專利名稱：作為hPPARα和hPPARγ激動劑的烷?；〈睦野彼嵫苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酪氨酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們作為過氧化物酶體增殖因子活化受體(簡稱PPAR)的激動劑、尤其是對PPARγ和PPARα顯示出激動作用的雙重激動劑用于治療和/或預(yù)防糖尿病和高脂血癥等代謝疾病的用途。
背景技術(shù)：
過氧化物酶體增殖因子活化受體(簡稱為PPAR)是與糖皮質(zhì)激素受體、維甲酸受體和甲狀腺素受體等同屬于核內(nèi)受體超家族的配體依賴型轉(zhuǎn)錄因子。迄今為止，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三種PPAR亞型α、γ和δ(也稱β和NUC1)。它們是被不同的基因編碼的。而且，PPARγ還存在2種同工型PPARγ1和γ2。這2種蛋白質(zhì)的區(qū)別在于它們的NH2-末端的30個氨基酸，它們是啟動子的交替使用和nRNA的差異剪接的結(jié)果(Vidal-Puig，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。
PPARα主要在對脂類有極高分解代謝活性的組織如棕色脂肪組織和肝臟中表達，其次是在腎、心臟、骨骼肌中。(Endocnnology，1995，137，354)。它能正控制或負控制與脂肪酸代謝和胞內(nèi)輸送有關(guān)的基因(例如?；鵆oA合成酶、脂肪酸結(jié)合蛋白質(zhì)和脂蛋白脂肪酶)以及與膽固醇和中性脂質(zhì)的代謝有關(guān)的載脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表達。PPARγ主要存在于脂肪組織中，也少量存在于骨骼肌、肝臟、結(jié)腸、視網(wǎng)膜、免疫系統(tǒng)中。最近研究結(jié)果也提示其高度表達于巨噬細胞，包括動脈粥樣硬化的泡沫細胞中。其中，PPARγ2主要是在脂肪組織中專一性表達的，而PPARγ1則在各種組織中均有發(fā)現(xiàn)，其中在腎、腸和心臟表達最高。PPARγ主要調(diào)節(jié)涉及脂肪細胞分化以及胰島素敏感性基因的表達(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。
PPARδ以神經(jīng)細胞為中心在生物體內(nèi)各組織中普遍表達。目前，關(guān)于PPARδ的生理學(xué)意義還不清楚。
噻唑烷二酮類藥物如曲格列酮、羅格列酮在臨床上顯示可增強II型糖尿病患者的胰島素作用，降低血清葡萄糖。已報道噻唑烷二酮為PPARγ的有效和選擇性的激活劑，并直接結(jié)合到PPARγ受體(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))。
貝特類(fibrates)藥物一向被廣泛用作高脂血癥的治療藥，可降低血清甘油三酯(20-50％)、LDL(10-15％)，并增加HDL(10-15％)。實驗表明，fibrates對血清脂質(zhì)的作用是通過PPARα的激活作用介導(dǎo)的，例如可參見，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代謝和降低肝臟中脂肪酸再次合成(引起甘油三酯合成和VLDL產(chǎn)生/分泌減少)的酶的轉(zhuǎn)錄。此外，PPARα激活降低apoC-III的產(chǎn)生。apoC-III(LPL活性的抑制劑)產(chǎn)生的減少增加了VLDL的清除(J.Auwerx等，Atherosclerosis，J59-S37，124(Suppl)，(1996))。
現(xiàn)有技術(shù)的研究結(jié)果表明，具有對PPARγ和PPARα兩者的雙重激動作用的藥物在降低糖尿病伴有的其他異常、尤其是升高甘油三酯中可具有附加的益處，例如可參見US5478852，WO98/05331。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)具有PPARγ和PPARα激動活性的小分子化合物，所述化合物可用來治療hPPARγ和/或hPPARα介導(dǎo)的疾病、危險因子或病癥。本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，下列通式I的化合物具有對PPARγ和PPARα激動活性，從而可用于預(yù)防和/或治療與PPARγ和PPARα有關(guān)的疾病或癥狀，如糖尿病或高血糖癥。本發(fā)明進一步發(fā)現(xiàn)，通式I化合物還具有良好的降血脂作用。
因此，本發(fā)明的一方面涉及式I化合物，其消旋體、旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，
其中R1和R2各自獨立地選自H，C1-C4直鏈或支鏈烷基；Ar選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)為5-6元環(huán)，雜環(huán)中包括1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上無取代或被1-5個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；Y為H，鹵素；n是1-4的整數(shù)；m為0或1，X為CH2、O、S、 基團。
本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其含有至少一種通式I化合物的消旋體或旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及一或多種藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面涉及制備通式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的方法。
本發(fā)明的另一方面涉及制備通式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的中間體。
本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明通式I化合物用于制備治療或預(yù)防hPPARγ和/或hPPARα介導(dǎo)的疾病、危險因子或病癥的藥物的用途。
所述的hPPARγ和/或hPPARα介導(dǎo)的疾病、危險因子或病癥包括高血糖癥、脂代謝障礙脂血癥、II型糖尿病包括相關(guān)的糖尿病性脂代謝障礙脂血癥、I型糖尿病、高甘油三酯血癥、X綜合征、胰島素抗性、心力衰竭、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、心血管疾病包括動脈粥樣硬化以及患有如肥胖癥、厭食癥、貪食癥和神經(jīng)性厭食癥患者的食欲和食物吸收的調(diào)節(jié)。
具體來說，在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其消旋體、旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中R1和R2各自獨立地選自H，C1-C4直鏈或支鏈烷基；Ar選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)為5-6元環(huán)，雜環(huán)中包括1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上無取代或被1-5個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；Y為H，鹵素；n是1-4的整數(shù)；m為0或1，X為CH2、O、S、 基團。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通式I化合物為通式II所代表的S構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，
其中連接于COOR1的碳原子為S構(gòu)型；R1和R2各自獨立地選自H，CH3；Ar選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)為是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)為5-6元環(huán)，雜環(huán)中包括1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上無取代或被1-5個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；Y為H，Br；n是1-4的整數(shù)；m為0或1，X為CH2、O、S、 基團。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物及其相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示









本發(fā)明通式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物， 其中R1，R2，Ar，X，Y，m，n的定義同通式I，可由式III化合物 其中Y，n，R1的定義同通式I，Ph為苯基；與式X化合物進行反應(yīng)得到， 其中Ar，X，R2，m的定義同通式I。
上述反應(yīng)的原料之一式III化合物可按以下方法制備
1)由市售可得的苯甲酰胺與式IV化合物進行反應(yīng)，環(huán)合得到式V化合物。式V化合物再經(jīng)四氫鋰鋁(LiAlH4)還原，得到式VI化合物。其中的式IV化合物的制備可參見Chem.Phar.Bull.(1986)，34(7)，2840-51；J.Med.Chem.(1992)，35(14)，2617-26。
