專利名稱：2－氨基－5－苯甲酰基噻唑npy拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可以用作神經(jīng)肽Y(NPY)受體配體，特別是神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑的新型噻唑衍生物。
本發(fā)明具體涉及式I化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是氨基，芳基或雜芳基；R2是氫或烷基；R3是氫，烷基或鹵素；R4是烷基或鹵素；R5是氫，烷基或鹵素；a是0或1；并且b是0、1或2。
式I的化合物及它們的藥用鹽和酯是新的，并且具有有價值的藥理學性質。它們是神經(jīng)肽配體，例如神經(jīng)肽受體拮抗劑，具體而言，它們是選擇性的神經(jīng)肽YY5受體拮抗劑。
神經(jīng)肽Y是廣泛地分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的36個氨基酸肽。
這種肽通過其各種受體亞型介導大量的生理效應。對動物的研究表明，神經(jīng)肽Y是食物攝取的強烈刺激物，并且已經(jīng)證明神經(jīng)肽YY5受體的激活導致進食過多和降低的生熱作用。因此，拮抗Y5受體亞型的神經(jīng)肽Y的化合物代表一條治療進食障礙如肥胖和進食過多的途徑。
目前的途徑針對誘導體重損失或防止體重增加的醫(yī)學干涉。這通過用食欲控制干涉來實現(xiàn)，食欲控制是由下丘腦(一個被證明是控制食物攝取的重要腦部區(qū)域)來介導的。此中，已經(jīng)證明神經(jīng)肽Y(NPY)在一些動物物種中是食物攝取的最強中樞介導劑之一。增加的NPY含量導致深度的食物攝取。已經(jīng)描述了神經(jīng)肽Y(NPY)的各種受體在食欲控制和體重增加中起重要作用。干擾這些受體很可能能夠減少食欲和由此產(chǎn)生的體重增加。減少和長期維持體重還可以對共相關的(con associated)危險因素，諸如關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病和腎衰竭產(chǎn)生有益的后果。
因而，可以將式I的化合物用于預防或治療關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，特別是進食障礙和肥胖。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及它們上面所述的鹽和酯，它們作為治療活性物質的用途，制備所述化合物、中間體、藥物組合物、含有所述化合物及它們的藥用鹽和酯的藥物的方法，所述的化合物、酯和鹽用于預防和/或治療疾病、特別是在治療或預防關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，尤其是進食障礙如進食過多，特別是肥胖中的應用，以及所述的化合物、鹽和酯在制備用于治療或預防關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，尤其是進食障礙和肥胖的藥物中的應用。
在本說明書中，單獨或組合的術語“烷基”，表示含有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且特別優(yōu)選含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈C1-C8烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構的戊基、同分異構的己基、同分異構的庚基和同分異構的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
單獨或組合的術語“環(huán)烷基”，表示含有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，且優(yōu)選為含有3至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基-環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
單獨或組合的術語“烷氧基”，表示式烷基-O-的基團，其中術語“烷基”具有上面所給出的含義，烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
單獨或組合的術語“芳基”，表示苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其任選攜帶有一個或多個、優(yōu)選1至3個取代基，所述的取代基各自獨立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；檠趸被柞；?，亞甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，環(huán)烷基等。優(yōu)選的是苯基或萘基，特別優(yōu)選的是被1至3個、優(yōu)選1或2個取代基任選所取代的苯基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基。
單獨或組合的術語“雜芳基”，表示包含一個或多個，優(yōu)選一個或兩個，特別優(yōu)選一個雜原子的芳族5-至10-元雜環(huán)，所述的雜原子選自氮、氧和硫，其中氮是優(yōu)選的。其上的一個或多個碳原子可以被下面基團所取代氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，鹵素，烷氧基，羥基，氨基，環(huán)烷基，烷基羰基，氨基羰基，硝基，烷基和/或烷氧羰基。優(yōu)選的雜芳基環(huán)是噻吩基或吡咯烷基，其中噻吩基和吡咯烷基任選被一個至三個、優(yōu)選一個或兩個取代基所取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基。
單獨或組合的術語“氨基”，表示通過氮原子連接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基攜帶有烷基或環(huán)烷基取代基，且叔氨基攜帶有兩個相同或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或一起形成環(huán)的兩個氮取代基，氨基如-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
單獨或組合的術語“羰基”，表示-C(O)-基。
單獨或組合的術語“硝基”，表示-NO2基。
單獨或組合的術語“氰基”，表示-CN基。
術語“藥用鹽”是指保留生物有效性和游離堿或游離酸的性質的那些鹽，其不是生物學上或其它方面不合乎需要的。鹽是由無機酸或有機酸形成的，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，有機酸如乙酸，丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，肉鐵質酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對-甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。此外，這些鹽還可以由無機堿或有機堿與游離酸的加成來制備。衍生自無機堿的鹽包括但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機堿的鹽包括但不限于，下列的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺，包括自然發(fā)生的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物還可以被溶劑化，例如水合?？梢栽谥苽溥^程中進行這種溶劑化或這種溶劑化可以例如作為通式I的起始無水化合物的吸濕特性(水合作用)的結果發(fā)生。術語藥用鹽也包括生理上可以接受的溶劑化物。
術語“藥用酯”是指可以衍生通式(I)化合物上的官能團而產(chǎn)生能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。這類化合物的實例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯類、甲硫基甲酯類和新戊酰氧基甲酯類。另外，類似于代謝上不穩(wěn)定的酯類，能夠在體內產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等價物均屬于本發(fā)明的范圍。
術語“脂酶抑制劑”指的是能夠抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美國專利US 4,598,089中的奧利司他(orlistat)和一制胰脂菌素(lipstatin)是脂酶的有效抑制劑。一制胰脂菌素是來源于微生物的天然產(chǎn)物，而奧利司他是一制胰脂菌素的氫化產(chǎn)物。其它脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術語“脂酶抑制劑”還指的是例如描述在國際專利申請WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物結合的脂酶抑制劑。這些聚合物的特征在于，它們被抑制脂酶的一個或多個基團取代。術語“脂酶抑制劑”還包括這些化合物的藥用鹽。術語“脂酶抑制劑”優(yōu)選指的是奧利司他。
奧利司他是用于控制或預防肥胖和高脂血癥的已知化合物。參見1986年7月1日授權的美國專利US 4,598,089，該文獻還公開了奧利司他的制備方法，和美國專利US 6,004,996，該文獻公開了適宜的藥物組合物。其它合適的藥物組合物例如描述在國際專利申請WO 00/09122和WO00/09123中。奧利司他的其它制備方法公開在歐洲專利申請公開號185,359、189,577、443,449和524,495中。
