專利名稱：新型取代的3－硫吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作治療呼吸疾病藥物化合物的取代的吲哚類、含有它們的藥物組合物以及它們的制備方法。
EPA1170594公開了用于治療由孤獨(dú)受體CRTh2配體，前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的化合物的鑒定方法。US5,486,525公開了一系列據(jù)說具有PAF拮抗劑活性的吲哚類。現(xiàn)在意想不到地發(fā)現(xiàn)某些吲哚乙酸類對CRTh2受體是活性的，并因此被期望可能用于治療各種呼吸疾病包括哮喘和COPD。
因此在本發(fā)明的第一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物 其中R1是一個或多個取代基，獨(dú)立地選自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN、OR7、C1-3烷基(可以任選地被鹵素原子取代)取代；R2是氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-7烷基，后者任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；R3是芳基或雜芳基，每個任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCOR4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-6烷基，后三個基團(tuán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；R4代表芳基、雜芳基、或C1-6烷基，它們都可以任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(其中x是0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；R5和R6獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或芳基、或雜芳基，后三個基團(tuán)可以任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15；CN、硝基、C1-3烷基(可以任選地被鹵素原子取代)的取代基所取代；或者R5和R6和它們連接的氮原子一起能形成3-8員飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有一個或多個選自O(shè)、x是0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且該環(huán)本身任選地被C1-3烷基取代；R7和R13獨(dú)立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，它們都可以任選地被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選地被鹵素原子或芳基取代)、芳基或雜芳基(任選地被鹵素取代)；R9、R10、R11、R12、R14、R15每個獨(dú)立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(它們都可以任選地被鹵素原子取代)；和R16是氫、C1-4烷基、COC1-C4烷基或Y是O或NR7的COYC1-C4烷基。
在本發(fā)明說明書的上下文中，除非另有說明，烷基或鏈烯基或者取代基中的烷基或鏈烯基部分可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。
說明書中定義的芳基可以是苯基或萘基。
雜芳基被定義為是5-7員芳香環(huán)或可以是每個環(huán)含有一個或多個選自N、S和O的雜原子的6，6-或6，5-稠合雙環(huán)。實例包括吡啶，嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噁唑、吡咯、異噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、喹諾酮。
當(dāng)R5和R6和它們連接的氮原子一起可形成3-8員飽和雜環(huán)時，實例包括嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。取代基能夠出現(xiàn)在這些環(huán)的碳或適合的氮原子上。
適當(dāng)?shù)豏1是一個或多個取代基，該取代基獨(dú)立地選自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN或OR7取代。
適當(dāng)?shù)豏1是一個或多個取代基，該取代基獨(dú)立地選自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHSO2NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN或OR7取代。
優(yōu)選地R1是NR4COR64、NHSO2R4、NHCOR6或雜芳基。
更優(yōu)選地R1是NHSO2Me或NR4COMe、NHCONH烷基、NR4CO環(huán)丙基、NHSO2雜芳基、NHSO2NMe2、NHCONR4、含有1-2個雜原子的5-6員雜芳基。最優(yōu)選地R1是NHSO2Me或NR4COMe、NHCONH烷基、二甲基噁唑、嘧啶或吡嗪。還更優(yōu)選地R1是NHCOMe。
該R1基團(tuán)能夠出現(xiàn)在吲哚環(huán)上任何適合的位置上。優(yōu)選地該R1是在5-位和/或4-位。
優(yōu)選地R2是C1-6烷基或氫，更優(yōu)選地是C1-6烷基或氫，還更優(yōu)選地是甲基或氫。最優(yōu)選地R2是甲基。
優(yōu)選地R3是喹啉基或苯基，后者任選地被鹵素、烷氧基、SO2R4取代，更優(yōu)選地該苯基被氯、甲氧基、甲基砜或乙基砜取代。
取代基能夠存在于R3基團(tuán)的任何適合位置上。優(yōu)選地，如果R3是苯基，該取代基就在2、3和4-位。最優(yōu)選地是單取代基存在于4-位。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(2-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙?；一被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[環(huán)丙基羰基)氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(苯甲?；被?-3-[(4-氯苯基)硫基]--2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸4-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[3-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[2-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸5-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
某些式(I)化合物能以立體異構(gòu)體的形成存在。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和旋光異構(gòu)體及其混合物包括外消旋物?；プ儺悩?gòu)體及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。
上述式(I)化合物也可以轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選地堿加成鹽比如銨、鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、芐星(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇或普魯卡因，或者酸加成鹽比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽，甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽。優(yōu)選的鹽包括鈉鹽和銨鹽。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在本發(fā)的方法中，原料或中間化合物中的某些官能團(tuán)可能需要用保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。因此式(I)化合物的制備可以包括在適當(dāng)階段去除一個或多個保護(hù)基團(tuán)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在由J.W.F.McOmie編輯的‘Protective Groups in organic Chemistry’，Plenum Press(1973)，以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的‘Protective Groups in organic Synthesis’，第三版，Wiley-Interscience(1999)中進(jìn)行了充分地說明。
在本發(fā)明的另一個方面提供了制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，該方法包括在堿的存在下，將式(II)化合物
其中R1、R2和R3是如式(I)所定義的或者是其被保護(hù)的衍生基團(tuán)，與式(IIA)化合物反應(yīng)L-CH2CO2R17(IIA)其中R17是烷基并且L是離去基團(tuán)比如鹵素原子，然后任選地以如下任何順序·去除保護(hù)基團(tuán)·將酯基團(tuán)R17水解成相應(yīng)的酸·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
該反應(yīng)可以在適合的溶劑比如THF中使用堿比如氫化鈉等來進(jìn)行。適合的R17基團(tuán)包括C1-6烷基比如甲基、乙基或叔-丁基。適合的L是離去基團(tuán)比如鹵素，尤其是溴。優(yōu)選地式(IIA)化合物是溴乙酸乙基、甲基或叔-丁基酯。
酯基團(tuán)R17的水解能夠采用常規(guī)操作進(jìn)行，比如通過用氫氧化鈉水溶液或三氟乙酸攪拌下進(jìn)行。
應(yīng)當(dāng)理解某些官能團(tuán)可能需要用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在例如由J.W.F.Mc Omie編輯的‘Protective Groups in organicChemistry’，Plenum Press(1973)，以及T.W.Greene和P.G M.Wuts的‘Protective Groups in organic Synthesis’，第三版，Wiley-Interscience(1999)中進(jìn)行了說明。
式(II)化合物，其中R1是NRSO2R或NRC(O)R，能夠由式(III)化合物與?；噭┍热缫阴Ｂ然蚧酋Ｂ确磻?yīng)而得到。

式(III)化合物能夠通過使用氫和適合的催化劑由式(IV)化合物反應(yīng)來制備，優(yōu)選地，所用催化劑是在極性溶劑比如乙醇存在下的活性碳上的鈀或鉑。
式(IV)化合物能夠由式(V)和式(VI)化合物制備， 其中R1、R2和R3是如式(I)所定義的。
優(yōu)選地該反應(yīng)使用氯化試劑比如磺酰氯或次氯酸叔-丁基酯在適合的溶劑比如二氯甲烷或THF中進(jìn)行。1式(V)和(VI)化合物是市場上可獲得的或者能夠采用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法來制備。
某些式(I)化合物能夠通過使用鈀催化劑由X＝鹵素優(yōu)選溴或碘的式(VII)化合物通過與有機(jī)錫烷(Stille偶合)或硼酸(Suzuki偶合)反應(yīng)來制備。優(yōu)選地所用的催化劑是于80℃在適合的溶劑比如甲苯或甲醇中在膦配體比如三-鄰甲苯基膦的存在下的四三苯基膦合鈀(0)、或乙酸鈀(II)。隨后將R17基團(tuán)按照前述的方法進(jìn)行水解。

式(VII)化合物由式(II)化合物和式(IIA)化合物按照前述的方法來制備 式(II)化合物，其中X是鹵素，是通過將式(VIII)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)而制備的 其中R1、R2和R3是如式(I)定義的。
式(II)化合物能夠通過將式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)來制備，隨后將該酯按照前述的方法進(jìn)行水解來合成式(I)化合物 其中R1、R2和R3或其被保護(hù)的衍生基團(tuán)是如式(I)所定義的。該反應(yīng)于室溫在有鹵素優(yōu)選碘存在下的適當(dāng)?shù)娜軇┲校跇O性疏質(zhì)子溶劑例如DMF中進(jìn)行。式(IX)和式(X)化合物是市場上可獲得的或者能夠用本領(lǐng)域熟知的方法制備。
式(I)化合物具有作為藥物的活性，尤其具有作為CRTh2受體活性調(diào)控劑的活性，并且可以用于治療(治療或預(yù)防)由于PGD2和其代謝物的過量或不規(guī)律產(chǎn)生所加重或引起的人和非人類動物的病癥/疾病。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于以下疾病的治療中(1)(呼吸道)-氣道阻塞疾病包括哮喘，包括支氣管的、過敏的、內(nèi)在的、外在的、鍛煉導(dǎo)致的、藥物導(dǎo)致的(包括阿司匹林和NSAID-導(dǎo)致的)和灰塵導(dǎo)致的哮喘，間斷性的和持續(xù)性的以及所有嚴(yán)重性的，和氣道高反應(yīng)性的其他原因?qū)е碌?；慢性阻塞性肺疾?COPD)；支氣管炎，包括傳染性的和嗜酸性支氣管炎；氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖維化；肉樣瘤病；農(nóng)民肺病和相關(guān)疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染并發(fā)的纖維變性，包括肺結(jié)核和曲霉病和其他霉菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)的脈管炎和血栓性疾病，和肺動脈高血壓；止咳活性，包括對伴隨有炎癥和氣道分泌病的久咳和醫(yī)源性咳嗽的治療；急性和慢性鼻炎包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；多年和季發(fā)性過敏性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染包括普通感冒、和由于呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒的感染。
