的抗組胺劑實例包括美沙比林和氯雷他定。
因此在再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和PDE4抑制劑。優(yōu)選本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和如上所述的優(yōu)選的PDE4抑制劑，如順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸。
因此在再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和如上所述的優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇，如丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯。
因此在再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和抗膽堿能藥物。優(yōu)選本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和如上所述優(yōu)選的抗膽堿能藥，如異丙托銨、氧托銨或噻托銨。
因此在再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和抗組胺藥物。優(yōu)選本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和如上所述優(yōu)選的抗組胺藥物。
因此在再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和PDE4抑制劑以及皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和如上所述優(yōu)選的抗組胺藥物以及優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇。
因此在再一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和抗膽堿能藥物以及PDE4抑制劑。優(yōu)選本發(fā)明提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物含式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和如上所述優(yōu)選的PDE4抑制劑以及優(yōu)選的抗膽堿能藥物。
以上提及的聯(lián)合藥物可以藥用制劑的形式方便地提供使用，因此含以上定義的聯(lián)合藥物和生理上可接受的稀釋劑或載體的藥用制劑代表了本發(fā)明的再一個方面。
這些聯(lián)合藥物的各化合物可單獨序貫給藥或者同時給藥，或者以聯(lián)合藥物的藥用制劑給藥。本領域技術人員可容易地認識到已知治療藥物的合適劑量。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種制備式(I)或(Ia)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的方法，該方法包括下面所定義的方法，然后以任何順序進行下列步驟(i)任選除去任何保護基團；(ii)任選將對映體從對映體混合物中分離；(iii)任選將一種式(I)化合物轉化為不同的式(I)化合物，如將其中R1為SR6的化合物轉化為其中R1為SOR6或SO2R6的化合物，或者將其中R1為SOR6的化合物轉化為其中R1為SO2R6的化合物；(iv)任選將其中R6表示環(huán)烯基的化合物轉化為其中R6表示環(huán)烷基的化合物，如通過氫化反應；(v)任選將產(chǎn)物轉化為其相應的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
在一個通用方法(a)中，通過將保護的中間體如式(II)或其鹽或溶劑化物脫保護可以得到式(I)或(Ia)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n同式(I)或(Ia)化合物所定義，R19表示任選保護形式的Ar，R20和R21各自獨立為氫或保護基團，條件是式(II)化合物含至少一個保護基團。
優(yōu)選的基團Ar的任選保護形式可選自
其中R22和R23各自獨立為氫或保護基團，條件是R22和R23中至少一個為保護基團，(xvia)和(xixa)中的虛線表示任選的雙鍵。
將認識到為了以這種方法和本文所述其他方法得到式(Ia)化合物，R19表示以上結構(ia)。
合適的保護基團可為任何常規(guī)保護基團，如Theodora W Greene和Peter G M Wuts，“Protective Groups in organic Synthesis”在第三版(John Wiley & Sons，1999)所述的那些保護基團。R22和R23表示的合適的羥基保護基團實例有酯如乙酸酯、芳烷基如芐基、二苯甲基或三苯甲基及四氫吡喃基。用R20表示的合適的氨基保護基團實例包括芐基、α-甲基芐基、二苯甲基、三苯甲基、芐氧羰基、叔-丁氧羰基和?；缛纫阴；蛉阴；?。
本領域技術人員將認識到，使用這些保護基團可包括在式(II)化合物中基團的交錯保護，以便在另一個基團的存在下選擇性除去一個基團，從而保證選擇性地使單個氨基或羥基官能團官能化。例如，-CH(OH)基團可用例如三烷基甲硅烷基如三乙基甲硅烷基交錯保護為-CHOR21。本領域技術人員還將認識到在Theodora W Greene(見上文)中所述常規(guī)方法提供了其他交錯保護策略。
用常規(guī)技術脫保護可以得到式(I)或(Ia)化合物。因此，例如當R22、R23和/或R20為芳烷基時，可在金屬催化劑(如披鈀碳)的存在下通過氫解裂解。
當R23和/或R24為四氫吡喃基時，可在酸性條件下水解裂解。R20表示的?；伤馊コ缬脡A如氫氧化鈉，或者例如三氯乙氧羰基可用如鋅和乙酸還原除去。其他脫保護方法可以在Theodora WGreene(見上文)中找到。
在方法(a)的具體實施方案中，當Ar表示如式(Ia)中結構(i)的基團時，R22和R23可一起表示保護基團，如在式(III)化合物或其鹽或溶劑化物中， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R20、R21、m和n如式(I)化合物所定義，R24和R25獨立選自氫、C1-6烷基或芳基，或者R24和R25一起形成C3-7烷基。在一個優(yōu)選的方面，R24和R25兩者都為甲基。
在催化劑如酸(如甲苯磺酸)或鹽(如甲苯磺酸吡啶鎓)的存在下，常溫或提高溫度條件下，通過用稀釋的含水酸如乙酸或鹽酸在合適的溶劑中水解，或通過在醇如乙醇中反式縮酮化(transketalisation)，式(III)化合物可轉化為式(I)化合物。
將認識到保護基團R22、R23、R20和R21(包括在式(III)中所示由R22和R23形成的環(huán)化保護基團)可一步除去或依次除去。除去保護基團的準確順序將部分取決于所述基團的性質(zhì)，對技術人員而言是顯而易見的。優(yōu)選如在式(III)中當R22和R23一起形成保護基團時，這個保護基團與CH(OH)部分上的任何保護基團一起除去，接著除去R20。
其中R20和R21表示氫的式(II)和(III)化合物可從相應的式(IV)化合物或其鹽或溶劑化物制備
其中R1、R2、R3、R4、R5、R19、m和n如式(II)或(III)化合物所定義。
使式(IV)化合物轉化為式(II)或(III)化合物可在合適溶劑如四氫呋喃中用堿處理實現(xiàn)，例如無水堿如三甲基甲硅烷醇鉀，或含水堿如氫氧化鈉水溶液。
其中R1表示基團SR6的式(IV)化合物可從相應的式(V)化合物 其中R2、R3、R4、R5、R19、m和n如式(II)所定義，L為離去基團如鹵基(優(yōu)選碘)；在1，1-二(二苯基膦)二茂鐵、三(二亞芐基丙酮)合二鈀、N-甲基吡咯烷酮和有機堿如三乙胺的存在下，與R6SH化合物反應制備。如果需要，可將開始反應得到的硫化物產(chǎn)物氧化，得到相應的式(IV)化合物(其中R1表示基團SOR6)。在合適的溶劑例如醇如乙醇中，或過酸例如在合適溶劑如二氯甲烷中的間氯過苯甲酸，或合適溶劑如乙酸中的過氧化氫，氧化可使用常規(guī)氧化劑如高碘酸鈉進行。
當R1表示SOR6時，最初得到的產(chǎn)物可能為非對映異構體混合物。這些混合物可通過常規(guī)方法分離，如使用手性色譜法，如手性HPLC?；蛘?，在一個非對映異構體形式中，可使用手性氧化劑選擇性制備亞砜。
其中R1表示SO2R6的式(IV)化合物可通過用過酸如間氯過苯甲酸氧化相應的式(IV)化合物(其中R1表示SOR6或SR6)制備。當使用硫化物(即R1表示SR6)作原料時，過酸應過量使用以確保完成氧化反應。亞砜原料還可作為非對映異構體混合物方便地使用。
本領域技術人員將認識到盡管式(V)化合物可與R6SH化合物(其中R6表示環(huán)烷基或環(huán)烯基)反應，但在(IV)化合物(其中R6表示環(huán)烯基)上發(fā)生任何隨后的氧化步驟還將導致所述環(huán)烯基氧化。然而，(IV)化合物(其中R1表示SOR6或SO2R6，R6為環(huán)烯基)可由下述方法(b)制備。
式(IV)化合物還可由類似于如下方法(c)和(d)的方法制備，如將式(VI)化合物與如下所定義的式(XVII)化合物反應。
式(V)化合物可按以下方法制備將式(VI)化合物或其鹽或溶劑化物 其中R19如式(V)化合物所定義，與式(VII)化合物偶合 其中R4、R5、L、m和n如式(V)化合物所定義，且L1為離去基團，如鹵基(通常是溴或碘)，或磺酸酯如烷基磺酸酯(通常是甲基磺酸酯)，芳基磺酸酯(通常是甲苯磺酸酯)，或鹵代烷基磺酸酯(通常是三氟甲基磺酸酯)。
式(VI)化合物與式(VII)化合物的偶合在堿的存在下、在非質(zhì)子溶劑中完成。堿為如金屬氫化物如氫化鈉，或無機堿如碳酸銫，非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
例如，式(VI)化合物可按WO02/066422中所述方法制備。
式(VII)化合物可按以下方法制備將下式(VIII)相應的二鹵代烷烴L1CR4R5(CH2)mL1(VIII)其中R4、R5和m如式(I)化合物所定義，各L1表示鹵素，通常為溴；
與下式(IX)醇反應 其中R2、R3、L和n如式(VII)化合物所定義。
將認識到當式(VII)化合物中的L基團表示溴時，如有需要，可通過在烷基鋰如正-丁基鋰的存在下，在溶劑如四氫呋喃中與碘反應交換為碘取代基。
式(VIII)和(IX)化合物的偶合可在無機堿如氫氧化鈉水溶液的存在下、在相轉移條件下在銨鹽如四烷基溴化銨的存在下完成。
式(VIII)和(IX)化合物為已知化合物或可用標準方法制備。
式(I)、(II)或(III)化合物還可按如下所述方法(b)-(e)制備。
因此，在另一種方法(b)中，式(I)、(II)或(III)化合物(其中R1表示基團SO2R6，R6表示環(huán)烯基)可按以下方法制備通過使式(X)化合物環(huán)合形成環(huán)烯基 其中R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)所定義，R19為任選保護形式的Ar，R20和R21各自獨立表示氫或保護基團，各R26獨立表示氫或C1-4烷基，且x和y各自表示0、1或2。
環(huán)合可通過烯烴置換(metathesis)化學實現(xiàn)。這種方法中，式(X)化合物與釕催化劑(Grubbs催化劑)如苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)-二氯化釕反應，或者與鉬(Schrock)催化劑反應形成需要的環(huán)烯部分，伴隨產(chǎn)生乙烯或取代乙烯，優(yōu)選為氣體。優(yōu)選R26為小部分如氫或甲基，最優(yōu)選為氫。優(yōu)選采用釕催化劑。如有需要，催化劑可為聚合物支持的催化劑。置換化學和催化劑的綜述見S J Connon、S Blechert及AngewChem.Int.Ed.2003，42，1900。
式(X)化合物可按以下方法制備將式(XI)化合物 其中R4、R5、R19、R20、R21、m和n如上文式(X)化合物所定義，與式(XII)化合物反應 其中R2、R3、R26、x和y如式(X)所定義，且L2為鹵素如溴。
在這種方法中，式(XI)化合物最初與立體位阻的硼烷化合物反應，例如環(huán)狀的硼烷衍生物如9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷、thexylborane、兒茶酚硼烷或disiamylborane，接著在催化劑和膦和堿的存在下與(XII)化合物偶合，催化劑如乙酸鈀、PdCl2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3；膦如三苯基膦、(二叔-丁基膦基)聯(lián)苯、三環(huán)己基膦、三異丙基膦、三環(huán)戊基膦或三叔-丁基膦；和堿如磷酸鉀或磷酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈉、或乙酸鈉水溶液。