優(yōu)選每天口服給藥60至720mg的奧利司他，每天分2至3次劑量給藥。優(yōu)選對受試者每天給藥180至360mg、最優(yōu)選360mg的脂酶抑制劑，優(yōu)選每天分2次劑量或特別是分3次劑量給藥。受試者優(yōu)選是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)為25或25以上的人。一般來說，優(yōu)選在攝取含有脂肪的膳食的約1或2小時內給藥脂酶抑制劑。一般來說，就給藥如上所述的脂酶抑制劑而言，優(yōu)選的是對有肥胖的強家族史且體重指數(shù)為25或25以上的人給藥治療。
可以對人給藥常用的口服組合物形式的奧利司他，諸如片劑、包衣片、硬和軟明膠膠囊、乳劑或混懸劑?？梢杂糜谄瑒?、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體實例為乳糖、其它糖類和糖醇類，如山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、Brij 96或吐溫80；崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊的適宜載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質。這些制劑可以便利地以單位劑型的形式存在且可以通過制藥領域中公知的任意方法制備。優(yōu)選分別按照實施例和美國專利No.6,004,996中所示的制劑形式給藥奧利司他。
式I的化合物可以含有幾個不對稱中心且可以以光學純對映體、對映體混合物的形式存在，諸如例如外消旋物、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體外消旋物或非對映異構體外消旋物的混合物。
優(yōu)選式I的化合物及其藥用鹽，特別是式I的化合物。
進一步優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物，其中R2是氫或甲基。特別優(yōu)選的是其中R2為氫的那些式I化合物。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案是式I化合物，其中R3是氫或烷基，特別是氫，甲基或乙基。特別優(yōu)選的是其中R3為氫的那些式I化合物。
更優(yōu)選的是式I化合物，其中R4是烷基，特別是甲基或乙基。特別優(yōu)選的是其中R4為甲基的那些。
同樣優(yōu)選的是式I化合物，其中R5是氫或烷基。特別優(yōu)選的是其中R5是氫的式I化合物。
進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中b是0或1。特別優(yōu)選的是其中b是0的那些。
本發(fā)明的另一優(yōu)選目的是根據(jù)式I的化合物，其中a是0。更優(yōu)選的是其中a為1的那些式I化合物。
優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物，其中R1是一烷基氨基，二烷基氨基，苯基，噻吩基或吡咯烷基，其中苯基、噻吩基和吡咯烷基任選被一個至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基。
特別優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物，其中R1是噻吩-3-基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，二甲基氨基，噻吩-2-基，5-氟-2-甲基苯基，2，4-二氟苯基，5-氯-2-甲氧基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基或4-甲氧基苯基。
優(yōu)選的式(I)化合物的實例是1.噻吩-2-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；2.噻吩-3-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；3.5-氯-噻吩-2-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；4.2-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；5.3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；6.4-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；
7.2，4-二氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；8.2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；9.2，5-二甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；10.5-氟-2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；11.3-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；12.4-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；13.2-甲氧基-5-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；14.2，5-二甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；15.5-氯-2-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；16.N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；17.N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺；18.2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；19.4-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；20.N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-硝基-苯磺酰胺；21.吡咯烷-1-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；22.二甲胺-1-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；23.噻吩-2-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；24.5-氯-噻吩-2-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；25.3-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；
26.4-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；27.2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；28.2，5-二甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；29.5-氟-2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；30.3-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；31.4-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；32.2-甲氧基-5-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；33.2-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；34.4-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；35.N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺；36.二甲胺-1-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；37.5-氟-2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；38.2，4-二氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；39.5-氯-噻吩-2-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；40.5-氯-2-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；41.2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；42.噻吩-3-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；43.4-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；44.2-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；45.3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；
