專利名稱：可用于治療阿爾茨海默病的化合物和含有它們的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及floroglucinol與抑制乙酰膽堿酯酶的生物堿的鹽和其制備方法。
背景技術(shù)：
淀粉狀肽Aβ1-42是阿爾茨海默前體蛋白(APP)的一種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，在阿爾茨海默病的出現(xiàn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Nature Medicine，3，28-29，1997；Science，275，630-1，1997)。
在具有遺傳性阿爾茨海默病的患者中APP反義變異引起Aβ1-42的釋放增加。早老蛋白1和2變異也使Aβ1-42增加(Nature Medicine 1996，2，854-870)。
表現(xiàn)出變異APP過量的轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生年齡依賴性的β-淀粉狀蛋白沉積并具有認(rèn)知障礙(Science，1996，274，99-102；Nature，373，523-27，1995)。
致病性β-淀粉狀蛋白的蛋白酶剪切由β-和γ-分泌酶調(diào)節(jié)。α-分泌酶將APP轉(zhuǎn)變成一種水溶性的、非致病性的形式，減少淀粉狀蛋白在腦水平上的血管沉積。α-分泌酶被乙酰膽堿刺激，同時伴有m1和m3毒蕈堿受體的調(diào)節(jié)(Science 1992，258，304-307)。細(xì)胞調(diào)節(jié)物是蛋白激酶C(PKC)(Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1990，87，6003-6006)。
一些抑制乙酰膽堿酯酶的生物堿被證明可用于治療阿爾茨海默病，其顯然是通過對α-分泌酶的間接刺激而發(fā)揮治療作用。舉例來說，加蘭他敏抑制乙酰膽堿酯酶，導(dǎo)致乙酰膽堿增加。這通過M1和M3毒蕈堿受體激活PKC，從而引起α-分泌酶增加，并隨之引起致病性淀粉狀蛋白減少。
毒扁豆堿、石杉堿和他克林是抑制乙酰膽堿酯酶的生物堿的其它例子。NMDA拮抗性生物堿(例如美金剛)、促智藥、膽堿能藥、谷胺酰胺拮抗劑、5-羥色胺能藥、MAO抑制劑、PKC激活劑、毒蕈堿激動劑也可方便地用于該目的。
鑒于上述內(nèi)容，選擇性激活PKC、且特別是只存在于神經(jīng)細(xì)胞中的PKC-γ的物質(zhì)的使用在阿爾茨海默病的治療中是一個重要途徑。此外，直接或間接刺激α-分泌酶的所有物質(zhì)均是致病性β-淀粉狀蛋白的重要抑制劑，并因此適合用于治療阿爾茨海默病。
貫葉金絲桃素與抗膽堿酯酶生物堿的鹽最近在WO/99/41220中被公開，其對于阿爾茨海默病的治療而言特別值得關(guān)注。然而，隨后已經(jīng)觀察到所述鹽的藥理活性在體內(nèi)由于代謝反應(yīng)而降低。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)floroglucinol鹽、特別是四氫-和八氫-貫葉金絲桃素或加貫葉金絲桃素(adhyperforin)衍生物以及科酒花酮(colupolon)與生物堿的鹽是代謝穩(wěn)定的，且與單獨(dú)的化合物和WO/99/41220中所述的鹽相比引起更高的α-分泌酶活性。
本發(fā)明的化合物具有通式(I)[A][B](I)其中[A]是式(II)的陰離子 其中-n是0或1；-當(dāng)R1是異戊烯基時，R2是羥基且R3是氫；-當(dāng)R1是異戊基時，R2是羥基且R3是氫，或者R2和R3一起形成羰基；或者[A]是式(III)的科酒花酮的陰離子
式(II)和(III)也包括相應(yīng)的互變異構(gòu)形式；并且[B]是生物堿的陽離子，所述生物堿選自抗膽堿酯酶劑、NMDA-拮抗劑、促智藥、膽堿能藥、谷氨酰胺拮抗劑、5-羥色胺能藥、MAO抑制劑、PKC激活劑、毒蕈堿激動劑、長春胺、阿撲長春胺、奎尼丁和毒扁豆酚堿。
優(yōu)選的抗膽堿酯酶劑是加蘭他敏、毒扁豆堿、石杉堿和他克林；優(yōu)選的NMDA-拮抗劑是美金剛。
此外，特別優(yōu)選的是以下的鹽八氫貫葉金絲桃素與加蘭他敏的鹽；八氫貫葉金絲桃素與毒扁豆堿的鹽；八氫貫葉金絲桃素與美金剛的鹽；八氫貫葉金絲桃素與長春胺的鹽；八氫貫葉金絲桃素與阿撲長春胺的鹽；八氫貫葉金絲桃素與奎尼丁的鹽；八氫貫葉金絲桃素與毒扁豆酚堿的鹽；八氫貫葉金絲桃素與他克林的鹽；加蘭他敏與科酒花酮的鹽。