例如式(XI)化合物可按以下方法制備將式(XIII)化合物 其中R19、R20和R21如前所定義；與式(XIV)化合物反應L1CR4R5(CH2)m-O-(CH2)n-2CH＝CH2(XIV)其中L1、R4、R5、m和n如式(VII)所定義。
式(XIII)化合物為本領域已知化合物(如EP-A0947498或WO02/070490)或可由本領域技術人員容易制備。
在DE 3524990中可發(fā)現(xiàn)關于制備(XIII)化合物(其中R19為基團(v))的更多詳細資料；在EP-A-162576中可發(fā)現(xiàn)關于制備(XIII)化合物(其中R19為基團(ii)、(viii)和(xvi))的更多詳細資料；在EP-A-220054中可發(fā)現(xiàn)制備化合物(XIII)(其中R19為基團(iv))更多詳細資料；在GB2165542中可發(fā)現(xiàn)關于制備(XIII)化合物(其中R19為基團(xi))的更多詳細資料；在GB 2230523中可發(fā)現(xiàn)關于制備(XIII)化合物(其中R19為基團(c))的更多詳細資料。
式(XIV)化合物可通過標準方法制備，例如從相應的二鹵烷烴和羥基烯烴通過常規(guī)化學制備，典型地在無機堿如氫氧化鈉水溶液存在下，在銨鹽如溴化四烷基銨存在下、在相轉移條件下。
式(XII)化合物可按以下方法制備將式(XV)化合物 與堿如二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在如四氫呋喃的溶劑中反應，接著與下式烯基鹵反應L2(CH2)xCH＝CHR26或者，當式(XII)中x和y各自有不同的值時，分步與L2(CH2)xCH＝CHR26和L2(CH2)yCH＝CHR26反應。
或者，當x和/或y表示零時，可使部分-SO2CH(CH＝CHR26)2或-SO2CH2CH＝CHR26通過常規(guī)方法直接與芳環(huán)偶合。
式(XV)化合物可通過例如Tet.Letts.1994，35，9063中所述的標準方法制備。
將認識到式(IV)化合物(其中R1表示-SO2R6，R6表示環(huán)烯基)還可通過方法(b)用式(XVI)化合物制備
其中R4、R5、R19、m和n如式(II)化合物所定義，而式(XVI)化合物可通過將式(VI)化合物與式(XIV)化合物反應制備，其方法類似于(XIII)化合物與(XIV)化合物的反應。
還將認識到形成環(huán)烯基R6的步驟可在反應的任何方便步驟完成。然而，為了保留環(huán)烯基部分，這個步驟應在任何涉及氫化、硼氫化或氧化反應的步驟后面進行。
在再一個方法(c)中，式(I)、(II)或(III)化合物可按以下方法制備將式(XIII)胺 其中R19表示任選保護形式的Ar，且R20和R21各自獨立為氫或保護基團，如上文式(II)所定義；用式(XVII)化合物烷基化 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)化合物所定義，且L1為離去基團例如鹵素(典型地為溴)或磺酸酯如鹵代烷基磺酸酯(通常是三氟甲基磺酸酯)；接著用上述用于式(II)化合物脫保護的常規(guī)方法除去任何保護基團。
式(XIII)化合物與式(XVII)化合物反應可任選在以下條件下進行在有機堿如三烷基胺如二異丙基乙胺的存在下，在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中。
式(XVII)化合物可按以下方法制備將式(XIV)烯烴
L1CR4R5(CH2)m-O-(CH2)n-2CH＝CH2(XIV)其中L1、R4、R5、m和n如式(XI)所定義，與式(XVIII)化合物反應 其中R1、R2和R3如上文式(I)所定義，且L2是鹵素如溴；其方法類似于上文所述方法(b)中(XI)化合物與(XII)化合物的反應；或者將(XIV)化合物與式(XII)化合物反應，接著用上文所述方法(b)中的置換反應。
式(XVIII)化合物(其中R1為SR6、SOR6或SO2R6，R6表示環(huán)烷基)有市售，或可通過本領域技術人員熟知的方法制備。
式(XVII)化合物還可由下文所定義式(XX)化合物還原制備。
在還再一種方法(d)中，式(I)、(II)或(III)化合物可由式(XIX)化合物還原得到 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)所定義，R19表示任選保護形式的Ar，R20和R21各自獨立為氫或如上定義的保護基團。
該還原反應可在催化劑如鈀/碳或氧化鉑的存在下，通過任何合適的方法如氫化實現(xiàn)。
本領域技術人員將認識到，如果R1含有環(huán)烯基部分，它還將氫化成相應的環(huán)烷基部分。因此，當需要得到其中R1含有環(huán)烯基的產(chǎn)物時，這種方法就不適用。
將認識到當R19表示Ar，R20和R21各自表示氫時，還原反應將生成式(I)化合物，但當R19、R20和R21中的一個或多個含有或表示保護基團時，則還原反應將生成式(II)或(III)化合物，然后再脫保護，得到式(I)化合物。
式(XIX)化合物可按以下方法制備將如前所定義的式(XIII)化合物 與式(XX)化合物反應 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)化合物所定義，且L1如上文式(VII)化合物所定義。
式(XIII)化合物與式(XX)化合物的反應可任選在以下條件下進行在有機堿如三烷基胺如二異丙基乙胺的存在下，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中。
式(XX)化合物可按以下方法制備將如上文所定義的式(XVIII)化合物 與式(XXI)化合物偶合L1CR4R5(CH2)mO(CH2)n-2≡ (XXI)其中L1、R4、R5、m和n如上式(XV)化合物所定義。
或者，式(XIX)化合物可按以下方法制備將如上文所定義的式(XVIII)化合物與式(XXII)化合物或其鹽或溶劑化物反應
其中R4、R5、m、n和R19如式(XIX)化合物所定義，接著如方法(a)所述方法打開噁唑烷酮環(huán)。
式(XVIII)化合物與式(XXI)或(XXII)化合物的偶合可以便利地進行，其條件是在催化劑系統(tǒng)如二(三苯基膦)二氯化鈀的存在下，在銅催化劑如碘化亞銅存在下，和有機堿例如三烷基胺如三乙胺存在下，在合適的溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中。
式(XXII)化合物可以通過將如上文所定義的式(VI)化合物與如上文所定義的式(XXI)化合物偶合制備。
式(VI)化合物與式(XXI)化合物的偶合可在以下條件下完成在堿如金屬氫化物如氫化鈉、或者無機堿如碳酸銫存在下，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中。
式(XXI)化合物可通過常規(guī)化學從相應的二鹵烷烴和羥基炔制備，其典型條件是在無機堿如氫氧化鈉水溶液的存在下，在銨鹽如四烷基溴化銨存在、相轉移條件下。
在再一種方法(e)中，式(I)、(II)或(III)化合物可按以下方法制備將式(XXIII)化合物 其中R19如上所定義，且L3為如上L1或L2所定義的離去基團；或式(XXIV)化合物 其中R19如上所定義，與式(XXV)胺反應
接著用如上所述用于式(II)化合物脫保護的常規(guī)方法除去任何保護基團。
這個反應可在這類置換反應使用的常規(guī)條件下進行。
式(XXIII)和(XXIV)化合物可用本領域已知的方法制備。
式(XXV)化合物可通過式(XVII)化合物與胺R20NH2反應制備。
在再一種方法(f)中，式(I)、(II)或(III)化合物可按以下方法制備除去下式(IIa)化合物中的手性助劑 其中R1-R5、m和n如式(I)所定義，R19表示任選保護形式的Ar，R21表示氫或保護基團，R27表示手性助劑。
“手性助劑”是引入到分子中影響生成產(chǎn)物立體化學的部分，以后可全部或部分除去。手性助劑同時可起保護基團的作用。
許多手性助劑有市售，本領域技術人員將基于需要的性能，即需要的絕對立體化學和與使用方法相容來選擇手性助劑。適用于這種方法的手性助劑包括但不限于苯甘氨醇及其取代衍生物的S-異構體和/或R-異構體。
優(yōu)選手性助劑為下式部分或其單個對映體 其中R28表示C1-6烷基或任選取代的苯基或芐基，其中任選取代基為一個或多個獨立選自C1-6烷基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基或硝基的基團，如對-羥基苯基。
更優(yōu)選手性助劑為下式部分 其中R28如上所定義。或者其可為下式部分 其中R28如上定義。
優(yōu)選R28表示如上所述任選取代的苯基。最優(yōu)選R28表示未取代的苯基。
通常，在這種方法中的手性助劑可使用如披鈀碳催化劑或優(yōu)選使用氫氧化鈀(Pearlman催化劑)氫解除去。有利地是，當使用Pearlman催化劑時，除去手性助劑最有效。這種除去方法尤其適合R18為苯基或取代苯基的情況?；蛘撸鷦┧B接的氮可在氧化條件下衍生化形成N-氧化物，然后加熱除去以得到仲胺。
式(IIa)化合物可通過類似于如上述方法(c)的方法制備。
在公開的國際申請第WO/0196278號中可發(fā)現(xiàn)類似于路線(e)的方法詳述。
將認識到上述任何一條路線中，引入分子中各種基團和部分的合成步驟的具體順序可以改變。確保在方法一個步驟中引入的基團或部分不受隨后轉化和反應的影響，并選擇相應合成步驟的順序，這將在本領域技術人員知識范圍內(nèi)。因此，例如如前所述，當需要最終產(chǎn)物中R6表示環(huán)烯基部分時，其應在任何氫化、硼氫化或氧化反應后引入。
本發(fā)明的對映體化合物可按以下方法得到(i)分離相應的外消旋混合物中的成分，例如通過手性色譜柱、酶拆分方法，或制備和分離合適的非對映異構體，(ii)用上述方法從合適的手性中間體直接合成，或者(iii)對映選擇性氧化硫原子。
式(I)或(Ia)化合物任選轉化為相應的鹽可通過與合適的酸或堿反應方便地實現(xiàn)。式(I)或(Ia)化合物任選轉化為相應的溶劑化物或生理功能性衍生物可通過本領域技術人員已知的方法實現(xiàn)。
在一個優(yōu)選的實施方案中，如上所述的任何方法中，R19表示以下基團(ia) 以便最終產(chǎn)物為式(Ia)化合物。
根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供一種新中間體，用于制備式(I)和/或(Ia)化合物，例如如上所定義的式(II)、(III)、(IV)、(X)或(XIX)化合物，或在下文具體實施例中命名的化合物，或它們的旋光異構體、鹽或保護的衍生物。
附圖簡述
圖1顯示4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-氯苯磺酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
圖2顯示4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-聯(lián)苯磺酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
圖3顯示4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚的萘-2-磺酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
圖4顯示4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-溴苯磺酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
圖5顯示4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚3-甲苯磺酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
為了更好地理解本發(fā)明，提供以下實施例來說明。
合成實施例實施例中用到的縮寫如下LC液相色譜LCMS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)儀RT保留時間THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺MeCN乙腈PPh3三苯基膦AcOH冰醋酸EtOAc乙酸乙酯PE石油醚EtOH乙醇bp沸點ca大約h小時min分鐘所有溫度以攝氏溫度表示。
硅膠指Merck硅膠60產(chǎn)品編號7734。
快速層析硅膠指Merck硅膠60產(chǎn)品編號9385。