46.2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；47.N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-3-硝基-苯磺酰胺；48.4-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；49.N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-硝基-苯磺酰胺；50.二甲胺-1-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；51.2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；52.2，5-二甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；53.4-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；54.3-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；55.5-氟-2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；56.2，4-二氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；57.5-氯-噻吩-2-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；58.5-氯-2-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；59.2-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；60.2，5-二甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；61.3-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；62.2-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；63.N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-3-硝基-苯磺酰胺；64.4-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；
65.N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-硝基-苯磺酰胺；66.C-(4-氟-苯基)-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-甲磺酰胺；67.4-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；68.2，5-二甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；69.吡咯烷-1-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐胺；70.噻吩-2-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐胺；71.噻吩-3-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；72.2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；73.2-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；和74.3-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺。
特別優(yōu)選的式(I)化合物的實例是噻吩-3-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；4-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲氧基-5-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；二甲胺-1-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；噻吩-2-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；5-氟-2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-3-硝基-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-硝基-苯磺酰胺；二甲胺-1-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；和4-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺。
制備式I的化合物的方法是本發(fā)明的一個目的。
可以以依次或會聚的合成路線來進行本發(fā)明式I化合物的制備。本發(fā)明的合成示于下面的路線中。本領域的技術人員知道對于進行反應及純化得到的產(chǎn)物所需要的技能。在下面的方法描述中所使用的取代基和符號具有上面所給出的含義，除非另有相反的指示。
通式I的化合物，其中a是0，可以根據(jù)下面的路線1制備a)將商購或容易合成獲得的硝基硫脲IA，所述合成方法例如以相應的硝基苯胺和苯甲酰基異硫氰酸酯為原料，接著用堿性水溶液處理(文獻中描述的影響這種反應的反應條件參見例如Tetrahedron 1963，19，1603)，在溶劑存在或不存在下，方便地與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括DMF和二噁烷等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到二甲基氨基亞甲基-硫脲基衍生物IB。對于在文獻中所述的影響這種反應的條件，參見例如Heterocycles 11，313-318；1978。
b)通過二甲基氨基亞甲基-硫脲基衍生物IB與α-溴酮(已知的化合物或由已知的方法制備的化合物。根據(jù)需要，指出所采用的α-溴酮的來源)在溶劑如乙醇等中，在堿存在或不存在下反應，IB可以轉變?yōu)猷邕蜓苌颕C。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括二氯甲烷，氯仿，或二噁烷，甲醇，乙醇等。對于此階段所使用的堿的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何堿。這些堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到噻唑衍生物IC。對于在文獻中所述的進行這種反應的條件，參見例如J.Heterocycl.Chem.，16(7)，1377-83；1979。得到的式IC化合物是本發(fā)明的一種化合物，并且可以是所需要的產(chǎn)物；備選地，它可以進行連續(xù)反應，例如通過在文獻中廣泛描述的方法還原硝基基團，得到所需要的噻唑衍生物ID。
c)本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在溶劑中、Pd/C上用氫或者在溶劑中用SnCl2，可方便地還原IC中的硝基基團。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括DMF或二噁烷，甲醇，乙醇等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到氨基衍生物ID。對于在文獻中所述的進行這種反應的條件，參見例如Tetrahedron Lett 1984，25，3415；J Med Chem1983，26，1747。得到的式ID化合物是本發(fā)明的一種化合物，并且可以是所需要的產(chǎn)物；備選地，它可以進行連續(xù)反應。
d)磺酰胺和磺酸衍生物I可以根據(jù)本領域已知的方法從合適的原料制備。轉化ID中氨基部分以得到磺酰胺或磺酸衍生物可以通過文獻中所述的方法進行。例如，在存在或不存在堿的情況下，在如二氯甲烷和/或MeOH的溶劑中，分別通過ID與合適的磺酰氯或氨磺酰氯(已知的或用已知方法制備的化合物)的反應，進行胺衍生物ID或它們各自的鹽的轉化，以得到通式I的化合物。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括DCM，氯仿，MeOH或二噁烷，THF等。對于此階段所使用的堿的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何堿。這些堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到噻唑衍生物I。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，NewYork，NY.1999。但是，所得到的式I(R2＝H)的化合物是本發(fā)明的一種化合物，并且可以是所需要的產(chǎn)物；備選地，它可以進行連續(xù)反應，如在合適的條件下的磺酰胺的烷基化。通過磺酰胺I(R2＝H)與合適的親電試劑如烷基鹵化物在堿性條件下的反應，將磺酰胺I(R2＝H)轉化成磺酰胺I(R2＝烷基)。反應可以在溶劑存在或不存在下進行。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括氯仿，或二噁烷，THF等。對于此階段所使用的堿的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何堿。這些堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到噻唑衍生物I(R2＝烷基)。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如J Org Chem 1984，49，249.