貫葉金絲桃素和加貫葉金絲桃素飽和衍生物可通過直接還原富含貫葉連翹(hypericum perforatum)花頂(flowering tops)的己烷或乙醚萃取物獲得。
具體而言，四氫衍生物可通過用氫化物還原獲得，而八氫衍生物可通過催化氫化化學(xué)選擇性地還原異戊二烯鏈獲得，如WO 03/09114中所述。
使貫葉金絲桃素衍生物和科酒花酮與以上所述的生物堿按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法成鹽。
本發(fā)明的鹽是穩(wěn)定的結(jié)晶產(chǎn)物，具有強(qiáng)的抗抑郁和抗阿爾茨海默作用。根據(jù)Galbete J.L.等在Biochem.348，307-313，2000中所報道的內(nèi)容，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(SH-SY5Y)的培養(yǎng)基中測定本發(fā)明化合物對α-分泌酶-引起的APPs釋放的作用。下表中所報告的結(jié)果顯示所試驗的化合物激活α-分泌酶-調(diào)節(jié)的APP代謝，引起培養(yǎng)基中所分泌的APPs增加。
表

還已經(jīng)觀察到本發(fā)明的化合物既具有乙酰膽堿酯酶抑制劑活性，又具有蛋白激酶C激活劑活性。
因此，本發(fā)明還涉及含有式(I)的鹽的藥物組合物。所述組合物是軟明膠膠囊劑、硬明膠膠囊劑、片劑、栓劑和控釋制劑的形式，其按照常規(guī)方法制備，如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，第XVII版，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A.中所報道的那些方法。
優(yōu)選的藥物形式是硬-和軟-明膠膠囊劑、片劑和透皮硬膏劑。在后一種情況中，本發(fā)明化合物的控制釋放可通過將硬膏劑放置在腦頸總動脈動脈分支的鄰近部位獲得。制劑中化合物的劑量是10至100mg/劑/天。
通過以下實施例將更詳細(xì)地闡述本發(fā)明。
實施例I八氫貫葉金絲桃素與加蘭他敏的鹽在室溫下，將3.4033g八氫貫葉金絲桃素溶解在10ml MeOH中。向該溶液中加入1.72g溶解在5ml MeOH中的加蘭他敏。向溶液中加入水直至輕度混濁，并在冰箱中放置過夜。得到加蘭他敏八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下理化特性1H-NMR(300MHz CDCl3)δ6.72(1H，d，J＝8.5Hz，CH)，6.68(1H，d，J＝8.5Hz，CH)，6.07(1H，s，CH)，4.66(1H，m，CH)，4.18(1H，m，CH)，3.88(3H，s，CH3)，3.79(2H，d，J＝15.0Hz，CH2)，3.38(1H，t，J＝13.6Hz，CH)，3.14(1H，td，J＝13.6，4.0Hz，CH)，2.73(1H，dd，J＝16.0和4.8Hz，CH)，2.48(3H，s，CH3)，1.93-1.00(22H，m，H-4，H-11，CH2-5，CH2-15，CH2-16，CH2-17，CH2-21，CH2-22，CH2-26，CH2-27，CH2-31，CH2-32)，1.00-0.80(24H，d，CH3-19，CH3-20，CH3-24，CH3-25，CH3-29，CH3-30，CH3-34，CH3-35)，1.20，1.06(6H，d，J＝6.3Hz，CH3-12，CH3-13)，0.91(3H，s，CH3-14)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ211.41，208.09，146.20，144.85，133.12，128.22，127.31，126.68，122.77，121.36，111.80，88.87，62.29，60.35，56.18，53.81，49.29，48.30，42.16，42.06，41.39，41.25，40.34，37.82，37.75，37.60，33.68，33.30，30.11，29.88，29.04，28.49，28.38，28.16，26.90，23.98，22.96，22.88，22.82，22.72，22.68，22.61，21.88，21.16，20.89，14.82。
ESIMS m/z 288[加蘭他敏+H+](100)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)，1109[2(八氫貫葉金絲桃素-H+)+Na+](92)。
