專(zhuān)利名稱(chēng)：一種6－氨基青霉素烷酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品原料的制備方法，具體地說(shuō)是一種6-氨基青霉素烷酸的制備方法。
背景技術(shù)：
6-氨基青霉素烷酸簡(jiǎn)稱(chēng)6-APA。以6-APA為母核，與不同的側(cè)鏈縮合可制備成β-內(nèi)酰胺類(lèi)半合成抗生素。β-內(nèi)酰胺類(lèi)半合成抗生素因其療效確切、毒副作用小而廣泛應(yīng)用于臨床。隨著阿莫西林、氨芐兩林等一系列β-內(nèi)酰胺類(lèi)半合成抗生素的大量使用，其原料6-APA的市場(chǎng)需求量也在不斷上升。
目前，制備6-APA的方法，一般包括以下步驟a、以青霉素發(fā)酵液為原料經(jīng)過(guò)濾、酸化、丁醇濃縮提取，制成青霉素丁酯提取液；b、將青霉素丁酯提取液堿化，制成青霉素鹽水溶液，再與丁醇共沸，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、結(jié)晶、干燥制備成青霉素鉀鹽工業(yè)粉；c、以青霉素鉀鹽工業(yè)粉為原料，經(jīng)溶解、酶轉(zhuǎn)化、結(jié)晶，得到6-APA。該方法工藝步驟中有兩次結(jié)晶過(guò)程。這就導(dǎo)致其在雙重結(jié)晶過(guò)程中收率損失多、成品收率低，同時(shí)也造成溶媒、動(dòng)力和能源的浪費(fèi)，加大了生產(chǎn)成本。按上述方法制備6-APA，其成品的收率一般為81％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種6-APA制備方法，該方法生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高，并可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法包括以下步驟a、將青霉素發(fā)酵液過(guò)濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液(簡(jiǎn)稱(chēng)一次BA)；b、青霉素丁酯提取液經(jīng)堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液(簡(jiǎn)稱(chēng)RB)；c、青霉素鹽水溶液經(jīng)樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂、水洗樹(shù)脂柱，制備成脫脂青霉素鹽水溶液；d、脫脂青霉素鹽水溶液注入青霉素酰化酶反應(yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥。
a、b步驟中的工藝參數(shù)可按照常規(guī)方法中的工藝參數(shù)進(jìn)行。如現(xiàn)有技術(shù)中在制備青霉素鉀(鈉)鹽或6-APA時(shí)，都有該酸化、濃縮、脫脂、堿液反萃等工藝過(guò)程。堿性溶液可以是碳酸鉀、碳酸鈉，但優(yōu)選碳酸鉀。
c步驟中，脫脂青霉素鹽水溶液最好以200-400L/h的速度流經(jīng)樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂，以更好地除去脫脂青霉素鹽水溶液中殘留的丁酯；水洗樹(shù)脂柱時(shí)，最好使脫脂后的青霉素鹽水溶液的體積為脫脂前體積的1.5-3倍；可有效延長(zhǎng)青霉素酰化酶的使用壽命，進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。
所使用的樹(shù)脂最好為ADS-18、AXT-33。優(yōu)選ADS-18，這樣可進(jìn)一步保證樹(shù)脂交換的質(zhì)量。
c步驟中，在青霉素?；傅姆磻?yīng)罐中，工藝參數(shù)最好是按脫脂青霉素鹽水溶液總體積的3％-10％加入硼酸緩沖液，進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)；用氨水維持pH6.5-9.0，溫度控制在25-35℃，反應(yīng)時(shí)間90-120分鐘；轉(zhuǎn)化液用鹽酸調(diào)pH0.5-2.5，按轉(zhuǎn)化液體積的25％-50％加入有機(jī)溶媒，在5-20℃下攪拌，靜置20分鐘，分離；水相用氨水調(diào)pH1.5-2.7，加晶種并養(yǎng)晶10分鐘，繼續(xù)用氨水調(diào)pH2.8-3.2，加入結(jié)晶劑，繼續(xù)用氨水調(diào)至等電點(diǎn)4.0-4.3，結(jié)晶、干燥。
所說(shuō)得c步驟中的有機(jī)溶媒可選用丁醇、丁酯、甲基異丁基酮、二氯甲烷或甲苯。但優(yōu)選甲基異丁基酮。
結(jié)晶劑可以是丙酮、甲醇或甲基異丁基酮，優(yōu)選丙酮。
結(jié)晶劑如選用內(nèi)酮、甲醇，其加入量按結(jié)晶液體積計(jì)為40-70％，優(yōu)選50-60％。
結(jié)晶劑如選用甲基異丁基酮，其加入量按結(jié)晶液體積計(jì)為5-30％，優(yōu)選10-20％。