路線1 I，其中a是0通式I的化合物，其中a是1，可以根據(jù)路線2制備如下a)二苯甲酮IIA(可商購或者可以通過本領域所述的各種方法合成獲得)可以在各種反應條件下甲?；?。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在存在或不存在溶劑的情況下，在堿性條件下，可便利地用甲酸乙酯甲酰化IIA。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括MeOH，乙醇或二噁烷，THF等。對于此階段所使用的堿的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何堿。這些堿的實例包括甲醇鈉等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從0℃加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到衍生物IIB。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如J Am Chem Soc 1947，69，2942。
b)化合物IIB可以在文獻中所述的各種反應條件下溴化。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在低溫下、溶劑中用Br2可便利地溴化IIB，得到衍生物IIC。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括DCM，THF等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從-78℃加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到衍生物IIC。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如J Org Chem 1984，49，566。
c)硫脲IID是從各種可商購的原料開始，通過匯聚的或線性的合成路徑合成獲得的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在R2＝H情況下，在堿性條件下，將氨基-芐基氨基甲酸叔丁酯(可商購，或者可以容易地在本領域所述的各種反應條件下通過氨基甲基苯胺與Boc2O的反應而合成獲得，例如Bioorg Med Chem Lett 2002，12，1439)與合適的親電試劑如烷基鹵化物反應，可便利地轉化成R2＝烷基。反應可以在存在或不存在溶劑的情況下進行。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括DMF，氯仿，或二噁烷，THF等。對于此階段所使用的堿的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何堿。這些堿的實例包括NaH，三乙胺和二異丙基乙胺等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到苯胺中間體(R2＝烷基)。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如Org Lett 2001，3，3379。隨后的中間體的苯胺部分向硫脲部分的轉化可以通過文獻中所述的幾種方法進行。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在溶劑中將中間體與苯甲酰基異硫氰酸酯反應，隨后在堿性條件下除去苯甲?；葬尫帕螂錓ID，是便利的。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如Tetrahedron 1963，19，1603。
d)IIC與IID的反應以得到IIE的保護的前體，所述的反應可以用文獻中所述的各種方法進行。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在堿存在下，在存在或不存在溶劑的情況下，可便利地將IIC與IID反應。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括丙酮，甲醇，或二噁烷，THF等。對于此階段所使用的堿的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何堿。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到IIE的保護的前體。但是，得到的中間體是本發(fā)明的一種化合物，并且可以是所需要的產(chǎn)物；備選地，可在各種反應條件下進行連續(xù)反應，如脫保護，以釋放IIE。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在溶劑存在或不存在的情況下，在酸性條件下，可便利地除去Boc-保護基。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括二噁烷，THF等。對于此階段所使用的酸的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何酸。這些酸的實例包括HCl，TFA等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到噻唑IIE或其相應的鹽。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如Heterocycles 1991，32，1699。
e)磺酰胺和磺酸衍生物I可以根據(jù)本領域已知的方法從合適的原料制備。轉化IE中氨基部分以得到磺酰胺或磺酸衍生物可以通過文獻中所述的方法進行。例如，在存在或不存在堿的情況下，在如二氯甲烷和/或MeOH的溶劑中，分別通過IIE與合適的磺酰氯或氨磺酰氯(已知的或用已知方法制備的化合物)的反應，進行胺衍生物IIE或它們各自的鹽的轉化，以得到通式I的化合物。對于所采用的溶劑的性質沒有特別限制，前提條件是對于所涉及的反應或試劑沒有不利的影響并且可以至少在某種程度上溶解所述的試劑。適宜的溶劑實例包括DCM，氯仿，MeOH或二噁烷，THF等。對于此階段所使用的堿的性質沒有特別限制，并且此處可以同樣地采用在此種反應類型中所通常使用的任何堿。這些堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應可以在寬的溫度范圍進行，并且精確的反應溫度對于本發(fā)明不是關鍵的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過從環(huán)境溫度加熱至回流可方便地進行反應。反應所需要的時間也可以廣泛地變化，其取決于許多因素，值得注意的是反應溫度和試劑的性質。但是，從0.5小時至數(shù)天的期限通常足以得到噻唑衍生物I。對于在文獻中所述的影響這種反應的反應條件，參見例如Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999。
路線2 I，其中a是1可以用無機酸或用有機酸處理式I的化合物，將這種化合物轉變?yōu)樗幱名}，無機酸如鹽酸或氫溴酸的氫鹵酸，硫酸，硝酸，磷酸等，有機酸如乙酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲烷磺酸或對甲苯磺酸。也可以由式I的化合物，通過用生理上相容的堿處理，來制備相應的羧酸鹽。
可以例如通過以下方法將式I的化合物轉變?yōu)樗幱悯セ蝓０吩诳s合劑如苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)存在下，用羧酸如乙酸處理存在于分子中的適宜氨基或羥基，以生成羧酸酯或羧酸酰胺。
制備式I的化合物的優(yōu)選方法包括根據(jù)式III的化合物的反應，
所述反應是在式IV化合物存在下進行的， 用以獲得式I的化合物，其中R1至R5、a和b如權利要求1所定義。特別優(yōu)選的是在堿存在或不存在情況下的上述反應，其中溶劑是例如二氯甲烷和/或MeOH。優(yōu)選的堿是例如三乙胺和二異丙基乙胺。
優(yōu)選的中間體是[2-(4-氨基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-鄰-甲苯基-甲酮[2-(3-氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮[2-(4-氨甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮；鹽酸鹽[2-(3-氨甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮；鹽酸鹽用作治療活性物質的上面所述的式I化合物是本發(fā)明的再一個目的。
