專利名稱：用環(huán)糊精及其衍生物包合7、8－二羥基香豆素的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種7、8-二羥基香豆素的包合技術，確切地說是公開一種用環(huán)糊精及其衍生物包合7、8-二羥基香豆素的制備方法，同時還提供了其藥物制劑，屬于藥物包合工藝技術領域。
背景技術：
本發(fā)明所涉及的7、8-二羥基香豆素(以下稱瑞香素)系以長白瑞香中提取的有效單體，或用化學方法合成的制品，為類白色粉末或灰白色，無臭無味。本品在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。
瑞香素具有擴張冠狀血管，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量，改善心肌代謝促進心功能恢復，擴張末梢血管以及抗動脈血栓形成和抑制血小板凝集作用；并有興奮垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)的抗炎作用。但由于其水溶性極差，制成溶液型制劑存在很大困難，所以在臨床上的應用受到很大限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用環(huán)糊精及其衍生物包合7、8-二羥基香豆素的制備方法，目的旨在增加瑞香素水溶性、溶出度，提高其生物利用度和穩(wěn)定性，解決瑞香素制成注射劑水溶性問題，使該品種更好地應用于臨床。
本發(fā)明還提供了用環(huán)糊精及其衍生物包合后的7、8-二羥基香豆素制成的藥物制劑。
本發(fā)明的技術解決方案如下采用環(huán)糊精及其衍生物包合瑞香素，解決瑞香素的水溶性和穩(wěn)定性的問題。
首先，稱取適量環(huán)糊精及其衍生物溶于水或乙醇中，制成濃度為2％至飽和的環(huán)糊精其衍生物溶液，此溶液在20℃-100℃溫度下進行高速攪拌或超聲波處理或用高壓(或低壓)勻漿機勻漿，同時加入瑞香素粉末或溶于甲醇或乙醇的瑞香素溶液(重量與體積比為1g∶2ml)，加入的環(huán)糊精及其衍生物與瑞香素的重量比為40∶1～1∶40繼續(xù)攪拌或超聲波處理或勻漿0.5～12小時，將溶液自然降溫至室溫，在冰箱或室溫中放置24小時，過濾，濾液采用減壓濃縮干燥或噴霧干燥或冷凍燥法制得固體環(huán)糊精及其衍生物包合物。
所述的環(huán)糊精及其衍生物包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或者γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精等環(huán)糊精衍生物。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術對比表明環(huán)糊精及其衍生物是良好的天然合成材料，它主要用來增加藥物溶解度和溶出度提高藥物穩(wěn)定性降低藥物毒副作用。環(huán)糊精及其衍生物是一種低毒安全有效的藥物增溶劑，不僅水溶性高，對熱穩(wěn)定，且對腎無毒，對肌肉和粘膜無刺激，用環(huán)糊精及其衍生物包合的藥物，可增加藥物水溶性，提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度，減少靜脈注射過程中局部紅腫和疼痛的不良反應。


圖1、圖2為本發(fā)明產(chǎn)品紅外圖譜。
具體實施例方式通過以下實施例進一步舉例描述本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明，在不背離本發(fā)明的技術解決方案的前提下，對本發(fā)明所作的本領域普通技術人員容易實現(xiàn)的任何改動或改變都將落入本發(fā)明的權利要求范圍之內(nèi)。
實施例1稱取羥丙基-β-環(huán)糊精50g溶于100ml水中，制成濃度為50％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在55℃溫度下進行高速(1500轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末25g，加入的羥丙基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為2∶1，繼續(xù)攪拌6小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物49.76g。
實施例2稱取γ-環(huán)糊精25g溶于100ml水中，制成濃度為25％的γ-環(huán)糊精溶液，此溶液在70℃溫度下進行高速(2500轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末6.3g，加入的γ-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為4∶1，繼續(xù)攪拌0.5小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物24.92g。
實施例3稱取羥乙基-β-環(huán)糊精10g溶于100ml水中，制成濃度為10％的羥乙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在室溫下進行高速(1000轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末1.7g，加入的羥乙基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為6∶1，繼續(xù)攪拌4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物9.27g。
實施例4稱β-環(huán)糊精30g溶于1000ml水中，制成濃度為3％的β-環(huán)糊精溶液，此溶液在室溫下進行高速(1000轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末15g，加入的β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為2∶1，繼續(xù)攪拌4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液噴霧干燥24小時，得固體包合物29.87g。
實施例5稱取甲基-β-環(huán)糊精50g溶于100ml水中，制成濃度為50％的甲基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在70℃下進行高速(2000轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末25g，加入的甲基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為2∶1，繼續(xù)攪拌4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液減壓濃縮干燥24小時，得固體包合物49.80g。
