專利名稱：通過α－氯代環(huán)氧酯制備酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備某些可用作磷酰二酯酶4的抑制劑的式(I)的酸的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種通過α-鹵代環(huán)氧酯把環(huán)己酮轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)己酸的方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明方法涉及制備化合物的方法，該化合物可用于治療受磷酰二酯酶4酶的異構(gòu)體調(diào)控的疾病。用于該方法的α-鹵代環(huán)氧酯是獨(dú)特的化合物，可用于制備作為已知的PDE4抑制劑的酸，其中這些抑制劑可用于治療肺病例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
通過本發(fā)明的方法制得的化合物及這里所公開的中間體已經(jīng)在例如于1996年9月3日登記的US5,554,238專利中公開并且描述了。在此通過參考文獻(xiàn)全文引入該專利。這些化合物，特別是4-氰基環(huán)己酸能影響嗜中性細(xì)胞的活性，抑制嗜中性細(xì)胞的趨藥性和體外脫粒。在動物模型中，那些化合物能減少嗜中性細(xì)胞從循環(huán)中外滲、肺分離和在體內(nèi)對多種炎癥發(fā)生水腫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)，那些化合物可用于治療人的COPD，也可能治療其它患有COPD的哺乳動物。
這里提供一種制備某些苯基取代的環(huán)己酸，特別是專利US5,554,238中公開的那些環(huán)己酸的方法以一種環(huán)己烷-1-酮為原料，通過一種新的中間體α-鹵代環(huán)氧酯，轉(zhuǎn)變?yōu)橥系囊环N酸類似物。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的一個方面涉及一種制備式(I)的取代的環(huán)己酸的方法 其中Ra是選擇性地被O、S或N原子連接成環(huán)己基環(huán)的含碳的基團(tuán)，j是1-10；而
R和R*獨(dú)立地但不同時(shí)是H或C(O)E，其中E是OR14或SR14；該方法包括用二甲基亞砜和一種堿金屬鹽處理式A的環(huán)氧化物，其中式A是 其中E是OR14或SR14，其中R14是H或C1-6烷基；Ra如式(I)所定義；而Y是Br、Cl、F或I。
更具體地，本發(fā)明涉及一種制備式(IA)化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一個或多個鹵原子取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羥基、芳基、鹵代的芳基、芳氧基-C1-3烷基、鹵代的芳氧基-C1-3烷基、二氫茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1-3個甲基、一個乙基或一個羥基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則m是2；或者b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則r是2-6；或者
c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則m是1或2；或者d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則r是1-6；e)當(dāng)n是1，并且m是0時(shí)，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，它選擇性地被一個或多個鹵原子取代；R和R*是H或C(O)E，其中R或R*中的一個總是H，而另一個總是C(O)E，其中E是OR14或SR14；W是鍵或C2-6鏈烯基或C2-6炔基；當(dāng)W是鍵時(shí)，R’是H、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代的C1-4烷基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8或C(O)NR8R10；而當(dāng)W是C2-6鏈烯基或C2-6炔基時(shí)，則R’是COOR14、C(O)NR4R14或R7；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未取代的或被一個或多個下列基團(tuán)取代未取代的或被1-3個氟原子取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-O(CH2)2-4OR8、-O(CH2)qR8、-CN、-C(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)R9、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)mR9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10或R13；q是0、1或2；R12是R13、C3-C7環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基或選自下列基團(tuán)的雜芳基(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8獨(dú)立地選自H或R9；R9是選擇性地被1-3個氟原子取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；
