專利名稱：4－環(huán)烷基氨基吡唑并嘧啶nmda/nr2b拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-環(huán)烷基氨基吡唑并嘧啶化合物。具體地，本發(fā)明涉及作為可用于治療神經(jīng)病學(xué)病況如疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑郁、焦慮、包括中風(fēng)在內(nèi)的缺血性腦損傷和其它病況的NMDA/NR2B拮抗劑的4-環(huán)烷基氨基吡唑并嘧啶化合物。
背景技術(shù)：
離子如谷氨酸根離子在涉及慢性疼痛和與疼痛有關(guān)的神經(jīng)毒性的過程中起到關(guān)鍵的作用，其主要通過N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受體起作用。因此，通過使用離子通道拮抗劑，特別是NMDA拮抗劑對這種作用進(jìn)行抑制可有助于帕金森氏病和疼痛的治療和控制。
NMDA受體為多種亞單位的雜聚裝配體，已經(jīng)克隆了其中命名為NR1和NR2的兩個主要的亞單位族。不限于理論，通常認(rèn)為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)中多種功能性的NMDA受體只是由分別表達(dá)甘氨酸和谷氨酸根識別部位的NR1和NR2亞單位的組合形成。NR2亞單位族又分為四個單獨(dú)的亞單位類型NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii等人，J.Biol.Chem.，2682836-2843(1993)；和D.J.Laurie等人，Mol.Brain Res.，5123-32(1997)描述了多種得到的組合如何產(chǎn)生生理學(xué)和藥理學(xué)特性如離子通道閘門特性、鎂敏感性、藥理學(xué)曲線、以及解剖學(xué)分布不同的多種NMDA受體。
例如，雖然在腦中發(fā)現(xiàn)有NR1，但是NR2亞單位的分布是不同的。特別地，認(rèn)為NR2B的分布形式降低治療帕金森氏病或疼痛時副作用的可能性。因此，期望提供靶向于NR2B受體的新型NMDA拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)所示的4-環(huán)烷基氨基吡唑并嘧啶化合物或其可藥用鹽
本發(fā)明還提供包括該化合物的藥物組合物。本發(fā)明另外提供使用本發(fā)明的化合物和組合物治療和預(yù)防神經(jīng)病學(xué)病況包括疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑郁、焦慮、包括中風(fēng)在內(nèi)的缺血性腦損傷和其它病況的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物由下式(I)、及其可藥用鹽、其單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體表示 其中R1選自 和 其為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R2、-O-R2、-CN、-N(R2)2；Y選自 -R3-和-R3-O-R3-，其中C′和C″各自獨(dú)立地直接或間接結(jié)合于R1形成5到7元的稠和環(huán)；
Z為不存在或選自O(shè)、C1-6烷基、C1-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR4，其中R4為C0-6烷基或C0-6烯基，其中所述烷基或烯基為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R5、-O-R5、-CN、-N(R5)2；A和B各自獨(dú)立地為C0-4烷基，其中形成包括A和B的環(huán)，其中A中的單個碳原子和B中的單個碳原子任選橋接所述環(huán)，其中所述環(huán)的每個環(huán)原子獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R6、-O-R6、-CN、-N(R6)2；W為不存在或選自O(shè)、C0-6烷基、C0-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR7，其中所述烷基或烯基為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R8、-O-R8、-CN、-N(R8)2； 為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R9、-O-R9、-CN、-N(R9)2；和R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C0-6烷基、C0-6烯基，其為未取代的或被一個或多個鹵素取代。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(I)、及其可藥用鹽和單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體表示，其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為C1-6烷基；Y為C1-6烷基，其獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個鹵素取代；Z為O；A和B各自獨(dú)立地為C0-4烷基；W為不存在的。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由下式(Ia)、及其可藥用鹽和單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體表示
其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為C1-6烷基，其獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個鹵素取代；和Y為-C1-6烷基，其獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個鹵素取代。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由下式(Ib)、及其可藥用鹽和單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體表示 其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為C1-6烷基，其為未取代的或被一個或多個鹵素取代；環(huán)戊基為未取代的或被1-3個氟取代；Y為-C1-6烷基，其為未取代的或被一個或多個鹵素取代。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由下式(Ic)、及其可藥用鹽和單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體表示 其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為C1-6烷基，其獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個鹵素取代；R4為氫或未取代的或被一個或多個鹵素取代的C0-6烷基；環(huán)戊基為未取代的或被1-3個氟取代；Y為-C1-6烷基，其為未取代的或被一個或多個鹵素取代。
如本文中使用的，“烷基”以及具有前綴“烷(alk)”的其它術(shù)語如烷氧基、烷?；⑾┗?、炔基等是指可為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。
除非另外說明，術(shù)語“芳基”包括任選取代的多環(huán)和單環(huán)系統(tǒng)，諸如例如苯基、萘基和甲苯基。
在本申請通篇所述的結(jié)構(gòu)中，未被取代的氮原子上的氫原子可能明顯地是被表示出的或?yàn)殡[含的。例如，上述式I結(jié)構(gòu)(在兩個氮原子上有氫原子)也可描述為
相同的約定還適用于式Ia和Ib，以及適用于所有其它的一般結(jié)構(gòu)和表示個體的結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，氮原子也可被不同于氫的原子和/或部分取代，如本申請中其它地方所述的。
另外，多個對映異構(gòu)體以相同的化合物進(jìn)行描述。因此，式I的結(jié)構(gòu)也可描述為如下 術(shù)語“HetAr”包括例如雜芳環(huán)如嘧啶和吡啶。
術(shù)語“(CH2)0”是指該甲基不存在。因此，“(CH2)0-3”表示沒有甲基到存在三個甲基，也就是說存在三個、兩個、一個或沒有甲基。當(dāng)連接的烷基中沒有甲基存在時，該連接為直接的鍵。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，本文中使用的鹵代或鹵素意在包括氯代、氟代、溴代和碘代。類似地，如C1-8烷基中的C1-6定義為具有直鏈或支鏈構(gòu)型的含1、2、3、4、5或6個碳的基團(tuán)，因此C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。同樣C0烷基中的C0定義為表示直接的共價鍵(或氫)的存在。
術(shù)語“取代的”意在包括在任何或所有位置上的取代。因此，可在基團(tuán)的任何位置發(fā)生取代。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文中所述的化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可能產(chǎn)生非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對映異構(gòu)體以及其外消旋混合物，它們的基本上純的拆分后的對映異構(gòu)體，所有可能的幾何異構(gòu)體、及其可藥用鹽。式I(包括式Ia、Ib)表示為在某些位置上沒有確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I的所有立體異構(gòu)體及其可藥用鹽。另外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的特定的立體異構(gòu)體。在用于制備這種化合物的合成方法過程中，或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)化方法中，這種方法的產(chǎn)物可為立體異構(gòu)體的混合物。
如本領(lǐng)域中已知可通過對本文中公開的方法學(xué)進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)而實(shí)現(xiàn)這些非對映異構(gòu)體的獨(dú)立的合成和其色譜分離。如果需要，可通過用包含具有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑進(jìn)行衍生的結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體進(jìn)行X-射線晶體衍射法確定其絕對立體化學(xué)。
如果期望，可將化合物的外消旋混合物分離以分出單個的對映異構(gòu)體。分離可以通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法進(jìn)行，如將化合物的外消旋混合物偶聯(lián)于對映體純的化合物以形成非對映體的混合物，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)方法如分級結(jié)晶或色譜法分離單個的非對映異構(gòu)體。偶聯(lián)反應(yīng)通常為使用對映體純的酸或堿形成鹽。然后可通過將加上的手性殘基裂解將非對映衍生物轉(zhuǎn)化為純的對映異構(gòu)體。還可以使用手性固定相直接通過色譜法分離化合物的外消旋混合物，其為本領(lǐng)域中眾所周知的方法。
或者，可通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法使用光學(xué)純的起始材料或已知構(gòu)型的試劑通過立體選擇性合成得到化合物的任何對映異構(gòu)體。
如本文中使用的，“可藥用鹽”是指其中母體化合物被制成其酸加成鹽(acid salts)或堿加成鹽(base salts)的衍生物。可藥用鹽的例子包括但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽等等。可藥用鹽包括母體化合物從無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常規(guī)的無毒的鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無毒的鹽包括衍生自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；從有機(jī)酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥基乙磺酸等制備的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時，可從可藥用無毒的酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備鹽。這種酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)該理解，如本文中使用的，對式I所示化合物的討論還包括可藥用鹽。
術(shù)語“可藥用鹽”是指從可藥用無毒的酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備的鹽。這種酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在本發(fā)明的方法中治療的受試者為其中期望拮抗CGRP受體活性的哺乳動物，優(yōu)選為人，男性或女性。術(shù)語“治療有效量”是指通過研究人員、獸醫(yī)、開業(yè)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的主題化合物的量。如本文中使用的，術(shù)語“治療”是指治療和阻止或預(yù)防性地治療所述病況，特別是在易患這種疾病或病癥的患者中的病況。
本文中使用的術(shù)語“組合物”是指包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接從特定量的具體成分的組合得到的任何產(chǎn)物。涉及藥物組合物的這種術(shù)語包括含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)物；以及從任何兩種或多種所述成分的組合、絡(luò)合或集合，或從一種或多種所述成分的離解，或從一種或多種所述成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用直接或間接得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過將本發(fā)明的化合物與可藥用載體混合制得的任何組合物?！翱伤幱谩笔侵副仨毰c制劑的其它成分具有相容性并且不對其接受者有害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術(shù)語“化合物的給予”和/或“給予化合物”應(yīng)該理解為是指對有此需要的個體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的式I所示的化合物(和/或其可藥用鹽)、可藥用載體和任選其它治療成分或助劑。本發(fā)明的組合物包括適合于口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然在任何給定的情況中最適合的途徑取決于特定的主體、為其給予活性成分的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。藥物組合物可方便地以單元劑型存在，并且可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。
