專利名稱：N － ( ( ( (吡啶氧 ) －苯氨基 )喹唑啉基 ) －烯丙基 )乙酰胺衍生物的制備方法 ...的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于制備取代的二環(huán)衍生物的新方法和中間體。本發(fā)明中取代的二環(huán)衍生物可以轉(zhuǎn)換成在治療哺乳動物異常細胞生長比如癌癥中有用的化合物并在2001年12月27日公開的國際專利公開WO01/98277中有所說明，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
制備取代的二環(huán)衍生物的方法，在US臨時申請系列No.60/334647(于2001年11月30日申請)、以及US臨時中請系列No.10/307603(于2002年12月2日申請)中有所披露，這兩者在此以其整體引入作為參考。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備式1化合物 其藥學上可接受的鹽、和溶劑合物的方法，式1中k是1～3的整數(shù)；m是0～3的整數(shù)；p是0～4的整數(shù)；R1、R2、R4和R5每個獨立地選自H和C1～C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中，t是0～5的整數(shù)，所述的雜環(huán)基團任選地稠合到苯環(huán)或C5～C8環(huán)烷基上，當t是2～5的整數(shù)時，前述R3基團的-(CR1R2)t-部分任選地包括碳-碳雙鍵或三鍵，并且包括任何上述任選稠合的環(huán)的前述R3基團任選地被1～5個R10基團取代；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1～C6烷基、三氟甲基、C1～C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR7C(O)R1、-C(O)NR7R9、-SO2NR7R9、-NR7C(O)NR9R1、和-NR7C(O)OR9；每個R7、R8和R9獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)1(C6～C10芳基)和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R7、R8和R9基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、羥基、和C1～C6烷氧基；或者每個R7和R9，或者R8和R9，當與氮原子相連時，可被一起形成4～10員雜環(huán)，該雜環(huán)除與所述R7、R8和R9相連的氮原子外，還包括1～3個另外的雜原子部分，其選自N、N(R1)、O和S，條件是兩個O原子、兩個S原子、或O和S原子彼此不直接相連。
每個R10獨立地選自氧代(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-NR7SO2NR9R1、-NR7C(O)NR1R9、-NR7C(O)OR9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、-SO2NR7R9、-S(O)l(C1～C6烷基)，其中j是0～2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6～C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qS(O)l(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)l(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中j是0～2的整數(shù)，q和t每個獨立地是0～5的整數(shù)，前述R10基團雜環(huán)部分的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R10基團的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)；每個R11獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-NR7SO2NR9R1、-NR7C(O)NR1R9、-NR7C(O)OR9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、-SO2NR7R9、-S(O)l(C1～C6烷基)，其中j是0～2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6～C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qS(O)l(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)l(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中j是0～2的整數(shù)，q和t每個獨立地是0～5的整數(shù)，前述R10基團雜環(huán)部分的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R10基團的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)部分任選被1～3個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)；每個R13和R14獨立地選自H、C1～C6烷基和-CH2OH；R19和R20獨立地選自-(CR15R16)lOR17和OR18，其中R15和R16獨立地選自H、C1～C6烷基、和-CH2OH，l是1～3的整數(shù)，R17是C1～C6烷基，R18獨立地為C1～C6烷基，條件是R19和R20不都同時為-(CR15R16)lOR17；其中不與N或O原子、或S(O)1相連的每個碳，其中j是0～2的整數(shù)，任選被R12取代，其中R12為R7、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NR7R9、-OCO2R7、-S(O)lR7、-S(O)lNR7R9、-NR7R9、-NR7C(O)R9、-NR7SO2R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7SO2NR8R9、-NR7CO2R9、CN、-C(O)R7、或鹵素，其中j是0～2的整數(shù)；并且其中含有不與鹵素、SO或SO2基團或N、O或S原子相連的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)、或CH(次甲基)基團的上述任何取代基，任選地被選自羥基、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-NR1R2的基團取代；該方法包括在催化劑、堿以及任選地配位體存在下使式2化合物與式3化合物反應，
其中，X是鹵化物(halide)，并且R1、R3、R6、R11、m和p如上式1所定義， 式3中R4、R5、R13、R14、R19、R20、和k都如上式1所定義。
本發(fā)明也涉及制備前述式1化合物、及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前體藥物的方法，該方法包括使式7化合物與式8化合物反應， 式7中A為Cl或F且R4、R5、R6、R13、R14、R19、R20、k和m如式1所定義， 其中R1、R2、R3、R11和p如式1所定義。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，上述式2中X為鹵化物，選自氯化物、溴化物和碘化物。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，催化劑為鈀或鎳催化劑，選自鈀碳(Pd/C)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、BnPdCl(PPh3)2、Pd(Otfa)2、Pd(PPh3)2(Otfa)2、PdCl2(dppf)、Pd(acac)2、Pd2(dba)3-CHCl3、Ni(PPh3)4、Pd(dppb)、反式-二(μ-乙酸根(acetato))-雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)、雙(1，3-二氫-1，3-二甲基-2H-咪唑-2-亞基)二碘-鈀、和二碘[亞甲基雙[3-(2-甲基)-1H-咪唑-1-基-2(3H)-亞基]]-鈀。
式1化合物制備方法的一個更優(yōu)選具體實施方案中，鈀催化劑選自鈀碳(Pd/C)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、和Pd(PPh3)4。
式1化合物制備方法的另一個更優(yōu)選具體實施方案中，鈀催化劑選自鈀碳(Pd/C)、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4。