2)使其中Y和n的定義同通式I的式VII化合物，特別優(yōu)選其中Y＝H或者n＝1、Y＝Br并且Br位于羥基鄰位的式VII化合物先與R1OH(其中R1的定義同通式I，優(yōu)選R1＝CH3)、二氯亞砜反應(yīng)，接著與BOC2O反應(yīng)，得到VIII的化合物，其中，R1，Y和n的定義同通式I。所述的n＝1、Y＝Br并且Br位于羥基鄰位的式VII化合物可由酪氨酸與溴素反應(yīng)制得， 3)使步驟1)得到的式VI化合物與步驟2)得到的式VIII化合物反應(yīng)，得到其中Y，n和R1的定義同通式I的式IX化合物， 接著使式IX化合物用三氟乙酸脫保護基，即得到其中Y，n和R1的定義同通式I的式III化合物，
就另一個原料式X化合物來說，對于通式I中m＝0或X＝C的化合物，其可由市售獲得；對于通式I中X＝O或S的化合物，其可由市售獲得或參照文獻(Patel，V.F.，Andis，S，Li，et al，J Org Chem1997，62(25)8868-8874；D’Arcangelis，Samuel T，Cowan，Dwaine O，Tetrahedron letter，1996，37(17)2931-2934)報道的方法制備；對于通式I中X＝ 的化合物，其可由市售獲得或由X＝S的化合物按照常規(guī)方法(見《實用精細有機合成手冊》，段行信編，化學(xué)工業(yè)出版社(2000)，P385-386)制得。
如果需要，通式I化合物可轉(zhuǎn)化成另一種形式的通式I化合物，例如，R1＝C1-C4直鏈或支鏈烷基的通式I化合物在堿金屬氫氧化物的作用下，得到R1＝H的通式I化合物。
更具體地，通式I化合物的合成反應(yīng)方案詳見下列反應(yīng)路線和描述反應(yīng)步驟一 式IV的化合物與苯甲酰胺(購自北京化學(xué)試劑公司)在甲苯中回流反應(yīng)6-30小時。濃縮，柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到棕色油狀的式V化合物。式V化合物和四氫鋰鋁(LiAlH4，購自天津市環(huán)威精細化工有限公司)室溫下于乙醚中，混合攪拌1-24小時。依次小心滴加水、氫氧化鈉水溶液及無水硫酸鎂攪拌0.1-1小時。過濾，濾液濃縮，柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體的式VI的化合物。這里所使用的硅膠為常規(guī)柱層析用硅膠，顆粒度10-40μm。純化后得到化合物VI。
反應(yīng)步驟二 其中Y，n，R1的定義同通式I。
式VII的化合物，特別優(yōu)選Y＝H或n＝1、Y＝Br并且Br位于羥基鄰位的式VII化合物先與R1OH(優(yōu)選R1＝CH3)、二氯亞砜混合回流1-10小時，濃縮。得到的殘留物接著與BOC2O在無水乙腈中三乙胺中催化下，室溫攪拌1-8小時，濃縮。加二氯甲烷溶解，依次用旒酸氫鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，干燥。濃縮，乙醚重結(jié)晶，得到白色固體的式VIII的化合物。其中n＝1、Y＝Br(Br位于羥基鄰位)的式VII的化合物，可由酪氨酸與溴素在冰醋酸中-20-110℃反應(yīng)0.5-48小時制得。Y、n同通式I的定義。
反應(yīng)步驟三 其中Y，n，R1的定義同通式I。
將化合物VI與式化合物VIII在有機溶劑如THF中，在-20℃-150℃(如20℃)溫度下，在三苯膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯存在下，按Mitsunobu型方法反應(yīng)1-40小時。濃縮，再經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到化合物IX?；衔颕X與三氟乙酸在有機溶劑如二氯甲烷中-20℃-40℃反應(yīng)1-40小時。反應(yīng)液用氫氧化鈉水溶液中和，有機層干燥。濃縮，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇系統(tǒng))，得到化合物III。
反應(yīng)步驟四 其中Y，n，R1，R2，m、x和Ar的定義同通式I。
將化合物III和化合物X在非極性溶劑，例如二氯甲烷中，于室溫在無或脫水劑如DCC或CDI存在下反應(yīng)0.1-20小時，或者先將式III化合物與二氯亞砜0-80℃反應(yīng)0.5-10小時，濃縮后將得到的殘留物于-20-40℃下，在非質(zhì)子性溶劑如二氯甲烷中三乙胺催化下反應(yīng)0.1-20小時。將按上述方法反應(yīng)得到的反應(yīng)液水洗、干燥、濃縮，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng))，即得到化合物I。
如果需要，通式I化合物可轉(zhuǎn)化成另一種形式的通式I的化合物，如R1＝C1-C4直鏈或支鏈的烷基的通式I化合物在堿金屬氫氧化物的作用下室溫或回流反應(yīng)0.1-40小時，經(jīng)后處理得到R1＝H的通式I化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到本發(fā)明式I化合物存在立體中心。當(dāng)需要式I化合物為單一的對映體時，可以使用在所有可能的步驟中均處于單一對映異構(gòu)體形式的反應(yīng)物來制備，或者在單一對映異構(gòu)體形式的試劑或催化劑的存在下進行反應(yīng)來制備，或者通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體混合物來制備。一些優(yōu)選的方法包括使用微生物進行拆分，拆分與手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非對映異構(gòu)體的鹽，或者拆分與手性堿如番木鱉堿(bracine)、金雞納樹生物堿及其衍生物等形成的非對映異構(gòu)體的鹽。常用的方法見Jaques等人編輯的“Enantiomers，Racemates and Resolution”(WileyInterscience，1981)。更具體地，式I的化合物可以通過用手性胺、氨基酸、由氨基酸衍生的氨基醇進行處理而轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)酰胺的1∶1的混合物；可以使用常規(guī)的反應(yīng)條件將酸轉(zhuǎn)化成酰胺；非對映異構(gòu)體可以通過分級結(jié)晶或色譜法進行分離，式I化合物的立體異構(gòu)體可以通過水解純的非對映異構(gòu)酰胺來制備。
根據(jù)本發(fā)明，通式I化合物可用于治療或預(yù)防hPPARγ和/或hPPARα介導(dǎo)的疾病、危險因子或病癥。所述的hPPARγ和/或hPPARα介導(dǎo)的疾病、危險因子或病癥包括有高血糖癥、脂代謝障礙脂血癥、II型糖尿病包括相關(guān)的糖尿病性脂代謝障礙脂血癥、I型糖尿病、高甘油三酯血癥、X綜合征、胰島素抗性、心力衰竭、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、心血管疾病包括動脈粥樣硬化、患有如肥胖癥、厭食癥、貪食癥和神經(jīng)性厭食癥患者的食欲和食物吸收的調(diào)節(jié)。本發(fā)明化合物特別適用于治療或預(yù)防高血糖癥、脂代謝障礙脂血癥、II型糖尿病包括相關(guān)的糖尿病性脂代謝障礙脂血癥。
本發(fā)明化合物既可以其本身也可以其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的形式使用。式I化合物的藥學(xué)上可接收的鹽包括與藥學(xué)上可接受的無機酸或有機酸或者無機堿或有機堿形成的常規(guī)鹽以及季銨的酸加成鹽。合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等形成的鹽。其它的酸，如草酸，雖然其本身并非藥學(xué)上可接受的，但可以用于制備用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的堿加成鹽的例子包括與鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N’-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因形成的鹽。本文中涉及到本發(fā)明化合物時，包括式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，該前藥一經(jīng)給藥，即在體內(nèi)通過代謝過程進行化學(xué)轉(zhuǎn)化，變成具有活性的藥物。通常，這類前藥是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需的式(1)的化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H.Bund Saard，Elsevier編輯(1985)中描述了選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物既可單獨也可以藥物組合物的形式使用。本發(fā)明的藥物組合物包含有效劑量的本發(fā)明式I化合物、其消旋體、旋光異構(gòu)體、或其可藥用鹽或溶劑化物以及一種或多種適宜的可藥用載體。本發(fā)明所述的藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂。
本發(fā)明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優(yōu)選口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥方式。
當(dāng)口服用藥時，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