R11是H或未取代或選擇性地被1-3個氟原子取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11一起作為NR10R11時(shí)，它們可以與N原子一起形成一個由C或C和一個或多個選自O(shè)、N或S的雜原子構(gòu)成的5-7元環(huán)；R13是取代的或未取代的雜芳基，選自噁唑啉基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，并且當(dāng)R13是取代的R12或R13時(shí)，環(huán)之間通過一個碳原子連接，而第二個R13環(huán)可以是未取代的或被一個或兩個C1-2烷基取代，其中C1-2烷基是未取代的或在甲基上被1-3個氟原子取代；而R14是H或C1-6烷基；該方法包括用一種二甲基亞砜和一種堿金屬鹽處理式A的環(huán)氧化物，其中A是 其中X、R1X2、W、E、R’和R14如式(IA)所定義；而Y是Br、Cl、F或I。
在本發(fā)明的第二個方面中，本發(fā)明涉及一種制備式(A)的環(huán)氧化物的方法 其中R1X2、X、W、R’和Y如式(IA)所定義；而E中的R14是C1-6烷基；該方法包括在一種極性的非質(zhì)子性溶劑中，用一種二鹵代乙酸烷基酯或二鹵代硫代乙酸烷基酯處理一種式(B)的酮，并且選擇性地皂化所得的環(huán)氧酯或硫代酯
其中X、R1X2、W和R’如式(A)中所定義。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種富集順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的混合物中式(I)或(IA)的順式異構(gòu)體的方法，其中R或R*之一是C(O)OH或C(O)SH，另一個是H。該方法包括把非酯形式或非酸酐形式的酸或硫代酸酯化或轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌纤狒?，然后用烷醇化物堿處理酯等足夠長的時(shí)間，得到順式反式異構(gòu)體比例至少為4∶1，優(yōu)選為7∶1或更大。
本發(fā)明的另一個方面涉及式A的鹵代環(huán)氧酸和鹵代環(huán)氧酯、硫代酯和混合酸酐。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明通過一種制備環(huán)己酸的方法，具體地，本發(fā)明涉及一種制備作為磷酰二酯酶4抑制劑的環(huán)己酸的方法，該抑制劑已經(jīng)在專利US5,554,238中被充分公開了。本發(fā)明的方法還可用于制備任何環(huán)己酸，用于富集順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體混合物中的順式環(huán)己酸。
式(IA)、(A)和(B)中R1上的取代基優(yōu)選為CH2-環(huán)丙基或C4-6環(huán)烷基。優(yōu)選的R2基團(tuán)是未取代的或被一個或多個鹵素原子取代的C1-2烷基。鹵素原子優(yōu)選為氟和氯，更優(yōu)選為氟。更優(yōu)選的R2基團(tuán)是甲基或氟取代的烷基，特別是C1-2烷基例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2，最優(yōu)選-CHF2和-CH3基團(tuán)。最優(yōu)選的化合物是其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2，而R2是CF2H或CH3的那些化合物。優(yōu)選R14是甲基、乙基或H。在式(IA)中，最優(yōu)選的R14基團(tuán)是甲基，而在式(I)中，最優(yōu)選的R14基團(tuán)是甲基或H。特別優(yōu)選的化合物是其中R1是環(huán)戊基，而R2是甲基的那些化合物。
至于W，優(yōu)選的實(shí)施方式是其中W是一條鍵、亞乙烯基或-C≡C-。當(dāng)W是一條鍵時(shí)，優(yōu)選的R’基團(tuán)是CN；而當(dāng)W是亞乙烯基、-C≡C-時(shí)，優(yōu)選的R’基團(tuán)是H。
用本發(fā)明方法制備的最優(yōu)選的式(IA)化合物是順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸]。
至于環(huán)氧化物，優(yōu)選低級烷基氯代環(huán)氧酯、硫代酯及其相應(yīng)的酸。甲基和乙基是最優(yōu)選的成酯基團(tuán)。最優(yōu)選的環(huán)氧化物是2-氯-6-氰基-6-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯和2-氯-6-氰基-6-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸。