實施例H八氫貫葉金絲桃素與毒扁豆堿的鹽按照實施例I中所述的方法，使毒扁豆堿與等當(dāng)量的八氫貫葉金絲桃素成鹽。得到毒扁豆堿八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CDCl3)δ6.86(1H，dd，J＝8.3和2.2Hz，CH)，6.81(1H，d，J＝2.2Hz，CH)，6.41(1H，d，J＝8.3Hz，CH)，4.28(2H，s，CH2)，2.98(3H，s，CH3)，2.91(2H，d，J＝4.8Hz，CH2)，2.86(3H，m，CH3)，2.60(3H，m，CH3)，1.48(3H，m，CH3)，1.93-1.00(22H，m，H-4，H-11，CH2-5，CH2-15，CH2-16，CH2-17，CH2-21，CH2-22，CH2-26，CH2-27，CH2-31，CH2-32)，1.00-0.80(24H，d，CH3-19，CH3-20，CH3-24，CH3-25，CH3-29，CH3-30，CH3-34，CH3-35)，1.20，1.06(6H，d，J＝6.3Hz，CH3-12，CH3-13)，0.91(3H，s，CH3-14)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ211.73，208.47，156.37，149.17，144.02，137.03，121.19，121.13，116.47，107.38，97.82，77.71，77.28，76.86，53.44，53.21，49.07，42.20，41.12，40.33，37.89，37.72，37.56，33.71，29.95，29.10，28.51，28.35，28.19，27.95，27.27，26.90，24.05，22.99，22.96，22.90，22.85，22.79，22.70，22.63，21.93，21.31，20.88，14.74。
ESIMS m/z 276[毒扁豆堿+H+](100)，[2毒扁豆+Na+](34)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)，1109[2(八氫貫葉金絲桃素-H+)+Na+](23)。
實施例III八氫貫葉金絲桃素與美金剛的鹽按照實施例I中所述的方法，使美金剛堿與等當(dāng)量的八氫貫葉金絲桃素成鹽。得到美金剛八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CDCl3)δ2.38，2.21，1.19，1.12，1.0.0.97，0.96，0.95，0.93，0.92，0.90，0.88。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ211.72，121.11，60.03，50.52，50.16，48.79，43.06，42.51，42.19，41.01，40.36，37.86，37.60，33.67，32.90，30.45，30.36，30.13，29.96，29.05，28.61，28.19，26.98，24.00，22.98，22.87，22.75，22.66，22.61，21.98，21.26，20.87，14.83。
ESIMS m/z 180[美金剛+H+](100)，[M+H+](34)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)，1109。
實施例IV八氫貫葉金絲桃素與長春胺的鹽按照實施例I中所述的方法，使長春胺與等當(dāng)量的八氫貫葉金絲桃素成鹽，與其它生物堿相比增加MeOH的體積。得到長春胺八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CDCl3)δ7.53(1H，m，CH)-7.18(3H，m，CH)-141.93-1.00(22H，m，H-4，H-11，CH2-5，CH2-15，CH2-16，CH2-17，CH2-21，CH2-22，CH2-26，CH2-27，CH2-31，CH2-32)，1.00-0.80(24H，d，CH3-19，CH3-20，CH3-24，CH3-25，CH3-29，CH3-30，CH3-34，CH3-35)，1.20，1.06(6H，d，J＝6，3Hz，CH3-12，CH3-13)，0.91(3H，s，CH3-14)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ207.42，174.47，134.63，128.92，122.37，121.62，120.79，118.85，110.72，105.99，82.09，59.62，54.60，51.31，49.57，44.86，44.50，42.40，41.08，40.22，37.83，37.68，37.47，35.57，33.69，29.83，29.15，29.07，28.50，28.40，28.16，26.91，24.96，23.78，22.96，22.93，22.87，22.79，22.69，22.63，21.81，21.13，20.80，20.52，16.95。