Biotage指含KP-Sil在快速12i色譜儀上運行的預填充硅膠柱。
SPE Bond Elut為在平行純化中使用的預填充柱，通常在真空下使用。這些產(chǎn)品購自Varian。
NMR實驗在400MHz(除非另外指出)進行。
LCMS在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上操作，用含0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨的水溶液(溶劑A)和含0.05％HCO2H及5％水的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，用以下洗脫梯度0-0.7min0％B；0.7-4.2min 100％B；4.2-5.3min 100％B；5.3-5.5min 0％B，流速3ml/min。在Fisons VG Platform分光計上用電噴霧正離子和負離子模式(ES+ve和ES-ve)記錄質(zhì)譜。
圖譜上顯示的XRPD解析在Phillips X′pert Pro粉末衍射計上進行，衍射計型號為PW3040/60，系列號為DY1379，使用X′Celerator檢測器。方法以0.0167度2θ步幅從2至40度2θ運行，每步的累集時間為31.75秒。
實施例14-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)6-溴己基4-(3-溴苯基)丁基醚于環(huán)境溫度下，攪拌4-(3-溴苯基)丁-1-醇(18g)(EP 0 995 752Al)、1，6二溴己烷(48ml)、溴化四丁基銨(1.5g)和50％氫氧化鈉水溶液(500ml)的混合物2天。將混合物傾入水(1000ml)中并萃取至乙酸乙酯。用水洗滌合并的萃取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。剩余油狀物經(jīng)biotage柱純化，先用石油醚(40-60℃)洗脫，然后用石油醚(40-60℃)-乙醚(9∶1)洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(18g)。LCMS RT＝4.34min。
ii)6-溴己基4-(3-碘苯基)丁基醚于-85℃、氮氣下，向攪拌的6-溴苯基4-(3-溴苯基)丁基醚(21g)的無水四氫呋喃(150ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；50ml)。15分鐘后，在20分鐘內(nèi)滴加碘(19.8g)的THF(100ml)溶液。然后使溶液升溫到0℃，加入亞硫酸氫鈉水溶液。將混合物傾入水中并萃取至醚中。合并的萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速硅膠層析柱(1Kg)純化，以環(huán)己烷-醚(9∶1)洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(17g)。LCMS RT＝4.41min。
iii)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基亞氨基二碳酸二(叔丁基)酯于氮氣下，向攪拌下2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酮(GIaxo，DE 3513885，1985)(61.8g)和亞氨基二碳酸二-叔丁基酯(47.15g)的乙腈(600ml)懸浮液中加入碳酸銫(70.4g)。于21℃劇烈攪拌24h后，混合物用水(約800ml)稀釋，產(chǎn)物用乙醚(1L，然后200ml)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮至約400ml。過濾，收集白色結晶，用乙醚洗滌，干燥得到題述化合物(24.4g)δ(CDCl3)7.78(1H，dd，J8，2Hz)，7.65(1H，brs)，6.87(1H，d，J8Hz)，4.97(2H，s)，4.88(2H，s)，1.56(6H，s)和1.48(18H，s)。進一步濃縮母液又得到產(chǎn)物(13.8g)。母液經(jīng)過硅膠層析，蒸發(fā)適量洗脫液，用乙醚研磨，再得到產(chǎn)物(7.1g)。
iv)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯于21℃下，向攪拌下2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基亞氨基二碳酸二(叔丁基)酯(352.55g)的二氯甲烷(3.6L)溶液中加入三氟乙酸(92ml)，攪拌反應物1.5小時。加入NaOH水溶液(1.75L)，10min后將各相分離。有機層用水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)成油。在高真空下貯存過夜，然后用己烷∶乙醚(3∶1)研磨，得到粗品(226.61g)。用乙醚重結晶純化，得到題述化合物(122.78g)。將母液蒸發(fā)，經(jīng)過Biotage柱層析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，再得到產(chǎn)物(61.5g)。LCMS RT＝3.37min。
v)(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥乙基氨基甲酸叔丁基酯于0℃、氮氣下，向1M(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼雜環(huán)戊二烯的甲苯(56ml)溶液中緩緩加入2M硼烷-二甲基硫醚的THF(28ml)溶液。再緩緩加入2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(108.2g)的THF(1.3L)溶液，溫度保持低于5℃，接著在50min內(nèi)加入2M硼烷-二甲基硫醚的THF(252ml)溶液。1小時后，在冷卻下加入2M鹽酸(170ml)，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。濃縮溶液，經(jīng)過快速硅膠(800g)層析純化產(chǎn)物，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1然后3∶1)順序洗脫，得到題述化合物(93.3g)，LCMS RT＝3.31min。
vi)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮于氮氣下，冷卻使內(nèi)部溫度保持在0℃，向攪拌下氫化鈉(60％油分散液，11.9g)的DMF(160ml)溶液中滴加(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥乙基氨基甲酸叔丁基酯(86.37g)的DMF(600ml)溶液。于21℃攪拌混合物2小時。將混合物再冷卻至0℃，加入2M鹽酸(134ml)。混合物用水稀釋，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次。溶液用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到題述化合物(63.55g)LCMS RT＝2.66min。
vii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-{6-[4-(3-碘苯基)丁氧基]己基}-1，3-噁唑烷-2-酮于氮氣下，向攪拌、冷卻(冰浴)的(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-噁唑烷酮(5.47g)的無水DMF(50ml)溶液中加入氫化鈉(60％分散在油中，1.26g)，于5℃攪拌混合物15min。然后在10min內(nèi)滴加6-溴己基4-(3-碘苯基)丁基醚(10.7g)的DMF(30ml)溶液。在環(huán)境溫度下攪拌混合物2小時，然后傾入氯化銨水溶液中，萃取至乙酸乙酯中。合并的萃取液用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘渣經(jīng)biotage柱(90g)純化，用醚-己烷(3∶2)洗脫，得到題述化合物(9.8g)。LCMSRT＝4.20min。
viii)(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基硫基)苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮于室溫、氮氣下，攪拌(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-{6-[4-(3-碘苯基)丁氧基]己基}-1，3-噁唑烷-2-酮(1.8g)、1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(86mg)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(180mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)和三乙胺(2ml)溶液10分鐘。加入環(huán)戊基硫醇(0.63ml)，于60℃加熱該混合物1h。然后將混合物冷卻，傾入水中并萃取至二氯甲烷中。萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。剩余油狀物經(jīng)biotage柱(90g)純化，以醚-己烷(3∶2)為洗脫劑然后換為醚為洗脫劑。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(1.07g)。LCMS RT＝4.31min。
ix)(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮于室溫下，向攪拌下(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基硫基)苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.0g)的乙醇(20ml)和水(10ml)溶液中加入高碘酸鈉(1.5g)。2h后，將溶液在真空下濃縮(約50％體積)，用水稀釋并萃取至二氯甲烷中。萃取液用硫酸鈉干燥并蒸干。剩余油狀物經(jīng)biotage柱(40g)純化，以乙酸乙酯為洗脫劑。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(0.68g)。LCMS RT＝3.66min。
x)(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇攪拌(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.14g)和三甲基甲硅烷醇(trimethyl silanolate)鉀(0.45g)的四氫呋喃(10ml)溶液，加熱回流2h。將混合物傾入磷酸鹽緩沖液(pH5，50ml)并萃取至乙酸乙酯。用水洗滌萃取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。剩余油狀物經(jīng)biotage柱(8g)純化，以二氯甲烷-乙醇-0.88氨水(100∶8∶1)為洗脫劑。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(0.11g)LCMS RT＝2.89min。
xi)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽攪拌(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0.1g)的冰醋酸(5ml)和水(0.2ml)溶液，在82℃下加熱40min。將溶液蒸干，得到澄清油狀的題述化合物(0.075g)。LCMS＝2.61min ES+Ve 532(MH+)。
實施例24-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽(異構體1)i)(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(異構體1)用類似于實施例1 ix)所述方法制備。
使用chiracel OD柱(5cm×20cm)，以庚烷-乙醇(4∶1)為洗脫劑分離非對映異構體。得到澄清油狀的題述化合物(0.198g)。LCMSRT＝3.69min。
ii)(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(異構體1)用類似于實施例1 x)所述方法制備。
LCMS RT＝2.90min。