方案I說明了式(B)的酮向式(IA)的酯或酸的轉(zhuǎn)變。
方案1
在化合物1-4中，R和R*是H或C(O)OH，但R和R*不同時(shí)是H或C(O)OH。
原料酮(1-1)可以按照專利US5,554,238或US5,449,686中公開的方法制備。環(huán)氧化物(1-2)的形成是通過在極性的非質(zhì)子性溶劑中用1.1-2當(dāng)量的二鹵代乙酸低級烷基酯處理酮而進(jìn)行的。這里的“低級烷基”是指含有1-6個碳原子的烷基。優(yōu)選使用大約1.5當(dāng)量的乙酸鹽，并且以四氫呋喃作為溶劑。首先，把酮(1-1)和乙酸鹽溶于溶劑中，把溶液冷卻到-10-+10℃，加入摩爾數(shù)過量的(例如1.1-2當(dāng)量，優(yōu)選大約1.5當(dāng)量)有機(jī)堿。這里，優(yōu)選的堿是堿金屬叔丁氧化物，特別是叔丁醇鉀。在加入堿的過程中，把溫度保持在-10-+10℃的范圍內(nèi)，之后維持一些時(shí)間，10分鐘至45分鐘。通過常規(guī)手段回收產(chǎn)物(1-2)。
然后使用堿皂化酯(1-2)，這可以用常規(guī)技術(shù)使用任何多種堿來完成。這里，該反應(yīng)是通過使用低分子量的醇和水作為溶劑，用甲醇鈉處理α-氯代環(huán)氧酯而進(jìn)行的。使用相當(dāng)摩爾過量的堿和溶劑，例如可以使用5倍過量的堿和大約10倍過量的水。把酯加入反應(yīng)容器中，溶于醇中，加入堿，然后加入水。在室溫下，反應(yīng)在大約5-30分鐘內(nèi)迅速完成。產(chǎn)物酸的回收通過常規(guī)手段進(jìn)行。由于α-氯代環(huán)氧酸(1-3)是相對不穩(wěn)定的，優(yōu)選立即用一種反應(yīng)試劑處理環(huán)氧化物，打開環(huán)而得到酸。
這里使用二甲基亞砜和一種堿金屬鹽使環(huán)氧酸(1-3)發(fā)生重排，得到1-4。使用水作為助溶劑，堿金屬鹽可以是LiCl、KCl或NaCl或相應(yīng)的氟化物或溴化物鹽LiF、KF、NaF、LiBr、KBr和NaBr。在更具體的實(shí)例中，把氯代環(huán)氧酸溶于二甲基亞砜中，向反應(yīng)釜中加入水和少量的氯化鈉，然后加熱幾小時(shí)。一套優(yōu)選的反應(yīng)試劑和條件是使用大約10倍過量的DMSO(重量/體積)來溶解酸，加入少量的水和鹽例如氯化鈉。把溶液加熱到大約125-175℃維持2-5小時(shí)，優(yōu)選把溶液加熱到大約150℃維持3.5小時(shí)左右。該反應(yīng)制得以大約1∶1的順反異構(gòu)體混合物形式存在的環(huán)己酸。
從剛剛描述的反應(yīng)制得的順反異構(gòu)體混合物中富集順式異構(gòu)體是通過活化順反異構(gòu)體混合物，例如形成酯或混合酸酐，然后用一種烷氧化物堿處理酯而進(jìn)行的。這種技術(shù)能以滿意的效果用于任何含有異構(gòu)體的混合物并且希望富集該混合物中的順式異構(gòu)體的制備中。例如，這里所用的技術(shù)是使用一種酸和一種低級烷醇來酯化酸而生成烷醇的酯。最優(yōu)選使用甲醇。然后用叔丁醇及其堿金屬鹽長時(shí)間處理混合物，例如處理5-24小時(shí)，優(yōu)選的處理時(shí)間是12小時(shí)。該后一步驟使得產(chǎn)物的順式異構(gòu)體得到富集，平衡過程產(chǎn)生優(yōu)選的順式酸。
另一種方法是把環(huán)氧酸的開環(huán)步驟即脫羧與酯化步驟結(jié)合起來，使用一種低級烷醇或低級硫代烷醇(C1-6)代替水作為助溶劑。當(dāng)從α-鹵代環(huán)氧酸生成酯后，不需要把酯分離出來，可以通過向反應(yīng)瓶中加入合適的醇及其堿金屬鹽來實(shí)現(xiàn)再平衡。例如，可以使用甲醇而不是水作為二甲基亞砜/鹽反應(yīng)的溶劑。這樣做了以后，得到的產(chǎn)物是甲基酯，而使用水作為溶劑時(shí)得到的產(chǎn)物是酸。然而，如果使用甲醇或另一種低沸點(diǎn)的烷醇，則必須使用帶壓的反應(yīng)容器，因?yàn)楸仨毎讶芤杭訜岬酱蠹s150℃來進(jìn)行脫羧反應(yīng)，如果反應(yīng)是在1大氣壓下進(jìn)行的話，在該溫度下甲醇將大部分被氣化。一種優(yōu)選的方法是使用甲醇在帶壓的容器中進(jìn)行反應(yīng)，把反應(yīng)混合物冷卻到大約室溫，加入叔丁醇等及其堿金屬鹽來實(shí)現(xiàn)反式異構(gòu)體向順式異構(gòu)體的轉(zhuǎn)變。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，而絲毫不是想限定本發(fā)明，提供了下列說明性的實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例12-氯-6-氰基-6-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯的制備 向100ml圓底燒瓶中加入4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮(1)(4.0g，12.8mmol，1.0當(dāng)量)、二氯乙酸甲酯(2.74g，1.98ml，19.1mmol，1.5當(dāng)量)和四氫呋喃(THF，40ml)。