ESIMS m/z 355[長春胺+H+](100)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)。
實施例V八氫貫葉金絲桃素與阿撲長春胺的鹽按照實施例I中所述的方法，使阿撲長春胺堿與等當(dāng)量的八氫貫葉金絲桃素成鹽。得到阿撲長春胺八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CDCl3)δ7.51(1H，m，CH)，7.22(1H，m，CH)，6.18(1H，m，CH)，5.07(4H，m，CH)，3.99(3H，m，CH)，1.93-1.00(22H，m，H-4，H-11，CH2-5，CH2-15，CH2-16，CH2-17，CH2-21，CH2-22，CH2-26，CH2-27，CH2-31，CH2-32)，1.00-0.80(24H，d，CH3-19，CH3-20，CH3-24，CH3-25，CH3-29，CH3-30，CH3-34，CH3-35)，1.20，1.06(6H，d，J＝6，3Hz，CH3-12，CH3-13)，0.91(3H，s，CH3-14)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ211.4，191.3，184.6，163.7，134.7，128.8，128.6，127.7，122.8，120.9，118.7，112.9，108.6，82.7，61.5，56.3，51.3，47.7，41.5，40.5，38.2，37.9，37.7，33.9，30.5，29.6，28.7，28.3，28.1，27.1，23.3，23.1，23.0，22.8，22.7，22.4，22.0，14.0。
ESIMS m/z 337[阿撲長春胺+H+](100)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)。
實施例VI八氫貫葉金絲桃素與奎尼丁的鹽按照實施例I中所述的方法，使奎尼丁堿與等當(dāng)量的八氫貫葉金絲桃素成鹽。得到奎尼丁八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CDCl3)δ8.78(1H，d(4.6)，CH)，7.95(1H，d(9.2)，CH)，7.64(1H，d(4.6)，CH)，7.34(1H，dd(9.2和2.6)，CH)，7.30(1H，m，CH)，6.05(1H，m，CH)，5.14(6H，m)，3.86(4H，m)，3.18(5H，m)，1.93-1.00(22H，m，H-4，H-11，CH2-5，CH2-15，CH2-16，CH2-17，CH2-21，CH2-26，CH2-26，CH2-27，CH2-31，CH2-32)，1.00-0.80(24H，d，CH3-19，CH3-20，CH3-24，CH3-25，CH3-29，CH3-30，CH3-34，CH3-35)，1.20，1.06(6H，d，J＝6，3Hz，CH3-12，CH3-13)，0.91(3H，s，CH3-14)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ211.4，191.3，184.6，158.2，147.7，147.1，144.5，126.8，121.3，101.7，82.7，61.5，56.2，51.3，47.7，41.5，40.5，38.2，37.9，37.7，33.9，30.5，29.6，28.7，28.3，28.1，27.1，23.3，23.1，23.0，22.8，22.7，22.4，22.0，14.0。
ESIMS m/z 325[奎尼丁+H+](100)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)。