在本發(fā)明的一個最優(yōu)選具體實施方案中，催化劑為鈀碳(Pd/C)催化劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種型號的Pd/C對本發(fā)明是有用的。很多種Pd/C裝載量(比如5％Pd/C～10％Pd/C)可以使用；可以使用干或濕催化劑。而且，在本發(fā)明中可以使用0.25％Pd或甚至更低的催化劑濃農(nóng)度。而且，這些(Pd/C)催化劑比在此提到的其他催化劑更便宜、更容易獲得，并且在反應之后更容易清潔。
在本方法的一個優(yōu)選具體實施方案中，任選的配位體選自結(jié)合磷化氫的聚合物(polymer bound phosphine)、BINAP、dppf、2-甲基1-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、2-二甲氨基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、和P(R22)3，其中每個R22獨立地選自2-甲基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、2-二甲氨基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、苯基、鄰-甲苯?；Me、和呋喃基。
在本發(fā)明方法的一個更優(yōu)選具體實施方案中，任選的配位體選自PPh3、P(鄰-甲苯)3、P(鄰-OMePh)3、P(2-呋喃基)3、BINAP、和dppf。
在本發(fā)明方法的一個最優(yōu)選具體實施方案中，任選的配位體選自PPh3、P(鄰-甲苯)3、和P(2-呋喃基)3。
在式1化合物制備方法的一個優(yōu)選具體實施方案中，堿選自(R)3N、(R)2NH、RNH2、QX、Q2CO3、Q3PO4、QO2CR，其中Q選自(R)4N、Na、K、Cs、Cu、Cd、和Ca，并且其中每個R獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、和C1～C6烷氧基，其中R1、R2如式1所定義。
在式1化合物制備方法的另一個優(yōu)選具體實施方案中，堿選自R4NF、R4NCl、R4NBr、Et3N、Me2NEt，iPr2Net、CuBr、CuI、CdCl、CsF、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaOAc、DABCO、和1，8-(二甲氨基)萘，其中每個R獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(=O)部分取代，前述R基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地用1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、和C1～C6烷氧基，其中R1、R2如式1所定義。
在式1化合物制備方法的一個更優(yōu)選具體實施方案中，堿選自Et3N、Me2Net、iPr2Net、CuBr、CuI、CdCl、CsF、R4NF、R4NCl、R4NBr、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaOAc、DABCO、和1，8-(二甲氨基)萘，其中每個R獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地用1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、和C1～C6烷氧基，其中R1、R2如式1所定義。
在式1化合物制備方法的一個更更優(yōu)選具體實施方案中，堿選自Et3N、Me2Net、K2CO3、Na3PO4、和NaOAc。
在式1化合物制備方法的一個優(yōu)選具體實施方案中，化合物2和3的反應是在選自如下的溶劑中進行的甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二甲氧基乙烷、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、N(C1～C6烷基)3、N(芐基)3、HO(C1～C6烷基)、丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、和它們的混合物。
在式1化合物制備方法的一個更優(yōu)選具體實施方案中，溶劑選自甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲氧基乙烷、ClCH2CH2Cl、N(C1～C6烷基)3、N(芐基)3、HO(C1～C6烷基)、丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、和它們的混合物。
在式1化合物制備方法的一個更更優(yōu)選具體實施方案中，溶劑選自四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N(C1～C6烷基)3、N(芐基)3、HO(C1～C6烷基)、丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、和它們的混合物。
在式1化合物制備方法的一個最優(yōu)選具體實施方案中，溶劑是2-丁醇(仲-丁醇)、異丙醇、丙酮、甲乙酮、三乙胺、或它們的混合物。
在式1化合物制備方法的一個優(yōu)選具體實施方案中，化合物2和3的反應是在從大約25℃到大約175℃的溫度范圍下進行的。
在制備式1化合物本發(fā)明要求保護的方法的一個具體實施方案中，其中X為氯，化合物2和3的反應是在催化劑、配位體、堿和溶劑混合物中進行的，該混合物由下列之一組成(i)所述催化劑為Pd2(dba)3或Pd(OAc)2，所述配位體為2-甲基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、2-二甲氨基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、和P(R22)3，其中R22選自C1～C6烷基、2-甲基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基和2-二甲氨基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基，所述堿選自M2CO3、M3PO4、和MX，其中M選自Na、K、Cs、和(R)4N，其中每個R獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、和C1～C6烷氧基，其中R1、R2如式4所定義；并且所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮、二噁烷、DMF、DMAC、NMP和ACN；(ii)所述催化劑選自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、和PdCl2(PPh3)2；所述配位體為Ph4PX，其中X選自Cl、Br、和I；所述堿為NaOAc或N，N-二甲基甘氨酸；并且所述溶劑選自DMF、DMAC、水、二噁烷、THF、ACN、和NMP；(iii)所述催化劑選自反式-二(-乙酸根(acetato))-雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)、雙(1，3-二氫-1，3-二甲基-2H-咪唑-2-亞基)二碘-鈀、以及二碘[亞甲基雙[3-(2-甲基)-1H-咪唑-1-yl-2(3H)-亞基]]-鈀；所述堿為NaOAc、Bu4NBr、肼、或NaOCHO；所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME、丙酮、二噁烷、DMF、DMAC、和NMP；或者
(iv)所述催化劑為Pd2(dba)3；所述配位體為1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物或 所述堿選自NaOAc、Bu4NBr、肼、和NaOCHO；所述溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、DME，丙酮，二噁烷、DMF、DMAC、和NMP。
在制備式4和式1化合物本發(fā)明要求保護的方法的一個具體實施方案中，R3為-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，并且該R3基團任選地被1～3個R10基團所取代；所述雜環(huán)基團任選地與苯環(huán)或C5～C8環(huán)烷基稠合，并且前述的R3基團，包括上述的任一種任選地稠合的環(huán)，任選地被1～3個R10基團取代。
本發(fā)明另一個具體實施方案涉及式中的R3為 和 的那些方法，其中前述這些R3基團任選地被1～3個R10基團取代。
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式中的R3為任選地被1～3個R10基團取代的吡啶-3-基的那些方法。
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式中的R4和R5都為氫的那些方法；在另外一個具體實施方案中，R13和R14都為氫；在另外一個具體實施方案中，R15和R16都為氫；在另外一個具體實施方案中，R4、R5、R13、R14、R15和R16都為氫。
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式中的k為1的那些方法；在另外一個優(yōu)選具體實施方案中，l為1。在另外一個優(yōu)選具體實施方案中，k和l都為1。