在冰浴中把溶液冷卻到0℃，然后加入叔丁醇鉀(19.1ml，19.1mmol 1M的THF溶液，同時(shí)把溫度維持在5℃以下(大約25分鐘)。最后通過TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/1，硅膠板)確認(rèn)反應(yīng)完全，然后把反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和5％鹽酸中進(jìn)行萃取。分層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并后的乙酸乙酯層用5％碳酸氫鈉和鹽水萃取。在真空下濃縮乙酸乙酯層，得到一種黃色的油狀物。把油狀物溶于3/1的己烷/乙酸乙酯中，通過1.5英寸的快速硅膠過濾，濃縮，得到澄清無色的油狀產(chǎn)物2-氯-6-氰基-6-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯。通過質(zhì)譜分析產(chǎn)物的分子量和結(jié)構(gòu)證實(shí)，產(chǎn)物是α-氯代環(huán)氧酯。
實(shí)施例22-氯-6-氰基-6-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸的制備 向50ml燒瓶中加入氯代環(huán)氧酯(2)(3.0g，4.77mmol)、30ml甲醇、甲醇鈉(5.16g 25％(重量)的甲醇溶液，23.9mmol)和水(0.8g，44mmol)。攪拌溶液10分鐘，通過TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/1，硅膠板)確認(rèn)反應(yīng)完全，然后把反應(yīng)混合物倒入另一個含有100ml 1％鹽酸和100ml叔丁基甲基醚的加料漏斗中。用水萃取有機(jī)層一次，再用鹽水萃取一次，然后在減壓下濃縮為一種油狀物。通過質(zhì)譜分析證實(shí)產(chǎn)物是2-氯-6-氰基-6-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸。
實(shí)施例3順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸]的制備 在這個實(shí)施例中，R或R*中的一個可以是C(O)OH，而另一個必須是H。
向新鮮制備的氯代環(huán)氧酸(3)(2.79mmol)中加入二甲基亞砜(7.5ml)、水(0.5ml)和NaCl(50mg)。把溶液加熱到150℃維持3.5小時(shí)。通過HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分鐘，215nm UV，反式在10.6分鐘處，而順式在11.3分鐘處)跟蹤反應(yīng)。通過重量分析來計(jì)算產(chǎn)率，對于1∶1的兩種異構(gòu)體，產(chǎn)率為59％。
實(shí)施例4[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸]的順/反異構(gòu)體混合物中順式異構(gòu)體的富集 把前一步驟中制得的異構(gòu)體混合物溶于10ml甲醇中，加入對甲苯磺酸(0.1g)，回流反應(yīng)混合物12小時(shí)，生成甲基酯。用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)混合物，分層，然后濃縮有機(jī)層。把油狀物溶于大約10ml叔丁醇中，然后加入7.5ml叔丁醇鉀(1M的叔丁醇溶液)進(jìn)行平衡。攪拌過夜后，用水處理少量樣品，通過HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分鐘，215nm UV，反式在10.6分鐘處，而順式在11.3分鐘處)計(jì)算得到[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸的順/反異構(gòu)體的比例為9.6/1。加入1％鹽酸淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取。分層，有機(jī)層用水萃取一次。濃縮產(chǎn)物層，然后用乙酸乙酯處理。通過加入大約1體積的環(huán)己烷進(jìn)行沉淀，在產(chǎn)物中沒有檢測到反式異構(gòu)體。
該反應(yīng)也可以使用NaH在同樣的條件下進(jìn)行，得到8∶1的順/反異構(gòu)體。當(dāng)使用NaH在乙醇中進(jìn)行同樣的反應(yīng)(甲基酯)時(shí)，得到7∶1的順/反異構(gòu)體。使用乙基酯而不是甲基酯作為底物以及NaH和乙醇時(shí)，得到10∶1的順/反異構(gòu)體。
實(shí)施例5以2-氯-6-氰基-6-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯為原料單釜制備順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸]向氯代環(huán)氧酯(0.72g純粹的，1.71mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醇鈉(1.42g 25％重量的甲醇溶液，6.5mmol)和水(0.5ml)，并且攪拌15分鐘。用叔丁基甲基醚和1％鹽酸淬滅反應(yīng)，除去底層，然后用水洗滌有機(jī)層三次。在減壓下濃縮有機(jī)層，然后通過加入甲醇共沸蒸去水，再次濃縮。