iii)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽(異構體1)用類似于實施例1 xi)所述方法制備。
LCMS RT＝2.60min，ES+ve 532(MH+)。
實施例34-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽(異構體2)i)(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(異構體2)用實施例1 ix)所述方法制備。
LCMS RT＝3.68min。
ii)(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(異構體2)用類似于實施例1 x)所述方法制備。
LCMS RT＝2.89min。
iii)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽(異構體2)用類似于實施例1 xi)所述方法制備。
LCMS RT＝2.60min，ES+ve 532(MH+)。
實施例44-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊磺?；?苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮向攪拌、冷卻(冰浴)下(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.097g)的DCM(10ml)溶液中加入3-氯過苯甲酸(0.088g)。于室溫下攪拌溶液0.5h。溶液用DCM稀釋，用2N氫氧化鈉溶液、水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到題述化合物(0.085g)LCMS RT＝3.78min。
ii)(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇攪拌(5R)-3-(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮和三甲基甲硅烷醇鉀(240mg)在THF(6ml)中的混合物，加熱回流1.5h。將混合物傾入磷酸鹽緩沖液(pH5)并萃取至DCM中。萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到題述化合物(120mg)。LCMS RT＝2.93min。
iii)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽攪拌(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(110mg)的冰AcOH(5ml)和水(0.3ml)溶液，于85℃加熱40min。將溶液蒸干，殘渣經(jīng)二氧化硅BiotageTM柱層析純化，以DCM-EtOH-氨水(50∶8∶1)為洗脫劑。將殘渣溶于MeOH，用冰AcOH處理并除去溶劑，得到題述化合物(76mg)。LCMS RT＝2.6min，ES+ve 548。
實施例54-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)1-{4-[(6-溴己基)氧基]丁-1-炔基}-4-(環(huán)戊基磺酰基)苯攪拌4-溴苯基環(huán)戊基砜(EP 683172 A1)(0.5g)與N，N-二異丙基乙胺(3.33ml)的DMF(15ml)溶液，用二(三苯基膦)二氯化鈀(50mg)和碘化銅(13.68mg)處理。于氮氣下加熱溶液至70℃，滴加4-[(6-溴己基)氧基]丁-1-炔(DE 3513885 A1)和N，N-二異丙基乙胺(1.66ml)的DMF(5ml)溶液?；旌衔镉?0℃攪拌19h。將反應混合物冷卻至室溫，傾于水中并用EtOAc萃取3次。萃取液用硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱(100g)純化，采用0％到30％乙醚/環(huán)己烷(GradmasterTM)梯度。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(280mg)。LCMS RT＝3.93min。
ii)(1R)-2-{[6-({4-[4-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇攪拌1-{4-[(6-溴己基)氧基]丁-1-炔基}-4-(環(huán)戊基磺?；?苯(280mg)的DMF(10ml)溶液，加入(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(WO 0266422 A1)(170mg)和二異丙基乙胺(165μl)。混合物于50℃加熱22h，然后冷卻至室溫。將混合物溶于EtOAC，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅bond elut SPE柱(10g)純化，以0％到30％[MeOH-氨水(10∶1)]/DCM(GradmasterTM)梯度洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(127mg)。LCMS RT＝2.87min。
iii)(1R)-2-[(6-{4-[4-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇將(1R)-2-{[6-({4-[4-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(127mg)的EtOAc(10ml)溶液經(jīng)鈀/碳催化劑(50％水重量，6.35mg)氫化19h。過濾除去催化劑，將濾液蒸干。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅bond elut SPE柱(5g)純化，以0％到20％[MeOH-氨水(10∶1)]/DCM(GradmasterTM)梯度洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(65mg)。LCMS RT＝2.85min。
iv)4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)-苯酚乙酸鹽用實施例1 xi)所述方法制備。
LCMS RT＝2.60min，ES+ve 548(MH)+。
實施例64-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)己基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)3-溴苯基環(huán)己基硫醚攪拌3-溴苯硫醇(5.00g)的DMF(100ml)溶液，加入環(huán)己基溴(4.31g)和碳酸鉀(7.31g)。于室溫、氮氣下，攪拌該混合物18h。將反應混合物于2N鹽酸和EtOAc之間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，減壓除去溶劑，得到題述化合物(3.89g)。Tlc(二氧化硅)(環(huán)己烷-乙醚4∶1)Rf＝0.90。
ii)3-溴苯基環(huán)己基砜于氮氣下，攪拌3-溴苯基環(huán)己基硫醚(3.89g)的DCM(200ml)溶液，用間-氯過苯甲酸(純度57％，8.69g)處理，于室溫攪拌1.5h。將反應混合物傾入水中，用亞硫酸鈉水溶液洗滌直至無過酸殘留。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，減壓除去溶劑，得到題述化合物(3.63g)。LCMS RT＝3.33min。
iii)1-{4-[(6-溴己基)氧基]-1-丁炔-1-基}-3-(環(huán)己基磺酰基)苯用實施例5 i)所述方法制備。
LCMS RT＝3.98min。
iv)(1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)己基磺?；?苯基]-3-丁炔-1-基}氨基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇用實施例5ii)所述方法制備。
LCMS RT＝2.92min。
v)(1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)己基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇用實施例5 iii)所述方法制備。
LCMS RT＝2.94min。
vi)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)己基磺酰基)苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽用實施例1 xi)所述方法制備。
LCMS RT＝2.69min，ES+ve 561(MH)+。
實施例74-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-環(huán)戊烯-1-基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)1-[(1-烯丙基丁-3-烯基)磺?；鵠-3-溴苯于-78℃、氮氣下，攪拌3-溴苯基甲基砜(Tet.Lett.1994，35，9063；4.74g)的THF(200ml)溶液，滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF溶液(19ml，1.06M)。攪拌混合物25min后，加入烯丙基溴(2.44g)的THF(10ml)溶液。于-78℃攪拌混合物1.5h，然后用氯化銨水溶液猝滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱(100g)純化，以5％-40％乙醚/環(huán)己烷(GradmasterTM)梯度洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(1.66g)。LCMS RT＝3.40min。
ii)4-[(6-溴己基)氧基]-1-丁烯于室溫、氮氣下，劇烈攪拌1，6-二溴己烷(18.30g)、3-丁烯-1-醇(2.15ml)、溴化四丁基銨(0.81g)和10N氫氧化鈉(25ml)18h。分配反應混合物于水和EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱(100g)純化。用環(huán)己烷洗脫過量的1，6-二溴己烷。用5％乙醚/環(huán)己烷洗脫，減壓除去溶劑，得到題述化合物(4.52g)。Tlc-二氧化硅(5％乙醚/環(huán)己烷)Rf＝0.44。
iii)(5R)-3-[6-(3-丁烯-1-基氧基)己基]-5-(22-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮于氮氣下，向(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(WO 0266422)(2.00g)的DMF(25ml)溶液中加入氫化鈉(60％分散在礦物油中，0.38g)，于室溫下攪拌混合物15min。滴加4-[(6-溴己基)氧基]-1-丁烯(2.07g)的DMF(5ml)溶液，攪拌混合物3h。將反應物用水猝滅并分配于水和EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱(50g)純化，以10％-30％ EtOAc/環(huán)己烷(GradmasterTM)梯度洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(2.66g)。LCMS RT＝3.47min。
iv)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{[4-(3-{[1-(2-丙烯-1-基)-3-丁烯-1-基]磺?；鶀苯基)丁基]氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮向(5R)-3-[6-(3-丁烯-1-基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.00g)的THF(2ml))溶液中加入0.5M9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)的THF(6ml)溶液。于室溫、氮氣下，攪拌該溶液2h。加入磷酸鉀(1.05g)的水(1.5ml)溶液，然后加入1-[(1-烯丙基丁-3-烯基)磺?；鵠-3-溴苯(0.78g)、乙酸鈀(6mg)和PPh3(13mg)。于60℃劇烈攪拌混合物22h。使混合物重回到室溫，然后分配于水和EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱(50g)純化，以30％-50％ EtOAc/環(huán)己烷(GradmasterTM)梯度洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(1.20g)。LCMS RT＝3.91min。