實施例VII八氫貫葉金絲桃素與毒扁豆酚堿的鹽按照實施例I中所述的方法，使毒扁豆酚堿與等當(dāng)量的八氫貫葉金絲桃素成鹽。得到毒扁豆酚堿八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CD3OD)δ6.68(1H，dd，J＝9.8和2.7Hz，CH)，6.66(1H，s，CH)，6.55(1H，d，J＝7.8Hz，CH)，3.38(1H，m，CH)，3.25(2H，m，CH2)，3.07(3H，s，CH3)，2.85(3H，s，CH3)，1.93-1.00(22H，m，H-4，H-11，CH2-5，CH2-15，CH2-16，CH2-17，CH2-21，CH2-22，CH2-26，CH2-27，CH2-31，CH2-32)，1.00-0.80(24H，d，CH3-19，CH3-20，CH3-24，CH3-25，CH3-29，CH3-30，CH3-34，CH3-35)，1.20，1.06(6H，d，J＝6.3Hz，CH3-12，CH3-13)，0.91(3H，s，CH3-14)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ20736，121.60，53.26，49.59，42.41，41.59，41.09，40.20，37.81，37.67，37.46，33.69，29.82，29.05，28.49，28.40，28.17，26.90，23.76，22.96，22.93，22.87，22.79，22.68，22.63，21.82，21.11，20.80，15.22。
ESIMS m/z 219[毒扁豆酚堿+H+](100)，1111[2八氫貫葉金絲桃素+Na+](72)，567[八氫貫葉金絲桃素+Na+](27)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)，1109[2(八氫貫葉金絲桃素-H+)+Na+](29)。
實施例VIII八氫貫葉金絲桃素與他克林的鹽按照實施例I中所述的方法，使他克林堿與等當(dāng)量的八氫貫葉金絲桃素成鹽。得到他克林八氫貫葉金絲桃素鹽，其具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CD3OD)δ8.37(1H，d，J＝8.8Hz，CH)，7.91(1H，t，J＝7.8Hz，CH)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，7.65(1H，t，J＝8.0Hz，CH)，3.05(2H，t，J＝5.8Hz，CH2)，2.68(2H，t，J＝5.8Hz，CH2)，2.46(2H，m，CH2)，2.02(2H，m，CH2)，93-1.00(22H，m，H-4，H-11，CH2-5，CH2-15，CH2-16，CH2-17，CH2-21，CH2-22，CH2-26，CH2-27，CH2-31，CH2-32)，1.00-0.80(24H，d，CH3-19，CH3-20，CH3-24，CH3-25，CH3-29，CH3-30，CH3-34，CH3-35)，1.20，1.06(6H，d，J＝6，3Hz，CH3-12，CH3-13)，0.91(3H，s，CH3-14)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ212.51，210.48，155.50，152.00，138.00，132.67，125.97，123.70，120.21，115.58，109.09，60.47，48.40，42.17，41.61，41.34，40.57，40.38，40.01，38.20，37.84，37.62，33.76，30.17，29.12，28.72，28.41，28.12，26.92，24.04，22.98，22.90，22.88，22.80，22.73，22.61，22.46，22.17，21.86，21.21，21.10，14.73。
ESIMS m/z 199[他克林+H+](100)，543[八氫貫葉金絲桃素-H+](100)。
實施例IX加蘭他敏與科酒花酮的鹽按照實施例I中所述的方法，使加蘭他敏堿與等當(dāng)量的科酒花酮成鹽。該鹽具有以下的理化和光譜學(xué)特性1H-NMR(300MHz CDCl3)δ6.73(1H，d，J＝7.6Hz，CH)，6.69(1H，d，J＝8.5，CH)，6.07(1H，s，CH)，5.18(1H，s，變寬的單峰，CH)，4.84(1H，變寬的單峰，CH)，4.67(1H，t，J＝3.0，CH)，4.28-3.87(2H，d，J＝15.0，CH2)，4.19(1H，m，CH)，3.88(3H，s，CH3)，3.46-3.22(2H，td-m，J＝14.0，2.0，CH2)，2.74-230(2H，dd-dd，J＝16.1，4.4-5.1，2.4，CH2)，2.53(3H，s，CH3)，2.41(2H，d，J＝7.4，CH2)，2.15-1.76(2H，td-m，J＝14.0，3.1，CH2)，1.81(3H，s，CH3)，1.73(3H s，CH3)，1.62(3H，s，CH3)，1.59(3H，s， CH3)，1.17(3H，d，J＝6.7，CH3)，2.68-2.55(2H，m，CH2)。