當(dāng)局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時，可根據(jù)不同的患面或器官將本發(fā)明化合物制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下當(dāng)眼部局部施用時，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入或不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。對于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。
當(dāng)皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉?、洗劑或霜劑制劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發(fā)明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.01～100mg/kg體重/天，其中最優(yōu)劑量在5mg/kg-10mg/kg體重/天。
具體實施例方式
下面的實施例是本發(fā)明優(yōu)選的說明性優(yōu)選方案，對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
化合物熔點由RY-1型熔點儀測定，溫度未經(jīng)校正。1H NMR光譜由Bruker ARX 400型或US Varian Ulity Inova 600型核磁儀測定。FAB質(zhì)譜由Zabspect高分辨磁質(zhì)譜儀測定。
制備實施例12-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇(中間體1)將4-溴-3-氧-戊酸甲酯(23.2g，0.11mol)和苯甲酰胺(20.1g，0.17mol)溶于160mL甲苯中，加熱回流，用分水器除去反應(yīng)生成的水，反應(yīng)9小時。濃縮，將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到5.6g淺棕色油狀2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯，收率22％。
將2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(2.3g，10mmol)溶于16mL乙醚，0℃下滴加至LiAlH4(0.38g，10mmol)在乙醚中的混懸液4mL中。室溫攪拌過夜。反應(yīng)液依次小心加入0.4mL水、0.4mL的15％NaOH水溶液、1.2mL水及一勺無水硫酸鎂。過濾，濾液濃縮，得到1.6g 2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇，其為淡黃色固體，收率80％。
MS[M]+＝231.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.78(m，2H)，7.43-7.42(m，3H)，3.94(t，2H)，2.74(t，2H)，2.34(s，3H)。
制備實施例2A(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(中間體2A)0℃下，將二氯亞砜(8mL，0.11mmol)滴加至含L-酪氨酸(17.9g，0.1mmol)的甲醇(100mL)溶液中?；亓?小時。濃縮。加入三乙胺(15mL)、乙腈(150mL)，再滴加BOC2O(23.3mL，0.11mmol)。室溫攪拌1.5小時。濃縮，加二氯甲烷(200mL)溶解，依次用1M硫酸氫鈉水溶液(200mL)、少量飽和碳酸鈉水溶液及水洗，有機相無水硫酸鎂干燥。濃縮，得到(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(26.0g，90％)，其為白色固體。
MS[M]+＝295.4m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-6.90(m，2H)，6.78-6.73(m，2H)，4.60-4.50(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08-2.93(m，2H)，1.45(s，9H)。
制備實施例2B(2S)-3-(3-溴-4-羥基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(中間體2B)0℃下，將含溴素(0.9g，5.5mmol)的冰醋酸溶液(8mL)滴加至L-酪氨酸(1.0g，5.5mmol)與冰醋酸的混濁液(10mL)中。室溫過夜。過濾，烘干濾餅，得到1.7g黃色固體，直接用于下一步反應(yīng)。
按照上述制備實施例2A中所述方法進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得0.8g白色固體狀(2S)-3-(3-溴-4-羥基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯，收率38.6％。
MS[M]+＝374.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，1.45(s，9H)。
制備實施例3A(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中間體3A)將中間體1(10.1g，0.05mol)、中間體2(14.7g，0.05mol)、三苯基磷(14.41g，0.055mol)溶于干燥的四氫呋喃(180mL)，滴加含40％DIAD的甲苯溶液(74mL，0.14mmol)。室溫攪拌20小時。濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得16.8g淺黃色油狀(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率67％。
將(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(16.8g，0.035mol)、三氟乙酸(34mL)、二氯甲烷(340mL)混合室溫攪拌過夜。用0.5％氫氧化鈉水溶液調(diào)PH值至中性，有機層無水硫酸鈉干燥。濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝80∶1)，得10.6g淺棕色油狀(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率80％。
MS[M]+＝380.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.07(d，2H)，6.83(d，2H)，4.17(t，2H)，3.56(s，3H)，3.51-3.42(m，1H)，2.93(t，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，1.75(s，2H)。
制備實施例3B(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中間體3B)按照與制備中間體3A相似的方法，用中間體2B替代中間體2A，得到(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
MS[M]+＝459.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，4.25(t，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.94(t，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，1.76(s，2H)。
實施例1(2S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(0.38g，2.11mmol)和二氯亞砜2mL混合回流3h。蒸除二氯亞砜，殘留物用4mL二氯甲烷溶解。在另一反應(yīng)瓶中，將中間體3A(0.8g，2.11mmol)，三乙胺(0.23g，2.32mmol)溶于5mL二氯甲烷中，滴加上述溶液。滴畢，室溫攪拌過夜。濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固體(2S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰氨基3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(0.34g，30％)。
將(2S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰氨基3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯溶于5mLTHF中，加入2mL1N氫氧化鋰溶液，室溫攪拌2h。向反應(yīng)液中加入2N鹽酸調(diào)PH值至酸性。CHCl3萃取，有機層干燥。過濾，濃縮，得白色固體(280mg，85％)。mp158-159℃。
MS[M]+＝528.1m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.51-7.48(m，3H)，7.07-7.03(m，4H)，6.83-6.80(m，4H)，4.38-4.35(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.4Hz)，3.69(s，3H)，2.96-2.89(m，3H)，2.79-2.73(m，1H)，2.63(t，2H，J＝7.5Hz)，2.35-2.30(m，5H)。
實施例2(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丁酰氨基)-丙酸按照與實施例1類似的方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-苯基-丁酸-基，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丁酰氨基)-丙酸，mp160-161℃。