本發(fā)明另外涉及生產(chǎn)用于在人和動物中拮抗NMDA/NR2B受體活性的藥物的方法，其包括將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)載體或稀釋劑組合。
在實(shí)踐中，可根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)配合技術(shù)將本發(fā)明的式I所示化合物或其可藥用鹽作為活性成分與藥學(xué)載體組合為緊密的混合物。載體可取決于期望用于給藥如口服給藥或非腸道(包括靜脈內(nèi))給藥的劑型采取多種形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可作為適合于口服的不連續(xù)的單元存在，如各自包含預(yù)定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑。另外，組合物可作為粉末、顆粒、溶液、在水性液中的懸浮液、非水性液體、水包油型乳液或油包水型液體乳液存在。除了上述的常見劑型之外，式I所示的化合物和/或其可藥用鹽也可通過控制釋放裝置和/或遞送裝置給藥?？赏ㄟ^藥劑學(xué)的任何方法制備組合物。通常，這種方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種必需成分的載體結(jié)合的步驟。通常，通過均勻地和緊密地將活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者混合制備組合物。然后可方便地將產(chǎn)物成形為所需的外觀。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可包括可藥用載體和式I所示化合物或可藥用鹽。還可以將式I所示化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它治療活性化合物組合包括在藥物組合物中。
使用的藥學(xué)載體可為例如固體、液體或氣體。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在制備用于口服劑型的組合物時，可使用任何方便的藥學(xué)介質(zhì)。例如，可使用水、二醇、油類、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等形成口服液體制劑如懸浮液、酏劑和溶液；可使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等形成口服固體制劑，如粉末、膠囊和片劑。由于容易給藥，片劑和膠囊為優(yōu)選的口服劑型，從而使用固體藥學(xué)載體。任選，可通過標(biāo)準(zhǔn)的含水或非水技術(shù)對片劑進(jìn)行包衣。
可通過壓縮或模制成型制備包含本發(fā)明組合物的片劑，任選使用一種或多種輔助成分或助劑?？赏ㄟ^在適合的機(jī)器中壓縮任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分制備壓縮片?？赏ㄟ^在適合的機(jī)器中使用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物模制成型而制備模制片。優(yōu)選每片包含約0.5mg到約5g的活性成分，優(yōu)選每個扁囊劑或膠囊包含約0.5mg到約5g的活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的式I所示的化合物(或者其可藥用鹽)、可藥用載體和任選一種或多種其它治療劑或助劑。本發(fā)明的組合物包括適合于口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然在任何給定的情況中最適合的給藥途徑取決于特定的主體、對其給予活性成分的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。藥物組合物可方便地以單元劑型存在，并且可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。
可將適合于非腸道給藥的本發(fā)明的藥物組合物制備為活性化合物在水中的溶液或懸浮液?？砂ㄟm當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，諸如例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液體聚乙二醇、及其在油類中的混合物中制備分散體。另外，可以包括防腐劑以防止不利的微生物生長。
適合于注射應(yīng)用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌的水溶液或分散體。此外，該組合物可為用于臨時制備這種無菌的注射用溶液或分散體的無菌粉末形式。在所有的情況中，最終的可注射劑型必須是無菌的，并且必須有效地為便于注射的流體。藥物組合物在生產(chǎn)和儲存條件下必須穩(wěn)定，因此，優(yōu)選將其保存為避免微生物如細(xì)菌和真菌的污染。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油、及其適合的混合物。
本發(fā)明的藥物組合物可為適合局部應(yīng)用的劑型，諸如例如，氣霧劑、霜劑、軟膏、洗液、細(xì)粉(dusting powder)等。另外，組合物可為適用于透皮裝置中的劑型。可通過常規(guī)加工方法使用本發(fā)明式I所示的化合物或其可藥用鹽制備這些制劑。例如，霜劑或軟膏的制備通過將親水材料和水以及約5重量％到約10重量％的化合物混合以產(chǎn)生具有所需稠度的霜劑或軟膏。
本發(fā)明的藥物組合物可為其中載體為固體的適合直腸給藥的劑型。優(yōu)選混合物形成單元劑量的栓劑。適合的載體包括可可脂和通常用于本領(lǐng)域中的其它材料。可通過首先將組合物與軟化的或熔融的載體混合、隨后在模具中冷卻并成型而方便地形成栓劑。
除了上述載體成分之外，上述藥學(xué)制劑可適當(dāng)?shù)匕ㄒ环N或多種另外的載體成分，如稀釋劑、緩沖液、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可包括其它助劑以使制劑與預(yù)定接受者的血液為等滲的。也可將包含式I所述的化合物和/或其可藥用鹽的組合物制備為粉末或液體濃縮物形式。
可通過本領(lǐng)域中已知的方法學(xué)說明本發(fā)明的化合物作為NMDA/NR2B受體活性拮抗劑的應(yīng)用性。如下測定與NMDA受體結(jié)合的抑制和鈣通過NMDA通路流出的功能性拮抗作用基于細(xì)胞的功能性試驗(yàn)以測定NR2B拮抗劑的IC50通過以下鈣流量分析過程評價通過NR1a/NR2B受體介導(dǎo)的Ca2+流入測量的所選擇化合物抑制NR1a/NR2B NMDA受體的能力將NR1a/NR2B受體轉(zhuǎn)染的L(tk-)細(xì)胞鋪板在96-孔板上，每孔為3×104個細(xì)胞并在常規(guī)生長培養(yǎng)基(具有丙酮酸鈉、4500mg葡萄糖，pen/strep，谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遺傳霉素的DulbeccosMEM)中生長一到二天。通過在500μM氯胺酮的存在下加入4-20nM地塞米松16-24小時誘導(dǎo)這些細(xì)胞中的NR1a/NR2B-表達(dá)。在DMSO中制備NR2B拮抗劑的溶液并連續(xù)地用DMSO稀釋，得到濃度相差3倍的10種溶液。通過將所述DMSO溶液250倍稀釋入試驗(yàn)緩沖液(不含Mg2+的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(Gibco#14175-079)，含20mM HEPES、2mMCaCl2、0.1％BSA和250μM丙磺舒(Sigma#P-8761))中制備96孔藥物板。在誘導(dǎo)之后，將細(xì)胞用試驗(yàn)緩沖液洗滌兩次(Labsystem細(xì)胞洗凈器，稀釋3倍，得到100μL)并在37℃用包含Pluronic F-127(分子探針#P-3000)和10μM氯胺酮的試驗(yàn)緩沖液中的4μM鈣熒光指示劑fluo-3 AM(分子探針#P-1241)裝載一小時。然后將用試驗(yàn)緩沖液洗滌八次，在每個孔中留有100μL緩沖液。立即在FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices)中使用488nm激發(fā)波長和530nm發(fā)射波長測量熒光強(qiáng)度。在開始記錄熒光強(qiáng)度五秒之后，加入50μL的激動劑溶液(40μM的谷氨酸根/甘氨酸，最終濃度為10μM)，在一分鐘之后，當(dāng)熒光信號穩(wěn)定時，加入50μL的NR2B拮抗劑和來自藥物板的對照溶液并再記錄熒光強(qiáng)度30分鐘。通過將終點(diǎn)熒光值非線性最小平方化擬合到以下方程#1中測定IC50值。
方程#1 其中，Ymin為包含1μM AMD-2的對照孔中的平均終點(diǎn)熒光，Ymax為試驗(yàn)緩沖液中包含0.1％ DMSO的孔中的平均終點(diǎn)熒光。
對KINR2B拮抗劑的結(jié)合試驗(yàn)在室溫下在96孔微量滴定板中在包含150mM NaCl的20mM Hepes緩沖液(pH7.4)中進(jìn)行放射性配體結(jié)合試驗(yàn)，最終試驗(yàn)體積為1.0mL。在DMSO中制備NR2B拮抗劑的溶液并成系列地地用DMSO稀釋，得到各自濃度相差3倍的20μL的10份溶液。使用AMD-1(10μM的最終濃度)評價非特異性結(jié)合(NSB)并通過加入DMSO(2％的最終濃度)測量總的結(jié)合(TB)。向微量滴定板的所有孔中加入膜表達(dá)NR1a/NR2B受體(40pM的最終濃度)和氚化的AMD-2(1nM的最終濃度)。在室溫下培養(yǎng)3小時之后，將樣品通過Packard GF/B過濾器(在0.05的PEI(聚氮丙啶(polyethyleninine)Sigma P-3143中預(yù)浸漬)過濾并用每次為1mL的冷的20mM Hepes緩沖液洗滌10次。在將濾板真空干燥之后，加入40μL的Packard Microscint-20并在Packard TopCount中測定結(jié)合的放射性。通過將結(jié)合放射性(CPM結(jié)合)非線性最小平方化擬合到以下方程#2測定表觀離解常數(shù)(KI)、最大抑制百分?jǐn)?shù)(％Imax)、最小抑制百分?jǐn)?shù)(％Imin)和斜率(nH)。
方程#2 其中，KD為通過熱飽和實(shí)驗(yàn)測定的放射性配體對受體的表觀離解常數(shù)，SB為從TB和NSB對照孔的差測定的特異性結(jié)合放射性可根據(jù)以下反應(yīng)圖解實(shí)現(xiàn)AMD-1和AMD-2的合成 可根據(jù)以下方法合成用于合成放射性同位素標(biāo)記的AMD-1的前體26反應(yīng)A
根據(jù)反應(yīng)A的方法，在室溫下將氯化氫鼓泡通過肉桂腈24的甲醇溶液。減壓除去揮發(fā)物并將得到的殘余物與乙醚一起研磨并過濾，得到中間體酰亞胺化物25。在環(huán)境溫度下將酰亞胺化物25溶解于甲醇中，在環(huán)境溫度下用胺27(購自Acros Chemicals)處理并在氬氣下攪拌。減壓除去揮發(fā)物并將殘余物用制備HPLC純化或與乙醚一起研磨，得到脒26。
根據(jù)以下方法合成氚代AMD-2反應(yīng)B 氚化AMD-2根據(jù)反應(yīng)B中說明的以下方法合成氚化AMD-2將前體26(2mg，0.008mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸鉀(1.2mg)中1小時。在室溫下加入高比活性的氚化碘甲烷(50mCi，0.0006mmol，在1mL甲苯中，購自American Radiolabeled Chemicals)，并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物使用Whatman PTFE 0.45μm無注射管過濾裝置過濾以除去任何不溶性物質(zhì)碳酸鉀，用絕對乙醇(2mL，購自Pharmco)洗，并在室溫下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將合并的濾液濃縮至干燥；這樣還除去了任何未反應(yīng)的氚化碘甲烷。殘余物通過HPLC色譜法在Phenomenx Luna C8半制備柱(Luna 5micro C8(2)，250×10.0mm)上純化，在20分鐘內(nèi)使用具有0.1％三氟乙酸的20/80的乙腈/水到具有0.1％三氟乙酸的100％乙腈的梯度系統(tǒng)進(jìn)行洗脫。產(chǎn)物的總活度為8mCi。通過吸附在Waters C-18 Sep-pak柱(Waters Sep-Pak PLUS C18)上并用水洗脫，隨后用絕對乙醇洗脫進(jìn)行進(jìn)一步純化。在提交用于最終分析之前將產(chǎn)物用絕對乙醇(10mL)稀釋。
可根據(jù)C.F.Claiborne等人(Bioorganic&Medchem Letters13，697-700(2003)所述的一般方法合成AMD-1。
如下制備未標(biāo)記的AMD-2反應(yīng)C 根據(jù)圖解1b，在室溫下將氯化氫鼓泡通過肉桂腈24的甲醇溶液。減壓除去揮發(fā)物并將得到的殘余物與乙醚一起研磨并過濾，得到中間體酰亞胺化物25。在環(huán)境溫度下將酰亞胺化物25溶解于甲醇中，在環(huán)境溫度下用胺29處理并在氬氣下攪拌。減壓除去揮發(fā)物并將殘余物用制備HPLC純化或與乙醚一起研磨，得到脒28。
本發(fā)明的化合物在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中分別表現(xiàn)出小于50μM的IC50和KI值。在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中，分別小于5μM的IC50和KI值是有利的。在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中分別小于1μM的IC50和KI值是更有利的。在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中分別小于0.1μM的IC50和KI值是更有利的。