13C-NMR(75MHz CDCl3)δ212.33，203.98，200.59，182.63，146.32，145.2，134.45，133.14，128.73，126.20，123.19，122.94，119.23，111.96，88.84，59.88，56.21，53.63，48.10，40.95，37.78，30.13，26.06，26.02，19.09，18.18，18.10。
ESIMS m/z 288[加蘭他敏+H+](100)，597[2加蘭他敏+Na+](22)，399[科酒花酮-H+](100)。
實施例X含有加蘭他敏八氫貫葉金絲桃素鹽的制劑將10mg加蘭他敏八氫貫葉金絲桃素鹽用80mg乳糖、5mg硬脂酸鎂稀釋，并分裝入硬明膠膠囊中。
實施例XI含有加蘭他敏八氫貫葉金絲桃素鹽的透皮硬膏劑制備含10％加蘭他敏八氫貫葉金絲桃素鹽和15％N-甲基-2-吡咯烷酮的以丙烯酸酯(Durotak 387-22-87)為基礎(chǔ)的粘性混懸液，得到凝膠形式的藥物。借助于包衣裝置將該凝膠置于聚酯膜(S2016)上。在80℃下干燥10分鐘后，將聚酯膜(Scotchpack1109)層疊在干燥的藥物上。將得到的薄片切成所需大小的硬膏劑。
實施例XII含有美金剛八氫貫葉金絲桃素鹽的透皮硬膏劑將0.050g美金剛八氫貫葉金絲桃素鹽混懸在10g醫(yī)用硅酮膠粘劑(DowCorning MD7-4502)中，得到藥物凝膠。借助于包衣裝置將該凝膠與溶劑一起置于聚酯膜(S2016)上。在80℃下干燥10分鐘后，將聚酯膜(Scotchpack 1109)層疊在干燥的藥物凝膠上并將得到的薄片切成所需大小的硬膏劑。
權(quán)利要求
1.通式(I)的鹽[A][B] (I)其中[A]是式(II)的陰離子 其中-n是0或1；-當(dāng)R1是異戊烯基時，R2是羥基且R3是氫；-當(dāng)R1是異戊基時，R2是羥基且R3是氫，或者R2和R3一起形成羰基；或者[A]是式(III)的科酒花酮的陰離子 式(II)和(III)也包括相應(yīng)的互變異構(gòu)形式；并且[B]是生物堿的陽離子，所述生物堿選自抗膽堿酯酶劑、NMDA-拮抗劑、促智藥、膽堿能藥、谷氨酰胺拮抗劑、5-羥色胺能藥、MAO抑制劑、PKC激活劑、毒蕈堿激動劑、長春胺、阿撲長春胺、奎尼丁和毒扁豆酚堿。
2.權(quán)利要求1所述的鹽，其中抗膽堿酯酶生物堿選自加蘭他敏、毒扁豆堿、石杉堿和他克林。
3.權(quán)利要求1所述的鹽，其中NMDA-拮抗劑生物堿是美金剛。
4.選自以下的化合物八氫貫葉金絲桃素與加蘭他敏的鹽；八氫貫葉金絲桃素與毒扁豆堿的鹽；八氫貫葉金絲桃素與美金剛的鹽；八氫貫葉金絲桃素與長春胺的鹽；八氫貫葉金絲桃素與阿撲長春胺的鹽；八氫貫葉金絲桃素與奎尼丁的鹽；八氫貫葉金絲桃素與毒扁豆酚堿的鹽；八氫貫葉金絲桃素與他克林的鹽；加蘭他敏與科酒花酮的鹽。
5.作為藥物的權(quán)利要求1-4中任意一項所述的鹽。
6.權(quán)利要求1-4中所述的鹽在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-4中所述的鹽在制備治療抑郁的藥物中的用途。
8.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-4中任意一項所述的鹽和與之混合的適合的賦形劑和/或載體。
9.膠囊劑，其含有權(quán)利要求1-4中任意一項所述的鹽。
10.透皮硬膏劑，其含有權(quán)利要求1-4中任意一項所述的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及floroglucino鹽，特別是四氫－和八氫－貫葉金絲桃素或加貫葉金絲桃素衍生物以及科酒花酮與抑制乙酰膽堿酯酶的生物堿的鹽和其制備方法。所述的鹽可用于治療抑郁和阿爾茨海默病，并可以以常規(guī)藥物制劑或控釋透皮制劑形式被施用。
文檔編號C07C403/16GK1795158SQ200480014634
公開日2006年6月28日 申請日期2004年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者E·邦巴爾代利, G·豐塔納, L·韋羅塔 申請人:因德納有限公司