MS[M+H]+＝512.1m/e。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.18-8.13(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.26-7.10(m，6H)，7.11-7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，6.88-6.79(m，2H)，4.38-4.33(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.06-2.89(m，4H)，2.78-2.69(m，1H)，2.35-2.30(m，5H)，1.07(d，1H，J＝8.0Hz)，0.98(d，1H，J＝8.0Hz)。
實施例3(2S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照與實施例1類似的方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，得白色固體狀(2S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp178-180℃。
MS[M]+＝528.1m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.14-7.06(m，3H)，6.82-6.80(m，2H)，6.72-6.71(m，3H)，4.40-4.36(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.5Hz)，3.70(s，3H)，2.96-2.89(m，3H)，2.80-2.68(m，3H)，2.38-2.34(m，5H)。
實施例4(2S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，得白色固體狀(2S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp178-179℃。
MS[M]+＝528.1m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.14-7.06(m，3H)，6.82-6.80(m，2H)，6.72-6.71(m，3H)，4.40-4.36(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.5Hz)，3.70(s，3H)，2.96-2.89(m，3H)，2.80-2.68(m，3H)，2.38-2.34(m，5H)。
實施例5(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸，mp159-161℃。
MS[M]+＝566.1m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，2H)，7.57-7.48(m，5H)，7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，6.75(d，2H)，4.30-4.29(m，1H)，4.13(t，2H，J＝6.0)，2.91-2.81(m，6H)，2.40-2.34(m，5H)。
實施例6(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-甲基-3-苯基-丙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰氨基)-丙酸，mp130-131℃。
MS[M]+＝512m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.89(m，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.24-7.02(m，4H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，6.77-6.68(m，2H)，4.14-4.11(m，4H)，3.04-2.89(m，5H)，2.54-2.52(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.34(s，3H)，0.80(q，3H，J＝6.6Hz)。
實施例7(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-(苯基-丙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-苯基-丙酸(購自北京化學(xué)試劑公司)，得白色固體的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-(苯基-丙酰氨基)-丙酸，mp167-168℃。
MS[M]+＝498.2m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.22-7.13(m，2H)，7.13-7.07(m，5H)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，4.37-4.35(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.5Hz)，3.59(t，1H，J＝6.5Hz)，2.93-2.89(m，3H)，2.73-2.69(m，2H)，2.38-2.35(m，5H)。
實施例8(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-五氟苯基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-五氟苯基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-五氟苯基-乙酰氨基)-丙酸，mp198-199℃。
MS[M]+＝574.3m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(brs，1H)，8.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，7.11-7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，6.83-6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，4.35(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.7Hz)，3.60-2.81(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例9(2S)-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-甲氧基-苯基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp165-166℃。
MS[M]+＝514.3m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(brs，1H)，7.91-7.90(m，3H)，7.50-7.46(m，3H)，7.15-7.06(m，3H)，6.97-6.96(m，1H)，6.86-6.75(m，4H)，4.40(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.65(s，3H)，3.35(s，2H)，2.99-2.91(m，3H)，2.89-2.76(m，1H)，2.35(s，3H)。
實施例10(2S)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-氯-苯基)-乙酸(購自北京化學(xué)試劑公司)，得白色固體狀(2S)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp188-189℃。
MS[M]+＝518.3m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(brs，1H)，8.27(d，1H，J＝8.2Hz)，7.93-7.90(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.34-7.32(m，5H)，6.84-6.81(m，2H)，4.42-4.39(m，1H)，4.18-4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.55-2.77(m，4H)，2.36(s，3H)。
實施例11(2S)-2-[2-(4-氯-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(4-氯-苯基)-乙酸(購自北京化學(xué)試劑公司)，得白色固體狀(2S)-2-[2-(4-氯-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp168-170℃。
MS[M]+＝518.2m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.90(m，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.28-7.25(m，2H)，7.13-7.05(m，6H)，6.80-6.78(d，2H，J＝8.6Hz)，4.37(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.01-2.75(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例12(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰-三氟甲基-苯基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-鄰-三氟甲基-苯基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰-三氟甲基-苯基-乙酰氨基)-丙酸，mp154-156℃。
