專利名稱：西布曲明芳香族有機酸鹽及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及西布曲明(Sibutramine)與有機酸作用所形成的鹽，尤其是西布曲明與一類芳香族有機酸作用而形成的鹽，以及這種鹽的制備方法。
背景技術：
式I所示結構的化合物對生物體具有醫(yī)學功效，根據R1、R2兩個基團的不同，可以形成一系列化合物。當R1、R2都為甲基時，就成為“N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺”，該化合物的英文名稱為“Sibutramine”，本申請將其翻譯為“西布曲明”，其結構如式II所示。
英國專利說明書2098602說明了式I化合物及其鹽在抑郁癥治療中的制備和應用；歐洲專利號282206說明了式I化合物及其鹽在治療帕金森氏病中的應用；中國專利申請(申請?zhí)?7199787.X，公開號CN1237905A)說明了式I化合物及其鹽在預防糖尿病中的應用；美國專利4939175說明了式II化合物及其鹽在治療大腦功能障礙中的應用。本領域內的技術人員可以理解，無論是式I所示的一類化合物，還是式II所示的一種具體的化合物，它們都能夠以與藥學上可接受的酸作用而形成的鹽的形式存在，而且，實際應用時大都以這些鹽的形式出現。對此，前人在這方面已經做了大量的工作，西布曲明與各種酸作用形成的“鹽”主要有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、苯醛酸鹽，以及與氨基酸(如谷氨酸)形成的鹽。不同的鹽可以產生不同的藥效，有時藥效相近，有時藥效迥異?？梢哉f，人們對于含有式I或式II結構的化合物及其鹽的研究從來就沒有停止過。
在已研究的各種“鹽”當中，N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽(即西布曲明鹽酸鹽)最容易制備，應用得也最為廣泛。根據GB2098602描述，制備得到的西布曲明鹽酸鹽具有吸濕性。由于“每一劑型中所含活性組份的量應該相同”是藥物制劑的一條基本要求，能從環(huán)境中吸水的活性組份很難達到這一要求，所以人們在制備藥物制劑時不愿使用吸濕性原料。像西布曲明鹽酸鹽這種吸濕性原料直接用于制備藥物制劑時，工藝上很難處理。PCT申請案WO88106444認為，西布曲明的單水合鹽酸鹽是治療帕金森氏病時的最佳組合形式，CN86108547A對西布曲明鹽酸鹽一水合物的制備方法也已進行了描述，目前上市的制劑藥物都是以該形式作為藥物原料。盡管在這些方面人們已經取得了一定的成績，但是，關于西布曲明與芳香族有機酸作用形成應用效果更好的鹽，人們的研究程度仍然非常有限。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的西布曲明芳香族有機酸鹽，以及這種鹽的制備方法。這種西布曲明芳香族有機酸鹽是一種非吸濕性活性物質，可以用于制備新的藥用組合物，對一些疾病的防治能夠起到好的效果。
本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現一種西布曲明芳香族有機酸鹽，所述的芳香族有機酸是Hibenzate(本申請中翻譯成“海苯賽忒”，其結構見式III)或者其衍生物；所述的西布曲明芳香族有機酸鹽是海苯賽忒或其衍生物與西布曲明母體作用而形成的鹽，其結構如式IV所示。
上述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，按照以下步驟制備第一步，制備西布曲明游離堿在裝有溫度計的反應瓶中，加入氫氧化鈉NaOH和蒸餾水，待NaOH完全溶解后，在15～35℃條件下加入西布曲明鹽酸鹽，西布曲明鹽酸鹽與NaOH的摩爾比為1∶1～1∶8，保持溫度在20～28℃，攪拌反應0.5～4hr，然后用乙醚提取兩次，每次使用的乙醚與西布曲明鹽酸鹽的摩爾比為80∶1～250∶1，合并兩次提取所得到的乙醚層，再向該乙醚溶液中加入蒸餾水，攪拌清洗、靜置分離，重復該清洗過程，直至洗液呈弱堿性，最后，用無水硫酸鎂MgSO4干燥乙醚層0.5～4hr，過濾濃縮即得白色固體狀西布曲明游離堿；第二步，制備西布曲明芳香族有機酸鹽按照每毫升有機溶劑中加入0.01～0.5克西布曲明游離堿、0.01～1克海苯賽忒或其衍生物的比例，分別配制西布曲明游離堿和芳香族有機酸的有機溶液，再按海苯賽忒或其衍生物與西布曲明游離堿的摩爾比為10∶1～1∶10的用量，將配得的芳香族有機酸的有機溶液加入到西布曲明游離堿的有機溶液中，室溫攪拌0.5～2hr，有大量白色結晶析出，過濾、干燥，即得權利要求1所述的西布曲明芳香族有機酸鹽。
本發(fā)明的目的還可以通過以下優(yōu)選技術方案來進一步實現前述的西布曲明芳香族有機酸鹽，其中所述的有機酸鹽為光學左旋結構和/或右旋結構。
前述的西布曲明芳香族有機酸鹽，其中式IV中基團R1、R2、R3和R4是氫原子、羥基或者含有1～3個碳原子的烷基。