v)(5R)-3-[6-({4-[3-(3-環(huán)戊烯-1-基磺酰基)苯基]丁基}氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮將(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{[4-(3-{[1-(2-丙烯-1-基)-3-丁烯-1-基]磺?；鶀苯基)丁基]氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.5g)的DCM(25ml)溶液脫氧5min。加入亞芐基-二(三環(huán)己基膦)-二氯化釕(32mg)，于氮氣下將混合物加熱回流55min。使反應冷卻，將殘渣經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱(10g)純化。用EtOAc-環(huán)己烷(2∶3)洗脫，得到題述化合物(0.38g)。LCMS RT＝3.70min。
vi)(1R)-2-{[6-({4-[3-(3-環(huán)戊烯-1-基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇攪拌(5R)-3-[6-({4-[3-(3-環(huán)戊烯-1-基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(360mg)的THF(12ml)溶液，加入三甲基甲硅烷醇鉀(0.11g)，混合物于70℃加熱2h。再加入三甲基甲硅烷醇鉀(0.05g)，并在4h后再加一次。6h后使混合物冷卻并分配于EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干。剩余油狀物經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱(10g)純化，以MeOH/DCM(0-7％)(GradmasterTM)梯度洗脫。蒸發(fā)合適的流份，得到題述化合物(120mg)。LCMS RT＝2.79min。
vii)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-環(huán)戊烯-1-基磺酰基)苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽用實施例1 xi)(PG 49791)所述方法制備。
LCMS RT＝2.53min，ES+ve 545(MH)+。
實施例84-((1R)-2-{[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]戊基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)1-溴-3-(環(huán)戊基硫基)苯將碘代環(huán)戊烷(3.93ml)加入3-溴苯硫醇和碳酸鉀(5.4g)在丙酮(50ml)中的混合物中，于氮氣下攪拌反應物1.5h。再加入碘代環(huán)戊烷(2ml)，攪拌混合物1h。蒸發(fā)溶劑，將殘渣于水和EtOAc之間分配。合并的有機萃取液用氫氧化鈉(2N)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。將所得油狀物經(jīng)二氧化硅biotageTM層析純化，以環(huán)己烷為洗脫劑，得到題述化合物(3.6g)。LCMS RT＝4.1min。
ii)1-(環(huán)戊基硫基)-3-碘苯于-60℃、氮氣下，向1-(環(huán)戊基硫基)-3-溴苯(3.6g)的無水THF(40ml)溶液中加入正丁基鋰(10ml，1.6M己烷溶液)。攪拌15min后，滴加碘(4.3g)的無水THF(30ml)溶液，使溶液升溫到0℃。將含水THF加入到該褐色溶液中，隨后加入亞硫酸鈉水溶液。所得無色溶液用乙醚萃取，合并的有機萃取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘渣經(jīng)二氧化硅柱層析純化，以環(huán)己烷為洗脫劑。得到題述化合物(1.8g)。LCMS RT＝4.1min。
iii)1-(環(huán)戊基磺?；?-3-碘苯于0℃下，向1-(環(huán)戊基硫基)-3-碘苯(1.8g)的DCM(40ml)溶液中分次加入間-氯過苯甲酸(4.3g)。于室溫下攪拌混合物2h，溶液用亞硫酸鈉水溶液洗滌。有機相經(jīng)過氧化鋁墊，以環(huán)己烷-EtOAc(1∶1)洗脫。得到淺黃色泡沫狀的題述化合物(1.7g)。LCMS RT＝3.3min。
iv)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氨雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-(4-戊炔-1-基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮于0℃、氮氣下，將(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(實施例1 vi)(500mg)的DMF(15ml)溶液用氫化鈉(60％分散在礦物油中，96mg)處理，混合物于20℃攪拌10min。加入6-溴己基4-戊炔-1-基醚(WO 02/066422)(545mg)的DMF(1ml)溶液，于20℃攪拌混合物18h。加入磷酸鹽緩沖液(pH6.5)和水，混合物用EtOAc萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑得到殘渣，將殘渣經(jīng)硅膠快速層析純化。用EtOAc-PE(2∶3)洗脫，得到題述化合物(700mg)。LCMS RT＝3.48min。
v)(5R)-3-[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]-4-戊炔-1-基}氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮將(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-(4-戊炔-1-基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮(207mg)和1-(環(huán)戊基磺?；?-3-碘苯(實施例8iii)(202mg)的MeCN(8ml)和三乙胺(4ml)溶液通過鼓泡通入氮氣流10min以除去氧氣。加入碘化亞銅(I)(10mg)和(三苯基膦)二氯化鈀(II)(18mg)，于20℃攪拌混合物4h。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘渣經(jīng)SPE二氧化硅bond elut柱(10g，二氧化硅)純化。以DCM(1體積)、EtOAc-環(huán)己烷(1∶4)(3體積)、EtOAc-環(huán)己烷(1∶3)(1體積)然后EtOAc-環(huán)己烷(1∶1)(3體積)洗脫，得到題述化合物(243mg)。LCMS RT＝3.79min。
vi)(5R)-3-[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]戊基}氧基)己基]-5-(2，2二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮將(5R)-3-[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]-4-戊炔-1-基}氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(215mg)的EtOAc(10ml)和EtOH(10ml)溶液用氧化鉑(30mg)氫化。待氫吸收中止后，混合物經(jīng)硅藻土過濾，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到題述化合物(200mg)。LCMS RT＝3.83min。
vii)(1R)-2-{[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]戊基}氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇用類似于實施例1 x所述方法制備。
LCMS RT＝2.93min。
viii)4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]戊基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽用類似于實施例1 xi所述方法制備。
LCMS RT＝2.67min ES+ve 562(MH)+。
實施例94-((1R)-2-{[7-({3-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丙基}氧基)庚基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[7-(2-丙炔-1-基氧基)庚基]-1，3-噁唑烷-2-酮用類似于實施例8 iv所述方法制備。
LCMS RT＝3.44min。
ii)(5R)-3-[7-({3-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]-2-丙炔-1-基}氧基)庚基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮用類似于實施例8 v所述方法制備。
LCMS RT＝3.75min。
iii)(5R)-3-[7-({3-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丙基}氧基)庚基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮用類似于實施例8 vi所述方法制備。
LCMS RT＝3.76min。
iv)(1R)-2-{[7-({3-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丙基}氧基)庚基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇用類似于實施例1 x所述方法制備。
LCMS RT＝2.86min。
v)4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丙基}氧基)庚基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽用類似于實施例1 xi所述方法制備。
LCMS RT＝2.59min ES+ve 548(MH)+。
實施例104-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?-5-甲基苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽i)1-(環(huán)戊基硫基)-3-碘-5-甲基苯于20℃、氮氣下，攪拌1，3-二碘-5-甲基苯(2.00g)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(20mg)、二(二苯基膦基)二茂鐵(22mg)、三乙胺(1.5ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的混合物1h。加入環(huán)戊硫醇(0.15ml)，于60℃加熱混合物18h。將混合物冷卻到20℃，用磷酸鹽緩沖液(pH6.5)和水處理。混合物用EtOAc萃取，萃取液用硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑得到殘渣，將殘渣經(jīng)FlashmasterTM層析(二氧化硅，70g)純化。以環(huán)己烷洗脫，得到題述化合物(444mg)。LCMS RT＝4.21min。
ii)1-(環(huán)戊基磺?；?-3-碘-5-甲基苯于20℃、氮氣下，將1-(環(huán)戊基硫基)-3-碘-5-甲基苯(440mg)的DCM(20ml)溶液用3-氯過苯甲酸(1.046g，純度57-86％)處理，混合物于20℃攪拌2h。加入0.5M焦亞硫酸鈉水溶液，于20℃劇烈攪拌混合物18h。分層，有機相用0.5M焦亞硫酸鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，于真空蒸發(fā)溶劑。殘渣經(jīng)SPE bond elut柱(2×10g，二氧化硅)純化。以DCM(5體積)洗脫，得到題述化合物(425mg)。LCMS RT＝3.36min。