MS[M]+＝552.2m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(brs，1H)，8.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93-7.89(m，2H)，7.62-7.35(m，4H)，7.21-7.12(m，3H)，6.86-6.84(m，2H)，4.40(m，1H)，4.17(t，2H)，3.03-2.76(m，4H)，2.37(s，3H)。
實施例13(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-對-三氟甲基-苯基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-對-三氟甲基-苯基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-對-三氟甲基-苯基-乙酰氨基)-丙酸，mp169-170℃。
MS[M]+＝552.2m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(brs，1H)，8.45(d，1H，J＝8.2Hz)，7.91-7.90(m，2H)，7.58-7.47(m，5H)，7.34-7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09-7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，4.37(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.50(q，2H)，3.01-2.75(m.4H)，2.36(s，3H)。
實施例14(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸mp172-173℃。
MS[M]+＝552.2m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(brs，1H)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93-7.90(m，2H)，7.55-7.36(m，7H)，7.07-7.05(d，2H)，6.78-6.76(d，2H，J＝8.7Hz)，4.38(m，1H)，4.17(t，3H，J＝6.6Hz)，3.52(m，2H)，3.01-2.77(m，4H)，2.36(s，3H)。
實施例15(2S)-2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2，3-二氟-苯基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp179-180℃。
MS[M]+＝520.2m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(brs，1H)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93-7.90(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.22-6.95(m，5H)，6.89-6.81(d，1H)，4.38(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，2.51(s，2H)，3.02-2.77(m，4H)，2.36(s，3H)。
實施例16(2S)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(3，4-二氟-苯基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp172-173℃。
MS[M]+＝520.3m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(brs，1H)，8.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.30-7.14(m，2H)，7.07-7.05(d，1H，J＝8.60Hz)，6.97-6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，4.37-4.34(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.41(q，2H，J＝4.3Hz)，3.01-2.89(m，3H)，2.81-2.75(m，1H)，2.35(s，3H)。
實施例17(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-乙酰氨基-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-苯基-乙酸(購自北京化學(xué)試劑公司)，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-乙酰氨基-丙酸，mp137-138℃。
MS[M]+＝484.3m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.91(m，2H)，7.48(m，2H)，7.21-7.07(m，2H)，6.79(m，2H)，4.37(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.38(m，2H)，3.03-2.90(m，3H)，2.80(m，1H)，2.36(s，3H)。
實施例18(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-對甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-對甲苯氧基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-對甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸，mp163-164℃。
MS[M]+＝514.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.65(brs，1H)，8.06(d，1H，J＝8.2Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.10-7.03(m，4H)，6.82-6.73(m，4H)，4.49-4.36(m，3H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.05-3.00(m，1H)，2.93-2.87(m，3H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)。
實施例19(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(萘-1-基氧基)-乙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-[2-(萘-1-基氧基)]-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(萘-1-基氧基)-乙酰氨基]-丙酸，mp124-126℃。
MS[M]+＝550.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(m，2H)，7.93-7.81(m，3H)，7.51-7.45(m，6H)，7.36-7.29(m，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.81-6.75(m，3H)，4.76-4.65(m，2H)，4.56-4.52(m，1H)，4.21(t，2H，J＝6.6Hz)，3.09-2.89(m，4H)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)。
實施例20(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-硝基-苯氧基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙酰氨基]-丙酸，mp184-186℃。
MS[M]+＝545.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(brs，1H)，8.10(d，1H，J＝8.2Hz)，7.92-7.90(m，3H)，7.56-7.45(m，4H)，7.12-7.03(m，4H)，6.83-6.82(m，2H)，4.70(s，2H)，4.47(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.06-2.76(m.4H)，2.36(s，3H)。
實施例21(2S)-2-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp137-138℃。