前述的西布曲明芳香族有機酸鹽，其中式III中R1、R2、R3和R4都是氫原子，所述的芳香族有機酸即為海苯賽忒，所述的有機酸鹽的結構如式V所示。
前述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，所述的芳香族有機酸是海苯賽忒，所述的西布曲明芳香族有機酸鹽是西布曲明海苯賽忒鹽。
前述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，其中在制備西布曲明游離堿過程中，反應溫度為22～25℃。
前述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，其中在制備西布曲明芳香族有機酸鹽過程中，有機溶劑是低沸點易揮發(fā)的醇類、酮類或醚類有機溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或異丙醚，最優(yōu)選丙酮。
采用本發(fā)明技術方案可以起到如下技術效果(1)獲得了非吸濕性活性物質-N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺芳香族有機酸鹽，尤其是西布曲明海苯賽忒鹽。
(2)提供了制備上述一類化合物的方法，該方法原料易得，制備條件不苛刻，產品收率和純度均較高。
(3)獲得的西布曲明芳香族有機酸鹽可以用于制備新的藥用組合物，對一些疾病的防治能夠起到好的效果，進一步發(fā)展了西布曲明的醫(yī)學應用。


圖1是本發(fā)明制備方法第一步所得到的西布曲明游離堿的紅外分析圖譜。
圖2是本發(fā)明化合物西布曲明海苯賽忒鹽的質譜分析圖(MassSpectrum，簡稱MS)。
圖3是本發(fā)明化合物西布曲明海苯賽忒鹽的紅外分析圖譜。
圖1和圖3兩張紅外分析圖譜中橫坐標是波數，單位是cm-1；縱坐標是透光率，單位是％。
圖2質譜圖中橫坐標是離子的質荷比m/z，縱坐標是離子的豐度，單位是％，以最高峰作為基本峰，規(guī)定其豐度為100％，其它峰用相對值表示。
具體實施例方式
本發(fā)明以前人對西布曲明及其鹽的研究成果為基礎，開發(fā)研究出一類新的西布曲明芳香族有機酸鹽。
發(fā)明用西布曲明鹽酸鹽作為起始原料，將其加入到苛性堿水溶液中，投料摩爾比為鹽酸鹽∶NaOH＝1∶1～1∶8，反應一段時間后用乙醚提取，再干燥濃縮，得到白色固體狀的西布曲明游離堿。然后，將西布曲明游離堿以及海苯賽忒或其衍生物，分別溶于有機溶劑配成溶液，再將這兩種有機溶液在室溫下混合、攪拌，反應0.5～2hr后析出白色結晶，過濾、干燥即得西布曲明芳香族有機酸鹽。
在游離堿的制備過程中，反應溫度為室溫，最好為22℃～25℃；在制備海苯賽忒鹽時，有機溶劑選擇低沸點易揮發(fā)的醇類、酮類、醚類溶劑，具體為甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或者異丙醚等，尤以丙酮為佳。對于中間產物“西布曲明游離堿”和最后產物“西布曲明芳香族有機酸鹽”，可以使用熔點測定、紅外或者質譜等分析手段，確定其結構的正確性。
下面以海苯賽忒為例，結合說明書附圖對本發(fā)明作更為具體的描述〖1〗西布曲明游離堿的制備在裝有溫度計的500ml反應瓶中，加入8克NaOH和300ml蒸餾水，待NaOH完全溶解、溫度降至22℃，加入16克西布曲明鹽酸鹽，在22～28℃條件下攪拌反應1hr。反應產物用150ml乙醚提取兩次，合并兩次所得到的乙醚層，再用蒸餾水清洗該乙醚溶液，直至洗液呈弱堿性。清洗以后得到的最終乙醚溶液用無水MgSO4干燥2hr，再過濾濃縮得到12克白色固體狀物質，收率85％，熔點為51～54℃。根據報道(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；EN；21；1996；2583-2590)，西布曲明游離堿(base)的熔點為51～55℃，說明制備所得到的物質確實是西布曲明游離堿，其紅外分析圖譜見圖1。
〖2〗西布曲明海苯賽忒鹽的制備取2克前面制得的西布曲明游離堿在干凈燒杯中溶于30ml丙酮，另將1.7克海苯賽忒溶于30ml丙酮，磁力攪拌下將后者加入前者當中，室溫下攪拌反應至有大量白色結晶析出，過濾、干燥，可得3.4克西布曲明海苯賽忒鹽，收率90％。該鹽的熔點為194～197℃，其質譜和紅外分析結果見圖2和圖3。
圖2中質荷比m/z在196和329處各有一根比較明顯的單峰。由于海苯賽忒的m/z為242，羧基的m/z為45，西布曲明游離堿base的m/z為284，單峰196≈242-45，說明羧基是屬于海苯賽忒的，單峰329＝284+45，證實所制得的化合物中同時存在有base和羧基結構。另外，從熔點及圖1與圖3紅外圖譜對比，說明所獲得的物質與西布曲明游離堿不是同一物質；而且，圖3中3431cm-1、1658cm-1和1602cm-1三處強吸收峰，清晰表明該物質中存在酚羥基、羧羰基和酮羰基，證明該物質是西布曲明海苯賽忒鹽。