加入二甲基亞砜(7ml)、氯化鈉(0.5g)和甲醇(5ml)，然后在加壓下加熱到150℃維持1.5小時(shí)。HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分鐘，215nm UV)顯示，異構(gòu)體混合物中酯/酸的比例為10.5/1。冷卻反應(yīng)混合物，然后加入10ml叔丁醇和0.20g叔丁醇鉀。攪拌溶液過夜，得到7/1的順/反異構(gòu)體。用1％鹽酸和叔丁基甲基醚萃取反應(yīng)混合物，分層，濃縮有機(jī)層，得到一種油狀物。把油狀物溶于最少量的溫?zé)岬囊宜嵋阴ブ?，通過加入己烷并且冷卻到0℃來沉淀產(chǎn)物，然后過濾。產(chǎn)物是一種淺褐色固體，沒有檢測到反式異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.一種制備式(A)的環(huán)氧化物的方法 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基是未取代的或被一個或多個鹵原子取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羥基、芳基、鹵代的芳基、芳氧基-C1-3烷基、鹵代的芳氧基-C1-3烷基、二氫茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1-3個甲基、一個乙基或一個羥基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則m是2；或者b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則r是2-6；或者c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則m是1或2；或者d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則r是1-6；e)當(dāng)n是1，并且m是0時(shí)，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2；Y是O；X2是O；W是鍵或C2-6鏈烯基或C2-6炔基；當(dāng)W是鍵時(shí)，R’是H、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代的C1-4烷基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8或C(O)NR8R10；而當(dāng)W是C2-6鏈烯基或C2-6炔基時(shí)，則R’是COOR14、C(O)NR4R14或R7；R2是-CH3或-CH2CH3，它選擇性地被一個或多個鹵原子取代；和R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未取代的或被一個或多個下列基團(tuán)取代未取代的或被1-3個氟原子取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-O(CH2)2-4OR8、-O(CH2)qR8、-CN、-C(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)R9、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m，R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10或R13；q是0、1或2；R12是R13、C3-C7環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基或選自下列基團(tuán)的雜芳基(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8獨(dú)立地選自H或R9；R9是選擇性地被1-3個氟原子取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是H或選擇性地被1-3個氟原子取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11一起作為NR10R11時(shí)，它們可以與N原子一起形成一個由C或C和一個或多個選自O(shè)、N或S的雜原子構(gòu)成的5-7元環(huán)；該方法包括在一種極性的非質(zhì)子性溶劑中，用一種二鹵代乙酸低級烷基酯處理一種式(B)的酮
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過一種氯代環(huán)氧酯制備某些式(I)的酸的方法，這種酸可用作磷酰二酯酶4的抑制劑。
文檔編號C07C253/30GK1597675SQ20041003216
公開日2005年3月23日 申請日期2000年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月6日
發(fā)明者A·M·迪德里希, V·J·諾瓦克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司