(2)(骨和關(guān)節(jié))伴隨有或者包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，原發(fā)和繼發(fā)于例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎、背下部和頸痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病；血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病包括強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化的脊椎關(guān)節(jié)?。荒摬《娟P(guān)節(jié)炎和其他與感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，比如結(jié)核病，比如波特病和蓬塞特綜合癥；急性和慢性結(jié)晶誘導(dǎo)的滑膜炎，包括尿酸鹽、焦磷酸鈣沉積病、和與鈣磷灰石有關(guān)的腱、囊和滑液炎癥；貝赫切特?。辉l(fā)和繼發(fā)的舍格倫綜合癥；全身性硬化癥和局部性硬皮??；全身性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、和未分化結(jié)締組織?。谎仔约〔“ㄆつw肌炎和多發(fā)性肌炎；polymalgia風(fēng)濕癥；幼年關(guān)節(jié)炎包括自發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎無論是關(guān)節(jié)分布和伴隨的綜合癥、還是風(fēng)濕熱和其系統(tǒng)并發(fā)癥；血管炎，包括巨細(xì)胞動脈炎、高安動脈炎、丘-斯綜合癥、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動脈炎、顯微(microscopic)多動脈炎，和伴隨有病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白、和病變蛋白的血管炎；背下部痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合癥、和家族性愛爾蘭熱、Kikuchi病；藥物誘導(dǎo)的arthalgias、肌腱炎、和肌病。
(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病、和遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、局限性脫發(fā)、男性型禿發(fā)、斯威特綜合癥、韋-克綜合癥、多形性紅斑；蜂窩組織炎，感染性的和非感染性的；脂膜炎；皮膚淋巴細(xì)胞瘤、非黑素瘤皮膚癌和其他發(fā)育不良障礙；藥物誘導(dǎo)的疾病包括固定性藥疹。
(4)(眼睛)瞼炎；結(jié)膜炎，包括多年的春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；感染視網(wǎng)膜的變性和炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；肉樣瘤??；感染，包括病毒的、真菌的、和細(xì)菌感染。
(5)(胃腸道)舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括反流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、克羅恩病、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合癥、和在遠(yuǎn)離腸產(chǎn)生作用的與食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。
(6)(腹部)肝炎，包括自身免疫的、酒精的和病毒的；肝纖維化和硬化；膽囊炎；急性和慢性胰腺炎。
(7)(生殖泌尿)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合癥；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和亨納潰瘍；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎和輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼??；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)。
(8)(同種異體移植物排斥)如下例如腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜移植或輸血引起的急性和慢性排斥；或慢性移植物抗宿主??；(9)(CNS)阿爾茨海默疾病和其他癡呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化癥和其他脫髓鞘綜合癥；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間斷性或持續(xù)性，不管是中樞還是外周起源)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、扁頭痛、三叉神經(jīng)痛、由癌癥和腫瘤侵襲而引發(fā)的關(guān)節(jié)和骨痛、神經(jīng)性疼痛綜合癥，包括糖尿病、后皰疹、和HIV-伴隨的神經(jīng)??；神經(jīng)類肉瘤?。粣盒?、侵染性和自身免疫進(jìn)程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。
(10)其他自身免疫和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病艾迪生病、糖尿病、自發(fā)性血小板紫斑、超-IgE綜合癥、抗磷脂綜合癥。
(11)具有炎性和免疫性組分的其他疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、麻風(fēng)病、塞澤里綜合癥、和腫瘤形成征兆綜合癥。
(12)(心血管)；影響狀冠循環(huán)和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌疾病包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血(ischaemic)再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎，和主動脈炎包括傳染性的(例如梅毒)；血管炎；包括靜脈炎和血栓癥的鄰近和外周靜脈疾病，包括深度靜脈血栓癥和靜脈曲張并發(fā)癥。
(13)(腫瘤學(xué))對普通癌癥包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰臟、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤以及惡性腫瘤包括影響骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統(tǒng)的比如霍奇金和非-霍奇金淋巴瘤的治療；包括預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)，以及腫瘤形成征兆綜合癥。
(14)與PGD2或其代謝物水平升高相伴隨的疾病。
因此，本發(fā)明提供如前述定義用于治療的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
優(yōu)選地本發(fā)明化合物用于治療其中趨化因子受體屬于CRTh2受體亞科的疾病。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療的具體疾病是哮喘、鼻炎以及PGD2或其代謝物水平升高的其他疾病。優(yōu)選本發(fā)明化合物用于治療哮喘。
在另一方面，本發(fā)明提供將前述定義的式(I)化合物、和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療尤其是治療CRTh2介導(dǎo)的疾病比如哮喘和鼻炎的藥物中的用途。
因此，本發(fā)明提供如前述定義用于治療的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
優(yōu)選地本發(fā)明化合物用于治療其中趨化因子受體屬于CRTh2受體亞科的疾病。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療的具體疾病是哮喘、鼻炎以及PGD2或其代謝物水平升高的其他疾病。優(yōu)選本發(fā)明化合物用于治療哮喘。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療(combination therapy)，其中式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或體內(nèi)可水解的酯，或含有式(I)化合物的藥物組合物或制劑與治療任一下列疾病的療法和/或制劑同時或接續(xù)地給藥哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松。
具體地，對于治療炎性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎，本發(fā)明化合物可以與如下藥劑聯(lián)合應(yīng)用(combine)，所述藥劑比如TNF-α抑制劑比如抗-TNF單克隆抗體(比如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(比如Enbrel.reg.)、非選擇性COX-1/COX-2抑制劑(比如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸比如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類比如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，保泰松類比如保泰松，水楊酸比如阿司匹林)、COX-2抑制劑(比如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考昔)、低劑量甲氨蝶呤、來氟米特；環(huán)索奈德；羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或羥嗪或口服金(oral gold)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與下列藥劑的聯(lián)用藥物(combination)白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑比如棄白通；ABT-761；芬留頓(fenleuton)；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二-叔-丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃比如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物比如L-739,010；2-氰基喹啉化合物比如L-746,530；吲哚和喹啉化合物比如MK-591、MK-886、和BAYx1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與白細(xì)胞三烯LTB4、LTC4、LTD4、和LTE4受體拮抗劑的聯(lián)用藥物，該拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮比如L-651,392；脒基化合物比如CGS-25019c；benzoxalamines 比如昂唑司特；benzenecarboximidamides比如BIIL284/260；和化合物比如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)、和BAYx7195。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑包括同工型PDE4D抑制劑的聯(lián)用藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗組織胺H1受體拮抗劑的聯(lián)用藥物，所述拮抗劑比如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、和氯苯那敏。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與保護(hù)胃的H2受體拮抗劑的聯(lián)用藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)劑的聯(lián)用藥物，所述藥劑比如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥劑的聯(lián)用藥物，所述藥劑比如異丙托溴胺；噻托溴胺；氧托溴胺；哌侖西平；和替侖西平。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與β1-至β4-腎上腺素受體激動劑的聯(lián)用藥物，所述藥劑比如間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、雙甲苯喘定甲磺酸鹽、和吡布特羅；或甲基黃嘌呤包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(M1、M2、和M3)拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與胰島素樣生長因子I型(IGF-1)的聯(lián)用藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與降低系統(tǒng)副作用的吸入糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用藥物，所述糖皮質(zhì)激素比如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、倍氯美松雙丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松、和糠酸莫米松。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑的聯(lián)用藥物，所述蛋白酶即溶基質(zhì)素、膠原酶和明膠酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)素-1(MMP-3)、溶基質(zhì)素-2(MMP-10)、和溶基質(zhì)素-3(MMP-11)和MMP-12。