此外，本發(fā)明的一個目的是用于制備預防和治療由與NPY受體有關的紊亂所引起的疾病的藥物，特別是在制備用于治療和預防關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，尤其是進食障礙和肥胖的藥物的上面所述的化合物。
同樣，本發(fā)明的一個目的是含有上面所述的式I化合物及治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明的一個目的是上面所述的化合物在制備藥物中的應用，特別是在制備用于治療和預防關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，尤其是進食障礙和肥胖的藥物中的應用。
本發(fā)明的再一個目的包含根據(jù)所述的方法之一制備的化合物。
本發(fā)明的再一個目的是一種預防和治療關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，尤其是進食障礙和肥胖的方法，其中給藥有效量的上面所述的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，提供一種在需要治療肥胖的患者中的治療肥胖的方法，該方法包含對該患者給藥治療有效量的式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑，特別優(yōu)選的是其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。而且，本發(fā)明的主題是所述的方法，其中給藥是同時、分開或依次的。
本發(fā)明的再一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物在制備用于預防和治療患者肥胖的藥物中的應用，所述的患者也正在接受脂酶抑制劑的治療，特別優(yōu)選的是其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
此外，本發(fā)明的一個目的是用于制備用于治療和預防酒精中毒的藥物的上面所述的化合物。
本發(fā)明的再一個目的是一種用于治療和預防酒精中毒的方法。
試驗程序小鼠NPY5受體cDNA的克隆使用基于公開序列設計的特異性引物和Pfu DNA-聚合酶，由小鼠大腦cDNA擴增編碼小鼠NPY5(mNPY5)受體的全長cDNA。使用Eco RI和XhoI限制位點將擴增產(chǎn)物亞克隆入哺乳動物表達載體pcDNA3。對陽性克隆測序并選擇編碼公開序列的一個克隆用于產(chǎn)生穩(wěn)定的細胞克隆。
穩(wěn)定轉染使用lipofectamine試劑、用10μg mNPY5 DNA轉染人胚腎293(HEK293)細胞。轉染后2天，啟動遺傳霉素選擇(1mg/ml)并分離幾種穩(wěn)定的克隆。將一種克隆進一步用于藥理學表征。
放射性配體競爭結合通過在低滲Tris緩沖液(5mM，pH 7.4，1mM MgCl2)中的三次冷凍/融化循環(huán)，破碎表達重組小鼠NPY5-受體(mNPY5)的人胚腎293細胞(HEK293)，勻化并以72,000xg離心15分鐘。用含有25mM MgCl2和250mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-菲咯啉(pheneanthrolin)的pH 7.4的75mM Tris緩沖液將顆粒狀物洗滌兩次，重新懸浮于相同的緩沖液中并以等分部分儲存在-80℃。按照Lowry的方法，使用牛血清清蛋白(BSA)作為標準品測定蛋白質。
在含有5μg蛋白質的250μl 25mM Hepes緩沖液(pH 7.4，2.5mMCaCl2、1mM MgCl2、1％牛血清清蛋白和0.01％NaN3)、100pM[125I]標記的肽YY(PYY)以及含有逐步增加量的未標記的測試化合物的10μLDMSO中，進行放射性配體競爭結合試驗。在22℃下溫育1小時后，通過用玻璃纖維過濾器過濾分離結合與游離的配體。在有1μM未標記的PYY存在的情況下評價非特異性結合。將特異性結合定義為總結合與非特異性結合之差。將IC50值定義為置換50％的[125I]標記的神經(jīng)肽Y結合的拮抗劑濃度。通過對結合數(shù)據(jù)進行l(wèi)ogit/log轉化后的線性回歸分析測定該值。
使用本發(fā)明有代表性的化合物作為測試化合物進行的上述試驗獲得的結果如下表中所示
如上所述的化合物具有低于1000nM的IC50值；更優(yōu)選的化合物具有低于100nM的IC50值、特別是低于10nM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有低于2nM的IC50值。通過使用上述試驗獲得了這些結果。
式I的化合物及其藥用鹽和酯類可以用作藥物(例如藥物制劑形式)。藥物制劑可以體內給藥，諸如通過口服(例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式)、鼻部(例如以鼻部噴霧劑形式)或直腸(例如以栓劑形式)。然而，還可以通過非腸道給藥，諸如肌內或靜脈內(例如以注射液形式)。
可以用藥物惰性的無機或有機佐劑加工式I的化合物及其藥用鹽和酯類，生產(chǎn)片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊。例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸及其鹽用作這類片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的佐劑。
用于軟明膠膠囊的適宜佐劑例如為植物油、蠟、脂肪、半固體物質和液體多元醇類等。
用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜佐劑例如為水、多元醇類、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用于注射液的適宜佐劑例如為水、醇類、多元醇類、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜佐劑例如為天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇類等。
此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質。
根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物及它們的藥用鹽可以用于預防和治療關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖。劑量可以在寬限內改變且當然應適合于每種特定情況中的個體需求。一般來說，就口服給藥而言，約0.1mg至20mg/kg體重、優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如約300mg/人)的每日劑量應是適合的，優(yōu)選將其分成1至3個例如可以由相同用量組成的單個劑量。不過，顯然在當證實需要時可以超過上述給出的上限。
以下，本發(fā)明通過實施例來舉例說明，所述的實施例沒有限制性的特性。
實施例實施例A1-二甲基氨基亞甲基-3-(4-硝基-苯基)-硫脲 將5g(25.3mmol)(4-硝基-苯基)-硫脲和33.8ml(253mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的混合物加熱至100℃1h。將沉淀濾出，用乙醚洗滌并且干燥，得到4.74g(74％)標題化合物，為橙色固體。
1-H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝3.13(s，3H，NMe2)，3.30(s，3H，NMe2)，8.05(s，br，2H，Ar)，8.18(d，2H，J＝9.2，Ar)，8.79(s，1H，PhNH)，10.95(s，1H，N＝CH-NMe2)。
MS(m/e)253.2(MH+，100％)實施例B[2-(4-氨基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-鄰-甲苯基-甲酮 將0.6g(2.4mmol)1-二甲基氨基亞甲基-3-(4-硝基-苯基)-硫脲、0.61g(2.88mmol)2-溴-1-鄰-甲苯基-乙酮(WO9907666)和1002μl(7.2mmol)NEt3在3ml EtOH中的混合物加熱至90℃16h。真空濃縮后，將混合物用稀釋的NaHCO3水溶液處理，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層通過頂部有MgSO4層的二氧化硅塞過濾并且真空濃縮，得到549mg(67％)的中間體[2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮。將殘余物置于MeOH中，并且在室溫、在Pd/C上用1巴H2氫化，過濾并蒸發(fā)后得到388mg(78％)的標題化合物。
MS(m/e)310.2(MH+，100％)實施例1