本發(fā)明的化合物為NMDA NR2B受體拮抗體，因而可用于治療和預(yù)防由NR2B受體介導(dǎo)的疾病和病癥。這種疾病和病癥包括但不限于帕金森氏病、神經(jīng)病性疼痛(如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、“疼痛(dynias)”如外陰疼痛(vulvodynia)、幻肢痛、根部撕脫、疼痛的糖尿病神經(jīng)病變、疼痛的外傷性單神經(jīng)病、疼痛的多神經(jīng)病)、中樞疼痛綜合癥(可能由神經(jīng)系統(tǒng)的任何水平的幾乎任何病灶引起)和術(shù)后疼痛綜合癥(如乳房切除術(shù)后的綜合癥、胸廓切開術(shù)后的綜合癥、殘端痛))、骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、反復(fù)性的運(yùn)動痛、牙疼痛、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、perioperative疼痛(普通外科的、婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)的)、慢性疼痛、dysmennorhea以及與絞痛相關(guān)的疼痛，和多種來源的炎性疼痛(如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、teno-synovitis和痛風(fēng))、頭痛、偏頭痛和集束性頭痛、抑郁、焦慮、精神分裂癥、中風(fēng)、外傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、腦缺血、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨氏舞蹈病、感覺神經(jīng)性聽力損失、耳鳴、青光眼、由癲癇發(fā)作或由神經(jīng)毒素中毒或由腦的葡萄糖和/或氧氣損傷引起的神經(jīng)病學(xué)損傷、由視路神經(jīng)退行性變引起的視力損失、多動腿綜合征、多系統(tǒng)萎縮癥、非血管性頭痛、原發(fā)性痛覺過敏、繼發(fā)性痛覺過敏、原發(fā)性異常性疼痛、繼發(fā)性異常性疼痛或由中樞敏化引起的其它疼痛。式I所示化合物可用于預(yù)防運(yùn)動障礙，特別是伴隨正常劑量的左旋多巴的副作用。此外，式I所示化合物可用于降低阿片樣物質(zhì)治療疼痛的耐受性和/或依賴性，和用于治療如醇、阿片樣物質(zhì)和可卡因的戒斷綜合征。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防由HIV誘導(dǎo)的和由HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和相關(guān)的神經(jīng)痛，治療或預(yù)防慢性下背疼痛，和用于治療或預(yù)防由外傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或壓迫性損害、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變和化療引起的或與之相關(guān)的疼痛。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物可以預(yù)防有效的劑量水平進(jìn)行給藥，以預(yù)防上述病況，以及預(yù)防由NMDA NR2B受體介導(dǎo)的其它病況。
可將式I所示化合物與用于治療/預(yù)防/抑制或緩解式I化合物治療的疾病或病況的其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。這些其它的藥物可通過通常為此目的所用的途徑和量、與式I所示化合物同時或連續(xù)地給藥。當(dāng)式I所示化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選除了式I所示化合物之外還包含這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括還包含除式I所示化合物之外的一種或多種其它活性成分的那些藥物組合物。可與式I所示化合物聯(lián)合，單獨(dú)地或在相同的藥物組合物中給藥的其它活性成分的例子包括但不限于(1)非甾族消炎藥；(2)COX-2抑制劑；(3)緩激肽B1受體拮抗體；(4)鈉通道阻斷劑和拮抗劑；(5)氧化氮合酶(NOS)抑制劑；(6)甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑；(7)鉀通道開啟劑(opener)；(8)AMPA/紅藻氨酸鹽(kainate)受體拮抗體；(9)鈣通道拮抗劑；(10)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑(如GABA-A受體激動劑)；(11)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；(12)溶血栓劑；(13)阿片樣物質(zhì)如嗎啡；(14)嗜中性粒細(xì)胞抑制因子(NIF)；(15)左旋多巴；(16)卡比多巴；(17)左旋多巴/卡比多巴；(18)多巴胺激動劑如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅；(19)抗膽堿能藥；(20)金剛烷胺；(21)卡比多巴；(22)鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(“COMT”)抑制劑如安他卡朋和托卡朋；(23)單胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制劑；(24)阿片劑(opiate)激動劑或拮抗劑；(25)5HT受體激動劑或拮抗劑；(26)NMDA受體激動劑或拮抗劑；(27)NK1拮抗劑；(28)選擇性血清素再攝取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SSNRI”)；(29)三環(huán)抗抑郁藥；(30)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑；(31)鋰；(32)丙戊酸鹽；和(33)neurontin(加巴噴丁)。
可采用包含本發(fā)明化合物的霜劑、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液用于局部應(yīng)用。洗口藥和含漱劑也包括在用于本發(fā)明的目的的局部應(yīng)用范圍內(nèi)。
設(shè)計(jì)用于人口服的制劑可方便地包含與占總組合物約5-約95％的適當(dāng)和方便量的載體混合的約0.5mg到約5g活性劑。單元劑型通常包含約1mg到約1000mg的活性成分。
可通過每公斤體重每天給藥約0.01mg到約140mg的本發(fā)明化合物治療或預(yù)防本文中所述的病況。
然而，應(yīng)該理解，對于任何特定患者的特定劑量可取決于多種因素。這些因素包括患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和日常飲食。其它因素包括給藥時間和給藥途徑、排泄速率、藥物組合和治療的特定疾病的類型和嚴(yán)重程度。例如，可通過每天每公斤體重給藥約0.01mg到75mg的本發(fā)明化合物有效地治療炎性疼痛，或者替代性地每天每位患者給藥約0.5mg到約3.5g。可通過每天每公斤體重給藥約0.01mg到約125mg的本發(fā)明化合物有效地治療神經(jīng)病性疼痛，或替代性地每天每位患者給藥約0.5mg到約5.5g。
除非另外說明，在本文中使用的縮寫如下4-MeBnOH 4-甲基芐醇CDI 1，1′-羰基二咪唑TEA 三乙胺TBSC1 叔丁基二甲基甲硅烷基氯DMF 二甲基甲酰胺(+)-BINAP (+)-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘
NaOtBu 叔丁醇鈉DIPEA 二異丙基乙基胺EtOAc 乙酸乙酯TBSOTf 叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基THF 四氫呋喃DMAP4-二甲氨基吡啶RT 室溫h 小時min 分鐘DCM 二氯甲烷MeCN 乙腈iPrOH 2-丙醇n-BuOH 1-丁醇EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑可使用容易得到的起始材料、試劑和常規(guī)的合成方法根據(jù)以下圖解和具體的實(shí)施例或其變體容易地制備本發(fā)明的化合物。在這些反應(yīng)中，還有可能使用本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知但沒有更特別提及的變體?？捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員通過參考以下圖解容易地了解和理解生產(chǎn)本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的一般方法。
圖解1 某些芳基-烷氧基取代的環(huán)烷烴的合成在圖解1中描述。在第一步中，用對酸性條件穩(wěn)定的適當(dāng)?shù)牡Ｗo(hù)基如芐氧羰基或鄰苯二甲酰亞氨基保護(hù)羥基-環(huán)烷基胺1。使用在文獻(xiàn)(E.J.Corey和A.Venkateswarlu，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，6190-91)中所述的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法將保護(hù)后的羥基-環(huán)烷基胺2轉(zhuǎn)化為三烷基甲硅烷基醚如叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三乙氧基甲硅烷氧基、三異丙基甲硅烷氧基或三甲基甲硅烷氧基-醚3。然后在三烷基硅烷如三乙基硅烷或叔丁基二甲基硅烷和適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性酸催化劑如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(S.Hatakeyama，H.Mori，K.Kitano，H.Yamada，和M.Nishizawa，Tetrahedron Lett.，1994，35，4367-70)、三甲基甲硅烷基溴或碘(M.B.Sassaman，K.D.Kotian，G.K.Surya Prakash，和G.A.Olah，J.Org.Chem.，1987，52，4314-19)的存在下用醛或酮將三烷基甲硅烷氧基醚3還原烷基化得到芳基烷基醚4。就地產(chǎn)生三烷基甲硅烷基溴催化劑的方便的方法為通過在乙腈溶劑中加入催化量的三溴化鉍(N.Komatsu，J.Ishida，H.Suzuki，TetrahedronLett.，1997，38，7219-22；J.S.Bojwa，X.Jiang，J.Slade，K.Prasad，O.Repic，T.J.Blacklock，Tetrahedron Lett.，2002，43，6709-13)。在下一步中使用標(biāo)準(zhǔn)方法如氫解、肼解作用或酸水解除去氮保護(hù)基，生成胺-醚5。使用標(biāo)準(zhǔn)的烷基化條件用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6將胺烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))得到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶7?；蛘?，通過使用6的適當(dāng)?shù)豊-烷氧基甲基保護(hù)的衍生物如N-四氫吡喃基、N-四氫呋喃基或N-乙氧基亞乙基提供更干凈的產(chǎn)物并避免將1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶N-1氮進(jìn)一步烷基化產(chǎn)生的聚合產(chǎn)物。這類保護(hù)基容易地在最后的步驟中通過用酸的水溶液簡單處理而除去。
圖解2 在圖解2中描述某些芳基-羥基-烷基取代的環(huán)烷烴的合成。在第一步驟中，將羧基-環(huán)烷基-胺用對有機(jī)鎂或有機(jī)鋰試劑穩(wěn)定的適當(dāng)?shù)牡Ｗo(hù)基保護(hù)，如芐氧羰基或叔丁氧羰基尿烷。使用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)方法將保護(hù)后的羧基-環(huán)烷基-胺8轉(zhuǎn)化為N-甲氧基-N-甲基酰胺9。使用文獻(xiàn)(S.Nahm和S.M.Weinreb，Tetrahedron Lett.，1981，22，3815-3818)中所述的有機(jī)金屬試劑將N-甲氧基-N-甲基酰胺轉(zhuǎn)化為芳基烷基酮10。使用氫化物試劑如硼氫化鈉或使用催化劑進(jìn)行氫化將酮10還原成醇11。替代性的方法為將N-甲氧基-N-甲基酰胺9或羧酸8轉(zhuǎn)化為醛衍生物14，其經(jīng)歷加入有機(jī)金屬試劑以形成醇11。在下一步中使用標(biāo)準(zhǔn)方法如氫解、肼解或酸水解除去氮保護(hù)基，生成胺-醇12。使用標(biāo)準(zhǔn)的烷基化條件用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6將胺12烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))得到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶7?；蛘?，6的適當(dāng)?shù)豊-烷氧基甲基保護(hù)的衍生物如N-四氫吡喃基、N-四氫呋喃基或N-乙氧基亞乙基提供更干凈的產(chǎn)物并且避免由1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的N-1氮進(jìn)一步烷基化產(chǎn)生的聚合產(chǎn)物。這類保護(hù)基容易地在最后的步驟中通過用酸的水溶液的簡單處理而除去。
圖解3 在圖解3中描述某些芳基-烷基取代的環(huán)烷烴的合成。在第一步驟中，使用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法將用對有機(jī)鎂或有機(jī)鋰試劑穩(wěn)定的適當(dāng)?shù)牡Ｗo(hù)基如芐氧羰基或叔丁氧羰基尿烷保護(hù)的醛-環(huán)烷基-胺14與正膦試劑(維悌希試劑)反應(yīng)。使用標(biāo)準(zhǔn)方法如酸水解將得到的烯烴-尿烷10脫保護(hù)，生成胺-烯烴16。使用標(biāo)準(zhǔn)的烷基化條件用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6將胺16烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))，得到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶17?；蛘?，6的適當(dāng)?shù)豊-烷氧基甲基保護(hù)的衍生物如N-四氫吡喃基、N-四氫呋喃基或N-乙氧基亞乙基提供更干凈的產(chǎn)物并且避免由1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的N-1氮進(jìn)一步烷基化產(chǎn)生的聚合產(chǎn)物。這類保護(hù)基容易地在最后的步驟中通過用酸的水溶液的簡單處理而除去。通過催化劑氫化將烯烴17還原為烷基-環(huán)烷基-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶18。
圖解4