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與趨化因子受體功能其他調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用藥物，所述趨化因子受體比如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對于C-C族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對于C-X-C族)以及CX3CR1(對于C-X3-C族)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗病毒劑比如奈非那韋、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋以及防腐化合物比如Valant的聯(lián)用藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與心血管藥劑的聯(lián)用藥物，所述藥劑比如鈣通道阻滯劑、脂質(zhì)降低劑比如他汀類、貝特類、β-受體阻滯劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板凝集抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與CNS劑的聯(lián)用藥物，所述藥劑比如抗抑郁劑(比如舍曲林)、抗帕金森癥藥(比如立司吉林、左旋多巴、羅匹尼羅、帕爾米司、MAOB抑制劑比如司來吉蘭和雷沙吉蘭、comP抑制劑比如托卡朋、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)、和抗阿爾茨海默藥物比如多奈哌齊、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或metryfonate。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與下列藥劑的聯(lián)用藥物(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B.sub1.和B.sub2.-受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)劑，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌素；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素乳膏；(xix)選自NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418的速激肽NK1和NK3受體拮抗劑；(xx)選自UT-77和ZD-0892的彈性酶抑制劑；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)在TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-類似分子。
本發(fā)明化合物也可以與骨質(zhì)疏松劑聯(lián)合使用，所述藥劑比如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax和免疫抑制劑比如FK-506、雷怕霉素、環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、和甲氨蝶呤。
本發(fā)明化合物也可以與現(xiàn)有的治療骨關(guān)節(jié)炎的治療劑聯(lián)合使用。適合于聯(lián)合應(yīng)用的制劑包括標(biāo)準(zhǔn)非甾體抗炎劑(以下稱作NSAID′s)比如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸比如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類比如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，保泰松類比如保泰松，水楊酸類比如阿司匹林、COX-2抑制劑比如塞來考昔、伐地考昔、和羅非考昔和艾托考昔、鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑比如皮質(zhì)激素和玻璃酸比如海爾根和synvisc和P2X7受體拮抗劑。
本發(fā)明化合物也可以與現(xiàn)有的治療癌癥的治療劑聯(lián)合使用。適合于聯(lián)合應(yīng)用的藥劑包括(i)醫(yī)藥腫瘤學(xué)中應(yīng)用的抗增殖/抗腫瘤藥和其聯(lián)合，比如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝尿)；抗代謝藥(例如抗葉酸劑比如氟嘧啶樣的5-尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥脲、吉西他賓和紫杉醇(Taxol)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)樣的阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗裂劑(例如長春花生物堿樣的長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞賓以及紫杉烷樣的泰素和泰索帝)；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如鬼臼乙叉甙樣的依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞抑制劑比如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘多啥芬(iodoxyfene))、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑比如非那司提；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥劑(例如金屬蛋白酶抑制劑樣的馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如這樣的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體群司珠單抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族抑制劑(例如EGFR族酪氨酸激酶抑制劑，比如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZDl839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長因子族抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子族抑制劑；(v)抗血管生成劑比如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的那些藥劑，(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，比如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的那些化合物)和以其他機(jī)制作用的化合物(例如利諾胺、整合蛋白αvβ3功能抑制劑和血管他丁(angiostatin))；(vi)血管損壞劑比如考布他汀A4和在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療，例如定向于上述靶向的那些，比如ISIS2503，一種抗-ras反義；(viii)基因治療方法，包括例如代替變體基因比如變體p53和變體BRCA1和BRCA2的方法，GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法比如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和提高病人對化學(xué)治療或放射治療耐受的方法比如多元抗藥性基因治療；以及(ix)免疫治療方法，包括例如提高病人腫瘤細(xì)胞免疫原性的體外和體內(nèi)方法，比如用細(xì)胞因子比如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞比如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀突細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗-獨(dú)特型抗體的方法。
在另一個方面，本發(fā)明提供將前述定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療人類疾病或病癥的藥物中的用途，該疾病中對CRTh2受體活性的調(diào)節(jié)是有益的。
本說明書上下文中，除非有相反的特殊說明，術(shù)語″治療也包括″預(yù)防″。術(shù)語″治療的″和″在治療上″也應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明還提供治療PGD2或其代謝物介導(dǎo)的疾病的方法，該疾病中前列腺素與其受體(尤其是CRTh2)結(jié)合，該方法包括對病人給藥治療有效量的前述定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供對患有炎性疾病尤其是牛皮癬或有患所述疾病危險的病人治療該疾病的方法，該方法包括對病人給藥治療有效量的前述定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
對于上面提到的治療應(yīng)用，所給藥的劑量當(dāng)然會隨著所用化合物、給藥方式、所期望的治療和所要治療的疾病而變化。
式(I)化合物、其前藥和藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物可以以它們本身應(yīng)用，但一般地是以藥物組合物地形式給藥，其中該式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體相組合。依賴于給藥方式，該藥物組合物優(yōu)選地包含0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，還更優(yōu)選地0.10～70％w，以及最優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比都是基于總的組合物。
本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括上面定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
現(xiàn)在將通過下列非限制性實施例來說明本發(fā)明，其中除非另外說明(i)實施例和方法中的標(biāo)題和小標(biāo)題化合物是采用來源于AdvancedChemical Development Inc，Canada的ACD實驗室/命名程序(6.0版)來命名的；(ii)除非另外說明，反相制備HPLC是采用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅膠柱進(jìn)行的；(iii)快速柱色譜法是指正相硅膠色譜法(iv)溶劑采用MgSO4或Na2SO4干燥(v)蒸發(fā)是采用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行的，并且實施該操作是在通過過濾去除固體殘渣比如干燥劑之后進(jìn)行的；(vi)除非另外說明，操作是在室溫，即18-25℃下并且在惰性氣氛比如氬或氮?dú)庀逻M(jìn)行的；(vii)給出收率只是為了進(jìn)行說明，并不必要是可達(dá)到最大的；(viii)式(1)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以核(一般是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)鐠技術(shù)確證；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值以δ標(biāo)度測量并且峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰，quin，五重峰；(ix)中間體一般地不完全地表征并且采用薄層色譜法(TLC)、高效液相色譜法(HPLC)、質(zhì)譜法(MS)、紅外(IR)和NMR分析確定純度；(x)質(zhì)譜(MS)一般地只是報告了表明母體質(zhì)量的離子，如果給出的話，1HNMR數(shù)據(jù)是以主要判斷質(zhì)子的δ值的形式標(biāo)出，以相對于作為內(nèi)標(biāo)物的四甲基硅烷(TMS)每百萬之幾(ppm)給出；
(xi)使用了下列縮寫M.p.＝熔點(diǎn)THF＝四氫呋喃EtOAc＝乙酸乙酯MCPBA＝間氯過氧苯甲酸DMF＝N，N-二甲基甲酰胺MgSO4＝硫酸鎂Na2SO4＝硫酸鈉NaHCO3＝碳酸氫鈉實施例1 4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚將攪拌了的3-硝基苯胺(8g)THF(700ml)溶液冷卻至-78℃，在5分鐘內(nèi)向其中滴加入次氯酸叔-丁基酯(6.3g)。在加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(11.6g)的THF(20ml)溶液之前，將該反應(yīng)混合物用20分鐘加熱到-65℃。2小時后加入三乙胺(8.1ml)并將該反應(yīng)混合物加熱至室溫。在于真空中濃縮之前，將2M HCl(水溶液)加入到該反應(yīng)混合物中。將殘留物攪拌下混于甲醇中通過過濾分離出沉淀的固體，得到小標(biāo)題化合物(5.8g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.31-7.22(m，3H)，6.91(dd，2H)，2.47(s，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-乙酸乙酯向攪拌了的60％氫化鈉(0.85g)礦物油分散體的THF(100ml)懸浮液中加入步驟(i)產(chǎn)物(5.6g)的THF(50ml)溶液。于室溫攪拌30分鐘后，10分鐘內(nèi)滴加入溴乙酸乙酯(2.3ml)。2小時后將該反應(yīng)混合物于真空中濃縮，殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并于真空中濃縮。在乙醇中重結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(5g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.26(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，3H)。
iii)4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯在5％Pt/C(0.5g)的存在下于2bar壓力的H2下，將步驟(ii)產(chǎn)物(2.25g)的乙醇(170ml)懸浮液進(jìn)行攪拌。攪拌過夜后以過濾去除催化劑并將濾液于真空中濃縮。以快速柱色譜(14％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(1.4g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.30(dd，2H)，7.00(dt，2H)，6.85(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，4.16(q，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，3H)。