噻吩-2-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺將31mg(0.1mmol)[2-(4-氨基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-鄰-甲苯基-甲酮和44μl(0.32mmol)NEt3在1ml MeOH中的混合物用21.9mg(0.12mmol)噻吩-2-磺酰氯(可商購)的3ml DCM溶液處理，并且加熱至60℃16h。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物置于1.5ml MeOH/甲酸3/2中，并且進行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫。產(chǎn)物餾分蒸發(fā)后，獲得7mg(16％)的標題化合物。
MS(m/e)454.2(MH-，100％)實施例2至22是根據(jù)實施例1的合成所述的程序制備的(參見表1)。
實施例C1-二甲基氨基亞甲基-3-(3-硝基-苯基)-硫脲 將5g(25.3mmol)(4-硝基-苯基)-硫脲和38.2ml(286mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的混合物加熱至100℃1h。將沉淀濾出，用乙醚洗滌，并且干燥，得到6.31g(99％)標題化合物，為白色固體。
1-H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝3.13(s，3H，NMe2)，3.26(s，3H，NMe2)，7.56ppm(t，2H，J＝8.1，H-5)，7.89(m br，2H，H-4/H-6)，8.81(s，1H，H-2)，8.94(s，br，1H，PhNH)，10.83(s br，1H，N＝CH-NMe2)。
MS(m/e)253.3(MH+，100％)實施例D[2-(3-氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮
將0.6g(2.4mmol)1-二甲基氨基亞甲基-3-(3-硝基-苯基)-硫脲、0.61g(2.88mmol)2-溴-1-鄰-甲苯基-乙酮(WO9907666)和1002μl(7.2mmol)NEt3在3ml EtOH中的混合物加熱至90℃16h。真空濃縮后，將混合物用稀釋的NaHCO3水溶液處理，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層通過頂部有MgSO4層的二氧化硅塞過濾并且真空濃縮，得到570mg(70％)的中間體[2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮。將殘余物置于H2O/THF中，并且在室溫下用SnCl2.H2O還原，歷時16h，在過濾并蒸發(fā)后得到493mg(95％)的標題化合物。
MS(m/e)310.2(MH+，100％)實施例23噻吩-2-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺將31mg(0.1mmol)[2-(3-氨基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-鄰-甲苯基-甲酮和44μl(0.32mmol)NEt3在1ml MeOH中的混合物用21.9mg(0.12mmol)噻吩-2-磺酰氯(可商購)的3ml DCM溶液處理，并且加熱至60℃16h。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物置于1.5ml MeOH/甲酸3/2中，并且進行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫。產(chǎn)物餾分蒸發(fā)后，獲得6mg(12％)的標題化合物。
MS(m/e)454.2(MH-，100％)實施例24至36是根據(jù)實施例23的合成所述的程序制備的(參見表1)。
實施例E(4-氨基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯 將7g(57.2mmol)4-氨基芐胺(可商購)、13.7g(63mmol)Boc2O和9.57ml(68.7mmol)NEt3在100ml丙酮中的混合物用3.74g(17.1mmol)Boc2O進一步處理，并且在室溫下攪拌16h。在所有揮發(fā)物蒸發(fā)后，將殘余物用乙酸乙酯萃取，有機部分用0.5N NaOH水溶液洗滌，并且用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到12.14(95％)的標題化合物。
MS(m/e)223.3(MH+，100％)實施例F(4-硫脲基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯 將3g(13.5mmol)(4-氨基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯和1.81ml(13.5mmol)苯甲?；惲蚯杷狨ピ?0ml THF中的混合物在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸發(fā)。加入80ml MeOH和5.6g(40.5mmol)碳酸鉀的80ml水溶液，并且在室溫下攪拌混合物16h。將混合物減壓濃縮并且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌并且減壓濃縮。將殘余物用二氧化硅快速柱色譜純化，己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，在產(chǎn)物餾分蒸發(fā)后得到3.67g(97％)的標題化合物，為黃色無定形固體。
1-H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝1.39(s，9H，Boc)，4.08(d，J＝6.1Hz，2H，CH2)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H，H-3/H-5)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H，H-2/H-6)，7.36(d，1H，J＝6.1Hz，NHBoc)，7.38(s，br，2H，NH2)，9.62(s，1H，NH)。
MS(m/e)282.2(MH+，100％)實施例G3-氧代-3-鄰-甲苯基-丙烯-1-醇鈉 在30℃、劇烈機械攪拌下，將4.02g(74.5mmol)甲醇鈉在200ml乙醚中的懸浮液用10g(74.5mmol)2-甲基苯乙酮和6ml(74.5mmol)甲酸乙酯處理。將懸浮液在30℃攪拌3h，并且冷卻到室溫。過濾懸浮液，沉淀物用乙醚洗滌并且減壓干燥，得到8.09g(59％)的標題化合物，為白色固體。
1-H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝2.18(s，3H，PhMe)，4.78(d，J＝10.1Hz，1H，CH)，7.07(m，4H，Ar)，8.50(s，br，CH)。
MS(m/e)161.0(MH-，100％)實施例H2-溴-3-羥基-1-鄰-甲苯基-丙酮 將-78℃的8.09g(43.9mmol)3-氧代-3-鄰-甲苯基-丙烯-1-醇鈉的150ml DCM溶液滴加2.14ml(41.7mmol)Br2的15ml DCM溶液進行處理，并且在-78℃攪拌2h。將混合物升溫至0℃并且過濾。在5℃減壓濃縮濾液，得到7.92g(75％)的標題化合物，為白色固體。
1-H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝2.18(s，3H，PhMe)，7.25(m，4H，Ar)，7.74(s，br，1H，CH)，11.9(s，Br，1H，OH)。
MS(m/e)240.0(MH-，100％)。
實施例I[2-(4-氨甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮；鹽酸鹽 將3.14g(13mmol)2-溴-3-羥基-1-鄰-甲苯基丙酮和3.67g(13mmol)(4-硫脲基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯在丙酮中的混合物在60℃攪拌16h。在除去所有揮發(fā)物后，用乙酸乙酯萃取殘余物，并且將有機層用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，MgSO4干燥并且減壓蒸發(fā)。將殘余物置于150ml二噁烷中，加入20ml的4N HCl二噁烷溶液，并且在室溫下攪拌16h。