MS[M]+＝530.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(brs，1H)，8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.15-7.07(m，3H)，6.81-6.79(d，2H，J＝8.5Hz)，6.53-6.41(m，3H)，4.43(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.70(s，3H)，3.04-2.90(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例22(2S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(4-氟-苯氧基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp132-134℃。
MS[M]+＝518.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(brs，1H)，8.06(d，1H，J＝8.2Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.51-7.46(m，3H)，7.10-7.04(m，4 H)，6.89-6.80(m，4H)，4.50-4.43(m，3H)，4.19-4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.06-2.87(m，4Hz)，2.34(s，3H)。
實施例23(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯氧基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-苯氧基-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯氧基-乙酰氨基)-丙酸，mp114-116℃。
MS[M]+＝500.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.89(m，2H)，7.47(m，3H)，7.26-7.20(m，2H)，7.10(d，2H)，6.90-6.80(m，5H)，4.48-4.44(m，3H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-2.85(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例24(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-硝基-苯氧基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(4-硝基-苯氧基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-硝基-苯氧基-乙酰氨基)-丙酸，mp181-182℃。
MS[M]+＝545.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，1H，J＝8.2Hz)，8.16-8.14(d，2H)，7.91-7.89(m，2H)，7.51-7.46(m，3H)，7.10(d，2H)，7.01(d，2H，J＝9.2Hz)，7.00-6.80(d，2H)，4.65(s，2H)，4.46(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-2.93(m，3H)，2.35(s，3H)。
實施例25(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-鄰甲苯氧基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸，mp192-194℃。
MS[M]+＝514.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(brs，1H)，7.96-7.90(m，3H)，7.50-7.48(m，3H)，7.10-7.03(m，4H)，6.84-6.81(m，3H)，6.71-6.69(m，1H)，4.51-4.41(m，3H)，4.19-4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.06-2.90(m，4H)，2.35(s，3H)，2.13(s，3H)。
實施例26(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(萘-2-基氧)-乙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-[2-(萘-2-基氧)]-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(萘-2-基氧)-乙酰氨基]-丙酸，mp183-185℃。
MS[M]+＝550.4m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(brs，1H)，8.22-8.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93-7.91(d，2H，J＝6.4Hz)，7.84-7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.74-7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51-7.43(m，4H)，7.36-7.32(t，1H)，7.22-7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.10-7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79-6.73(d，2H，J＝8.4Hz)，4.61(s，2H)，4.51(m，1H)，4.12(t，2H，J＝6.6Hz)，3.07-2.89(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例27(2S)-2-[2-(4-氯-苯硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(4-氯-苯硫基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(4-氯-苯硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp164-166℃。
MS[M]+＝550.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，1H)，7.91-7.90(m，2H)，7.49-7.48(m，3H)，7.30-7.27(m，4H)，7.02-7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75-6.73(d，2H，J＝8.2Hz)，4.20-4.13(m，3H)，3.01-2.81(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例28(2S)-2-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(4-甲氧基-苯硫基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp156-158℃。
MS[M]+＝546.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(brs，1H)，8.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.17-7.13(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.87-6.70(m，5H)，4.71(m，1H)，4.14(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，2.98-2.78(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例29(2S)-2-[2-(8-氯-萘-1-基硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(8-氯-萘-1-基硫基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-2-[2-(8-氯-萘-1-基硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，mp138-140℃。
MS[M]+＝600.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(brs，1H)，8.36(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92-7.85(m，3H)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，J＝7.3Hz)，7.52-7.33(m，6H)，7.06-7.04(d，2H，8.5Hz)，6.75-6.73(d，2H，J＝8.5Hz)，4.43-4.38(m，1H)，4.14(t，2H，J＝6.5Hz)，3.73(s，2H)，2.99-2.79(m，4H)，2.35(s，3H)。
實施例30(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-甲基-苯基)-乙酸(購自北京化學(xué)試劑公司)，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸，mp194-195℃。
MS[M]+＝592.2m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(brs，1H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93-7.91(m，2H)，7.53-7.48(m，3H)，7.41-7.40(s，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.03-6.73(m，6H)，4.40(m，1H)，4.25(t，2H，J＝6.6Hz)，3.63(s，3H)，3.35(s，2H)，3.02-2.75(m，4H)，2.39(s，3H)。