優(yōu)選的實(shí)施方案為將氟取代基結(jié)合到烷基-、羥基-烷基或烷氧基側(cè)鏈或環(huán)己烷環(huán)中。這可以通過圖解4所說明的將羥基中間體如11、21或22與三氟化二乙氨基硫[DAST]類似的試劑反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。偕二氟取代基的加入可以通過對酮中間體如20使用三氟化二乙氨基硫而實(shí)現(xiàn)。如圖解4中所示，可以通過描述圖解1中醚合成的在烷基化步驟中替換不飽和的醛或酮得到酮和羥基中間體20和21。烯烴中間體19的裂解得到酮20，其可被氫化物還原劑如硼氫化鈉進(jìn)一步還原得到羥基中間體21。羥基中間體21與三氟化二乙氨基硫反應(yīng)產(chǎn)生氟代化合物22。21到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶23的轉(zhuǎn)化使用上述圖解1-3中所述的方法。使用手性還原劑另外提供占多數(shù)的所需的21的對映異構(gòu)體。這種21的對映體增強(qiáng)形式產(chǎn)生占多數(shù)的所需的手性氟代化合物23的對映異構(gòu)體。
圖解5 某些氨基取代的環(huán)烷烴的合成在圖解5中描述。首先將N-保護(hù)的氨基環(huán)烷烴羧酸24經(jīng)過庫爾提斯(Curtius)反應(yīng)，經(jīng)過中間體雜保護(hù)的(heteroprotected)二氨基環(huán)烷烴25得到胺26。將胺26用適當(dāng)?shù)聂人嵫苌秕；?，得到酰?7，然后除去保護(hù)基，在這種情況中用酸除去保護(hù)基，得到酰胺28。然后用試劑如硼烷將酰胺還原，得到二胺29。然后使二胺與保護(hù)的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶30反應(yīng)，除去保護(hù)基，得到31。
實(shí)施例1
反式-(4-苯乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1反式-2-(4-羥基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮 將31克的反式-4-氨基環(huán)己醇、550mL的無水THF、45mL三乙胺和53g N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺的混合物加熱回流18小時，冷卻，并用1500mL乙酸乙酯稀釋。將溶液用250mL的10％HCl、100mL的飽和碳酸氫鈉洗，然后用硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到66g產(chǎn)物，為被氨基甲酸乙酯污染的白色結(jié)晶固體。這種材料對于用于下一步來說為充分純的，雖然可以從沸騰的乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，4.15(m，1H)，3.7(m，1H)，2.3(dd，2H)，2.1(d，2H)，1.78(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步驟2反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮
將13g的2-(4-羥基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮(化合物1)、10g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯、9.3g的咪唑和40mL的DMF的混合物攪拌24小時。將混合物用500mL乙醚稀釋并用3×500mL的水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。產(chǎn)物在真空下結(jié)晶，為白色固體18.5g。1H NMR(400MHz，CDCl3)1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，4.15(m，1H)，3.7(m，1H)，2.3(dd，2H)，2.1(d，2H)，1.78(d，2H)，1.4(dd，2H)，0.9(s，9H)，0.5(s，6H)。
步驟3反式-2-(4-苯基乙氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮 在氮?dú)庀孪蚶鋮s到-78℃的10g的苯基乙酸乙酯在100mL干燥甲苯的溶液中滴加68mL的0.9M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液，保持內(nèi)部溫度低于-68℃。當(dāng)加入完成時，將反應(yīng)用200mL的10％HCl淬滅并提取到2×100的乙醚中。合并的乙醚層用2×100mL的10％HCl、100mL的飽和碳酸氫鈉洗，用100mL甲苯稀釋并硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到7.1g的苯乙醛，為揮發(fā)性液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.8(s，1H)，7.5-7.2(m，5H)，3.7(s2H)。向攪拌的10g的反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮(化合物2)、150mL的無水乙腈、7mL的三乙基硅烷和0.7g的三溴化鉍的混合物中緩慢地加入5g新制備的苯乙醛，使用冷卻浴保持溫度在25℃或低于25℃。攪拌2小時之后，將反應(yīng)用50mL飽和碳酸氫鈉淬滅，并用3×150mL的乙酸乙酯提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過2％-25％乙酸乙酯-己烷洗脫的硅膠色譜，得到9.0g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3-7.1(m，5H)，4.15(m，1H)，3.7(t，2H)，3.38(m，1H)，2.9(t，2H)，2.22(d，2H)，2.3(dd，2H)，2.18(d，2H)，1.78(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步驟4反式4-苯基乙氧基-環(huán)己基胺 向9g的反式-2-(4-苯基乙氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮在60mL的THF和150mL的乙醇中的溶液中加入3.75mL的水合肼并將混合物加熱回流4小時，然后加入80mL的6N HCl，并繼續(xù)回流1小時。將冷卻的混合物減壓濃縮以除去乙醇并過濾。將過濾墊用2×50mL的稀HCl洗并用20％的氫氧化鈉將合并的濾液堿化到pH10并用3×150mL的氯仿提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在真空下進(jìn)一步干燥得到6g的產(chǎn)物，為油狀物。MS(m+1)＝220.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.1(m，5H)，3.7(t 2H)，3.2(m，1H)，2.9(t，2H)，2.7(m，1H)，2.0(d，2H)，1.85(d，2H)，1.4(br s，2H)，1.3(dd，2H)，1.15(dd，2H)。
步驟5反式-(4-苯乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 將219mg的反式-4-(2-苯基乙氧基)-環(huán)己基胺、154mg的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的2-丙醇和0.174mL的N，N-二異丙基-乙基胺的混合物加熱到80℃，持續(xù)12小時。將混合物冷卻并減壓濃縮，通過制備TLC純化(用50∶50∶5的THF∶乙醚∶NH4OH洗脫)或通過制備性反相色譜法在ΔPak C(C-18柱)純化(用含0.1％TFA的90∶10到0∶100的H2O∶CH3CN洗脫)，得到60-92％的(4-苯乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色結(jié)晶固體。MS(m+1)＝338.32；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3-7.2(m，5H)，3.7(t，2H)，3.3(m，1H)，2.9(t，2H)，2.22(d，2H)，2.1(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(dd，2H)，1.4(m，2H)。
實(shí)施例2反式-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1反式-2-[4-(5-甲基-2-苯基-己-2-烯氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮 向攪拌的1g的反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮、20mL的無水乙腈、0.8mL的三乙基硅烷和0.6g的5-甲基-2-苯基-2-己醛(市售的，主要為反式)加入0.08g的三溴化鉍。在攪拌1.3小時之后，將反應(yīng)用10mL飽和碳酸氫鈉淬滅，并用3×25mL的乙酸乙酯提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的1％-20％乙酸乙酯梯度洗脫，首先得到0.30g的飽和產(chǎn)物，為反式-2-[4-(5-甲基-2-苯基-己氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮，然后得到0.50g產(chǎn)物，為樹脂狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3-7.1(m，5H)，5.8(t，1H)，4.25(s，2H)，4.15(m，2H)，3.4(m，1H)，2.3(m，2H)，2.1(d，2H)，1.9(t，2H)，1.75(d，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.3(t，2H)，0.9(d，6H)。
步驟2反式-2-[4-(2-氧雜-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮 向冷卻到-78℃的攪拌的2g的反式-2-[4-(5-甲基-2-苯基-己-2-烯氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮在100mL的二氯甲烷的溶液中分散來自臭氧發(fā)生器的臭氧物流，直到藍(lán)色持續(xù)存在。將過量的臭氧用氮?dú)馇逑矗钡綄⑺{(lán)色驅(qū)散，加入5mL的甲基硫醚。在30分鐘內(nèi)升溫到室溫之后，將溶液減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的2％-30％乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.8g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)8.0(d，2H)，7.8(m，2H)，7.6(t，1H)，7.5(t，2H)，4.8(s，2H)，4.18(m，1H)，3.5(m，1H)，2.35和2.25(重疊的dd和d，4H)，1.8(d，2H)，1.5(dd，2H)。
步驟3反式-2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮 將1g的反式-2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮和0.1g的10％鈀-炭在100mL乙醇中的混合物在1atm的氫氣下攪拌過夜。將催化劑濾掉并將濾液減壓濃縮至干燥。真空干燥得到1.0g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.65(t，1H)，7.4-7.2(m，5H)，4.82(d，1H)，4.1(m，1H)，3.65(m，2H)，3.4(m，2H)，2.3(dd，2H)，2.2(m，2H)，1.8(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步驟4反式-2-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮 向在氮?dú)夥障聰嚢璧睦鋮s到-78℃的1g的反式-2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮于100mL二氯甲烷的溶液加入1.2g的三氟化二乙氨基硫。使混合物升溫并攪拌24小時，然后用25mL飽和碳酸鈉淬滅。在攪拌15分鐘之后，將混合物用25mL的二氯甲烷稀釋并分層。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的2％-30％乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.7g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(t，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.6(dd，1H)，4.1(m，1H)，3.9-3.65(復(fù)合m，2H)，3.45(m，1H)，2.3(dd，2H)，2.2(m，2H)，1.8(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步驟5反式-4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基-胺 向0.7g的外消旋的反式-2-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-異吲哚-1，3-二酮在15mL的THF和15mL的乙醇中的溶液中加入0.3mL的水合肼并將混合物加熱回流4小時，然后加入5mL的6NHCl并繼續(xù)回流1小時。將冷卻的混合物減壓濃縮以除去乙醇并過濾。將過濾墊用2×10mL的稀HCl洗并用20％的氫氧化鈉將合并的濾液堿化到pH 10并用3×25mL的氯仿提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在真空下進(jìn)一步干燥得到0.4g的產(chǎn)物，為油狀物。MS(m+1)＝238.3。