在加入乙醚后，將沉淀物濾出，用乙醚洗滌，并且真空干燥，得到2.79g(59％)的標題化合物。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.36(s，3H，PhMe)，4.15(d，J＝6.0Hz，2H，CH2)，7.2-7.8(m，9H，Ar+NH)，8.07(s，1H，H-5噻唑)，8.8(s，br，2H，NH2)。
MS(m/e)324.2(MH+，100％)。
實施例375-氟-2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺將35.8mg(0.1mmol)[2-(4-氨甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮；鹽酸鹽、25mg(0.12mmol)5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(可商購)和69μl(0.5mmol)NEt3在3ml DCM中的混合物在60℃攪拌16h。在揮發(fā)物蒸發(fā)后，將殘余物置于1.5ml MeOH/甲酸2/1中，并且用反相HPLC純化，乙腈/水梯度洗脫。在產(chǎn)物餾分蒸發(fā)后，得到10mg(21％)的標題化合物。
MS(m/e)494.1(MH-，100％)實施例38至54是根據(jù)實施例37的合成所述的程序制備的(參見表1)。
實施例J(3-硫脲基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯 將3g(13.5mmol)(3-氨基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(WO 9740028A1)和1.81ml(13.5mmol)苯甲?；惲蚯杷狨ピ?0ml THF中的混合物在室溫下攪拌1h，然后減壓蒸發(fā)。加入80ml MeOH和5.6g(40.5mmol)碳酸鉀的80ml水溶液，將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物減壓濃縮并且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌，并且減壓濃縮。將殘余物用二氧化硅快速柱色譜純化，己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，在產(chǎn)物餾分蒸發(fā)后，得到3.56g(94％)的標題化合物，為黃色無定形固體。
1-H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝1.39(s，9H，Boc)，4.10(d，J＝6.0Hz，2H，CH2)，6.9-7.4(m，7H，Ar+NHBoc+NH2)，9.69ppm(s，1H，NH)。
MS(m/e)282.0(MH+，100％)。
實施例K[2-(3-氨甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮；鹽酸鹽 將3.04g(12.6mmol)2-溴-3-羥基-1-鄰-甲苯基-丙酮和3.56g(12.6mmol)(4-硫脲基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯在丙酮中的混合物在60℃攪拌16h。在除去所有揮發(fā)物后，用乙酸乙酯萃取殘余物，并且將有機層用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，MgSO4干燥并且減壓蒸發(fā)。將殘余物置于150ml二噁烷中，加入20ml的4N HCl二噁烷溶液，并且在室溫下攪拌16h。在加入乙醚后，將沉淀物濾出，用乙醚洗滌，并且真空干燥，得到2.81g(62％)的標題化合物。
1-H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝2.5(s，3H，PhMe)，4.11(m，br，2H，CH2)，7.2-7.7(m，10H，Ar+H-4噻唑+NH)，8.36(s，br，NH2)MS(m/e)324.2(MH+，100％)實施例555-氟-2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺將35.8mg(0.1mmol)[2-(3-氨甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮；鹽酸鹽、25mg(0.12mmol)5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(可商購)和69μl(0.5mmol)NEt3在3ml DCM中的混合物在60℃攪拌16h。在揮發(fā)物蒸發(fā)后，將殘余物置于1.5ml MeOH/甲酸2/1中，并且用反相HPLC純化，乙腈/水梯度洗脫。在產(chǎn)物餾分蒸發(fā)后，得到31mg(62％)的標題化合物。
MS(m/e)494.1(MH-，100％)實施例 56至74是根據(jù)實施例55的合成所述的程序制備的(參見表1)。
表1
實施例A為了制備下面組成的片劑，可以以本身已知的方式，將式I化合物用作活性成分每片活性成分200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉25mg滑石25mg
羥丙基甲基纖維素20mg425mg實施例B為了制備下面組成的膠囊，可以以本身已知的方式，將式I化合物用作活性成分每個膠囊活性成分 100.0mg玉米淀粉 20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸鎂0.5g220.0mg
權利要求
1.式I化合物， 其中R1是氨基，芳基或雜芳基；R2是氫或烷基；R3是氫，烷基或鹵素；R4是烷基或鹵素；R5是氫，烷基或鹵素；a是0或1；b是0、1或2；及其藥用鹽和酯。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2是氫。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R3是氫。
4.根據(jù)權利要求1至3任何一項的化合物，其中R4是烷基。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R4是甲基。
6.根據(jù)權利要求1至5任何一項的化合物，其中R5是氫。
7.根據(jù)權利要求1至6任何一項的化合物，其中b是0。
8.根據(jù)權利要求1至7任何一項的化合物，其中a是0。
9.根據(jù)權利要求1至7任何一項的化合物，其中a是1。
10.根據(jù)權利要求1至9任何一項的化合物，其中R1是一烷基氨基，二烷基氨基，苯基，噻吩基或吡咯烷基，其中苯基、噻吩基和吡咯烷基任選被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基。
11.根據(jù)權利要求10的化合物，其中R1是噻吩-3-基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，二甲基氨基，噻吩-2-基，5-氟-2-甲基苯基，2，4-二氟苯基，5-氯-2-甲氧基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基或4-甲氧基苯基。
12.根據(jù)權利要求1至11任何一項的化合物，所述化合物選自噻吩-2-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；噻吩-3-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；5-氯-噻吩-2-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；2-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；4-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2，5-二甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；3-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；4-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲氧基-5-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2，5-二甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺；2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-硝基-苯磺酰胺；吡咯烷-1-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；二甲胺-1-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