實施例31(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基乙酰氨基-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-苯基-乙酸(購自北京化學(xué)試劑公司)，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基乙酰氨基-丙酸，mp189-190℃。
MS[M]+＝563.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(brs，1H)，8.20(d，1H，J＝8.0)，7.93(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.40-7.39(m，1H)，7.20-7.07(m，6H)，6.99-6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，4.38-4.33(m，1H)，4.25(t，2H，J＝6.3Hz)，3.41(q，2H)，3.02-2.93(m，3H)，2.80-2.75(m，1H)，2.38(s，3H)。
實施例32(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為(4-甲氧基-苯基)丙酸，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲氧基-苯基)丙酰氨基]-丙酸，mp195-196℃。
MS[M]+＝608.0m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.91-7.90(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.40(s，1H，J＝2.0Hz)，7.13-7.11(m，1H)，7.02(d，3H，J＝7.3Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，4.41-4.35(m，1H)，4.25(t，2H，J＝6.2Hz)，3.70(s，3H)，2.99-2.92(m，3H)，2.78-2.73(m，1H)，2.67(t，2H，J＝7.6Hz)，2.36-2.29(m，5H)。
實施例33(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-苯基-丙酸(購自北京化學(xué)試劑公司)，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酸，mp190-191℃。
MS[M]+＝578.0m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92-7.90(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.22-7.13(m，2H)，7.13-7.07(m，5H)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，4.37-4.35(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.5Hz)，3.59(t，1H，J＝6.5Hz)，2.93-2.89(m，3H)，2.73-2.69(m，2H)，2.38-2.35(m，5H)。
實施例34(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸，mp178-180℃。
MS[M]+＝608.0m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.51-7.46(m，3H)，7.41-7.39(m，1H)，7.17-7.00(m，4H)，6.92-6.90(m，1H)，6.80-6.77(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.3Hz)，3.74(s，3H)，2.98-2.92(m，3H)，2.79-2.64(m，3H)，2.36-2.28(m，5H)。
實施例35(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸，得白色固體(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸，mp195-196℃。
MS[M]+＝608.0m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.51-7.46(m，3H)，7.40(d，1H，J＝2.0Hz)，7.14-7.10(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.5Hz)，6.72-6.68(m，3H)，4.41-4.36(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.5Hz)，3.69(s，3H)，2.86-2.92(m，3H)，3.00-2.92(m，3H)，2.79-2.67(m，3H)，2.37-2.33(m，5H)。
實施例36(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(購自Aldrich公司)，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸，mp214-216℃。
MS[M]+＝646.0m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.56(d，2H，J＝7.9Hz)，7.51-7.47(m，3H)，7.40(d，1H，J＝2.0Hz)，7.33(d，2H，J＝7.9Hz)，7.13-7.11(m，H)，7.02(d，1H，J＝8.5Hz)，4.40-4.34(m，1H)，4.22(t，2H，J＝6.5Hz)，2.95-2.92(m，3H)，2.81-2.79(m，3H)，2.40-2.37(m，5H)。
實施例37(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-甲基-3-苯基-丙酸，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰氨基)-丙酸，mp164-166℃。
MS[M]+＝592.1m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，7.40-7.36(m，H)，7.23-6.97(m，7H)，4.37-4.35(m，1H)，4.22(t，2H，J＝6.3Hz)，3.01-2.89(m，3H)，2.86-2.75(m，2H)，2.44-2.36(m，5H)，0.92-0.82(m，3H)。
實施例38(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丁酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為3-苯基-丁酸，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丁酰氨基)-丙酸，mp165-167℃。
MS[M]+＝592.0m/e。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.43-7.38(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16-6.98(m，5H)，4.38-4.35(m，1H)，4.23(m，2H)，3.06-2.89(m，4H)，2.78-2.72(m，1H)，2.36-2.23(m，5H)，1.07-0.98(m，3H)。
實施例39(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-鄰甲苯氧基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸，mp202 204℃。
MS[M]+＝593.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(brs，1H)，7.97-7.89(m，3H)，7.49-7.40(m，3H)，7.15-6.99(m，4H)，6.83-6.79(m，1H)，6.70-6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，4.50-4.39(m，3H)，4.26-4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，3.05-2.92(m，4H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H)。
實施例40(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯硫基-乙酰氨基)-丙酸采用與實施例1類似的制備方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B，3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸替換為2-(2-苯硫基)-乙酸，得白色固體狀(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯硫基-乙酰氨基)-丙酸，mp171-173℃。