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯作為該反應(yīng)的副產(chǎn)物也被分離(0.33g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.32(dd，2H)，7.01(dd，2H)，6.95(t，1H)，6.73(d，1H)，6.16(d，1H)，5.70(t，1H)，5.11(s，2H)，4.16(q，2H)，3.05(dt，2H)，2.34(s，3H)，1.21(t，3H)，1.02(t，3H)。
iv)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯向步驟(iii)產(chǎn)物(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.18ml)和乙酰氯(0.1ml)，該反應(yīng)于室溫攪拌30分鐘。然后將該混合物吸附到硅膠上并以柱色譜法(33％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(0.52g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.11(t，1H)，6.97(d，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，2H)，2.39(s，3H)，1.86(s，3H)，1.21(t，3H)。
v)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸向步驟(iv)產(chǎn)物(0.31g)的THF(10ml)溶液中加入1M的NaOH溶液(水溶液)(0.75ml)。該反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物于真空中濃縮并將殘留物溶解于/懸浮于水中。用稀HCl(水溶液)將pH調(diào)節(jié)到2并以過濾分離沉淀的固體。從乙腈中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.16g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，9.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.33-7.27(m，3H)，7.11(t，1H)，6.98(d，2H)，5.12(s，2H)，2.39(s，3H)，1.85(s，3H)。
APCI+[M+H]389M.p.dec＞266℃實施例2 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向?qū)嵤├?步驟(iii)產(chǎn)物(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.18ml)和甲磺酰基氯(0.1ml)，并且在加熱回流過夜之前將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。于真空中去除二氯甲烷，加入乙腈(10ml)并將該反應(yīng)混合物加熱至60℃5小時。將該混合物吸附于硅膠上并以柱色譜法(33％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(0.44g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，2H)，7.20-7.07(m，2H)，6.97(d，2H)，5.27(s，2H)，4.18(q，2H)，2.74(s，3H)，2.38(s，3H)，1.22(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)的產(chǎn)物以實施例1步驟(v)的方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.80(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(m，2H)，7.16(t，1H)，7.09(d，1H)，6.98(dt，2H)，5.15(s，2H)，2.73(s，3H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]423M.p.dec＞243℃
實施例3 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸i)4-溴-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚將鹽酸3-溴苯基肼(15.34g)水(80ml)溶液加入到1-[(4-氯苯基)硫基]丙酮(13.77g)的乙腈(200ml)懸浮液中并于室溫攪拌過夜，然后于真空中濃縮。殘留物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。該有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并于真空中濃縮。殘留油用乙酸(70ml)處理并于80℃加熱過夜。將該反應(yīng)混合物倒入水中，用氫氧化鈉水溶液堿化并用EtOAc萃取(兩次)。將合并的有機(jī)物洗滌(鹽水)、干燥(MgSO4)并于真空中濃縮。
該混合物以快速柱色譜(40％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(4.43g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.30(d，2H)，7.13(dt，2H)，7.02(t，1H)，6.94(dt，2H)，2.52(s，3H)。
ii)4-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙酯用步驟(i)產(chǎn)物和溴乙酸叔-丁基酯以實施例1步驟(ii)方法制備小標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用柱色譜法(10％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化。
1HNMR(CDCl3δ7.31(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.05(t，1H)，6.94-6.91(m，2H)，4.77(s，2H)，2.49(s，3H)，1.43(s，9H)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙酯向步驟(ii)產(chǎn)物(500mg)的甲苯(4ml)溶液/懸浮液中加入乙醇(1ml)、5-嘧啶基-硼酸(133mg)、2M碳酸鈉(1.5ml)以及最后是四(三苯基膦)合鈀(0)(125mg)。將該混合物于100℃加熱3天。以柱色譜法(洗脫液2∶1己烷∶EtOAc)純化得到小標(biāo)題化合物，橙色固體(140mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.57(s，2H)，7.68(d，1H)，7.10(dd，2H)，6.99(d，1H)，7.30(dt，1H)，6.46(dd，2H)，5.21(s，2H)，2.42(s，3H)，1.45(s，9H)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(iii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物，用反相hplc(MeCN/NH3(水溶液)作為洗脫液)進(jìn)行純化。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.57(s，2H)，7.69(d，1H)，7.29(t，1H)，7.10(m，2H)，6.98(d，1H)，6.47(m，2H)，5.19(s，2H)，2.43(s，3H)。
實施例4 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙酯向?qū)嵤├?步驟(ii)產(chǎn)物(0.4g)的甲苯(4ml)溶液中加入2-三丁基甲錫烷基吡嗪(0.32g)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.1g)。將反應(yīng)混合物加熱到80℃18小時。將該混合物吸附到硅膠上并用柱色譜法(33％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(160mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.52(d，1H)，8.47(d，1H)，8.41(t，1H)，7.68(d，1H)，7.30(t，1H)，7.13-7.09(m，3H)，6.55(m，2H)，5.21(s，2H)，2.40(s，3H)，1.44(s，9H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物，用制備hplc(MeCN/NH3(水溶液)作為洗脫液)進(jìn)行純化。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.45(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.04(dd，1H)，6.58(dt，2H)，4.68(s，2H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]408實施例5 3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(5.3g)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中并向其中加入氫化鈉(1.2g)將該混合物攪拌1小時。立即加入溴乙酸乙酯(6.8g)并開始形成沉淀。將該混合物用1％乙酸水溶液猝滅并以過濾收集沉淀，并用水徹底洗滌，用二乙基醚研制并在真空下干燥得到純小標(biāo)題產(chǎn)物(6.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.45(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.59(d，1H)，6.56(s，1H)，5.21(s，2H)，4.16(q，2H)，2.37(s，3H)，1.19(t，3H)。
APCI-[M-H]263ii)5-氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯在10％鈀/炭(0.6g)存在下將2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(6.2g)的乙醇(600ml)懸浮液在3bar氫氣氛下攪拌4小時。將該混合物通過塞力特硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物，粉色粘稠油(5.3g)。
APCI-[M-H]233iii)2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將甲磺酰氯(1.15g)加入到0℃的5-氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(2.3g)的三乙胺(1.7ml)和二氯甲烷(20ml)溶液中得到粉色粘稠油并于20℃攪拌1小時。加入水并用二氯甲烷萃取該混合物，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到粗制固體。以硅膠色譜(40∶1二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫液)對其進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物，粉色固體(1.4g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.30(m，2H)，6.94(dd，1H)，6.23(s，1H)，5.03(s，2H)，4.14(q，2H)，2.85(s，3H)，2.31(s，3H)，1.19(t，3H)。
APCI-[M-H]311iv)3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.31g)和2-氯苯硫醇(0.27g)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，之后加入碘(0.30g)，混合物于室溫攪拌過夜。將該混合物倒入硫代硫酸鈉水溶液(50ml)中并以過濾收集產(chǎn)生的白色沉淀并用水洗滌，于真空下干燥在乙醇中重結(jié)晶。收集結(jié)晶并用異己烷漂洗于真空下干燥得到小標(biāo)題化合物(0.20g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.55(d，1H)，7.45(m，H)，7.21(d，1H)，7.23-7.06(m，3H)，6.44(m，1H)，5.26(s，2H)，4.18(q，2H)，2.83(s，3H)，2.38(s，3H)，1.22(t，3H)。
APCI-[M-H]453/455v)3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物(0.10g)，除了不需要重結(jié)晶。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.54(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.08(m，3H)，6.45(d，1H)，5.13(s，2H)，2.83(s，3H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]425/427M.p.212℃實施例6
3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氯基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例5步驟(iv)產(chǎn)物和3-氯苯硫醇(0.34g)以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
APCI-[M-H]453/455ii)3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用實施例6步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.46(d，1H)，7.21(m，2H)，7.11(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.95(m，2H)，4.88(s，2H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)。
APCI+[M+H]425/427M.pt.224℃實施例7 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例5步驟(iv)產(chǎn)物和4-氯苯硫醇以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