實施例6稱α-環(huán)糊精30g溶于1000ml水中，制成濃度為3％的α-環(huán)糊精溶液，此溶液在室溫下進行高速(2000轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末15g，加入的α-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為2∶1，繼續(xù)攪拌4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物28.13g。
實施例7
稱取羥丙基-β-環(huán)糊精衍生物25g溶于100ml水中，制成濃度為25％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在室溫下進行超聲處理，同時加入瑞香素粉末12.5g，加入的羥丙基-β-環(huán)糊精衍生物與瑞香素的重量比為2∶1，繼續(xù)超聲處理4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物24.64g。
實施例8稱取羥丙基-β-環(huán)糊精50g溶于100ml水中，制成濃度為50％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在室溫下高壓進行勻漿機勻漿，同時加入瑞香素粉末125g，加入的羥丙基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為2∶5，繼續(xù)勻漿處理4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物50.08g。
實施例9稱取羥丙基-β-環(huán)糊精50g溶于100ml水中，制成濃度為25％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在室溫下高壓進行勻漿機勻漿，同時加入瑞香素乙醇溶液(12.5g瑞香素與25ml乙醇)，加入的羥丙基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為4∶1，繼續(xù)勻漿處理4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物49.65g。
實施例10稱取羥丙基-β-環(huán)糊精50g溶于100ml水中，制成濃度為25％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在室溫下高壓進行勻漿機勻漿，同時加入瑞香素乙醇溶液(12.5g瑞香素與25ml甲醇)，加入的羥丙基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為4∶1，繼續(xù)勻漿處理4小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物50.04g。
實施例11稱取羥丙基-β-環(huán)糊精50g溶于100ml水中，制成濃度為50％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在55℃溫度下進行高速(1500轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末1.7g，加入的羥丙基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為30∶1，繼續(xù)攪拌1.5小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物48.99g。
實施例12稱取羥丙基-β-環(huán)糊精10g溶于100ml水中，制成濃度為10％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，此溶液在55℃溫度下進行高速(2500轉/分)攪拌，同時加入瑞香素粉末300g，加入的羥丙基-β-環(huán)糊精與瑞香素的重量比為1∶30，繼續(xù)攪拌2小時，將溶液自然降至室溫放置24小時，過濾，濾液冷凍干燥24小時，得固體包合物9.13g。
權利要求
1.一種用環(huán)糊精及其衍生物包合7、8-二羥基香豆素的制備方法，包括以下步驟將環(huán)糊精及其衍生物溶于水或乙醇中，制成濃度為2％至飽和的環(huán)糊精其衍生物溶液，此溶液在20℃-100℃溫度下進行高速攪拌或超聲波處理或用高壓或低壓勻漿機勻漿，同時加入瑞香素粉末或溶于甲醇或乙醇的瑞香素溶液，二者重量與體積比為1g∶2ml，加入的環(huán)糊精及其衍生物與瑞香素的重量比為40∶1～1∶40，繼續(xù)攪拌或超聲波處理或勻漿0.5～12小時，將溶液自然降溫至室溫，在冰箱或室溫中放置24小時，過濾，濾液采用減壓濃縮干燥或噴霧干燥或冷凍燥法制得固體環(huán)糊精及其衍生物包合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于環(huán)糊精及其衍生物選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或者γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精。
3.權利要求1或2所述的制備方法制備的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用環(huán)糊精及其衍生物包合7、8－二羥基香豆素的制備方法，將環(huán)糊精及其衍生物溶于水或乙醇中，制成濃度為2％至飽和的環(huán)糊精其衍生物溶液，將該溶液攪拌、勻漿，同時加入瑞香素粉末或溶于甲醇或乙醇的瑞香素溶液，繼續(xù)攪拌或超聲波處理或勻漿0.5～12小時，將溶液自然降溫至室溫，在冰箱或室溫中放置24小時，過濾，濾液采用減壓濃縮干燥或噴霧干燥或冷凍燥法制得固體環(huán)糊精及其衍生物包合物。用環(huán)糊精及其衍生物包合的藥物，可增加藥物水溶性，提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度，減少靜脈注射過程中局部紅腫和疼痛的不良反應。
文檔編號C07D311/20GK1594304SQ20041001094
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月23日 優(yōu)先權日2004年6月23日
發(fā)明者王吉平, 李偉平, 成錦, 張銀姬, 具明立 申請人:吉林省西點藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司