步驟64-氯-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4-氯-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 將8.5g的4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶、600mL的乙腈和400mg的樟腦磺酸的混合物攪拌過夜。將混合物用25mL的飽和碳酸鈉洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮至干燥。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的1％-20％乙酸乙酯梯度洗脫，得到12g的1-THP產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體，將其在氮?dú)庀聝Υ嬖诶鋬銎髦小?H NMR(400MHz，CDCl3)8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，6.05(d，1H)。用乙酸乙酯洗脫的后面的級分包含1.5g的異構(gòu)的2-THP產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，5.85(m，1H)。兩種異構(gòu)產(chǎn)物的比例不同，但是兩種異構(gòu)體都可以用于烷基化步驟中用于生成4-烷基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步驟7反式-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 將0.4g的反式-4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基-胺、0.5g的4-氯-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和0.4mL的N，N-二異丙基乙基胺在25mL的2-丙醇中的混合物在氮?dú)庀禄亓鬟^夜。將混合物冷卻并減壓濃縮。將棕黃色殘余物溶解在200mL的乙酸乙酯中，用20mL飽和碳酸氫鈉洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的50％-100％乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.72g的產(chǎn)物，為白色固體。將固體溶解在75mL甲醇和5mL的6N HCl中，加熱回流15分鐘，冷卻并減壓濃縮至干燥。將固體殘余物用10mL濃氨水處理并再次濃縮至干燥。將得到的殘余物用100mL氯仿提取，過濾并在減壓下濃縮至干燥。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用乙酸乙酯中的1％-5％甲醇梯度洗脫，得到0.45g的產(chǎn)物，為白色固體MS(m+1)＝356.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.9(s，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.6(dd，1H)，3.9-3.65(復(fù)合m，3H)，3.4(m，1H)，2.3(m，2H)，2.2(m，2H)，1.75-1.4(m，4H)。
可以通過在ChiralPak AD上的無梯度洗脫拆分為純的對映異構(gòu)體，用1mL/分鐘的20％的甲醇-異丙醇洗脫。
實(shí)施例3反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯 步驟1反式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯 將5g的反式4-氨基環(huán)己醇和9.5g的二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)在200mL的THF中的混合物加熱回流2小時，這時混合物變?yōu)榫嗟?。將混合物冷卻并減壓濃縮。真空干燥得到9.34g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)4.4(brs，2H)，3.6(m，1H)，3.4(br s，1H)，2.0(t，4H)，1.45(s，9H)，1.4(dd，2H)，1.2(dd，2H)。
步驟2順式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯 在5分鐘內(nèi)向2.2g的反式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯、4g的三苯膦、4.2g的4-硝基苯甲酸、120mL的苯和10mL的THF的混合物中加入3.5g的偶氮-二羧酸二異丙酯。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后減壓濃縮，溶解在250mL的二氯甲烷中，過濾并再次濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的2％-20％乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.2g的產(chǎn)物，為結(jié)晶的固體1H NMR(400MHz，CDCl3)8.3(d，2H)，8.2(d，2H)，3.8(br m，1H)，3.6(br m，1H)，2.4(d，1H)，2.1-1.6(復(fù)合m，8H)，1.45(s，9H)。
步驟3順式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯 將1.2g的順式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯、20mL的2N氫氧化鈉和50mL的THF的混合物加熱回流12小時。將混合物冷卻，用50mL水稀釋并用3×50mL乙醚提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥得到0.70g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)4.5(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(br s，1H)，1.6(m，8H)，1.42(s，9H)。
步驟42，2-二氟-2-苯基-乙醇 將攪拌的2.2g的二氟-2-苯基乙酸乙酯(W.J.Middleton，E.M.Bingham，J.Org.Chem.，45，2883-2887(1980))和0.6g的硼氫化鈉在75mL乙醇中的混合物保持在室溫下過夜，減壓濃縮到接近干燥，小心地用20mL的5％HCl酸化并提取到3×50mL的二氯甲烷中。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥得到1.7g的產(chǎn)物，為油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.5(m，5H)，4.0(t，2H)。
步驟5反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯 向攪拌的0.23g的順式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯、0.54g的1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶和20mL的苯的混合物中加入0.4g的三正丁基膦和1.3g(8當(dāng)量)的2，2-二氟-2-苯基-乙醇。將混合物加熱到60℃過夜，然后加入另外的0.5g的1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶和0.4g的三正丁基膦，并繼續(xù)再加熱24小時。將混合物冷卻，用25mL甲苯稀釋，過濾并將過濾墊用5mL甲苯洗。將濾液通過硅膠上的色譜法純化，用己烷中的0％-20％乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.15g的產(chǎn)物，為樹脂狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.5(m，5H)，3.95(m，2H)，3.4(m，1H)，1.95(m，2H)，1.6(m，6H)，1.45(s，9H)。
步驟6反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯
將0.15g的反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯在10mL的4N HCl-二氧雜環(huán)己烷中的混合物在室溫下攪拌4小時，然后減壓濃縮至干燥。將得到的HCl鹽與0.05g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))和0.3mL的N，N-二異丙基-乙基胺溶解在10mL的異丙醇中并加熱到80℃共12小時。將混合物冷卻并減壓濃縮，粗產(chǎn)物通過制備TLC純化，用50∶50∶5的THF∶乙醚∶NH4OH洗脫，得到20mg的(4-苯乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色結(jié)晶固體。MS(m+1)＝374.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.5-7.4(m，5H)，3.7(t，2H)，3.4(m，1H)，2.2(d，2H)，2.1(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(dd，2H)，1.4(m，2H)。
實(shí)施例4[4-((1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙基甲氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1(1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯
向冰冷卻的1.62g的(1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸(通過在手性HPLC柱上拆分得自外消旋的反式-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸)和2.0mL的三乙胺和0.12g的4-二甲氨基吡啶的溶液中加入1.2mL的氯甲酸乙酯。使混合物升溫并攪拌1小時，然后用25mL的3N HCl、25mL的水、25mL的飽和碳酸鈉洗并硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到1.9g產(chǎn)物，為油狀物MS(m+1)＝191.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3(dd，2H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，4.18(q，2H)，2.5(m，1H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)，1.3(重疊的m和t，4H)。
步驟2[4-((1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙基甲氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 使用實(shí)施例1步驟3所述的方法，從(1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯得到[4-((1R，2R)-2-苯基-環(huán)丙基甲氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色固體MS(m+1)＝364.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3(dd，2H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，2.3(d，2H)，2.18(d，2H)，2.1(d，2H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.4(m，4H)，0.95(m，2H)。
實(shí)施例5反式-{4-[2-(2-氟代-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
使用實(shí)施例1步驟3所述的方法，從2-氟代-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色固體MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，2H)，7.05(m，2H)，4.0(m，1H)，3.65(m，2H)，3.3(m，1H)，2.95(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(m，2H)。
實(shí)施例6反式-{4-[2-(4-氟代-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 使用實(shí)施例1步驟3所述的方法，從4-氟代-苯基乙酸甲酯得到反式-{4-[2-(4-氟代-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色固體MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，2H)，6.95(m，2H)，4.0(m，1H)，3.65(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(m，2H)，2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4(m，2H)。
實(shí)施例7反式-{4-[2-(4-甲基-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
使用實(shí)施例1步驟3所述的方法，從4-甲基-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(4-甲基-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色固體MS(m+1)＝352.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.1(dd，4H)，4.0(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，2.0(m，1H)，1.4(m，4H)。
實(shí)施例8反式-{4-[2-(3-氟代-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 使用實(shí)施例1步驟3所述的方法，從3-氟代-苯基乙酸甲酯得到反式-{4-[2-(3-氟代-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色固體MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.21(m，1H)，6.9(m，3)，4.1(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.6(m，1H)，1.45(m，2H)，1.2(m，2H)。
實(shí)施例9反式-{4-[2-(2-甲基-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 使用實(shí)施例1步驟3所述的方法，從2-甲基-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(2-甲基-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色固體MS(m+1)＝352.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.15(m，4H)，4.0(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.34(s，3H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(m，2H)。