APCI-[M-H]453/455ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.37(s，1H)，7.57(d，1H)，7.23(d，2H)，7.22(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.96(d，2H)，5.11(s，2H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)。
APCI+[M+H]425/427
M.p.214℃實施例8 3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例5步驟(iv)產(chǎn)物和3-甲氧基苯硫醇以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物APCI-[M-H]449ii)3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.34(s，1H)，7.50(d，1H)，7.26(d，1H)，7.08(t，1H)，7.06(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.47(d，1H)，5.11(s，2H)，3.62(s，3H)，2.82(s，3H)，2.40(s，3H)。
APCI-[M-H]421M.p.292℃實施例9 3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例5步驟(iv)產(chǎn)物和4-甲氧基苯硫醇以實施例5步驟(iv)制備小標(biāo)題化合物。
APCI-[M-H]449ii)3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.46(d，1H)，7.03(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.00(d，2H)，6.81(d，2H)，5.07(s，2H)，3.67(s，3H)，2.83(s，3H)，2.42(s，3H)。
APCI+[M+H]421M.p.215℃實施例10 3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例5步驟(iv)產(chǎn)物和2-三氟甲基苯硫醇以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
APCI-[M-H]487ii)3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.35(s，1H)，7.72(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(t，1H)，7.24(t，1H)，7.22(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.12(s，2H)，2.82(s，3H)，2.40(s，3H)。
APCI-[M-H]459M.p.207℃實施例11 3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例5步驟(iv)產(chǎn)物和8-喹啉硫醇以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
APCI-[M-H]470ii)3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.29(s，1H)，8.99(dd，1H)，8.38(d，1H)，7.65(m，2H)，7.54(d，1H)，7.30(t，1H)，7.20(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.14(s，2H)，2.80(s，3H)，2.40(s，3H)。
APCI+[M+H]442M.p.257℃實施例12
3-[(2-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(2-(2-甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例5步驟(iv)產(chǎn)物和2-(2-甲基乙基)苯硫醇以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
APCI-[M-H]461ii)3-[(2-(2-甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氧基]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，7.22(d，1H)，7.06(m，2H)，6.89(t，1H)，6.50(dd，1H)，5.10(s，2H)，3.50(m，1H)，2.81(s，3H)，2.39(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。
APCI+[M+H]433M.p.160℃實施例13 5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)5-(乙酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯將乙酰基氯(0.10g)加入到0℃的實施例5步驟ii)產(chǎn)物(0.28g)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.2ml)溶液中并于20℃攪拌1小時。加入水并用二氯甲烷萃取該混合物，干燥(Na2SO4)并以柱色譜法(用1∶1異-己烷/乙酸乙酯洗脫)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物粉色粉末(0.19g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，7.73(d，1H)，7.22(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.18(s，1H)，5.00(s，2H)，4.13(q，2H)，2.30(s，3H)，2.02(s，3H)，1.20(t，3H)。
APCI-[M-H]275ii)5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯用步驟(i)產(chǎn)物(0.19g)和4-氯苯硫醇(0.20g)以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。將該混合物倒入硫代硫酸鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘留物在乙醇中重結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物粉色固體(0.13g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.67(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，2H)，6.94(d，2H)，5.20(s，2H)，4.16(q，2H)，2.39(s，3H)，1.98(s，3H)，1.21(t，3H)。
APCI-[M-H]417/419iii)5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸用步驟(ii)產(chǎn)物以實施例5步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.79(s，1H)，7.67(d，1H)，7.42(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.27(d，2H)，6.96(d，2H)，5.07(s，2H)，2.39(s，3H)，1.98(s，3H)。
APCI+[M+H]389/391M.p.247℃實施例14
4-(乙?；一被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯。
用實施例1步驟(iii)副產(chǎn)物以實施例1步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.53(d，1H)，7.22-7.18(m，3H)，6.91-6.87(m，3H)，5.21(s，2H)，4.19(q，2H)，4.01(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.41(s，3H)，1.31(s，3H)，1.21(t，3H)，0.91(t，3H)。
ii)4-(乙酰基乙基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸以實施例1步驟(v)方法和步驟(i)產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.55(d，1H)，7.22(dt，2H)，7.18(t，1H)，6.89-6.86(m，3H)，4.99(s，2H)，2.77(m，1H)，4.02(m，1H)，2.39(s，3H)，1.28(s，3H)，0.91(t，3H)。
APCI+[M+H]417實施例15 3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[環(huán)丙基羰基)氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[環(huán)丙基羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯。
用實施例1步驟(iii)產(chǎn)物和環(huán)丙基羰基氯以實施例1步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，7.49(d，1H)，7.43-7.26(m，3H)，7.10(t，1H)，6.98(m，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，2H)，2.40(s，3H)，1.53(m，1H)，1.18(t，3H)，0.64(m，4H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[環(huán)丙基羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用實施例1步驟(v)方法和步驟(i)產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，7.60(d，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.09(t，1H)，7.02(m，2H)，5.03(s，2H)，2.41(s，3H)，1.50(m，1H)，0.68(m，4H)。
APCI-[M-H]413M.p.183-185℃實施例16 4-(苯甲?；被?-3-[(4-氯苯基)硫基]--2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)4-(苯甲酰基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例1步驟(iii)產(chǎn)物和苯甲?；纫詫嵤├?步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40(d，1H)，7.21(m，3H)，6.88(m，2H)，5.28(s，2H)，4.19(q，2H)，2.40(s，3H)，1.17(t，3H)。
ii)4-(苯甲?；被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用實施例1步驟(v)方法和步驟(i)產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.86(d，1H)，7.75(dt，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.21(dt，2H)，7.17(t，1H)，6.90(dt，2H)，5.03(s，2H)，2.40(s，3H)。
APCI-[M-H]449M.pt213-215℃實施例17
4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)4-(乙酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將硫代水楊酸加入到實施例1步驟(iv)產(chǎn)物(474mg)的三氟乙酸(10ml)溶液中，加入硫代水楊酸(351mg)，并將所得懸浮液加熱到60℃4小時。將該混合物于真空中濃縮并將殘留物溶解于EtOAc，用NaHCO3(水溶液)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到粗制物質(zhì)。以柱色譜法(50％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(0.13g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.54(d，1H)，7.07(d，1H)，6.96(t，1H)，6.50(s，1H)，5.02(s，2H)，4.14(q，2H)，2.33(d，3H)，2.12(s，3H)，1.20(t，3H)。
ii)4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物(0.11g)和3-氯苯硫醇(0.048g)以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物，然后以制備hplc(洗脫液MeCN/NH3(水溶液))進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(70mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.43(d，1H)，7.29(d，1H)，7.24(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.97-6.95(m，2H)，4.96(s，2H)，2.38(s，3H)，1.86(s，3H)。
APCI-[M-H]387實施例18 3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將三乙胺(55μl)和二甲基氨磺?；?43μl)加入到實施例1步驟(iv)產(chǎn)物(150mg)的乙腈(5ml)溶液中。將該混合物加熱回流24小時，吸附到硅膠上并用柱色譜法(33％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(95mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ.8.80(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.13(t，1H)，7.07(dd，1H)，6.99(dt，2H)，5.25(s，2H)，4.18(q，2H)，2.56(s，6H)，2.37(s，3H)，1.21(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用實施例1步驟(v)方法和步驟(i)產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.8.79(s，1H)，7.31(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.04-6.99(m，4H)，4.51(s，2H)，2.54(s，6H)，2.34(s，3H)。