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及的那些方法中R17為叔丁基基團。在另外一個優(yōu)選具體實施方案中，R19和R20都是OR18，其中每個OR18獨立地為C1～C6烷基；在另外一個優(yōu)選具體實施方案中，R18為叔丁基。在另外一個優(yōu)選具體實施方案中，R19為-(CR15R16)lOR17并且R20為OR18，其中R15、R16、R17、和R18如式1所定義。
本發(fā)明也涉及式5化合物的制備方法，包括通過一個或多個步驟，使式1化合物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)式5化合物 在由式1化合物制備式5化合物方法的一個具體實施方案中，那些步驟包括(a)使式1化合物與酸反應形成式4化合物或其鹽
和(b)在堿存在下，使式4化合物或其鹽，與ClC(O)(CR15R16)lOR17或它的反應等價物反應，其中R15、R16、R17和l如式1所定義，以形成式5化合物。?；鹊姆磻葍r物包括不限于羧酸、酸酐和?；溥?acid imidazoles)。在一個優(yōu)選具體實施方案中，酰基氯ClC(O)(CR15R16)lOR17的反應等價物為式 代表的?；溥?acid imidazoles)，其中R15、R16、R17和l如式1所定義。在一個具體實施方案中，?；菴lC(O)(CR15R16)lOR17的反應等價物為式[R17O(CR15R16)lC(O)]2O代表的酸酐。
在步驟(a)中用來與式1反應形成化合物4的酸，可以為任何酸，包括無機酸、羧酸和有機磺酸。
在步驟(b)中所用的堿可以為選自堿金屬或堿土金屬的含水氫氧化物、堿土全屬的碳酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、叔胺和DABCO的至少一種化合物。優(yōu)選堿為選自NaOH、KOH、Et3N、Me2NEt、iPr2NEt、K2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、DABCO、和1，8-(二甲氨基)萘的至少一種化合物。
在由式1化合物制備式5化合物方法的另一個具體實施方案中，該步驟包括使式1化合物與一種酸經(jīng)一步反應生產(chǎn)式5化合物。該酸可以為任何酸，包括無機酸、羧酸和有機磺酸。
在前述方法中披露的能由式1化合物制備而得的式5化合物，實例包括下列化合物E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；以及前述化合物的藥學上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物。
本發(fā)明也涉及制備式3a代表的化合物的方法， 其中R4和R5獨立地選自H和C1～C6烷基；每個R13、R14、R15和R16獨立地選自H、C1～C6烷基和CH2OH，R17和R18獨立地為C1～C6烷基，k和l獨立地為1～3的整數(shù)，包括下列步驟(a)使式H2N-(CR13R14)kCR4＝CHR5代表的胺，其中R4、R5、R13、R14和k如式3a所定義，與式R17O(R16R15C)lC(O)X代表的化合物反應，其中X為鹵化物，或者與式R17O(R16R15C)lC(O)X的反應等價物反應，形成式6代表的化合物，其中R4、R5、R13、R14、R15、R16、R17、k和l都如上述式3a所定義； 和(b)使式6代表的化合物與式(R18OC(O))2O化合物、或它的反應等價物，在堿性催化劑的存在下進行反應，形成式3a代表的化合物。
?；鹊姆磻葍r物包括不限于羧酸、酸酐和?；溥?acidimidazoles)。
優(yōu)選鹵化物X為溴化物或碘化物。在制備式3a化合物方法的特別優(yōu)選具體實施方案中，堿性催化劑為二甲氨基吡啶(DMAP)。在制備式3a化合物方法的優(yōu)選具體實施方案中，R4和R5都是H；在另一個優(yōu)選具體實施方案中，R13、R14、R15和R16都是H；以及在另一個優(yōu)選具體實施方案中，R4、R5、R13、R14、R15和R16都是H。在另一個優(yōu)選具體實施方案中，k和l都是1；并且在另一個優(yōu)選具體實施方案中，R17為甲基且R18為叔丁基。
本發(fā)明也涉及上述式3a代表的化合物。
式3a化合物的一個優(yōu)選具體實施方案中，R4和R5都是H。式3a化合物的另一個優(yōu)選具體實施方案中，R13、R14、R15和R16都是H。在另一個優(yōu)選具體實施方案中，k和l都是1。在另一個優(yōu)選具體實施方案中，R17為甲基且R18為叔丁基。
式3a化合物作為制備式1和5化合物的原料是有用的。
式5化合物能抑制哺乳動物中異常細胞生長，比如癌癥，并且是酪氨酸激酶選擇性受體的選擇性抑制劑。
文中所用的術(shù)語“鹵素”，除非另外指出包括氟、氯、溴或碘。優(yōu)選鹵族是氟和氯。
文中所用的術(shù)語“烷基”，除非另外指出包括具有直鏈、環(huán)(包括單-或多-環(huán)部分)或支鏈部分的飽和一價烴基。已知對于所述的烷基基團，如要包括環(huán)部分，它必須含有至少3個碳原子。
文中所用的術(shù)語“環(huán)烷基”，除非另外指出包括具有環(huán)(包括單-或多-環(huán)部分)部分的飽和一價烴基。
文中所用的術(shù)語“鏈烯基”，除非另外指出包括具有至少一個碳-碳雙鍵的上述定義烷基。
文中所用的術(shù)語“炔基”，除非另外指出包括具有至少一個碳-碳三鍵的上述定義烷基。
文中所用的術(shù)語“芳基”或″Ar″，除非另外指出包括由芳烴通過除去一個H而衍生的有機基團，例如苯基或萘基。“芳基”或″Ar″任選地被1～4個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基，C2～C6炔基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，其中t、R1、R2、R6、和R7如式1所定義。
文中所用的術(shù)語“烷氧基”，除非另外指出包括-O-烷基基團，其中烷基如上述所定義。
文中所用的術(shù)語“4～10員雜環(huán)”，除非另外指出包括含有1個或更多選自O、S、N雜原子的芳香和非-芳香雜環(huán)基團，其中每個雜環(huán)基團在它的環(huán)體系中含有4～10個原子。非芳香雜環(huán)基團包括在它們的環(huán)體系中只有4個原子的基團，但是芳香雜環(huán)基團在它們的環(huán)體系中必須有至少5個原子。雜環(huán)基團包括苯并稠環(huán)體系并且環(huán)體系被一個或多個氧代部分取代。4員雜環(huán)基團的一個實例為氮雜環(huán)丁烷基(衍生于氮雜環(huán)丁烷)。5員雜環(huán)基團的一個實例為噻唑基以及10員雜環(huán)基團的一個實例為喹啉基。非-芳香雜環(huán)基團的實例為吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧雜環(huán)庚烷、硫雜環(huán)庚烷thiepanyl、氧雜氮雜、二氮雜、三氮雜草、1，2，3，6-四氫吡啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、四氫咪唑基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香雜環(huán)基團的實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋吡啶基(furopyridinyl)。前述的衍生于上述列舉化合物的基團，在可能的情況下，可以是連接C的或連接N的。比如，衍生于吡咯的基團，可以是吡咯-1-基(連N的)或吡咯-3-基(連C的)。
術(shù)語″Me″指甲基，″Et″指乙基，以及″Ac″指乙酰基。
文中所用的術(shù)語“DME”，除非另外指出是指二甲氧基乙烷。
文中所用的術(shù)語“DMF”，除非另外指出是指二甲基甲酰胺。
文中所用的術(shù)語“DMAC”，除非另外指出是指二甲基乙酰胺。
文中所用的術(shù)語“ACN”，除非另外指出是指乙腈。
文中所用的術(shù)語“NMP”，除非另外指出是指N-甲基吡咯烷酮。
文中所用的術(shù)語“DMSO”，除非另外指出是指二甲基亞砜。
文中所用的術(shù)語“BINAP”(2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-二萘基的縮寫)，除非另外指出用下式代表
文中所用的術(shù)語“DABCO”，除非另外指出是指1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
文中所用的術(shù)語“DBA”，除非另外指出是指二苯蒽。
文中所用的術(shù)語“dppe”，除非另外指出是指Ph2P(CH2)2PPh2。
文中所用的術(shù)語“dppp”，除非另外指出是指Ph2P(CH2)3PPh2。
文中所用的術(shù)語“dppb”，除非另外指出是指Ph2P(CH2)4PPh2。
文中所用的術(shù)語“dippb”，除非另外指出是指iPr2P(CH2)4P/Pr2。
文中所用的術(shù)語“dppf”，除非另外指出用下式代表 文中所用的術(shù)語“Otfa”，除非另外指出是指O2CCF3。