實(shí)施例10反式-{4-[2-(3-甲基-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 使用實(shí)施例1步驟3所述的方法，從3-甲基-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(3-甲基-苯基)-乙氧基]-環(huán)己基-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，為白色固體MS(m+1)＝352.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，3H)，4.0(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.33(s，3H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(m，2H)。
實(shí)施例11反式-[4-(2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1反式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯
在20分鐘內(nèi)向冰冷卻的50g的反式4-氨基環(huán)己醇在500mL的乙酸乙酯和500mL的THF中的混合物中滴加200mL的飽和碳酸鈉和65mL的氯甲酸芐基酯。使混合物加溫并攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物并用200mL的水洗。真空干燥之后，白色的結(jié)晶產(chǎn)物稱重為84g。搖動合并的濾液，分液并用3×100mL的乙酸乙酯提取水層。將合并的乙酸乙酯提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用乙醚-己烷研磨得到另外的35.5g產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體。MS(m+1)＝250.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.4-7.3(m，5H)，5.1(s，2H)，4.6(s，1H)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，2.0(dd，4H)，1.6(d，1H)，1.4(dd，2H)，1.2(dd，2H)。
步驟2反式(4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯 將30.5g的反式-(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯、23g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯、64g的咪唑和55mL的DMF攪拌24小時。將混合物用250mL乙醚稀釋并用4×250mL的水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。產(chǎn)物緩慢地結(jié)晶為低熔點(diǎn)固體45g；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.4-7.3(m，5H)，5.1(s，2H)，4.6(s，1H)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，2.0(d，2H)，1.8(d，2H)，1.6(d，1H)，1.4(dd，2H)，1.2(dd，2H)，0.9(s，9H)，1.05(s，6H)。
步驟3反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯
向攪拌的7.3g的反式(4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯和5.7g的2-溴肉桂醛在140mL的無水乙腈中的混合物中加入0.57g的三溴化鉍。15分鐘之后，在15分鐘內(nèi)滴加5.8mL的三乙基硅烷。攪拌1小時之后，通過TLC分析確認(rèn)反應(yīng)完成，并用50mL的飽和碳酸氫鈉淬滅，攪拌直到黑色沉淀的鉍金屬隨著白色沉淀的形成而被消耗，并用3×250mL的乙酸乙酯提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的0％-20％乙酸乙酯梯度洗脫，得到7.6g(90％)的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝444.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.6(d，2H)，7.35(m，8H)，7.07(s 1H)，5.08(s，2H)，4.6(s，1H)，4.28(s，2H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，2.06(d，4H)，1.48(dd，2H)，1.2(dd，2H)。
步驟4反式-[4-(2-(2-氟代苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯 將攪拌的0.44g的反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯、0.15g的2-氟代苯基硼酸、0.47g的八水氫氧化鋇、25mg的四(三苯膦)鈀、6mL的DME和1mL的水的混合物加熱回流12小時。將混合物冷卻并在10mL碳酸鈉和3×20mL的乙酸乙酯之間分配。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的0％-20％乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.42g 460.2產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝460.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.2(m，9H)，7.1-6.95(m，5H)，6.8(s 1H)，5.05(s，2H)，4.55(s，1H)，4.28(s，2H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，2.0(m，4H)，1.4(dd，2H)，1.15(dd，2H)。
步驟5{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羥基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸芐基酯 向冷卻到-78℃的攪拌的41g的反式-[4-(2-(2-氟代苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯在750mL的二氯甲烷和250mL的甲醇中的溶液中分散來自臭氧發(fā)生器的臭氧物流，直到藍(lán)色持續(xù)存在。將過量的臭氧用氮?dú)馇逑?，直到將藍(lán)色驅(qū)散，并加入7.8g的硼氫化鈉。在30分鐘內(nèi)升溫到室溫之后，將溶液用50mL水稀釋并減壓濃縮。將殘余物用500mL的3N鹽酸處理并提取到3×500mL的乙酸乙酯中。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的2％-30％乙酸乙酯梯度洗脫，得到30g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝388.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.53(m，1H)，7.33(m，5H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，7.0(m，1H)，5.15(d，1H)，5.07(s，2H)，4.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.5(br m，1H)，3.4(t，1H)，3.3(m，1H)，2.9(s，1H)，2.0(m，4H)，1.2(q，2H)，1.15(q，2H)。
步驟6{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羥基乙氧基]-環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯
將26g的{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羥基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸芐基酯和19.4g的二叔丁基二碳酸酯在300mL的乙醇中的溶液與3g的10％鈀-炭在1atm的氫氣下攪拌18小時。在通過過濾除去催化劑并減壓濃縮之后，通過與己烷研磨使產(chǎn)物結(jié)晶。減壓干燥得到24g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝354.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52(m，1H)，7.25(m，1H)，7.18(m，1H)，7.0(m，1H)，5.17(d，1H)，4.4(br s，1H)，3.7(d，1H)，3.4(m，2H)，3.3(m，1H)，2.9(s，1H)，2.0(d，4H)，1.43(s，9H)，1.4(m，2H)，1.15(q，2H)。
步驟7{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯 在30分鐘內(nèi)將18g的{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羥基乙氧基]-環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯在200mL的二氯甲烷中的溶液加入到在氮?dú)夥障聰嚢璧睦鋮s到-78℃的23g的三氟化二乙氨基硫在800mL二氯甲烷中的溶液中。使混合物在-78℃攪拌1小時，然后用100mL飽和碳酸鈉淬滅。攪拌15分鐘之后，分液。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的2％-25％乙酸乙酯梯度洗脫，得到12g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)7.45(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.06(m，1H)，5.15(dm，JH-F＝48Hz)，4.18(br s，1H)，3.65(復(fù)合m，2H)，3.42(br s，1H)，3.3(m，1H)，2.0(d，4H)，1.42(s，9H)，1.4(q，2H)，1.15(q，2H)。
步驟8反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己胺 將1g的{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯在10mL的4N HCl-二氧雜環(huán)己烷中的混合物在室溫下攪拌3小時，然后減壓濃縮至干燥?？赏ㄟ^在25mL的3N氫氧化鈉和3×25mL氯仿之間分配將白色結(jié)晶的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。進(jìn)一步在真空下干燥，得到0.72g的產(chǎn)物，為油狀物，其通過靜置結(jié)晶MS(m+1)＝256.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.45(m，1H)，7.3(m，1H)，7.17(m，1H)，7.04(m，1H)，5.85(dd，JHF＝47Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.3(m，1H)，2.7(m，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，2H)，1.3(m，2H)，1.05(m，2H)。
步驟9N-{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己基}-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在氮?dú)庀聦?.52g的反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]-環(huán)己胺鹽酸鹽、0.46g的4-氯-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1g的粉狀碳酸鈉在25mL的異丙醇中的混合物加熱到80℃過夜。將混合物冷卻，過濾并將固體用3×50mL的10％甲醇-氯仿洗。將合并的提取液減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的50％-100％乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.82g的產(chǎn)物，為白色固體MS(m+1)＝458.4。
步驟10反式-[4-(2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 將0.82g的N-{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己基}-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺在75mL的異丙醇和2mL的12N HCl中的混合物加熱到90℃共1小時，冷卻并減壓濃縮至干燥。將固體殘余物與50mL的乙醚研磨并過濾。將固體鹽酸鹽溶解于100mL的甲醇和2mL的濃氨水中并再次濃縮至干燥。將得到的殘余物用100mL氯仿提取，過濾并在減壓下濃縮至干燥。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用乙酸乙酯中的5％-10％甲醇梯度洗脫，得到0.67g的產(chǎn)物，為白色固體MS(m+1)＝374.43；1H NMR 8.4(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，5.85(m，JHF＝47Hz，1H)，3.8(m，3H)，3.42(br s，1H)，2.25(d，2H)，2.18(d，2H)，1.58(q，2H)，1.4(br m，2H)。
可以通過在ChiralPak AD上的無梯度洗脫拆分為純的對映異構(gòu)體，用1mL/分鐘的20％的甲醇-異丙醇洗脫。
反式-[4-((2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺[α]D25℃＝-22.3°(c＝1，MeOH)MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，5.85(m，JHF＝47Hz，1H)，3.8(m，3H)，3.42(br s，1H)，2.25(d，2H)，2.18(d，2H)，1.58(q，2H)，1.4(br m，2H)。
反式-[4-((2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺[α]D25℃＝-22.3°(c＝1，MeOH)MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，5.85(m，JHF＝47Hz，1H)，3.8(m，3H)，3.42(br s，1H)，2.25(d，2H)，2.18(d，2H)，1.58(q，2H)，1.4(br m，2H)。