APCI-[M-H]452實施例19 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基]-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將三乙胺(75μl)和1-甲基-1H-咪唑e-4-磺?；?96mg)加入到實施例1步驟(iii)產(chǎn)物(0.2g)的乙腈(20ml)溶液中并將該混合物加熱回流過夜，冷卻，吸附到硅膠上并用柱色譜法(70％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物油(245mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.73(d，1H)，7.63(d，1H)，7.32(dt，2H)，7.24(dd，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.98(dt，2H)，5.20(s，2H)，4.15(q，2H)，3.60(s，3H)，2.33(s，3H)，1.17(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]-1H-吲哚-1-乙酸用實施例1步驟(v)方法和步驟(i)產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.9.16(s，1H)，7.73(d，1H)，7.62(d，1H)，7.31(dt，2H)，7.22(dd，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.99(dt，2H)，5.01(s，2H)，3.59(s，3H)，2.32(s，3H)。
APCI-[M-H]489實施例20 3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例1步驟(iii)產(chǎn)物和(二甲基氨基)-乙?；塞}酸鹽以實施例1步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用柱色譜法(33％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.13(t，1H)，6.97(d，2H)，5.25(s，2H)，4.17(q，2H)，2.94(s，2H)，2.38(s，3H)，2.10(s，6H)，1.21(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸。
用實施例1步驟(v)方法和步驟(i)產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.10.76(s，1H)，8.10(d，1H)，7.30(dt，2H)，7.17(d，1H)，7.05(t，1H)，6.98(dd，2H)，4.66(s，2H)，2.93(s，2H)，2.35(s，3H)，2.09(s，6H)。
APCI-[M-H]430實施例21 4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸i)4-(甲基磺?；?苯硫醇將1-氟-4-(甲基磺?；?苯和二硫化鈉(10g)在NMP(10ml)中于80℃加熱2h。將該混合物倒入水中，用EtOAc洗滌，用濃鹽酸酸化并用EtOAc萃取。有機(jī)物用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物，該化合物沒進(jìn)行鑒定就用于下一步中。
ii)4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯。
用步驟(i)產(chǎn)物和實施例17步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物，并以色譜法(50％EtOAc/己烷提高到66％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，7.72(dt，2H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16-7.11(m，3H)，5.27(s，2H)，4.19(q，2H)，3.14(s，3H)，2.38(s，3H)，1.82(s，3H)，1.22(t，3H)。
iv)4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用實施例1步驟(v)方法和步驟(ii)產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.17-7.10(m，3H)，5.14(s，2H)，3.14(s，H)，2.38(s，3H)，1.82(s，3H)。
APCI-[M-H]431
實施例22 4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用實施例17步驟(i)產(chǎn)物和2-氯硫代苯酚以實施例5步驟(iv)方法制備標(biāo)題化合物，并以柱色譜法(33％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化。所得產(chǎn)物按照實施例1步驟(v)概述的方法進(jìn)行處理得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.37(dd，2H)，7.14-7.05(m，3H)，6.42(dd，1H)，5.14(s，2H)，2.37(s，3H)，1.81(s，3H)APCI+[M+H]389實施例23 4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸i)4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用實施例17步驟(i)產(chǎn)物和4-(乙基磺?；?苯硫醇以實施例5步驟(iv)方法制備標(biāo)題化合物。將該產(chǎn)物以制備hplc(洗脫液MeCN/NH3(水溶液))進(jìn)行純化。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，7.66(d，2H)，7.30(d，2H)，7.17(d，2H)，7.08(t，1H)，4.85(s，2H)，3.20(q，2H)，2.37(s，3H)，1.78(s，3H)，1.05(t，3H)。
APCI-[M-H]445
實施例24 3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將異氰酸乙酯(32μl)加入到實施例1步驟(iii)產(chǎn)物(150mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌4天然后加熱回流24小時。將該混合物吸附到硅膠上并用柱色譜法(33％EtOAc/己烷提高到50％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(150mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.57(d，1H)，7.28(dt，2H)，7.12(dd，1H)，7.06-6.98(m，3H)，6.81(t，1H)，5.19(s，2H)，4.17(q，2H)，2.98(dt，2H)，2.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.96(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用實施例1步驟(v)方法和步驟(i)產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.26(dt，2H)，7.04-6.94(m，4H)，6.76(t，1H)，4.56(s，2H)，2.98(dt，2H)，2.34(s，3H)，0.95(t，3H)。
APCI+[M+H]418實施例25
3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸i)4-溴-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚用實施例21步驟(i)產(chǎn)物(0.89g)和4-溴吲哚(0.96g)以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。殘留物以色譜法(50％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(1.3g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(d，2H)，7.56(d，1H)，7.29(d，1H)，7.17(d，2H)，7.12(t，1H)，3.14(s，3H)。
ii)4-溴-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸將叔丁氧基鈉(1.37g)加入到步驟(i)產(chǎn)物(2.4g)的DMF(20ml)溶液中并將該混合物攪拌15分鐘。加入溴乙酸乙酯(0.86ml)并將該混合物再攪拌30分鐘。然后加入1M氫氧化鈉(10ml)并將該混合物攪拌2小時。將該混合物用水(200ml)稀釋，用EtOAc(50ml)洗滌，用2M鹽酸酸化并將所得固體過濾并干燥得到小標(biāo)題化合物(2.5g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.73(d，2H)，7.50(d，1H)，7.28(d，1H)，7.19(d，2H)，7.11(t，1H)，4.73(s，2H)，3.14(s，3H)。
iii)3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸將步驟(ii)產(chǎn)物(0.4g)、苯基硼酸(0.17g)、四(三苯基膦)合鈀(100mg)和2M碳酸氫鈉水溶液(2ml)溶解于乙醇(10ml)中并加熱回流8小時。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。將該有機(jī)溶液干燥(MgSO4)、過濾并于真空中蒸發(fā)，將殘留物以hplc進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(190mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(d，1H)，7.52(d，2H)，7.37(t，1H)，7.03(d，1H)，6.70(d，2H)，5.15(s，2H)，3.12(s，3H)。
APCI-[M-H]438實施例26
2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸i)1-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]丙酮將實施例21步驟(i)產(chǎn)物(3.4g)溶解于丙酮(100ml)中，加入碳酸鉀(3.0g)，然后滴加氯丙酮(1.5ml)。將該混合物于室溫攪拌20小時，濃縮，在EtOAc和水之間分配，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物以色譜法(50％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(2.6g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H)，7.43(d，2H)，3.81(s，2H)，3.06(s，3H)，2.34(s，3H)。
APCI-[M-H]243M.p.95-7℃。
ii)4-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚用步驟(i)產(chǎn)物(1.6g)和3-溴苯基肼鹽酸鹽(1.47g)以實施例3步驟(i)方法制備小標(biāo)題化合物。將該產(chǎn)物用柱色譜法(30％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(0.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.68(d，2H)，7.54(s，1H)，7.32(d，1H)，7.25(d，1H)，7.10(d，2H)，3.00(s，3H)，2.50(s，3H)。
APCI-[M-H]394iii)4-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙酯用步驟(i)產(chǎn)物和溴乙酸叔丁酯以實施例1步驟(ii)方法制備小標(biāo)題化合物。將該產(chǎn)物用柱色譜法(50％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(0.5g)。
APCI+[M+H]510
iv)2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙酯將乙酸鈀(24mg)、三-鄰甲苯基膦(64mg)和甲醇(6ml)混合物在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。加入步驟(ii)產(chǎn)物的甲醇(10ml)溶液，然后加入碳酸鈉(1.12g)和噻吩-2-硼酸(0.68g)。于80℃攪拌45分鐘后，再加入乙酸鈀(24mg)和三-鄰甲苯基膦(64mg)和甲醇(1ml)的混合物，然后加入噻吩-2-硼酸(0.2g)和甲苯(5ml)，將該反應(yīng)混合物于80℃攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物于真空中濃縮，加入水并將該混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)然后于真空中濃縮。殘留物溶解于甲醇中并用氫氧化鈉(5ml)處理。一小時后將該反應(yīng)混合物于真空中濃縮，然后以反相HPLC進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(160mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(m，3H)，7.38(d，1H)，7.18(t，1H)，6.99(d，1H)，6.87(m，3H)，6.78(s，1H)，4.98(s，2H)，3.11(s，3H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]456實施例27 4-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用實施例26步驟(ii)產(chǎn)物和3，5-二甲基異噁唑基-4-硼酸以實施例26步驟(iv)方法進(jìn)行制備。產(chǎn)物用反相制備柱色譜法(洗脫液MeCN/NH3(水溶液))進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(6mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.61(d，1H)，7.46(d，2H)，7.17(t，1H)，6.82(d，2H)，6.75(d，1H)，4.57(s，2H)，3.32(s，3H)，1.9(s，3H)，1.11(s，6H)。