本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于減少了現(xiàn)有技術(shù)在制備6-APA過(guò)程中的結(jié)晶次數(shù)，從而省略了結(jié)晶形成青霉素工業(yè)鹽這一工藝步驟，有效避免了青霉素結(jié)晶所造成的收率損失，使6-APA收率提高了7～10％，達(dá)到91％以上，大幅降低了6-APA生產(chǎn)成本，同時(shí)還提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1青霉菌發(fā)酵液經(jīng)過(guò)濾、酸化、丁酯濃縮提取得到效價(jià)為7-10萬(wàn)單位青霉素酸丁酯提取液，(即一次BA)，按40-100g/十億單位加入活性炭，于-20-10℃攪拌20-60分鐘，過(guò)濾；以除去一次BA中的部分有色雜質(zhì)，過(guò)濾，按1.0-1.5升/十億單位向?yàn)V液中加入9～12％碳酸鉀溶液，攪拌，靜置分相，反萃得青霉素鉀水溶液(RB)，使RB效價(jià)控制在45--55萬(wàn)單位，保證脫酯效果；RB以200-400L/h的速度流經(jīng)ADS-18(天津南開(kāi)合成科技有限公司生產(chǎn)出售)進(jìn)行脫脂，以除去RB中殘留的丁酯，用純化水頂洗樹(shù)脂柱，脫脂后的青霉素鉀水溶液(即洗脫液)體積達(dá)到上柱前(即脫脂前)體積的1.5-3倍，洗脫倍數(shù)隨著RB效價(jià)增加而增加。提高洗脫液的倍數(shù)，可保證青霉素鉀被充分洗脫下來(lái)；將洗脫液置于裝有青霉素?；傅姆磻?yīng)罐中，按洗脫液總體積的3％-10％加入硼酸緩沖液，進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)，攪拌，同時(shí)用氨水中和轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的苯乙酸，使轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系pH維持在6.5-9.0，轉(zhuǎn)化反應(yīng)溫度為25-35℃，反應(yīng)90-120分鐘，過(guò)濾，轉(zhuǎn)化濾液用20％鹽酸(w/v)調(diào)pH0.5-2.5，按轉(zhuǎn)化液體積的25％-50％加入丁醇，在5-20℃下攪拌，靜置20分鐘，分離棄掉有機(jī)相，以除去部分脂溶性雜質(zhì)，水相用氨水調(diào)pH1.5-2.7，加品種并養(yǎng)晶10分鐘，繼續(xù)用氨水調(diào)pH2.8-3.2，加入結(jié)晶劑丙酮，用量為結(jié)晶液體積的40％，繼續(xù)用氨水調(diào)至等電點(diǎn)pH4.0-4.3，養(yǎng)晶3-4小時(shí)，控制結(jié)晶終點(diǎn)溫度在10℃以下，結(jié)晶、過(guò)濾、干燥，所得6-APA成品的收率達(dá)到92.3％以上。
實(shí)施例2青霉菌發(fā)酵液經(jīng)過(guò)濾、酸化、丁酯濃縮提取得到效價(jià)為7.3萬(wàn)單位青霉素丁酯提取液，即一次BA，按40g/十億單位加入活性炭，于-20-10℃攪拌20分鐘，過(guò)濾；以除去一次BA中的部分有色雜質(zhì)，過(guò)濾，按1.0升/十億單位向?yàn)V液中加入9％碳酸鈉溶液，攪拌，靜置分相，分離得青霉素鈉水溶液(RB)，RB效價(jià)為55萬(wàn)單位；RB以400L/h的速度流經(jīng)AXT-33(有市售)樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂，以除去RB中殘留的丁酯，用純化水頂洗樹(shù)脂柱，使洗脫液的體積達(dá)到上柱前體積的3倍；將洗脫液置于裝有青霉素?；傅姆磻?yīng)罐中，按脫脂后洗脫液總體積的3％加入硼酸緩沖液，攪拌，同時(shí)用氨水中和轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的苯乙酸，使轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系pH維持在6.5，轉(zhuǎn)化反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)90分鐘，過(guò)濾，轉(zhuǎn)化濾液用20％鹽酸(w/v)調(diào)pH0.5，按轉(zhuǎn)化液體積的25％加入甲基異丁基酮；在5-20℃下攪拌，靜置，分離棄掉有機(jī)相，以除去部分脂溶性雜質(zhì)，水相用氨水調(diào)pH1.5-2.7，加晶種并養(yǎng)晶10分鐘，繼續(xù)調(diào)氨水調(diào)pH2.8-3.2，加入甲醇，甲醇的用量為結(jié)晶液體積的60％，繼續(xù)用氨水調(diào)至等電點(diǎn)pH4.0，養(yǎng)晶3小時(shí)，控制結(jié)晶終點(diǎn)溫度在8℃，過(guò)濾，干燥，所得6-APA成品的收率達(dá)到92.3％。
實(shí)施例3青霉菌發(fā)酵液經(jīng)過(guò)濾、酸化、丁酯濃縮提取得到效價(jià)為10萬(wàn)單位青霉素酸丁酯提取液，即一次BA，按100g/十億單位加入活性炭，于-20-10℃攪拌50分鐘，過(guò)濾；以除去一次BA中的部分有色雜質(zhì)，過(guò)濾，按1.5升/十億單位向?yàn)V液中加入12％碳酸鈉溶液，攪拌，靜置分相，分離得青霉素鈉水溶液(RB)，RB效價(jià)為50萬(wàn)單位；RB以200L/h的速度流經(jīng)AXT-33樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂，以除去RB中殘留的丁酯，用純化水頂洗樹(shù)脂柱，使洗脫液的體積達(dá)到上柱前體積的3倍；將洗脫液置于裝有青霉素?；傅姆磻?yīng)罐中，按脫脂洗脫液總體積的10％加入硼酸緩沖液，攪拌，同時(shí)用氨水中和轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的苯乙酸，使轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系pH維持在6.5，轉(zhuǎn)化反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)120分鐘，過(guò)濾，濾液用20％鹽酸(w/v)調(diào)pH0.5，按濾液體積的25％加入丁醇；在5-20℃下攪拌，靜置20分鐘，分離棄掉有機(jī)相，以除去部分脂溶性雜質(zhì)，水相用氨水調(diào)pH1.5-2.7，加晶種并養(yǎng)晶10分鐘，繼續(xù)調(diào)氨水調(diào)pH2.8-3.2，加入甲基異丁基酮，用量為結(jié)晶液體積的30％，繼續(xù)用氨水調(diào)至等電點(diǎn)pH4.2，養(yǎng)晶3小時(shí)，控制結(jié)晶終點(diǎn)溫度在5℃，過(guò)濾，干燥，所得6-APA成品的收率達(dá)到94.1％。