實(shí)施例12反式-[4-(2-氟代-2-(2-甲基苯基)-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1反式-[4-(2-(2-甲基苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯
使用實(shí)施例11步驟4所述的方法，從反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯和2-甲基苯基硼酸得到產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝456.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3(m，2H)，7.2(m，7H)，7.05(m，3H)，6.85(m，2H)，6.66(s 1H)，5.05(s，2H)，4.55(s，1H)，4.28(s，2H)，3.5(m，1H)，3.42(s，3H)，3.3(m，1H)，2.0(m，4H)，1.4(dd，2H)，1.15(dd，2H)。
步驟2反式-[4-(2-氟代-2-(2-甲基苯基)-乙氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 使用實(shí)施例11步驟5所述的方法，從反式-[4-(2-(2-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯得到產(chǎn)物，為白色固體MS(m+1)＝370.4可以通過在ChiralPak AD上的無梯度洗脫拆分為純的對映異構(gòu)體，用1mL/分鐘的20％的甲醇-異丙醇洗脫。
實(shí)施例13順式-(4-苯乙氧基-環(huán)己基甲基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
步驟1順式-4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯 將10g的4-羥基苯甲酸乙酯、5mL的乙酸、0.8g的5％銠-氧化鋁和200mL的乙醇的混合物在55psi氫氣下?lián)u動48小時，過濾并減壓濃縮。將殘余物溶解在200mL甲苯中并再次減壓濃縮，以除去乙酸。真空干燥過夜，得到11g的產(chǎn)物，其主要是順式(通過HPLC測定為83∶17的順式∶反式)，為無色油狀物MS(m+1)＝173.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)4.1(dd，2H)，3.9(m，順式異構(gòu)體，0.85H)，3.6(m，反式異構(gòu)體，0.15H)，2.4和2.2(m，1H)，2.0(m，2H)，1.62(m，6H)，1.2(t，3H)。
步驟2順式-4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-環(huán)己烷羧酸乙酯 將3g的順式-4-羥基-環(huán)己烷羧酸乙酯、3g的咪唑、33g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和6mL的DMF的混合物在惰性氣氛下攪拌過夜。將混合物用250mL的水稀釋并提取到3×50mL乙醚中。將合并的乙醚提取液用2×50mL的水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥過夜，得到4.5g的產(chǎn)物，為無色的油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)4.1(dd，2H)，3.58(m，順式異構(gòu)體，0.85H)，2.2(m，1H)，1.95(m，4H)，1.6(m，1H)，1.5(m，1H)，1.22(m，6H)，0.9(s，9H)，0.04(s，6H)。
步驟3順式-2-(4-苯乙氧基)-環(huán)己烷羧酸乙酯 使用上述實(shí)施例1步驟3的方法，從4g的順式-4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-環(huán)己烷羧酸乙酯得到3g的無色樹脂狀物MS(m+1)＝277.2。
步驟4順式-(4-苯乙氧基-環(huán)己基)甲醇 向攪拌的冰冷卻的3g的順式-2-(4-苯乙氧基)-環(huán)己烷羧酸乙酯在50mL的THF中的溶液中加入10mL的1M的氫化鋰鋁-THF溶液。使混合物升溫到室溫并攪拌1小時，然后在冰浴中冷卻并通過連續(xù)加入0.5mL的水、0.5mL的1N氫氧化鈉和1.5mL的水淬滅。攪拌30分鐘之后，將混合物過濾，用2×25mL的乙酸乙酯洗并將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮MS(m+1)＝235.2，1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.35(m，1H)，3.25(m，2H)，2.8(t，2H)，1.85(d，2H)，1.6-1.2(復(fù)合m，7H)。
步驟5順式-2-(4-苯乙氧基-環(huán)己基)-甲基胺
在10分鐘內(nèi)向攪拌的冰冷卻的1.2g的順式-(4-苯乙氧基-環(huán)己基)甲醇和1.5mL的三乙胺在60mL的二氯甲烷中的溶液中滴加1.5mL的甲磺酰氯。將混合物攪拌30分鐘，然后減壓濃縮并用50mL的乙醚稀釋，用25mL的10％HCl、25mL的水、25mL的飽和碳酸鈉洗。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗制的甲磺酸酯，1.6g，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，4.0(d，2H)，3.6(m，3H)，3.0(s，3H)，2.85(t，2H)，1.95(d，2H)，1.8-1.2(復(fù)合m，9H)。將甲磺酸酯溶解在20mL的DMF中并與2g的疊氮化鈉加熱到80℃回流過夜，冷卻，過濾并減壓濃縮(浴溫＝60℃)，以除去大部分DMF。將殘余物用50mL乙醚稀釋并用2×50mL的水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗制的疊氮化物，1.5g，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.56(m，1H)，3.1(d，2H)，2.95(t，2H)，1.95(d，2H)，1.8-1.2(復(fù)合m，9H)。向攪拌的冰冷卻的粗制疊氮化物在12mL乙醇中的溶液中加入0.3g的硼氫化鈉，然后加入0.9g的六水合氯化鎳。將得到的黑色混合物攪拌2小時，用50mL飽和碳酸鈉稀釋，并用3×50mL的氯仿提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥得到1.45g的粘稠的油狀物MS(m+1)＝235.2，1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.55(m，1H)，2.88(t，2H)，1.85(d，2H)，1.7-1.2(復(fù)合m，7H)。
步驟6順式-(4-苯乙氧基-環(huán)己基甲基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
將0.3g的順式-2-(4-苯乙氧基-環(huán)己基)-甲基胺、0.2g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的異丙醇和0.2mL的N，N-二異丙基-乙基胺的混合物加熱到80℃并維持12小時。將混合物冷卻并減壓濃縮，通過制備TLC(使用80∶20∶5的THF∶乙醚∶NH4OH洗脫)純化和通過制備反相色譜法在ChiralPak AD上純化(用80∶20的己烷(0.1％二乙基胺)∶乙醇洗脫)得到0.22g產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體。MS(m+1)＝352.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.55(m，1H)，3.5(m，2H)，2.85(t，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，1H)，1.8-1.5(m，5H)，1.4(m，4H)。
實(shí)施例14反式-(4-苯乙氧基甲基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1順式-4-甲磺?；趸?環(huán)己烷羧酸乙酯 在10分鐘內(nèi)向攪拌的冰冷卻的1.8g的順式-4-羥基-環(huán)己烷羧酸乙酯和2.8mL的三乙胺在25mL的二氯甲烷中的溶液中滴加0.85mL的甲磺酰氯。將混合物攪拌30分鐘，然后減壓濃縮并用50mL的乙醚稀釋，用25mL的10％HCl、25mL的水、25mL的飽和碳酸鈉洗。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗制的甲磺酸酯，2.5g，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(400MHz，CDCl3)4.92(m，1H)，4.15(q，2H)，3.02(s，3H)，2.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.92(m，2H)，1.62-1.4(復(fù)合m，4H)。
步驟2順式-4-甲磺酸4-羥甲基-環(huán)己酯 向攪拌的2.5g的順式-4-甲磺?；趸?環(huán)己烷羧酸乙酯在30mL的1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入10mL的1M硼氫化鋰-THF。將混合物攪拌過夜，然后在冰浴中冷卻并通過小心地加入100mL的2N HCl淬滅，并提取到3×50mL的乙酸乙酯中。合并提取液并用25mL的飽和碳酸鈉洗，硫酸鎂干燥，用50mL的甲苯稀釋并減壓濃縮。粗制羥基-甲磺酸酯，1.8g，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(400MHz，CDCl3)5.0(m，1H)，4.15(m，1H)，3.6(m，2H)，3.02(s，3H)，2.05(m，2H)，1.92(m，1H)，1.6(復(fù)合m，4H)，1.4(dd，2H)。
步驟3順式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基-環(huán)己)酯 將1.8g的順式-4-甲磺酸4-羥基甲基-環(huán)己酯、1.7g的咪唑、1.8g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和4mL的DMF在惰性氣氛下攪拌過夜。將混合物用100mL的水稀釋并提取到3×25mL乙醚中。將合并的乙醚提取液用2×50mL的水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，使用己烷中5％到30％的乙酸乙酯的梯度洗脫，首先得到0.1g的反式異構(gòu)體，0.5g的混合級分，然后得到0.9g的純的順式產(chǎn)物，為無色的粘稠油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)5.0(m，1H)，3.4(d，2H)，3.0(s，3H)，2.05(m，2H)，1.6(m，5H)，1.4(m，2H)，0.9(s，9H)，0.02(s，6H)。
步驟4順式-甲磺酸4-苯乙氧基甲基-環(huán)己酯 使用上述實(shí)施例1步驟3所述的方法(使用己烷中的10％-35％乙酸乙酯洗脫)，從0.9g的順式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基-環(huán)己酯、20mL的無水乙腈、2.6mL的三乙基硅烷、1.6mL的苯乙醛和0.25g的三溴化鉍得到0.8g的無色樹脂狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.2(m，5H)，5.0(m，1H)，3.62(t，2H)，3.28(d，2H)，3.0(s，3H)，2.88(t，2H)，2.05(m，2H)，1.65(m，4H)，1.58(m，1H)，1.4(m，2H)。
步驟5反式-4-苯乙氧基甲基-環(huán)己基胺 將攪拌下0.8g的順式-甲磺酸4-苯乙氧基甲基-環(huán)己酯、10mL的DMF和1.8g的疊氮化鈉的混合物加熱到80℃回流過夜，冷卻，過濾，并減壓濃縮(浴溫＝60℃)以除去大部分的DMF。將殘余物用50mL乙醚稀釋并用2×50mL的水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗制的反式-疊氮化物，0.8g，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25-7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.2(重疊的m，3H)，2.87(t，2H)，2.05(d，2H)，1.82(d，2H)，1.56(m，1H)，1.3(m，2H)，1.0(dd，2H)。
將0.8g的粗制的疊氮化物和0.2g的10％鈀-炭在50mL的乙醇中的混合物在1atm的氫氣下攪拌4小時，過濾并減壓濃縮。真空干燥得到0.8g的粘稠油狀物MS(m+1)＝235.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25-7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.22(d，2H)，2.88(t，2H)，2.6(m，1H)，1.84(d，2H)，1.8(d，2H)，1.5(m，1H)，1.0(m，4H)。
步驟6反式-(4-苯乙氧基甲基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 將0.13的反式-4-苯乙氧基甲基-環(huán)己基胺(化合物45)、0.08的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的異丙醇和0.1mL的N，N-二異丙基-乙基胺的混合物加熱到80℃，持續(xù)12小時。將混合物冷卻并減壓濃縮，通過制備TLC純化，使用90∶10的THF∶NH4OH洗脫，得到0.15g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體。MS(m+1)＝352.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3-7.2(m，5H)，3.62(t，2H)，3.55(m，1H)，3.3(d，2H)，2.9(t，2H)，2.2(d，2H)，2.1(s，1H)，1.9(d，2H)，1.6(m，1H)，1.3(m，2H)，1.2(dd，2H)。
實(shí)施例15順式-3-苯基-1-{3-[2-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-環(huán)丁基}-丙烷-1-醇