iii)(5R)-3-[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)-5-甲基苯基]-3-丁炔-1-基}氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮以類似于實施例8v所述方法，用(5R)-3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(WO0266422)制備。
LCMS RT＝3.81min。
iv)(5R)-3-[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)-5-甲基苯基]丁基}氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮用類似于實施例8 vi所述方法制備。
LCMS RT＝3.86min。
v)(1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?-5-甲基苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇用類似于實施例1 x所述方法制備。
LCMS RT＝2.91min。
vi)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?-5-甲基苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-(羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽用類似于實施例1 xi所述方法制備。
LCMS RT＝2.66min ES+ve 562(MH)+。
實施例11N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-羥基苯基]甲磺酰胺i)1-{4-[(6-溴己基)氧基]-1-丁炔-1-基}-3-(環(huán)戊基磺?；?苯將4-[(6-溴己基)氧基]-1-丁炔(DE 3513885 A1)(288.9mg)和1-(環(huán)戊基磺酰基)-3-碘苯(500mg)的MeCN(20ml)和三乙胺(345μl)溶液用碘化銅(11.78mg)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(43.4mg)處理，于室溫下攪拌3h。將反應混合物于EtOAc和水之間分配，有機相用硫酸鎂干燥并于真空下濃縮?；旌衔锝?jīng)柱層析(SPE bond elut，梯度0％-40％乙醚/環(huán)己烷)純化，得到題述化合物。
LCMS RT＝3.83min 441(M+NH4)+。
ii)1-{4-[(6-溴己基)氧基]丁基}-3-(環(huán)戊基磺酰基)苯向盛有鈀/碳[50％水重量](43mg)的真空瓶中加入1-{4-[(6-溴己基)氧基]-1-丁炔-1-基}-3-(環(huán)戊基磺?；?苯(304mg)的EtOAc(10ml)溶液。將混合物氫化19h。過濾除去催化劑，濾液于真空下濃縮，得到題述化合物。LCMS RT＝3.92min。
iii)N-{5-(溴乙?；?-2-[(苯甲基)氧基]苯基}-N-(苯甲基)甲磺酰胺在10℃以下，將N-{5-乙?；?2-[(苯甲基)氧基]苯基}-N-(苯甲基)甲磺酰胺(J.Med Chem 1977，20，687-92)(1.18g)的THF(50ml)溶液用苯基三甲基三溴化銨(1.08g)處理，攪拌6h。反應混合物用冷水猝滅，然后過濾。將濾液分配于乙醚和水之間，有機相用硫酸鎂干燥，于真空下除去溶劑?；旌衔锝?jīng)二氧化硅柱層析(SPE bond elut，梯度0-45％EtOAc-環(huán)己烷)，得到題述化合物。LCMS RT＝3.48min。
iv)N-{5-((1R)-1-羥基-2-{[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]氨基}乙基)-2-[(苯甲基)氧基]苯基}-N-(苯甲基)甲磺酰胺將N-{5-(溴乙?；?-2-[(苯甲基)氧基]苯基}-N-(苯甲基)甲磺酰胺(570mg)的THF(15ml)溶液用N，N-二異丙基乙胺(0.41ml)和(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(glycinol)(191.8mg)處理。于室溫下，將混合物攪拌5h。于真空下除去溶劑，使所得固體懸浮在無水MeOH(15ml)中。將所得懸浮液冷卻到0℃，用碳酸鈣(359mg)處理并攪拌0.5h。于0℃，將反應混合物分次用NaBH4(88.8mg)處理，然后升溫到室溫并攪拌64h?；旌衔镉谡婵障聺饪s，將殘渣分配于EtOAc和水之間。有機相用硫酸鎂干燥并于真空下濃縮?；旌衔锝?jīng)柱層析純化(SPE，0-15％[MeOH-氨水(10∶1)]/DCM梯度)，得到題述化合物(360mg)。LCMS RT＝2.75min。
v)N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羥乙基]-2-羥基苯基}甲磺酰胺向盛有氫氧化鈀(70.8mg)和鈀/碳[50％水，重量](70.8mg)的真空瓶中加入N-(5-((1R)-1-羥基-2-{[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]氨基}乙基)-2-[(苯甲基)氧基]苯基}-N-(苯甲基)甲磺酰胺(354mg)的EtOH(15ml)和AcOH(3ml)溶液。將混合物氫化19h。過濾除去催化劑，濾液于真空下濃縮。混合物經(jīng)柱層析純化(Oasis柱，0-50％MeOH/水)，得到題述化合物。LCMS RT＝0.35min。
vi)N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-羥苯基]甲磺酰胺將N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羥乙基]-2-羥基苯基}甲磺酰胺(33.2mg)加入1-{4-[(6-溴己基)氧基]丁基}-3-(環(huán)戊基磺?；?苯(實施例1 v.)(50mg)的DMF(5ml)溶液中。反應混合物用N，N-二異丙基乙胺(29.3μl)處理并于室溫下攪拌113h。將反應混合物分配于EtOAc和水之間，有機萃取液用氯化銨洗滌，用硫酸鎂干燥并于真空下濃縮。殘渣經(jīng)柱DCM)純化，得到題述化合物。LCMS RT＝2.73min 610(M+H)+。
實施例124-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-氟苯酚i)2-疊氮基-1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]乙酮將2-溴-1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]乙酮(J.Med.Chem.1980，23，738-744)(1g)的無水DMF(2.5mL)溶液冷卻到15℃，用疊氮化鈉(220mg)分次處理。全部加完后，將反應混合物再攪拌1h。將反應混合物分配于EtOAc和水之間。有機相用水洗滌，合并的水相用EtOAc反萃取，合并的有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌3次，合并水相用EtOAc反萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并于真空下濃縮。殘渣經(jīng)二氧化硅柱層析純化，以己烷-EtOAc(4∶1和2∶1)洗脫，得到題述化合物(810mg)。LCMS RT＝3.61min。
ii)(1R)-2-疊氮基-1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]乙醇于0℃，將硼烷-二甲基硫醚的THF溶液(2M，0.03mL)加到(R)-2-甲基-CBS-硼雜噁唑烷的甲苯溶液(1M，0.06mL)中并攪拌。將反應混合物攪拌15min，然后滴加2-疊氮基-1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]乙酮(100mg)的THF溶液。再滴加硼烷-二甲基硫醚的THF(2M，0.03mL)溶液，于0℃攪拌反應混合物2h。滴加2M HCl水溶液(2mL)，攪拌反應混合物10min，然后將反應混合物分配于乙醚和水之間。有機相用2M HCl水溶液洗滌兩次，用飽和NaHCO3水溶液洗滌3次，再用水和鹽水洗滌。將有機相干燥并于真空下濃縮。殘渣經(jīng)硅膠柱層析純化，以DCM洗脫，得到題述化合物(470mg)。LCMS RT＝3.36min。
iii)(1R)-2-氨基-1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]乙醇將(1R)-2-疊氮基-1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]乙醇(410mg)的THF(8mL)和水(2mL)溶液用PPh3(410mg)處理并攪拌1h，然后再加入PPh3(220mg)。再攪拌4h后，反應混合物于真空下濃縮，將殘渣分配于EtOAc和水之間。有機相用5％NaHCO3水溶液洗滌三次，用硫酸鎂干燥并于真空下濃縮。殘渣經(jīng)硅膠層析純化，依次以DCM、1％MeOH/DCM、2％MeOH/DCM、含0.5％Et3N的5％MeOH/CM、含1％Et3N的20％MeOH/DCM)洗脫，得到題述化合物(260mg)。LCMS RT＝2.16min。
iv)(1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-{3-氟-4-[(苯甲基)氧基]苯基}乙醇按類似于實施例11(vi)所述方法，用(1R)-2-氨基-1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]乙醇制備，得到題述化合物。LCMS RT＝3.15min。
v)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-氟苯酚向盛有鈀/碳[50％水，重量]的真空瓶中加入(1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-{3-氟-4-[(苯甲基)氧基]苯基}乙醇(37mg)的EtOAc(8ml)和AcOH(2ml)溶液。將反應混合物氫化4h。濾去催化劑，濾液于真空下濃縮，得到題述化合物。LCMS RT＝2.60min 535(M+H)+。
實施例136-{2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)吡啶-3-酚乙酸鹽i)2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2-苯基-4H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯并[5，4-b]吡啶-6-基)乙醇按類似于實施例11 vi)所述方法，用2-氨基-1-(2-苯基-4H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯并[5，4-b]吡啶-6-基)乙醇(EP 220054 A2)制備，得到題述化合物。LCMS RT＝2.95min。
ii)6-{2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)吡啶-3-酚將2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-(2-苯基-4H-[1，3]二氧雜環(huán)己烯并[5，4-b]吡啶-6-基)乙醇(61mg)的水(5ml)和冰醋酸(5ml)溶液加熱回流0.5h。于真空下濃縮反應混合物，得到題述化合物。LCMS RT＝2.63min 548(M+H)+。
實施例145-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-8-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽i)5-[(1R)-2-(芐氨基)-1-羥乙基]-8-(芐氧基)喹啉-2(1H)-酮將8-(芐氧基)-5-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]喹啉-2(1H)-酮(0.102g)(WO9525104)溶于芐胺(0.5ml)中，在微波爐中于150℃加熱15min。于旋轉蒸發(fā)儀中蒸去過量芐胺，殘渣經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱純化，以MeOH/DCM-0.880氨水的混合溶劑洗脫，得到題述化合物(106mg)。LCMS RT＝2.30min。