權(quán)利要求
1.一種6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于它包括以下步驟a、將青霉素發(fā)酵液過(guò)濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液；b、青霉素丁酯提取液經(jīng)堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液；c、青霉素鹽水溶液樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂經(jīng)水洗樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂，制備成青霉素鹽水溶液；d、脫脂青霉素鹽水溶液注入青霉素酰化酶反應(yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于所說(shuō)的b步驟中，青霉素水溶液以200-400L/h的速度流經(jīng)樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂；水洗樹(shù)脂柱，使脫脂后的青霉素水溶液的體積為脫脂前體積的1.5-3倍；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于所使用的樹(shù)脂為ADS-18、AXT-33或ADS-18。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于所說(shuō)的c步驟中在青霉素?；傅姆磻?yīng)罐中，按脫脂后的青霉素鹽水溶液總體積的3％-10％加入硼酸緩沖液，進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)；用氨水維持pH6.5-9.0，溫度控制在25-35℃，反應(yīng)時(shí)間90-120分鐘；轉(zhuǎn)化液用鹽酸調(diào)pH0.5-2.5，按轉(zhuǎn)化液體積的25％-50％加入有機(jī)溶媒，在5-20℃下攪拌，靜置20分鐘，分離；水相用氨水調(diào)pH1.5-2.7，加晶種并養(yǎng)晶10分鐘，繼續(xù)用氨水調(diào)pH2.8-3.2，加入結(jié)晶劑，繼續(xù)用氨水調(diào)至等電點(diǎn)4.0-4.3，結(jié)晶、干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于所說(shuō)得c步驟中的有機(jī)溶媒為甲基異丁基酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于所說(shuō)的結(jié)晶劑是丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于結(jié)晶劑的加入量按結(jié)晶液體積計(jì)丙酮為40-70％。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于結(jié)晶劑的加入量按結(jié)晶液體積計(jì)甲基異丁基酮為5-30％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種6－氨基青霉素烷酸的制備方法，它包括以下步驟a、將青霉素發(fā)酵液過(guò)濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液；b、青霉素丁酯提取液經(jīng)堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液；c、青霉素鹽水溶液樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂經(jīng)水洗樹(shù)脂柱進(jìn)行脫脂，制備成青霉素鹽水溶液；d、脫脂青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻?yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加入6－APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥。該方法可有效提高6－APA的收率、降低生產(chǎn)成本、提高勞動(dòng)生產(chǎn)效率。
文檔編號(hào)C07D499/42GK1733770SQ20041001246
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2004年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月9日
發(fā)明者劉廣春, 史美平, 李秋元, 馬志珺, 王麗, 郭洪茹, 田丹霞, 李彥平, 高任龍, 吳立強(qiáng), 張亞男, 張麗娟, 王曉心, 梁?？? 趙振剛, 李曉紅, 林毅 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司