MS[M]+＝595.2m/e，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.90(m，2H)，7.50-7.38(m，4H)，7.27-7.08(m，6H)，6.97-6.95(d，1H，J＝8.2Hz)，4.35(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，3.61(m，2H)，3.01-2.93(m，3H)，3.01-2.93(m，3H)，2.82-2.78(m，1H)，2.38(s，3H)。
實施例41激活人PPARα和PPARγ的活性測定對化合物在293-T細胞中瞬時轉(zhuǎn)染的功能效應(yīng)進行篩選，以測定它們激活PPAR亞型的能力。采用預(yù)先建立嵌合受體系統(tǒng)比較受體亞型對相同的靶基因轉(zhuǎn)錄活性的影響，以Rluc作為內(nèi)標(biāo)減少內(nèi)源性影響。將人PPARα和PPARγ配體結(jié)合域各自與酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4DNA結(jié)合域融合。再連接到哺乳動物的表達載體pM上，構(gòu)建pM-hPPARα/GAL4和pM-PPARγ/GAL4兩種質(zhì)粒。把GAL4DNA結(jié)合區(qū)與pB4-tk-luc連接，構(gòu)成pB4-RES-tk-luc(一個含有GAL4DNA結(jié)合位點的螢火蟲熒光素酶的報告基因)。以pRL-CMV-Rluc作為內(nèi)標(biāo)校正轉(zhuǎn)染效率以及內(nèi)源性影響。
將293-T細胞接種入48孔板，細胞密度為2-4×104個/孔，培養(yǎng)液為10％脫脂胎牛血清(FCS)的無酚紅無抗生素的1640培養(yǎng)基。48小時后，將培養(yǎng)液更換為5％脫脂F(xiàn)CS的無酚紅無抗生素的1640培養(yǎng)基，然后分別把兩種亞型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三種質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染到293-T細胞中，24小時后給藥，給藥后24小時檢測熒光素酶的強度。以0.2‰DMSO作為空白對照。
部分本發(fā)明化合物對PPARα的激動作用(10μM)及其EC50

部分本發(fā)明化合物對PPARγ的激動作用(10μM)及其EC50

權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，其消旋體、旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中R1和R2各自獨立地選自H，C1-C4的直鏈或支鏈烷基；Ar選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)為5-6元環(huán)，雜環(huán)中包括1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上無取代或被1-5個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；Y為H，鹵素；n是1-4的整數(shù)；m為0或1，X為CH2、O、S、 基團。
2.權(quán)利要求1的化合物，其為通式II表示的S構(gòu)型異構(gòu)體， 其中連接于COOR1的碳原子為S構(gòu)型；R1和R2各自獨立地選自H，CH3；Ar選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中的環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)為5-6元環(huán)，雜環(huán)中包括1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上無取代或被1-5個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基；Y為H，Br；n是1-4的整數(shù)；m為0或1，X為CH2、O、S、 基團，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自(2S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丁酰氨基)-丙酸；(2S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-苯基 丙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-五氟苯基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[2-(4-氯-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰-三氟甲基-苯基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-對-三氟甲基-苯基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸；(2S)-2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基-乙酰氨基-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-對甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(萘-1-基氧基)-乙酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙酰氨基]-丙酸；(2S)-2-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯氧基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(4-硝基-苯氧基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(萘-2-基氧)-乙酰氨基]-丙酸；(2S)-2-[2-(4-氯-苯硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[2-(8-氯-萘-1-基硫基)-乙酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯基乙酰氨基-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丁酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-鄰甲苯氧基-乙酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-苯硫基-乙酰氨基)-丙酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
4.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3任一的化合物，其消旋體、旋光異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其包括使式III化合物 其中Y，n，R1的定義同權(quán)利要求1；與式X化合物進行反應(yīng)， 其中Ar，X，R2，m的定義同權(quán)利要求1；得到通式I化合物， 其中R1，R2，Ar，X，Y，m和n的定義同權(quán)利要求1。
6.權(quán)利要求5的方法，其中的式III化合物可按以下方法制備1)使式IV化合物與苯甲酰胺進行反應(yīng)，環(huán)合得到式V化合物，式V化合物再經(jīng)四氫鋰鋁還原，得到式VI化合物； 2)使其中Y和n的定義同權(quán)利要求1的式VII化合物先與其中R1定義同通式I的R1OH和二氯亞砜反應(yīng)，接著與BOC2O反應(yīng)，得到VIII的化合物，其中Y，n和R1的定義同權(quán)利要求1； 3)使步驟1)得到的式VI化合物與步驟2)得到的式VIII化合物反應(yīng)，得到其中Y，n和R1定義同權(quán)利要求1的式IX化合物， 接著使式IX化合物用三氟乙酸脫保護基，得到其中Y，n和R1的定義同權(quán)利要求1的式III化合物，
7.權(quán)利要求5所述的方法，其進一步包括使其中R1＝C1-C4直鏈或支鏈烷基的通式I化合物和堿金屬氫氧化物反應(yīng)，得到R1＝H的通式I化合物。
8.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療hPPARα和hPPARγ介導(dǎo)的疾病、危險因子或病癥的藥物的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所述疾病、危險因子或病癥為高血糖癥、脂代謝障礙脂血癥或II型糖尿病包括相關(guān)的糖尿病性脂代謝障礙脂血癥。
10.式III化合物 其中Y，n，R1的定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物，其消旋體、旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及含有所述化合物的藥物組合物，通式I中各取代基的定義如權(quán)利要求書中所述。本發(fā)明還涉及通式I化合物的制備方法以及這些化合物用于制備治療高血糖癥、脂代謝障礙脂血癥及II型糖尿病的藥物的用途。
文檔編號C07D413/12GK1702068SQ20041004257
公開日2005年11月30日 申請日期2004年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月24日
發(fā)明者李松, 周辛波, 林翠芳, 王莉莉, 徐成, 阮承邁, 肖軍海, 鄭志兵, 劉洪英, 謝云德, 鐘武, 崔浩 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所