ii)5-{(1R)-2-[[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基](苯甲基)氨基]-1-羥乙基}-8-[(苯甲基)氧基]-2(1H)-喹啉酮將5-[(1R)-2-(芐氨基)-1-羥乙基]-8-(芐氧基)喹啉-2(1H)-酮(40mg)溶于MeCN(2ml)中。加入N，N-二異丙基乙胺(0.03ml)和1-{4-[(6-溴己基)氧基]丁基}-3-(環(huán)戊基磺酰基)苯(實施例1v)(30mg)，于80℃、氮氣下，加熱反應混合物48h。然后混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，于真空下蒸發(fā)。殘渣經(jīng)二氧化硅SPE bondelut柱純化，以EtOAc-環(huán)己烷混合溶劑洗脫，得到題述化合物(13mg)。LCMS RT＝3.1min。
iii)5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽將5-{(1R)-2-[[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基](苯甲基)氨基]-1-羥乙基}-8-[(苯甲基)氧基]-2(1H)-喹啉酮(13mg)溶于EtOH(10ml)，加入冰醋酸(0.5ml)。將溶液用10％鈀/碳[50％水重量，4mg]和20％氫氧化鈀/碳(4mg)氫化20h。過濾除去催化劑，濾液于真空下蒸發(fā)。殘渣經(jīng)isolute氨丙基柱(2g)純化，以MeOH-DCM混合液洗脫。將含AcOH的合適流份蒸發(fā)，得到題述化合物的混合物(4mg)LCMS RT＝2.52min ES+ve 585(MH)+和5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-8-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽LCMS RT＝2.52min ES+ve 587(MH)+。
實施例155-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-羥基苯甲酰胺乙酸鹽i)N-芐基-6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己-1-胺將1-{4-[(6-溴己基)氧基]丁基}-3-(環(huán)戊基磺酰基)苯(實施例11 ii)(50mg)溶于芐胺(0.5ml)，在微波爐中于150℃加熱10min。真空中除去過量的芐胺，殘渣經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱純化，用EtOAc-環(huán)己烷混合物洗脫，得到題述化合物(40mg)，LCMS RT＝2.74min。
ii)5-{(1R)-2-[芐基(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(芐氧基)苯甲酰胺將N-芐基-6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己-1-胺(40mg)溶于無水THF(0.25ml)，加入{5-[(2R)-2-環(huán)氧乙烷基]-2-[(苯甲基)氧基]苯基}甲酰胺(23mg)(Organic Process Research & Development 1998，2，96-99)。將反應混合物在微波爐中于150℃加熱3h。除去溶劑并將殘渣經(jīng)二氧化硅SPE bond elut柱純化，以EtOAc-環(huán)己烷混合物洗脫，得到題述化合物(17mg)，LCMS RT＝3.1min。
iii)5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-羥基苯甲酰胺乙酸鹽將5-{(1R)-2-[芐基(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(芐氧基)苯甲酰胺(17mg)溶于EtOH(10ml)，加入冰醋酸(1ml)。將溶液用10％鈀/碳(50％水重量，7mg)和20％氫氧化鈀/碳(7mg)氫化20h。過濾除去催化劑，濾液于真空蒸發(fā)。殘渣經(jīng)isolute氨丙基柱(2g)純化，以MeOH-DCM混合物洗脫。將含AcOH的適當流份蒸發(fā)，得到題述化合物(5mg)，LCMS RT＝2.53min，ES+Ve 561(MH)+。
實施例16i)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚將4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚乙酸鹽(3.19g)(實施例4 iii.)用二氧化硅biotageTM柱層析純化，以DCM-MeOH-0.880氨水(100∶8∶1然后90∶10∶1)洗脫，得到題述化合物(1.6g)，LCMS RT＝2.6min。
實施例17實施例16化合物的以下鹽按如下所述方法制備L-門冬氨酸鹽將熱的L-門冬氨酸(2.55g)水(250ml)溶液加入到游離堿(10g)的乙醇(100ml)溶液中。將所得溶液蒸發(fā)至油狀物，將油狀物用水再蒸發(fā)兩次以確保除去乙醇，得到膠狀標題鹽。
1H NMR(DMSO，400MHz)δppm 1.27(m，4H)，1.42-1.66(m，12H)，1.71-1.88(m，4H)，2.29(dd，J＝6.7，16.0Hz，1H)，2.55(dd，J＝7.5，16.0Hz，1H)，2.76(m，6H)，3.31(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(t，J＝7.1Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.46(s，2H)，4.68(dd，J＝3.4，9.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.69(m，2H).
氨基磺酸鹽將氨基磺酸(1.86g)的水(50ml)溶液加入到游離堿(10g)的乙醇(100ml)溶液。將所得溶液蒸發(fā)至油狀物，將油狀物用水再蒸發(fā)兩次以確保除去乙醇，得到膠狀標題鹽。
1H NMR(DMSO，400MHz)6ppm 1.28(m，4H)，1.43-1.67(m，12H)，1.71-1.89(m，4H)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H)，2.92(m，3H)，3.03(dd，J＝2.7，12.5Hz，1H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(m，1H)，4.48(d，J＝4.8Hz，2H)，4.56(s，br，2H)，4.79(d，brJ＝10.1Hz，1H)，5.03(t，J＝5.3Hz，1H)，5.97(s，br，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.69(m，2H)，8.44(s，br，2H)，9.43(s，1H).
萘-2-磺酸鹽將游離堿(55mg)的丙-2-醇(0.5ml)溶液加入預先稱重、置于小瓶中的萘-2-磺酸水合物(27mg)中。將混合物加熱變成溶液，然后冷卻，于室溫攪拌2小時。所得固體經(jīng)過濾分離，用少量丙-2-醇洗滌，于50℃、真空下干燥，得到題述化合物結晶。
1H NMR(DMSO，400MHz)δppm 1.27(m，4H)，1.43-1.66(m，12H)，1.71-1.89(m，4H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(m，3H)，3.03(m，1H)，3.31(t，J＝6.6Hz，2H)，3.35(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(m，1H)，4.48(s，2H)，4.76(dd，J＝2.5，10.5Hz，1H)，5.98(s，br，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.56(m，2H)，7.69(m，2H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.97(m，1H)，8.14(s，1H)，8.42(s，br，2H)，9.42(s，1H).
該產(chǎn)物的XRPD譜如圖3所示。
實施例18實施例16化合物的下列鹽按如下所述方法制備i)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-甲基苯磺酸鹽將4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚(約25mg)的MeOH(0.45ml)溶液加入到對甲苯磺酸(9.5mg)中，除去所得溶劑。加入EtOAc(0.45ml)，所得混合物于微型反應震動器中攪拌，并交替加熱、冷卻4天。收集沉淀物，得到題述化合物結晶。
δ(CD3OD)7.74-7.67(4H，m)，7.58-7.50(2H，m)，7.34(1H，d)，7.22(2H，0.5AA′BB′)，7.15(1H，dd)，6.78(1H，d)，4.85(1H，dd)，4.63(2H，s)，3.66(1H，m)，3.47-3.37(4H，2xt)，3.14-2.97(4H，2xm)，2.75(2H，t)，2.35(3H，s)2.03-1.35(20H，5xm)ii)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-氯苯磺酸鹽于21℃，將4-氯苯磺酸(19mg)加入到4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚(55mg)(微熱溶解)的丙-2-醇(0.5ml)溶液中。幾分鐘后分離出結晶。收集結晶，用丙-2-醇沖洗，得到題述化合物結晶。
δ(DMSO-d6)9.40(1H，s)，8.42(2H，br s)，7.72-7.67(2H，m)，7.62-7.55(4H，m)，7.38(2H，m)，7.32(1H，d，J 2Hz)，7.05(1H，dd，J 2,8Hz)，6.75(1H，d，J 8Hz)，5.97(1H，br s)，5.00(1H，v br s)，4.76(1H，br d，J 9Hz)，4.49(2H，s)，3.75(1H m)，3.32(4H，部分模糊1)，3.10-2.87(4H，2m)，2.71(2H，t，J 7Hz)，1.90-1.25(20H，m).
該產(chǎn)物的XRPD譜見圖1。
iii)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-溴苯磺酸鹽按類似于以上實施例18(ii)方法制備，得到題述化合物結晶。
δ(DMSO-d8)9.40(1H，brs)，8.35(2H，v br s)，7.72-7.68(2H，m)，7.59-7.55(2H，m)，7.52(4H，m)，7.33(1H，d，J 2Hz)，7.05(1H，dd，J 2，8Hz)，6.75(1H，d，J 8Hz)，5.95(1H，br s)，5.01(1H，t，J 5Hz))，4.75(1H，br d，J 10Hz)，4.48(2H，d，J 5Hz)，3.75(1Hm)，3.38-3.28(4H，部分模糊 2t)，3.05-2.87(4H，2m)，2.71(2H，t，J 7Hz)，1.90-1.25(20H，m).
該產(chǎn)物的XRPD譜見圖4。
iv)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚3-甲苯磺酸鹽按類似于以上實施例18(ii)方法制備，得到題述化合物結晶。
δ(DMSO-d6)9.40(1H，br s)，8:35(2H，v br s)，7.72-7.67(2H，m)；7.58-7.55(2H，m)，7.42(1H，br s)，7.38(1H，br d，J 7Hz)，7.33(1H，d，J 2Hz)，7.18(1H，t，J 7Hz)，7.10(1H，br d，J 7Hz)，7.04(1H，dd，J 2.8Hz)，6.75(1H，d，J 8Hz)，5.95(1H，br s)，5.02(1H，t，J5Hz))，4.76(1H，br d，J 10Hz)，4.48(2H，d，J 5Hz)，3.75(1H，m)，3.38-3.28(4H，部分模糊2t)，3.06-2.88(4H，2m)，2.70(2H，t，J 7Hz)，2.29(3H，s)1.90-1.27(20H，m).