APCI-[M-H]469實施例28
4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸i)4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例27步驟(i)產(chǎn)物和呋喃-3-硼酸以實施例26步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。產(chǎn)物沒進(jìn)行鑒定用于步驟(ii)。
ii)4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(i)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用hplc(洗脫液MeCN/NH3(水溶液))進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.41-7.63(m，5H)，7.17(t，1H)，6.9-6.96(m，3H)，6.36(s，1H)，5.18(s，2H)，3.18(s，3H)，2.4(s，3H)。
APCI-[M-H]440實施例29 2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸i)2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸將硫代水楊酸(0.35g)加入到實施例2步驟(i)產(chǎn)物(0.47g)的TFA(10ml)溶液中。將該混合物于室溫攪拌1小時然后于60℃加熱4小時。將TFA蒸發(fā)并將殘留物溶解于EtOAc中。將有機(jī)物用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法(50％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(0.16g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.4(s，1H)，7.19(d，1H)，6.95-7.04(m，2H)，6.53(d，1H)，5.04(s，2H)，4.15(q，2H)，2.91(s，3H)，2.32(d，3H)，1.21(t，3H)。
ii)2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(i)產(chǎn)物和實施例21步驟(i)產(chǎn)物以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.74(dd，2H)，7.44(d，1H)，7.07-7.21(m，4H)，5.29(s，2H)，4.19(q，2H)，3.14(s，3H)，2.76(s，3H)，2.36(s，3H)，1.22(t，3H)。
iii)2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(ii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物并用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物淡粉紅色固體(75mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，7.74(d，2H)，7.44(d，1H)，7.13-7.2(m，3H)，7.08(d，1H)，5.15(s，2H)，3.14(s，3H)，2.76(s，3H)，2.36(s，3H)。
APCI+[M+H]469實施例30 2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[3-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸i)O-[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代氨基甲酸(carbamothioic acid)，二甲基酯(dimethyl ester)將氫化鈉(0.33g)加入到3-(甲基磺酰基)苯酚的DMF(10ml)溶液中并攪拌30分鐘。加入二甲基氨基甲酰氯(dimethylcarbamothioic chloride)(1.1g)，并將該反應(yīng)混合物于80℃加熱4小時。將該混合物倒入氯化銨水溶液中，用EtOAc萃取，用水洗滌，干燥(MgSO4)并于真空中蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法(30-50％醚/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(1.3g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.82(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.59(t，1H)，7.39(dd，1H)，3.47(s，3H)，3.37(s，3H)，3.08(s，3H)。
APCI+[M+H]260ii)S-[3-(甲基磺?；?苯基]硫代氨基甲酸，二甲基酯將步驟(i)產(chǎn)物(1.1g)溶解于N，N-二甲基苯胺(3ml)中并于220℃加熱8小時。將該混合物冷卻，倒入2M鹽酸中并用EtOAc萃取。有機(jī)物用2M鹽酸和水洗滌，干燥(MgSO4)并于真空中蒸發(fā)。將該油殘留物用乙醚處理得到小標(biāo)題化合物白色固體(0.9g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.59(t，1H)，3.04-3.12(m，6H)，3.07(s，3H)。
APCI+[M+H]260iii)3-(甲基磺?；?苯硫醇將步驟(ii)產(chǎn)物(0.9g)懸浮于2M氫氧化鈉(70ml)中并加熱回流1.5h得到棕色溶液。將該溶液冷卻，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(0.45g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.84(m，1H)，7.7(m，1H)，7.52(m，1H)，7.44(t，1H)，3.67(s，1H)，3.06(s，3H)。
APCI-[M-H]187iv)2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[3-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用驟(iii)產(chǎn)物(0.22g)和實施例5步驟(iii)產(chǎn)物以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物并用乙醇重結(jié)晶。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(m，2H)，7.34(m，2H)，7.18(t，2H)，6.28(s，1H)，4.89(s，2H)，4.25(q，2H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H)，2.49(s，3H)，1.28(t，3H)。
APCI+[M+NH4]514M.p.176-8℃。
v)2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[3-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(iv)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾并干燥得到標(biāo)題化合物(0.19g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，7.61(m，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(t，1H)，7.24(d，1H)，7.18(m，1H)，7.08(dd，1H)，5.05(s，2H)，3.17(s，3H)，2.82(s，3H)，2.41(s，3H)。
APCI+[M+NH4]469M.p.233-6℃。
實施例31 2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸i)1-氟-2-(甲基磺酰基)苯將過硫酸氫鉀制劑(oxone)(17g)水(85ml)溶液加入到2-氟硫代茴香醚的乙腈(85ml)溶液中并將該混合物于室溫攪20小時。將該混合物濃縮，用EtOAc萃取，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(5.9g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.98(t，1H)，7.66(m，1H)，7.35(t，1H)，7.26(t，1H)，3.23(s，3H)。
ii)2-(甲基磺?；?苯硫醇用步驟(i)產(chǎn)物(5.4g)以實施例26步驟(i)方法制備小標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.8.05(d，1H)，7.46(m，2H)，7.35(m，1H)，4.84(s，1H)，3.21(s，3H)。
APCI-[M-H]187iii)2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(ii)產(chǎn)物(1.3g)和實施例5步驟(iii)產(chǎn)物(0.6g)以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。將該產(chǎn)物用柱色譜法(50-67％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(0.18g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.16-7.27(m，4H)，6.77(dd，1H)，6.33(s，1H)，4.9(s，2H)，4.26(q，2H)，3.44(s，3H)，2.88(s，3H)，2.5(s，3H)，1.21(t，3H)。
APCI+[M+NH4]514M.p.174-7℃。
v)2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[2-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(iii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法進(jìn)行制備。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾并干燥得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.75(dd，1H)，5.11(s，2H)，3.51(s，3H)，2.81(s，3H)，2.41(s，3H)。
APCI+[M+NH4]486M.p.227-30℃。
實施例32 2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸i)5-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚用實施例26步驟(i)產(chǎn)物(2.5g)和4-溴苯基肼鹽酸鹽(2.3g)以實施例3步驟(i)方法制備小標(biāo)題化合物。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)到一半體積并將所得沉淀過濾，用乙醚洗滌并干燥得到小標(biāo)題化合物(2.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，7.73(d，2H)，7.4(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.14(d，2H)，3.14(s，3H)，2.45(s，3H)。
APCI-[M-H]394ii)5-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(i)產(chǎn)物以實施例1步驟(ii)方法制備小標(biāo)題化合物并將產(chǎn)物用柱色譜法(33-50％EtOAc/己烷作為洗脫液)進(jìn)行純化。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.71(d，2H)，7.64(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.1(d，2H)，4.88(s，2H)，4.24(q，2H)，3.0(s，3H)，2.47(s，3H)，1.29(t，3H)。
APCI+[M+H]482iii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(ii)產(chǎn)物和嘧啶-5-硼酸以實施例3步驟(iii)方法制備小標(biāo)題化合物。沒進(jìn)行鑒定就應(yīng)用到步驟(iii)。
iv)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(iii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾并干燥得到標(biāo)題化合物(21mg)。
1HNMR (DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，9.09(s，2H)，7.71-7.79(m，4H)，7.64(dd，1H)，7.17(d，2H)，5.23(s，2H)，3.12(s，3H)，2.45(s，3H)。
APCI+[M+H]454M.p.＞290℃。
實施例33
2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸i)2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(ii)產(chǎn)物和噻吩-2-硼酸以實施例3步驟(iii)方法制備小標(biāo)題化合物。沒有進(jìn)一步進(jìn)行鑒定就使用。
ii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(ii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾并干燥，然后用乙腈重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.72(d，2H)，7.63(d，1H)，7.53(m，2H)，7.42(d，1H)，7.39(t，1H)，7.18(d，2H)，7.08(m，1H)，5.15(s，2H)，3.13(s，3H)，2.42(s，3H)。