文中所用的術(shù)語“R”，除非另外指出是指它獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、和C1～C6烷氧基，其中R1、R2如式1所定義。
化合物反式-二(μ-乙酸根(acetato))-雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)，用下式代表
化合物雙(1，3-二氫-1，3-二甲基-2H-咪唑-2-亞基)二碘-鈀，用下式代表 化合物二碘[亞甲基雙[3-(2-甲基)-1H-咪唑-1-基-2(3H)-亞基]]-鈀用下式代表 化合物1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物用下式代表 一種物質(zhì)的“反應等價物”除非另外指出是指在反應條件下所起的反應或作用與該物質(zhì)本身相似的任何化合物或化學成分而不是指該物質(zhì)本身。因此羧酸的反應等價物除非其他特殊指出包括產(chǎn)生酸的衍生物，比如酐、酰鹵化物及其混合物。本領域普通技術(shù)人員都會知道，短語“合成等價物”(″synthetic equivalent″)或“合成子”(″synthon″)是“反應等價物”的同義詞(見例如Warren，Stuart，″Designing Organic Synthesis，A Programmed Introductionto the Synthon Approach″，JohnWiley&Sons，NewYork，1978，p.8)。
本發(fā)明也包括同位素標記的化合物，它們與在式1、3a或5中引用的那些是相同的，除了一個或多個原子被具有不同于通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替外?？梢砸玫奖景l(fā)明化合物中的同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本發(fā)明的化合物、其前體藥物、和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明中某些同位素標記的化合物，例如引入了如3H和14C放射性同位素的那些，在藥物和/或底物組織分布測定中是有用的。氚即3H同位素，和碳-14即14C同位素因為它們易于制備和檢測而尤其優(yōu)選。進一步，用較重的同位素取代，如氘，即2H，能提供某些由于更好的代謝穩(wěn)定性而導致的治療優(yōu)勢，例如提高體內(nèi)半衰期或降低劑量要求，因而在某些環(huán)境中可以是優(yōu)選的。本發(fā)明中式1的同位素標記化合物和其前體藥物，通常能夠通過進行在下述反應方案和/或?qū)嵤├椭苽淅信兜牟襟E，用容易得到的同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來進行制備，。
本發(fā)明中具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基基團的化合物可以轉(zhuǎn)化成前體藥物。前體藥物包括這樣一些化合物，其中氨基酸殘基、或者二或多(例如二、三或四)個氨基酸殘基的多肽鏈，通過酰胺或酯鍵共價連接到本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧基基團上。該氨基酸殘基包括但不限于通常用三個字母表示的20種天然存在的氨基酸，而且也包括4-羥脯氨酸、羥賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、烏氨酸和甲硫氨酸砜。前體藥物的其他類型也包括在內(nèi)。例如，游離羧基可以被衍生為酰胺或烷基酯。游離羥基可以用下列基團衍生，包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯、和磷酰基氧甲基氧羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所列出的。羥基和氨基基團的氨基甲酸酯類前體藥物也包括在內(nèi)，它們是碳酸酯前體藥物、磺化酯和羥基基團的磺化酯。羥基衍生為(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚也包括在內(nèi)，其中酰基可以為烷基酯，任選地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團所取代，或者該酰基為上述的氨基酸酯。這種類型的前體藥物在J.Med.Chem.1996，39，10.中有所說明。游離胺可以被衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前體藥物部分，可以引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能團。
本專利申請的每個參考文件的全部內(nèi)容在此引用作為參考。
發(fā)明的詳細說明式1和5化合物可以根據(jù)下列反應方案和討論來制備。除非另外指出，下列反應方案和討論中的R1、R3、R4、R5、R6、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、k、l、m和p和結(jié)構(gòu)式1、4和5都是如上述所定義。
反應方案1
反應方案2
反應方案3 參考上述反應方案1，式1化合物可以通過于大約50～150℃溫度下將式D化合物與式E化合物在無水溶劑中偶合1～48小時而制備，無水溶劑具體選自DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DME(乙二醇二甲醚)、DCE(二氯乙烷)和叔-丁醇、和酚、或前述溶劑的混合物。式E雜芳氧苯胺可以通過本領域技術(shù)人員公知的方法來制備，比如相應硝基中間體的還原。芳硝基的還原可以通過Brown，R.K.，Nelson，N.A.J.在Org.Chem.1954，p.5149中；Yuste，R.，Saldana，M，Walls，F(xiàn).，在Tet.Lett.1982，23，2，p.147中；或在上述參考的WO96/09294中列出的方法來進行。適當?shù)碾s芳氧基硝基苯衍生物可以由鹵代硝基苯母體制備，通過用適當?shù)拇紝υ擕u化物進行親核取代，如Dinsmore，C.J.等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，10，1997，1345中；Loupy，A.等人在Synth.Commun.，20，18，1990，2855中；或Brunelle，D.J.在Tet.Lett.，25，32，1984，3383.中說明的。R1為C1～C6烷基的式E化合物，可以通過用R1CH(O)對母體苯胺進行還原性氨基化來制備。式D化合物可以通過用偶合配體處理式C化合物來制備，其中Z1為活化基團，例如溴代、碘代、-N2，或-OTf(是-OSO2CF3)，或者為活化基團的母體例如NO2、NH2或OH，偶合配體比如末端炔、末端鏈烯、乙烯基鹵化物、乙烯基錫烷(stannane)、乙烯基硼烷(vinylborane)、烷基硼烷(alkylborane)、或者烷基或鏈烯基鋅試劑。式C化合物可以通過于溫度60～150℃在鹵代溶劑中，用使氯化試劑如POCl3、SOCl2或ClC(O)C(O)Cl/DMF對式B化合物進行處理大約2～24小時來制備。式B化合物可以由Z1如上所述和Z2為NH2、C1～C6烷氧基或OH的式A化合物根據(jù)上述參考的WO95/19774中說明的一個或多個步驟來制備。
反應方案2中的化合物和反應可以采用反應方案1中說明的方法來制備，其中反應方案1有一處改變。式C化合物在反應方案1中說明的Z1活化基團與偶合配體的反應之前，用式E雜芳氧基苯胺來處理，形成式F化合物。
反應方案3顯示式1化合物能夠直接轉(zhuǎn)化成或通過式4中間體化合物轉(zhuǎn)化成式5化合物，如上文中披露的。
用來制備式1化合物的方法可以包括標準技術(shù)。這些技術(shù)為本領域的技術(shù)人員公知，并且包括a)除去保護基團，所用方法在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Second Edition，John Wiley和Sons，New York，1991中列出；b)用伯胺或仲胺、硫醇或醇置換離去基團(鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)，分別形成仲或叔胺、硫醚或醚；c)用伯胺或仲胺處理苯基(或取代的苯基)氨基甲酸酯，形成相應的尿素，如Thavonekham，Bet.在Synthesis(1997).10，p1189.中列出的；d)將炔丙基或同炔丙醇(homopropargyl alcohols)或N-BOO保護的伯胺，用鈉雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化物(Red-Al)處理，還原成相應的E-烯丙基的或E-同烯丙基(homoallylic)衍生物，如Denmark，S.E.；Jones，T.K，在J.Org.Chem.(1982)47，4595-4597中或van Benthem，R.A.T.M.；Michels，J.J.；Speckamp，W.N.在Synlett(1994)，368-370中列出的；e)通過用氫氣和Pd催化劑處理，將炔還原成相應的Z-鏈烯衍生物，如Tomassy，B.等人在Synth.CommUn.(1998)，～，p1201中列出的。f)用異氰酸酯、?；?或其他活性羧酸衍生物)、烷基/芳基氯甲酸酯或磺酰氯處理伯胺和仲胺，來提供相應的尿素、酰胺、氨基甲酸酯或氨苯磺胺；g)用R1CH(O)對伯胺或仲胺進行還原氨基化；以及h)用異氰酸酯、酰基氯(或其他活性羧酸衍生物)、烷基/芳基氯甲酸酯或磺酰氯處理醇，來提供相應的氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或磺酸酯。