以上實施例中的操作條件是非限制性條件，實際應用時可根據具體情況酌情選擇。各種物質使用數量的變化，以及一些操作條件的類似替換，均應理解為在本發(fā)明的保護范圍之內。
此外，本領域的技術人員可以理解，本發(fā)明涉及到的式I、II、III、IV或V的化合物含有手性中心，一個手性中心可以有兩種對映的光學異構體存在。本發(fā)明包括兩種單一的對映體或者是兩種對映體的混合物。必要時，所述對映異構體可以通過本領域內熟知的方法拆分，比如形成非對映異構體的鹽或者復合物，進而采用結晶等方法進行分離；或者通過形成非對映異構的衍生物，繼而再分離該衍生物。
以本發(fā)明得到的西布曲明芳香族有機酸鹽——尤其是西布曲明海苯賽忒鹽作為主要藥性成分，與其它藥理相容的活性或惰性成分組合一起，可以制成藥用組合物?？诜┬褪莾?yōu)選的組合物，這類服用方法有一些已知的藥用形式，如片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿以及水性或油性懸浮液等。
權利要求
1.一種西布曲明芳香族有機酸鹽，其特征在于所述的芳香族有機酸是海苯賽忒(Hibenzate)或其衍生物，所述的西布曲明芳香族有機酸鹽是海苯賽忒或其衍生物與西布曲明母體作用而形成的鹽，其結構如式IV所示。
2.根據權利要求1所述的西布曲明芳香族有機酸鹽，其特征在于所述的有機酸鹽為光學左旋結構和/或右旋結構。
3.根據權利要求1或2所述的西布曲明芳香族有機酸鹽，其特征在于式IV中基團R1、R2、R3和R4是氫原子、羥基或者含有1～3個碳原子的烷基。
4.根據權利要求3所述的西布曲明芳香族有機酸鹽，其特征在于式III中R1、R2、R3和R4都是氫原子，所述的芳香族有機酸即為海苯賽忒，所述的有機酸鹽的結構如式V所示。
5.權利要求1所述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，按照以下步驟制備第一步，制備西布曲明游離堿在裝有溫度計的反應瓶中，加入氫氧化鈉NaOH和蒸餾水，待NaOH完全溶解后，在15～35℃條件下加入西布曲明鹽酸鹽，西布曲明鹽酸鹽與NaOH的摩爾比為1∶1～1∶8，保持溫度在20～28℃，攪拌反應0.5～4hr，然后用乙醚提取兩次，每次使用的乙醚與西布曲明鹽酸鹽的摩爾比為80∶1～250∶1，合并兩次提取所得到的乙醚層，再向該乙醚溶液中加入蒸餾水，攪拌清洗、靜置分離，重復該清洗過程，直至洗液呈弱堿性，最后，用無水硫酸鎂MgSO4干燥乙醚層0.5～4hr，過濾濃縮即得白色固體狀西布曲明游離堿；第二步，制備西布曲明芳香族有機酸鹽按照每毫升有機溶劑中加入0.01～0.5克西布曲明游離堿、0.01～1克海苯賽忒或其衍生物的比例，分別配制西布曲明游離堿和芳香族有機酸的有機溶液，再按海苯賽忒或其衍生物與西布曲明游離堿的摩爾比為10∶1～1∶10的用量，將配得的芳香族有機酸的有機溶液加入到西布曲明游離堿的有機溶液中，室溫攪拌0.5～2hr，有大量白色結晶析出，過濾、干燥，即得權利要求1所述的西布曲明芳香族有機酸鹽。
6.權利要求5所述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，其特征在于所述的芳香族有機酸是海苯賽忒，所述的西布曲明芳香族有機酸鹽是西布曲明海苯賽忒鹽。
7.權利要求5或6所述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，其特征在于在制備西布曲明游離堿過程中，反應溫度為22～25℃。
8.權利要求5或6所述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，其特征在于在制備西布曲明芳香族有機酸鹽過程中，有機溶劑是低沸點易揮發(fā)的醇類、酮類或醚類有機溶劑。
9.權利要求9所述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或異丙醚。
10.權利要求10所述的西布曲明芳香族有機酸鹽的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑是丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及西布曲明(Sibutramine)芳香族有機酸鹽，以及這種鹽的制備方法。本發(fā)明用西布曲明鹽酸鹽作為起始原料，將其加入到苛性堿水溶液中反應一段時間后用乙醚提取，再干燥濃縮，得到白色固體狀的西布曲明游離堿。然后用西布曲明游離堿、海苯賽忒或其衍生物分別配成有機溶液，將這兩種溶液在室溫下混合、攪拌、反應，析出白色結晶后再過濾、干燥，即得西布曲明芳香族有機酸鹽(見結構式Ⅳ)。
文檔編號C07C211/26GK1557802SQ20041001389
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月13日 優(yōu)先權日2004年1月13日
發(fā)明者舒亮, 顧瑜, 顧善修, 舒 亮 申請人:蘇州市瑋琪生物科技有限公司