APCI+[M+H]458實施例34 5-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸i)5-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(ii)產(chǎn)物和3，5-二甲基異噁唑基-4-硼酸以實施例3步驟(iii)方法制備小標(biāo)題化合物。沒有進(jìn)行鑒定就在下一步中使用。
ii)5-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(ii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾，干燥并在環(huán)己烷/乙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.73(d，2H)，7.66(d，1H)，7.24(d，1H)，7.19(m，3H)，5.19(s，2H)，3.13(s，3H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)。
APCI+[M+H]471實施例35 2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸i)2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(ii)產(chǎn)物和吡啶-3-硼酸以實施例3步驟(iii)方法制備小標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(m，1H)，7.73-7.69(m，3H)，7.49(d，1H)，7.39(d，1H)，7.33(t，1H)，7.14(d，2H)，4.95(s，2H)，4.26(q，2H)，2.98(s，3H)，2.51(s，3H)，1.29(t，3H)。
ii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(ii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾并干燥得到標(biāo)題化合物(20mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.84(d，1H)，8.5(dd，1H)，8.1(m，1H)，7.73-7.69(d，3H)，7.63(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.18(d，2H)，5.22(s，2H)，3.12(s，3H)，2.44(s，3H)。
APCI+[M+H]453
實施例36 2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸i)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(1]H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用步驟(ii)產(chǎn)物和(1H-吡唑-4-基)-硼酸以實施例3步驟(iii)方法制備小標(biāo)題化合物，并且沒有進(jìn)行鑒定就在下一步中使用。
ii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(ii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾并干燥得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(s，2H)，7.71(d，2H)，7.56(d，1H)，7.53(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.16(d，2H)，5.14(s，2H)，3.12(s，3H)，2.4(s，3H)。
APCI+[M+H]442實施例37 4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸i)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氧基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯用實施例13步驟(i)產(chǎn)物(330mg)和4-巰基芐腈(330mg)以實施例5步驟(iv)方法制備小標(biāo)題化合物。用柱色譜法(3％EtOAc/二氯甲烷作為洗脫液)進(jìn)行純化得到小標(biāo)題化合物(300mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.07(d，1H)，7.47(d，2H)，7.23(t，1H)，7.09(d，2H)，7.02(d，1H)，4.88(s，2H)，4.23(q，2H)，2.44(s，3H)，1.93(s，3H)，1.28(t，3H)。
APCI+[M+H]408M.p.263-5℃。
ii)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(ii)產(chǎn)物以實施例1步驟(v)方法制備標(biāo)題化合物。將該堿性溶液用0.5M鹽酸調(diào)節(jié)到pH5并將所得的沉淀過濾，干燥得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.63(d，2H)，7.37(d，1H)，7.27(d，1H)，7.13(t，1H)，7.07(d，2H)，5.13(s，2H)，2.37(s，3H)，1.79(s，3H)。
APCI+[M+H]380藥理學(xué)數(shù)據(jù)配體結(jié)合測定[3H]PGD2是從Perkin Elmer Life Sciences購買的，比活性為100-210Ci/mmol。所有其他化學(xué)試劑均為分析級的。
將表達(dá)rhCRTh2/Gα16的HEK細(xì)胞常規(guī)地保存在含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遺傳霉素、2mML-谷氨酰胺和1％必需氨基酸的DMEM中。為了制備膜，該粘附轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞在兩層組織培養(yǎng)器皿(factory)中生長融合(Fisher，產(chǎn)品目錄號TKT-170-070E)。通過在培養(yǎng)的最后18小時加入500mM丁酸鈉來誘導(dǎo)受體表達(dá)的最大水平。將該粘附細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，每細(xì)胞器皿50ml)洗滌一次，并通過加入每細(xì)胞器皿50ml的冰冷膜勻化緩沖液[20mMHEPES(pH7.4)，0.1mM二硫代蘇糖醇，1mMEDTA，0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml桿菌肽]來分離。在4℃以220xg將細(xì)胞離心10分鐘沉淀，再-懸浮于原來一半體積的新鮮膜勻化緩沖液中并用Polytron勻漿機(jī)2x20秒爆裂來破壞，使該試管始終保持在冰中。在4℃以220xg離心10分鐘去除未破壞的細(xì)胞并通過在4℃以90000xg離心30分鐘沉淀膜部分。將最終沉淀再-懸浮于每細(xì)胞器皿使用4ml膜勻化緩沖液中，并測定蛋白含量。膜以適合的等分試樣儲存在-80℃。
所有的測定都是在Corning凈到底的白色96-孔NBS板(Fisher)中進(jìn)行的。在測定前，將該含有CRTh2的HEK細(xì)胞膜包覆到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。為了包覆，將膜與珠粒培養(yǎng)，典型地是每mg珠粒為25μg膜蛋白于4℃恒定攪拌過夜。(測定了每批膜的最佳包覆濃度)將珠粒離心(于4℃以800xg7分鐘)沉淀，用測定緩沖液(含有5mM氯化鎂的50mM HEPESpH7.4)洗滌一次并最后以珠粒濃度為10mg/ml再-懸浮于測定緩沖液中。
每個測定含有在測定緩沖液中的20μl6.25nM[3H]PGD2，20μl膜飽和的SPA株粒，和10μl的化合物溶液和13，14-二氫-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特異性結(jié)合的測定，Cayman化學(xué)試劑公司)。將化合物和DK-PGD2溶解于DMSO并用相同的溶劑稀釋到所要求最終濃度的100倍。加入測定緩沖液得到最終濃度為10％DMSO(現(xiàn)在化合物是所需最終濃度的10倍)并且這就是要加入到測定板中的溶液。將該測定板于室溫培養(yǎng)2小時并在WallacMicrobeta液體閃爍計數(shù)器上計數(shù)(每孔1分鐘)。
式(I)化合物具有的IC50值小于(＜)10μM。
具體地，實施例14的pIC50＝6.65，實施例26的pIC50＝8.35，以及實施例34的pIC50＝9.4。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中R1是一個或多個取代基，獨(dú)立地選自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN、OR7、C1-3烷基(可以任選地被鹵素原子取代)取代；R2是氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-7烷基，后者任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；R3是芳基或雜芳基，每個任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCOR4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-6烷基，后三個基團(tuán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；R4代表芳基、雜芳基、或C1-6烷基，它們都可以任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(其中x是0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；R5和R6獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或芳基、或雜芳基，后三個基團(tuán)可以任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15；CN、硝基、C1-3烷基(可以任選地被鹵素原子取代)的取代基所取代；或者R5和R6和它們連接的氮原子一起能形成3-8員飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有一個或多個選自O(shè)、x是0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且該環(huán)本身任選地被C1-3烷基取代；R7和R13獨(dú)立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，它們都可以任選地被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選地被鹵素原子或芳基取代)、芳基或雜芳基(任選地被鹵素取代)；R9、R10、R11、R12、R14、R15每個獨(dú)立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(它們都可以任選地被鹵素原子取代)；和R16是氫、C1-4烷基、COC1-C4烷基或Y是O或NR7的COYC1-C4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是NHSO2R4或NH(CO)R4或雜芳基(后者任選地被C1-3烷基取代)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物，其中R2是C1-6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3是任選地被鹵素或甲基砜取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(2-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙?；一被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[環(huán)丙基羰基)氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(苯甲?；被?-3-[(4-氯苯基)硫基]--2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙?；鵠氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸4-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[3-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸5-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
6.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項的式(I)化合物。
7.一種治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對病人給藥治療有效量的權(quán)利要求1～5中定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的治療方法，其中該疾病是哮喘或鼻炎。
9.前述定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物用于制備治療CRTh2介導(dǎo)疾病藥物的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中該疾病是哮喘。
11.一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，該方法包括在堿的存在下將式(II)化合物 其中R1、R2和R3是如式(I)所定義的或者是其被保護(hù)的衍生基團(tuán)，與式(IIA)化合物反應(yīng)L-CH2CO2R17(IIA)其中R17是烷基并且L是離去基團(tuán)比如鹵素原子，然后任選地以如下任何順序·去除保護(hù)基團(tuán)·將酯基團(tuán)R17水解成相應(yīng)的酸·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
12.權(quán)利要求11中定義的式(II)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作治療呼吸疾病藥物化合物的取代的吲哚類。
文檔編號C07D407/04GK1795174SQ200480014602
公開日2006年6月28日 申請日期2004年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
發(fā)明者羅杰·邦納特, 魯克薩娜·拉薩爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司