；噻吩-2-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；5-氯-噻吩-2-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；3-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；4-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2，5-二甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；3-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；4-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲氧基-5-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺；二甲胺-1-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；5-氟-2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；5-氯-噻吩-2-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐胺；5-氯-2-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；噻吩-3-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；4-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-3-硝基-苯磺酰胺；4-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-硝基-苯磺酰胺；二甲胺-1-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2，5-二甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；4-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；3-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；5-氟-2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；5-氯-噻吩-2-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；5-氯-2-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺；2，5-二甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；3-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-3-硝基-苯磺酰胺；4-氯-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-硝基-苯磺酰胺；C-(4-氟-苯基)-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-甲磺酰胺；4-甲氧基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2，5-二甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；吡咯烷-1-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐胺；噻吩-2-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐胺；噻吩-3-磺酸3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；2-甲基-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；和3-氟-N-{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺.
13.根據(jù)權利要求1至12任何一項的化合物，所述化合物選自噻吩-3-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；4-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；2-甲氧基-5-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；二甲胺-1-磺酸{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；噻吩-2-磺酸{3-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-苯基}-酰胺；5-氟-2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；3-氟-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；2-氯-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-5-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-芐基}-3-硝基-苯磺酰胺；N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-4-硝基-苯磺酰胺；二甲胺-1-磺酸4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐胺；2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺；和4-甲氧基-N-{4-[5-(2-甲基-苯甲?；?-噻唑-2-基氨基]-芐基}-苯磺酰胺。
14.一種制備根據(jù)權利要求1至13任何一項的化合物的方法，該方法包括根據(jù)式III的化合物的反應， 所述反應是在式IV化合物存在下進行的， 以獲得式I的化合物，其中R1至R5、a和b如權利要求1所定義。
15.根據(jù)權利要求1至13任何一項的化合物，所述化合物用作治療活性物質。
16.根據(jù)權利要求1至13任何一項的化合物，所述化合物用于制備預防和治療由與NPY受體有關的紊亂所引起的疾病的藥物。
17.一種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權利要求1至13任何一項的化合物和治療惰性載體。
18.根據(jù)權利要求1至13任何一項的化合物在制備用于治療和預防關節(jié)炎、糖尿病、進食障礙和肥胖的藥物中的應用。
19.一種根據(jù)權利要求14的方法制備的根據(jù)權利要求1至13任何一項的化合物。
20.一種治療和預防關節(jié)炎、糖尿病、進食障礙和肥胖的方法，該方法包括給藥有效量的如權利要求1至13任何一項所定義的化合物。
21.一種在需要治療肥胖的患者中的治療肥胖的方法，該方法包括對該患者給藥治療有效量的如權利要求1至13任何一項所定義的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中脂酶抑制劑是奧利司他。
23.根據(jù)權利要求21或22的方法，其用于同時、分開或依次給藥。
24.根據(jù)權利要求1至13任何一項的化合物在制備用于治療和預防患者肥胖的藥物中的應用，所述的患者也正在接受脂酶抑制劑的治療。
25.根據(jù)權利要求24的用途，其中脂酶抑制劑是奧利司他。
26.權利要求17的藥物組合物，還包含治療有效量的脂酶抑制劑。
27.根據(jù)權利要求26的藥物組合物，其中脂酶抑制劑是奧利司他。
28.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
可以以藥物組合物形式使用的作為神經(jīng)肽Y受體配體的式I化合物以及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號C07D277/42GK1852907SQ200480023017
公開日2006年10月25日 申請日期2004年8月4日 優(yōu)先權日2003年8月12日
發(fā)明者W·奈德哈特, M·H·內特科文, P·普夫利格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司