使式2化合物與式3化合物反應制備式1化合物的本發(fā)明要求保護的方法為Heck反應。在此引用作為參考的下列綜述文章，鑒定了可以在Heck反應中應用來制備本發(fā)明化合物的試劑(a)Heck，R.F.在ComprehensiveOrganic Synthesis中；Trost，B.M.，Ed.；PergamonNew York，1991；Vol.4，Chapter 4.3；(b)Brse，S.；deMeijere，A.在Metal-catalyzed Cross-couplingReactions；Deiderich，F(xiàn).；Stang，P.J.，Eds.；WileyNew York，1998，Chapter 3；(c)Cabri，W.；Candiani，I.Acc Chem Res 1995，28，2-7；and(d)deMeijere，A.；Meyer，F(xiàn).E.Angew Chem.mt.Ed EngI 1994，33，2379-2411.
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選具體實施方案中，Heck反應采用了芳基氯化物。下列文章披露了芳基氯化物在Heck中的應用，這些文章在此引用作為參考(a)Riermeier，T.H.；Zapf，A.；Belier，M.Top.Catal.1997，4，301-309；(b)Littke，A.F.；Fu，G.C.J.Org.Chem.1999，64，10-11；(c)Reetz，M.T.；Lohmer，G.；Schwickardi，R.Angew Chem.mt.Ed.1998，37，481-483；(d)Beller，M.；Zapf，A.Synlett 1998，792-793；(e)Ben-David，Y.；Portnoy，M.；Gozin，M.；Milstein，D.Organometallics 1992，11，1995-1996；(f)Portnoy，M.；Ben-David，Y.；Miistein，D.OrganometalliCS 1993，12，4734-4735；(g)Portnoy，M.；Ben-David，Y.；Rousso，I.；Miistein，D.OrganometalliCs 1994，13，3465-3479；(h)Herrmann，W.A.；Brossmer，C.；Ofele，K.；Reisinger，0.-P.；Priermeier，T.；Belier，M.；Fischer H.Angew Chem mt Ed EngI 1995，34，1844-1848；(I)Herrmann，W.A.；Elison，M.；Fischer J.；KOcher，C.；Artus，G.R.J.Angew Chem mt EdEngI 1995，34，2371-2374；and(j)Herrmann，W.A.；Brossmer，C.；Reisinger，C.-P.；Riermeier，T.H.；Ofele，K.；Belier，M.Chem Eur J.1997，3，1357-1364.
下表列出了由Brase，S.；deMeijere，A.在Metal-catalyzed Cross-couplingReactions中；Deiderich，F(xiàn).；Stang，P.J.，Eds.；WileyNewYork，1998；Chapter3，pages108-109在Heck反應中應用的優(yōu)選的Pd催化劑、配位體、堿和溶劑。

在一個優(yōu)選具體實施方案中，當X為Cl時，下表列出了用Heck反應制備式1化合物所用的Pd催化劑、配位體、堿和溶劑。

優(yōu)選地在本發(fā)明中應用的鈀催化劑為鈀(0)催化劑，更優(yōu)選地鈀(0)催化劑為四(三苯基膦)鈀(0)催化劑或Pd2(dba)3。該催化劑可以直接加入到反應混合物中，或通過加入三苯基膦和鈀乙酸鹽，在該反應條件下轉(zhuǎn)化成鈀(0)類而在原位產(chǎn)生。
為制備本發(fā)明化合物而參考的一般合成方法在下述中提供美國專利5,747,498(1998年5月5日公告)，美國專利中請序號08/953078(1997年10月17日提出申請)，WO98/02434(1998年1月22日公開)，WO98/02438(1998年1月22日公開)，WO96/40142(1996年12月19日公開)，WO96/09294(1996年3月6日公開)，WO97/03069(1997年1月30日公開)，WO95/19774(1995年7月27日公開)和WO97/13771(1997年4月17日公開)。其他方法參考國際專利中請WO00/44728(2000年8月3日公開)和歐洲專利申請EP1029853(2000年8月23日公開)。前述專利和專利申請整體引入作為參考。某些原料可以根據(jù)本領域技術(shù)人員熟悉的方法來制備，并且某些合成改性可以根據(jù)本領域技術(shù)人員熟悉的方法來進行。制備6-碘喹唑酮的標準方法由Stevenson，T.M.，Kazmierczak，F(xiàn).，Leonard，N.J.在J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中提供。鈀催化的硼酸偶合由Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.在Syn.Comm.1981，11，7，p.513中說明。鈀催化的Heck偶合由Heck等人在OrganicReactions，1982，27，345中或Cabri等人在Acc.Chem.Res.1995，28，2.中說明。鈀催化的末端炔烴與芳基鹵化物偶合的實例見Castro等人在J.Org.Chem.1963，28，3136，或Sonogashira等人在Synthesis，1977，777。終端炔烴的合成可以用適當?shù)厝〈?保護醛基來進行，如Colvin，E.W.J.等人在Chem.Soc.PerkinTrans.I，1977，869中；Gilbert，J.C.等人在J.Org.Chem.，47，10，1982；Hauske，J.R.等人在Tet.Lett.，33，26，1992，3715中；Ohira，S.等人在J Chem.Soc.Chem.Commun.，9，1992，721中；Trost，B.M.在J.Amer.Chem.Soc.，119，4，1997，698中；或MarshalJ.A.等人在J.Org.Chem.，62，13，1997，4313.中說明的。
或者，末端炔烴可以通過兩步步驟來制備。首先，將TMS(三甲基甲硅烷基)乙炔的鋰陰離子加入到適當取代/保護的醛中，如Nakatani，K.等人在Tetrahedron，49，9，1993，1901.中說明的。之后采用堿進行的脫保護，用于分離末端炔烴的中間體，如Malaria，M.在Tetrahedron，33，1977，2813中；或White，J.D.等人在Tet.Lett.，31，1，1990，59.中說明的。
原料，其合成在上述沒有做特別說明，為商業(yè)可獲得的或者能夠用本領域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
在這些反應方案中討論或解釋的每個反應中，除非另外指出，壓力不是關(guān)鍵性的。壓力從大約0.5大氣壓到大約5大氣壓是通?？梢越邮艿?，并且由于便利，環(huán)境壓力即大約1大氣壓是優(yōu)選的。
下列實施例和制備例進一步說明并例證了本發(fā)明化合物、制備這些化合物的方法和本發(fā)明的方法。需要明確的是本發(fā)明的范圍不以任何方式限于下述實施例和制備例的范圍。在下列實施例中具有單手性中心的分子，除非另外指出，都為外消旋混合物。具有兩個或多個手性中心的分子，除非另外指出，為非對映體的外消旋混合物。單對映體/非對映體可以用本領域技術(shù)人員公知的方法來獲得。
在下述制備例和實施例中用到HPLC色譜儀之處，除非另外指出，所用的一般條件如下所用柱為ZORBAXRXC18柱(由Hewlett Packard制造)，長150mm且內(nèi)徑4.6mm。樣品在Hewlett Packard-1100體系上運行。采用梯度溶劑方法，將100％醋酸銨/醋酸緩沖鹽(0.2M)運行至100％乙腈，用10分鐘。之后將該體系用100％乙腈循環(huán)冼滌15分鐘，之后用100％緩沖溶液3分鐘。這段時期的流速為恒速3mL/分鐘。
本發(fā)明用下述實施例進行解釋。然而需要明確的是本發(fā)明不限于下述實施例的特定細節(jié)。