該產(chǎn)物的XRPD譜見圖5。
v)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-聯(lián)苯磺酸鹽按類似于以上實施例18(ii)方法制備，得到題述化合物結晶。
δ(DMSO-d8)9.31(1H，br s)，7.72-7.64(6H，m)，7.61(2H，m)，7.58-7.54(2H，m)，7.46(2H，br t，J 7Hz)，7.36(1H，tt，J 1,7Hz)，7,30(1H，d，J 1Hz)，7.03(1H，dd，J 1，8Hz)，6.73(1H，d，J 8Hz)，5.70(1H，br s)，4.97(1H，t，J 5Hz))，4.75(1H，m)，4.48(2H，d，J 5Hz)，3.78(1H m)，3.40-3.20(4H，部分模糊 2t)，2.98-2.80(4H，2m)，2.70(2H，t，J 7Hz)，1.90-1.22(20H，m).
該產(chǎn)物的XRPD譜見圖2。
生物活性體外測量化合物對人β1、2和3受體的效能和內(nèi)在活性方法1使用用人β2腎上腺素受體轉染的青蛙黑素細胞測定實施例1-4化合物的效能。細胞用褪黑激素溫育以便誘導色素聚集。作用于人β2腎上腺素受體的化合物誘導色素擴散。供試化合物的β2激動劑活性以它們誘導透過黑素細胞單層的透光度改變(色素擴散的結果)的能力進行評價。對人β2腎上腺素受體，所述實施例化合物的IC50值小于1μM。
方法2本發(fā)明化合物對人β2、1和3受體的效能還可用中國倉鼠卵巢細胞測定，這些細胞以報道基因共表達人受體。采用全細胞或源自這些細胞的膜進行研究。
三個β受體通過Gs G蛋白偶合以刺激腺苷酸環(huán)化酶，導致細胞內(nèi)cAMP水平升高。為了直接測量cAMP，使用HitHunter酶片斷互補試劑盒(DiscoveRx)或FP2熒光偏振試劑盒(Perkin Elmer)去量化細胞膜或冷凍細胞存在的cAMP水平。這些試驗提供了化合物對不同受體的激動劑效能和內(nèi)在活性的測量。
還使用細胞內(nèi)的報道基因來量化對β1和3受體的效能。這使用熒火蟲熒光素酶基因的cAMP上游應答元件報道cAGMP水平。在用激動劑刺激受體后，測定熒光素酶水平的升高作為細胞內(nèi)cAMP水平的量化。
在這個測試中，化合物對人β-2受體的效能以pEC50值表示。實施例2-9和11-15化合物的pEC50大于6。
本說明書和權利要求書形成的申請部分可作為有關任何后來申請的優(yōu)先權基礎。這類后來申請的權利要求書可涉及本文所述的任何特征或特征組合。它們可采用產(chǎn)品、組合物、方法或用途權力要求的形式，且可通過實例非限定性包括本權力要求書。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物 其中m為2-8的整數(shù)；且n為3-11的整數(shù)；條件是m+n為5-19；R1為SR6、SOR6或SO2R6，其中R6為C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基；R2和R3獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、苯基和C1-6鹵代烷基；R4和R5獨立選自氫和C1-4烷基，條件是R4和R5中碳原子總數(shù)不大于4；Ar為選自以下的基團 和 其中R8表示氫、鹵素、-(CH2)qOR11、-NR11C(O)R12、-NR11SO2R12、-SO2NR11R12、-NR11R12、-OC(O)R13或OC(O)NR11R12，且R7表示氫、鹵素或C1-4烷基；或R8表示-NHR14且R7和-NHR14一起形成5-或6-元雜環(huán)；R9表示氫、鹵素、-OR11或-NR11R12；R10表示氫、鹵素、鹵代C1-4烷基、-OR11、-NR11R12、-OC(O)R13或OC(O)NR11R12；R11和R12各自獨立表示氫或C1-4烷基，或在基團-NR11R12、-SO2NR11R12和OC(O)NR11R12中，R11和R12獨立表示氫或C1-4烷基，或與它們連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元含氮環(huán)；R13表示如苯基或萘基的芳基，可未被取代或被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基或鹵代C1-4烷基；且q為0或1-4的整數(shù)。
2.一種式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，其中式(I)如權力要求1定義，不同之處在于R8不表示氫。
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中R1表示-SO2R6。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R6表示C3-7環(huán)烷基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2和R3各自表示氫。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R4和R5獨立選自氫和甲基。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中Ar選自基團(a)或(b)
8.一種式(Ia)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物， 其中m為2-8的整數(shù)；且n為3-11的整數(shù)；條件是m+n為5-19；R1為SR6、SOR6或SO2R6，其中R6為C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基；R2和R3獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、苯基和C1-6鹵代烷基；且R4和R5獨立選自氫和C1-4烷基，條件是R4和R5中碳原子總數(shù)不大于4。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中m為5或6，且n為3或4。
10.一種式(I)或(Ia)化合物，所述化合物選自以下化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物1)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；2)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚(異構體1)；3)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基亞磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚(異構體2)；4)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；5)4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；6)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)己基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；7)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-環(huán)戊烯-1-基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；8)4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]戊基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；9)4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丙基}氧基)庚基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；10)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)-5-甲基苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚；11)N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-羥基苯基]甲磺酰胺；12)4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁基}氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-氟苯酚；13)6-{2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)吡啶-3-酚；14)5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-8-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮；15)5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-羥基苯甲酰胺。
11.一種式(I)或(Ia)化合物，所述化合物為4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
12.權利要求1-11中任一項的化合物，所述化合物為與芳基磺酸形成的鹽形式。
13.權利要求8、9或12中任一項的化合物，所述化合物選自1)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-甲基苯磺酸鹽；2)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-溴苯磺酸鹽；3)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-氯苯磺酸鹽；4)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚3-甲苯磺酸鹽；5)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚4-聯(lián)苯磺酸鹽；和6)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚萘-2-磺酸鹽。
14.權利要求13的化合物，其中所述鹽為結晶形式。
15.一種在哺乳動物如人中預防或治療其中需要選擇性β2-腎上腺素受體激動劑的臨床病癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權利要求1-14中任一項的式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
16.權利要求1-14中任一項的式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，它們用于醫(yī)藥治療。
17.一種藥物制劑，所述制劑包含權利要求1-14中任一項的式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和藥學上可接受的載體或賦形劑以及任選的一種或多種其它治療成分。
18.一種聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物包含權利要求1-14中任一項的式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物和一種或多種其它治療成分。
19.權利要求1-14中任一項的式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物在制備其中需要選擇性β2-腎上腺素受體激動劑的臨床病癥的預防或治療藥物中的用途。
20.一種制備權利要求1-14中任一項的式(I)或(Ia)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的方法，所述方法包括(a)將保護的中間體例如下式(II)或其鹽或溶劑化物脫保護 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)化合物定義，R19表示任選保護形式的Ar；且R20和R21各自獨立為氫或保護基團，條件是式(II)化合物含至少一個保護基團；(b)下式(X)化合物反應以實現(xiàn)閉環(huán) 其中R2、R3、R4、R5、R19、R20、R21、m和n如式(II)定義，各R26獨立表示氫或C1-4烷基，且x和y各自表示0、1或2；(c)將下式(XIII)胺 其中R22、R23、R20和R21各自獨立為氫或保護基團，與下式(XVII)化合物進行烷基化 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)化合物定義，且L1為離去基團；(d)將下式(XIX)化合物還原 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)定義，R19表示任選保護形式的Ar，且R20和R21各自獨立為氫或如上述定義的保護基團；(e)將下式(XXIII)化合物 其中R19如上文定義，且L3為如上述L1或L2定義的離去基團，或下式(XXIV)化合物 其中R19如上文定義，與下式(XXV)胺反應 其中R1、R2、R3、R4、R5、R20、m和n如式(II)定義；或(f)除去下式(IIa)化合物的手性助劑 其中R1-R5、m和n如式(I)定義，R19表示任選保護形式的Ar，R21表示氫或保護基團，且R27表示手性助劑；然后以任何順序進行以下步驟(i)任選除去任何保護基團；(ii)任選從對映體混合物中分離對映體；(iii)任選將一種式(I)化合物轉化為不同的式(I)化合物，如將其中R1為SR6的化合物轉化為其中R1為SOR6或SO2R6的化合物，或將其中R1為SOR6的化合物轉化為其中R1為SO2R6的化合物；(iv)任選將其中R6表示環(huán)烯基的化合物轉化為其中R6表示環(huán)烷基的化合物，如通過氫化反應；(v)任選將所述產(chǎn)物轉化為其相應的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
21.一種中間體，所述中間體選自上文定義的式(II)、(III)、(IV)、(X)和(XIX)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新化合物(見右圖)、它們的制備方法、包含它們的藥用組合物以及它們在治療方面的用途，尤其是它們在預防和治療呼吸性疾病中的用途。
文檔編號C07D215/22GK1732152SQ200380107691
公開日2006年2月8日 申請日期2003年10月24日 優(yōu)先權日2002年10月28日
發(fā)明者A·M·查普曼, S·B·貢特里普, B·E·洛克, P·A·普羅科皮歐 申請人:葛蘭素集團有限公司