實施例1二-叔-丁基烯丙基亞氨基二羧酸酯的制備 二-叔-丁基亞氨基-二酸酸酯 二-叔-丁基烯丙基胺基-二酸酸酯在裝有150mL的2-甲基四氫呋喃(“2-甲基THF”)的適當圓底燒瓶中加入二-叔-丁基亞氨基-二羧酸酯(25.0g，115mmol)、烯丙基溴化物(16.7g，12.0mL，138mmol)和溴化四丁基銨(0.520g 1.61mmol)。在第二個燒瓶中，于0～5℃加入氫氧化鈉小球(23.0g，576mmol)到100.0mL生產(chǎn)用水中制備氫氧化鈉溶液。于室溫將氫氧化鈉溶液加入到該反應中。反應加熱40-50℃。1小時后HPLC(GTP6354.01Armor C-185uM 150×4.6cm，20mM K2HPPO4-pH7)顯示二-叔-丁基亞氨基-二羧酸酯的總消耗量。分離各層并用生產(chǎn)用水洗滌2-甲基THF層。有機層用異丙醇置換至KF為0.1-0.2％，并用作下一步反應的異丙醇溶液。HPLC法在采用GTP6354.01的HP1100上進行，在26.4分鐘指示主產(chǎn)品帶，峰面積百分比為96.0％。產(chǎn)率為95～98％。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ5.78-5.86(m，1H)，5.08-5.17(m，2H)，4.16(d，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，18H)。
實施例2烯丙基-甲氧乙?；?氨基甲酸叔-丁基酯的制備 N-烯丙基-2-甲氧基-乙酰胺 烯丙基-甲氧乙酰基-氨基甲酸叔丁基酯將N-烯丙基-2-甲氧基-乙酰胺(6.95g，54mmol)溶解于干CH2Cl2(100ml)中。將4-(二甲胺)吡啶(54mmol，6.6g)和Et3N(5.5g，54mmol)加入到該溶液中。溶液冷卻到0℃，并逐滴加入BOC2O(108mmol，23.6g)。使溶液加熱到室溫，并且攪拌過夜。反應混合物用100mL H2O稀釋，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。真空除去合并的有機溶劑得到油。該物質(zhì)之后在硅膠上用10-20％的EtOAc/正己烷冼脫進行色譜分析，得到6.6g(54％)無色油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.60-5.65(m，1H)，4.96-5.02(m，2H)，4.38(s，2H)，4.15(d，J＝4.5Hz，2H)，3.30(s，3H)，1.37(s，9H)。
實施例3[6-(3-氨基-丙稀基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺雙鹽酸鹽的制備(方法A) (6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基 [6-(3-氨基-丙稀基)-喹唑啉-4-基]--4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺 [3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺雙鹽酸鹽用(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺鹽酸鹽(5g，10mmol，1eq)、二-叔-丁基烯丙亞氨基-二羧酸酯(6g，23mmol，2.3eq)、PPh3(265mg)、Pd(OAc)2(115mg，0.05eq)、NaOAc(3.28g，40mmol，4eq)和75mLDMF加到100mL圓底燒瓶中。得到的均相混合物在N2下于100℃加熱6h，冷卻到室溫，用100mL H2O稀釋，并用50mL EtOAc萃取。真空除去有機溶劑，得到粗的暗褐色殘渣。將該物質(zhì)溶解于50mL THF中。向用水浴冷卻的該THF溶液中緩慢加入40ml濃HCl。得到的混合物于室溫攪拌4h(標題化合物在大約15分鐘后緩慢沉淀)。將淡黃色鹽的標題化合物過濾并用大量THF洗滌，并真空干燥。所得產(chǎn)物的重量為3.5g(80％產(chǎn)率)。
1HNMR(300MHz，D2O)δ8.53(s，1H)，8.35(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝9Hz，2.7Hz，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.9(d，J＝16.2Hz，1H)，6.5(dt，J＝16.2Hz，6.6Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.14(s，3H)。
標題化合物用HPLC/MS分離鑒定如下HPLC/MS條件儀器Hewlett-Packard 1100系列HPLC/MS柱ArmorC-18，5uM，150×4.6流動相20mM K2HPO4，pH7.0，ACN，MeOH+梯度流速1mL/min檢測UV 210nm標題化合物在上述條件下的保留時間為5.54分鐘，在MS中的M+1峰為398。
實施例4[6-(3-氨基-丙稀基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺雙鹽酸鹽的制備(方法B)用(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺鹽酸鹽(0.25g，0.5mmol，1eq)、二-叔-丁基烯丙亞氨基-二羧酸酯(0.257g，1mmol，2eq)、Pd2(dba)3(23mg)、Et3N(0.505g，5mmol，10eq)和9mL2-丙醇加到25mL圓底燒瓶中。得到的均相混合物在N2下于80℃加熱4h，冷卻到室溫并過濾。真空除去有機溶劑，得到粗的暗褐色殘渣。將該物質(zhì)溶解于5mL THF中。向用水浴冷卻的該THF溶液中緩慢加入2ml濃HCl。得到的混合物于室溫攪拌4h(標題化合物在大約15分鐘后緩慢沉淀)。將淡黃色鹽的標題化合物過濾并用大量THF洗滌，并真空干燥。
產(chǎn)率、純度和分析數(shù)據(jù)與上述方法A(實施例3)制得產(chǎn)物的相當。
實施例5[6-(3-氨基-丙稀基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺雙鹽酸鹽的制備(方法C)用(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺鹽酸鹽(50g，100mmol，1eq)、二-叔-丁基烯丙亞氨基-二羧酸酯(28g，109mmol，1.1eq)、5％Pd/C(2.1g，型號CP-87，50％濕)、35ml三乙胺、和400mL2-丁醇加到圓底燒瓶中。得到的均相混合物在N2下加熱回流48h，冷卻到室溫并用西萊特(celite)過濾。向該濾液中緩慢加入40.1ml濃HCl(495mmol，5eq.)。得到的混合物在45℃攪拌24h(標題化合物在大約15分鐘后緩慢沉淀)。將淡黃色鹽的標題化合物過濾并用大量仲-丁醇洗滌，并真空干燥。所得產(chǎn)物的重量為50g(107％產(chǎn)率，高的含水量和HCl)。
1HNMR(300MHz，D2O)δ8.53(s，1H)，8.35(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝9Hz，2.7Hz，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.9(d，J＝16.2Hz，1H)，6.5(dt，J＝16.2Hz，6.6Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.14(s，3H)。
標題化合物用HPLC/MS分離鑒定如下HPLC/MS條件儀器Hewlett-Packard 1100系列HPLC/MS柱；ArmorC-18，5uM，150×4.6流動相20mM K2HPO4，pH7.0，ACN，MeOH+梯度流速1mL/min檢測UV 210nm標題化合物在上述條件下的保留時間為5.54分鐘，在MS中的M+1峰為398。
實施例62-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的制備。
[6-(3-氨基-丙稀基)-喹唑啉]-基]- 2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺雙鹽酸鹽 苯基氨基]喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺在攪拌著的[6-(3-氨基-丙稀基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺雙鹽酸鹽(1.0g，2.12mmol)的10.0ml 2-甲基四氫呋喃溶液中，加入10.0ml的1N氫氧化鈉溶液。之后加入甲氧乙酰氯(0.254g，2.34mmol)。1小時后，用HPLC評判該反應是否完全。反應用生產(chǎn)用水洗滌。用乙酸乙酯代替2-甲基四氫呋喃。濾出灰白色固體，得到90-94％的產(chǎn)率。
1HNMR(300MHz，D2O)δ8.46(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.60(d，J＝6.4Hz，1H)，7.27(dd，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝16Hz，1H)，6.49(dt，J＝16Hz，1H)，4.09(d，J＝4.8Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.45(s，3H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H)。
權(quán)利要求
1.一種制備式1化合物 其藥學上可接受的鹽、和溶劑合物的方法，其中k是1～3的整數(shù)；m是0～3的整數(shù)；p是0～4的整數(shù)；R1、R2、R4和R5每個獨立地選自H和C1～C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中，t是0～5的整數(shù)，所述的雜環(huán)基團任選地稠合到苯環(huán)或C5～C8環(huán)烷基上，當t是2～5的整數(shù)時，前述R3基團的-(CR1R2)t-部分任選地包括碳-碳雙鍵或三鍵，并且包括任何上述任選稠合的環(huán)的前述R3基團任選地被1～5個R10基團取代；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1～C6烷基、三氟甲基、C1～C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR7C(O)R1、-C(O)NR7R9、-SO2NR7R9、-NR7C(O)NR9R1、和-NR7C(O)OR9；每個R7、R8和R9獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R7、R8和R9基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、羥基、和C1～C6烷氧基；或者每個R7和R9，或者R8和R9，當與氮原子相連時，可被一起形成4～10員雜環(huán)，該雜環(huán)除與所述R7、R8和R9相連的氮原子外，還可包括1～3個另外的雜原子部分，其選自N、N(R1)、O和S，條件是兩個O原子、兩個S原子、或O和S原子彼此不直接相連。每個R10獨立地選自氧代(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-NR7SO2NR9R1、-NR7C(O)NR1R9、-NR7C(O)OR9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、-SO2NR7R9、-S(O)1(C1～C6烷基)，其中j是0～2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6～C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中j是0～2的整數(shù)，q和t每個獨立地是0～5的整數(shù)，前述R10基團雜環(huán)部分的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R10基團的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)；每個R11獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-NR7SO2NR9R1、-NR7C(O)NR1R9、-NR7C(O)OR9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、-SO2NR7R9、-S(O)1(C1～C6烷基)，其中j是0～2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6～C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中j是0～2的整數(shù)，q和t每個獨立地是0～5的整數(shù)，前述R10基團雜環(huán)部分的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R10基團的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)部分任選被1～3個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)；每個R13和R14獨立地選自H、C1～C6烷基和-CH2OH；R19和R20獨立地選自-(CR15R16)1OR17和OR18，其中R15和R16獨立地選自H、C1～C6烷基、和-CH2OH，1是1～3的整數(shù)，R17是C1～C6烷基，R18獨立地為C1～C6烷基，條件是R19和R20不都同時為-(CR15R16)1OR17；其中不與N或O原子、或S(O)1相連的每個碳，其中j是0～2的整數(shù)，任選被R12取代，其中R12為R7、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NR7R9、-OCO2R7、-S(O)1R7、-S(O)1NR7R9、-NR7R9、-NR7C(O)R9、-NR7SO2R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7SO2NR8R9、-NR7CO2R9、CN、-C(O)R7、或鹵素，其中j是0～2的整數(shù)；并且其中含有不與鹵素、SO或SO2基團或者N、O或S原子相連的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)、或CH(次甲基)基團的上述任何取代基，任選地被選自羥基、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-NR1R2的基團取代；該方法包括在催化劑、堿以及任選地配位體存在下使式2化合物 其中，X是鹵化物，并且R1、R3、R6、R11、m和p如上式1所定義，與式3化合物反應 式3中R4、R5、R13、R14、R19、R20、和k都如上式1所定義。
2.一種制備式1化合物 其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、和前藥的方法，式1中m是0～3的整數(shù)；p是0～4的整數(shù)；每個R1、R2、R4和R5獨立地選自H和C1～C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中，t是0～5的整數(shù)，所述的雜環(huán)基團任選地稠合到苯環(huán)或C5～C8環(huán)烷基上，當t是2～5的整數(shù)時，前述R3基團的-(CR1R2)t-部分任選地包括碳-碳雙鍵或三鍵，并且包括任何上述任選稠合的環(huán)的前述R3基團任選地被1～5個R10基團取代；每個k和1獨立地為1～3的整數(shù)；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1～C6烷基、三氟甲基、C1～C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR7C(O)R1、-C(O)NR7R9、-SO2NR7R9、-NR7C(O)NR9R1、和-NR7C(O)OR9；每個R7、R8和R9獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R7、R8和R9基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、羥基、和C1～C6烷氧基；或者R7和R9，或者R8和R9，當與氮原子相連時，可被一起形成4～10員雜環(huán)，該雜環(huán)除與所述R7、R8和R9相連的氮原子外，還可包括1～3個另外的雜原子部分，其選自N、N(R1)、O和S，條件是兩個O原子、兩個S原子、或O和S原子彼此不直接相連。每個R10獨立地選自氧代(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-NR7SO2NR9R1、-NR7C(O)NR1R9、-NR7C(O)OR9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、-SO2NR7R9、-S(O)1(C1～C6烷基)，其中j是0～2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6～C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中j是0～2的整數(shù)，q和t每個獨立地是0～5的整數(shù)，前述R10基團雜環(huán)部分的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R10基團的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)；每個R11獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-NR7SO2NR9R1、-NR7C(O)NR1R9、-NR7C(O)OR9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、-SO2NR7R9、-S(O)1(C1～C6烷基)，其中j是0～2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6～C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)1(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6～C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4～10員雜環(huán))、-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)1(CR1R2)1(4～10員雜環(huán))，其中j是0～2的整數(shù)，q和t每個獨立地是0～5的整數(shù)，前述R10基團雜環(huán)部分的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R10基團的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)部分任選被1～3個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R9、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-NR7OR9、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、-(CR1R2)1(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～10員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)；每個R13、R14、R15、和R16獨立地選自H、C1～C6烷基和-CH2OH；R17為C1～C6烷基；其中不與N或O原子、或S(O)1相連的每個碳，其中j是0～2的整數(shù)，任選被R12取代，其中R12為R7、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NR7R9、-OCO2R7、-S(O)1R7、-S(O)1NR7R9、-NR7R9、-NR7C(O)R9、-NR7SO2R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7SO2NR8R9、-NR7CO2R9、CN、-C(O)R7、或鹵素，其中j是0～2的整數(shù)；并且其中含有不與鹵素、SO或SO2基團或者N、O或S原子相連的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)、或CH(次甲基)基團的上述任何取代基，任選地被選自羥基、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-NR1R2的基團取代；該方法包括使式7化合物 式7中A為Cl或F且R4、R5、R6、R13、R14、R19、R20、k和m如式1所定義，與式8化合物反應， 其中R1、R2、R3、R11和p如式1所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，式1中R3選自 和 其中前述R3基團任選地被1～3個R10基團取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中催化劑為鈀或鎳催化劑，選自鈀碳(Pd/C)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、BnPdCl(PPh3)2、Pd(Otfa)2、Pd(PPh3)2(Otfa)2、PdCl2(dppf)、Pd(acac)2、Pd2(dba)3-CHCl3、Ni(PPh3)4、Pd(dppb)、反式-二(μ-乙酸根)-雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)、雙(1，3-二氫-1，3-二甲基-2H-咪唑-2-亞基)二碘-鈀、和二碘[亞甲基雙[3-(2-甲基)-1H-咪唑-1-基-2(3H)-亞基]]-鈀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述配位體選自結(jié)合磷化氫的聚合物、BINAP、dppf、2-甲基1-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、2-二甲氨基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、和P(R22)3，其中每個R22獨立地選自2-甲基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、2-二甲氨基-2′-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、苯基、鄰-甲苯?；?、OMe、和呋喃基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿選自(R)3N、(R)2NH、RNH2、QX、Q2CO3、Q3PO4、QO2CR，其中Q選自(R)4N、Na、K、Cs、Cu、Cd、和Ca，并且其中每個R獨立地選自H、C1～C6烷基、-(CR1R2)t(C6～C10芳基)、和-(CR1R2)t(4～1O員雜環(huán))，其中t是0～5的整數(shù)，該雜環(huán)基團的1或2個環(huán)碳原子任選地被氧代(＝O)部分取代，前述R基團的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選地被1～3個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、和C1～C6烷氧基，其中R1和R2獨立地選自H和C1～C6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應在選自如下的溶劑中進行甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二甲氧基乙烷、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、N(C1～C6烷基)3、N(芐基)3、HO(C1～C6烷基)、丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、和它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過式2A化合物與式E化合物反應來制備式2化合物 其中Y為鹵素，X、R6和m如式1所定義， 其中R1、R3、R11和p如式1所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括通過一步或更多步驟，使式1化合物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式5化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6、R11、R13、R14、R15、R16、R17、k、l、m、和p都根據(jù)權(quán)利要求1中式1所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中式5化合物選自E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；以及前述化合物的藥學上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中將式1化合物轉(zhuǎn)化成式5化合物包括下列步驟(a)使式1化合物與酸反應，形成式4化合物或其鹽 和(b)在堿存在下，使式4化合物或其鹽與ClC(O)(CR15R16)1OR17或其反應等價物反應，形成式5化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(b)中ClC(O)(CR15R16)1OR17的反應等價物為下式代表的酰基咪唑 或為式[R17O(CR15R16)1C(O)]2O代表的酸酐。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(b)中的堿為選自堿金屬或堿土金屬的含水氫氧化物、堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、叔胺和DABCO的至少一種化合物。
14.一種制備式3a代表的化合物的方法， 其中R4和R5獨立地選自H和C1～C6烷基；每個R13、R14、R15和R16獨立地選自H、C1～C6烷基和CH2OH，R17和R18獨立地為C1～C6烷基；k和l獨立地為1～3的整數(shù)，包括下列步驟(a)使式H2N-(CR13R14)1CR4＝CHR5代表的胺，其中R4、R5、R13、R14和k如式3a所定義，與式R17O(R16R15C)1C(O)X代表的化合物反應，其中X為鹵化物，或者與式R17O(R16R15C)1C(O)X的反應等價物反應，形成式6代表的化合物； 以及(b)使式6代表的化合物與式(R18OC(O))2O化合物或它的反應等價物任選在堿性催化劑的存在下進行反應形成式3a代表的化合物。
15.由式3a代表的化合物， 其中，R4和R5獨立地選自H和C1～C6烷基；每個R13、R14、R15和R16獨立地選自H、C1～C6烷基和CH2OH，R17和R18獨立地為C1～C6烷基；k和l獨立地為1～3的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備化合物(1)的方法及其藥學上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中R
文檔編號C07D401/00GK1832936SQ200480009484
公開日2006年9月13日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月9日
發(fā)明者戴維·H·B·里平, 邁克爾·G·維特里諾, 魏陸林 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司