步驟13-叔丁氧羰基亞甲基環(huán)丁烷羧酸 將1.2g的環(huán)丁酮-3-羧酸(Pigou P.E.；Shiesser，C.H.；J.Org.Chem.，53，3841-3，1988)、2.8g的膦酸乙酸叔丁基二甲基酯(tert-butyl-dimethyl phosphono-acetate)、1.0g的已經(jīng)在真空下在120℃下干燥30分鐘的氫氧化鋰、6g的活化(在微波爐中加熱，然后在真空下干燥1小時)4A分子篩粉末和50mL的THF的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?4小時，冷卻，用100mL的乙酸乙酯和100mL的1N HCl稀釋，并通過硅藻土過濾。分液并將水層用4×mL的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取液用50mL的甲苯稀釋并減壓濃縮。真空干燥過夜，得到2g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)5.5(s，1H)，3.9-3.0(復(fù)合m，4H)，1.42(s，9H)。
步驟2順式-3-叔丁氧羰基甲基-環(huán)丁烷羧酸 將2g的3-叔丁氧羰基亞甲基-環(huán)丁烷羧酸、150mL的乙醇、0.5g的5％鉑-炭和200mL的乙醇的混合物在1atm的氫氣下攪拌48小時過夜，過濾并用20mL甲苯稀釋并減壓濃縮。真空干燥過夜，得到2g的產(chǎn)物，其主要是無色的油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)10.2(brs，1H)，3.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.38(m，4H)，2.0(dd，2H)，1.4(s，9H)。
步驟3順式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-環(huán)丁基]-乙酸叔丁基酯 在5分鐘內(nèi)向冰冷卻的1.74g的順式-3-叔丁氧羰基甲基-環(huán)丁烷羧酸、3mL的N-甲基哌啶和50mL的二氯甲烷的溶液中滴加1.7mL的氯甲酸異丁基酯。又過5分鐘之后，加入1.6g的N-甲基-N-甲氧基-胺鹽酸鹽并使混合物攪拌過夜升溫。將得到的混合物用100mL的二氯甲烷稀釋，用100mL的水、100mL的0.1N HCl、50mL的飽和碳酸鈉洗，并用硫酸鎂干燥。將溶液用50mL甲苯稀釋并減壓濃縮。真空干燥過夜，得到2.08g產(chǎn)物，為無色的粘稠油狀物MS(m+1)＝258.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.16(s，3H)，2.35(d，2H)，2.0(dd，1H)，1.4(s，9H)。
步驟4順式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-環(huán)丁基]-乙酸 向冰冷卻的2g的順式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-環(huán)丁基]-乙酸叔丁基酯在25mL的二氯甲烷中的溶液中加入10mL的三氟乙酸。使混合物升溫并攪拌2小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在3×50mL甲苯中并重復(fù)地減壓濃縮，以除去三氟乙酸。真空干燥過夜，得到1.6g的產(chǎn)物，為無色油狀物MS(m+1)＝202.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.0(br s，1H)，3.62(s，3H)，3.18(s，3H)，2.65(m，1H)，2.5(重疊的d和m，3H)，2.4(dd，1H)，2.0(，m，2H)。
步驟5順式-3-(2-羥基-乙基)-環(huán)丁烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺 向冰冷卻的3.0g的順式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-環(huán)丁基]-乙酸在50mL的THF中的溶液中加入15mL的1M硼烷-THF。將混合物在冷卻浴中攪拌15分鐘，然后升溫并攪拌30分鐘。將反應(yīng)用25mL的10％HCl淬滅并提取到3×50mL的乙酸乙酯中。將合并的提取液用50mL的甲苯稀釋，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥過夜，得到1.8g的產(chǎn)物，為無色油狀物MS(m+1)＝188.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.6(t，2H)，3.18(s，3H)，2.35(m，1H)，2.3(m，3H)，1.984(dd，2H)，1.65(dd，2H)。
步驟6順式-{2-[3-甲氧基-甲基-氨基甲?；?-環(huán)丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯 在10分鐘內(nèi)向冰冷卻的1.8g的順式-3-(2-羥基-乙基)-環(huán)丁烷-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2.8mL的三乙胺在100mL的二氯甲烷中的溶液中滴加0.8mL的甲磺酰基氯。將混合物攪拌30分鐘，然后減壓濃縮并用50mL的乙醚稀釋，用25mL的10％HCl、25mL的水、25mL的飽和碳酸鈉洗。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗制的甲磺酸酯，2.6g，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(400MHz，CDCl3)4.2(t，2H)，3.62(s，3H)，3.2(m，1H)，3.18(s，3H)，3.0(s，3H)，2.42-2.2(復(fù)合m，3H)，2.0(m，2H)，1.98(dd，2H)。將甲磺酸酯溶解在30mL的DMF中并與6g的疊氮化鈉加熱到85℃回流過夜，冷卻，過濾并減壓濃縮(浴溫＝60℃)，以除去大部分的DMF。將殘余物用50mL乙醚稀釋并用2×50mL的水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗制的疊氮化物，1.5g，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.18(t，2H)，3.18(s，3H)，2.5-2.2(復(fù)合m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(dd，2H)。將1.2g的粗制的疊氮化物、1.5g的二叔丁基二碳酸酯、0.4g的10％鈀-炭和50mL的乙酸乙酯的混合物在1atm的氫氣下攪拌1小時，過濾，并減壓濃縮。真空干燥得到1.6g的粘稠油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的50％乙酸乙酯洗脫，得到1.2g的純的順式異構(gòu)體，為油狀物MS(m+1)＝287.7，1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.18(s，3H)，3.05(m，2H)，2.25(m，3H)，1.95(m，2H)，1.65(m，1H)，1.6(dd，2H)，1.42(s，9H)。
步驟7順式-{2-[3-(3-苯基-丙?；?-環(huán)丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯 向冰冷卻的0.6g的順式-{2-[3-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-環(huán)丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯在10mL的THF中加入9mL的新制備的0.7M苯乙基溴化鎂(在THF中從苯乙基溴和鎂屑制備)。在加熱并攪拌2小時之后，將反應(yīng)用25mL的10％檸檬酸淬滅，并提取到3×25mL的乙酸乙酯中。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥過夜，得到0.9g的粗產(chǎn)物，為無色油狀物MS(m+1)＝332.7，1HNMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.1(m，5H)，3.05(m，2H)，2.9(t，2H)，2.65(m，2H)，2.2(m，3H)，1.8(m，1H)，1.6-1.5(dd，2H)，1.42(s，9H)。
步驟8順式-{2-[3-(1-羥基-3-苯基-丙基)-環(huán)丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
向冰冷卻的0.9g的順式-{2-[3-(1-羥基-3-苯基-丙基)-環(huán)丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯在50mL的乙醇中的溶液中加入0.8g的硼氫化鈉。將其升溫并攪拌1小時，然后用20mL的10％檸檬酸淬滅，并提取到3×15mL的乙醚中。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥過夜，得到0.8g的產(chǎn)物，為無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.1(m，5H)，3.4(m，1H)，3.05(m，2H)，2.9(t，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2(m，4H)，1.8-1.5(m，5H)，1.42(s，9H)。
步驟9順式-1-[3-(2-氨基-乙基)-環(huán)丁基]-3-苯基-丙烷-1-醇鹽酸鹽 將0.8g的順式-{2-[3-(1-羥基-3-苯基-丙基)-環(huán)丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯和25mL的4N HCl-二氧雜環(huán)己烷的混合物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮至干燥并與50mL的5％乙醚-己烷研磨，將溶劑傾析掉。真空干燥得到0.8g的產(chǎn)物，為琥珀色樹脂狀物L(fēng)CMS(m+1)＝234.6。
步驟10順式-3-苯基-1-{3-[2-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-環(huán)丁基}-丙烷-1-醇
將0.2g的順式-1-[3-(2-氨基-乙基)-環(huán)丁基]-3-苯基-丙烷-1-醇鹽酸鹽、0.12g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的異丙醇和0.32mL的N，N-二異丙基-乙基胺的混合物加熱到80℃，持續(xù)12小時。將混合物冷卻并減壓濃縮，通過制備TLC純化，使用90∶10的CHCl3∶NH4OH洗脫，得到0.15g的產(chǎn)物，為白色固體。MS(m+1)＝352.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3-7.2(m，5H)，3.55(m，2H)，3.25(s，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2(m，2H)，2.1(ms，1H)，1.6(m，12H)?？梢酝ㄟ^在ChiralPak AD上的無梯度洗脫拆分為純的對映異構(gòu)體，用1mL/分鐘的80∶5∶5的0.1％三氟乙酸-己烷∶異丙醇∶甲醇洗脫。
實(shí)施例16反式，反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1反式，反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃和氮?dú)庀孪?-苯基丙基三苯基膦溴化物(3.05gm，6.60mmol)的THF(50mL)溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，2.40mL，6.00mmol)。使反應(yīng)升溫到0℃，在0℃維持1小時，冷卻到-78℃。然后加入反式-叔丁氧羰基-4-氨基-環(huán)己烷-甲醛(AlbanyMolecular Research)(1.0g)在THF(5mL)中的溶液，使反應(yīng)升溫到室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。將有機(jī)提取液用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮并將得到的油狀物在二氧化硅上進(jìn)行色譜分離，使用5-25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物，為澄清的油狀物，0.57gm，(40％)1H NMR400MHz(δ，CDCl3)δ7.30-7.24(m，2H)；7.20-7.14(m，3H)；5.32(m，1H)；5.17(t，1H)；4.38(br s，1H)；3.32(br s，1H)；2.65(t，2H)；2.32(dd，2H)；2.1-1.9(m，3H)；1.3-1.0(m，6H)；1.42(s，9H)。
步驟2反式，反式-4-(4-苯基-丁-1-烯基)環(huán)己基胺 在0℃和氮?dú)庀孪?.47g的反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯在4mL的二氯甲烷的溶液中加入2mL的三氟乙酸。將反應(yīng)進(jìn)行1小時，減壓濃縮。將得到的油狀物溶于二氯甲烷中并濃縮，得到油狀物，其不經(jīng)純化用于下一步LCMS(M+1)＝230。
步驟3反式，反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
將0.330g的反式-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-環(huán)己基-胺、0.222g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、0.376mL的二異丙基-乙基胺和1.0mL的二甲基-甲酰胺的混合物合并并將其在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)用乙酸乙酯(30mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。將乙酸乙酯提取液用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮為油狀物，并在二氧化硅上進(jìn)行色譜分離，使用乙酸乙酯到5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到粗產(chǎn)物，為泡沫(350mg，70％)。粗產(chǎn)物(60mg)使用C-18反相色譜法(含1％三氟乙酸的乙腈/水)純化，得到0.025g純的產(chǎn)物，為泡沫HRMS＝348.2173。
實(shí)施例17反式-[4-(4-苯基-丁基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 將0.100g的反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺和0.050g的10％鈀-炭在20mL的乙醇中的混合物在氫氣氛下攪拌18小時。將反應(yīng)過濾以除去催化劑，并減壓濃縮。通過C-18反相色譜法純化(0.1％三氟乙酸/水到0.1％三氟乙酸/乙腈)，得到0.200g的純的產(chǎn)物，為泡沫HRMS＝350.2324。
實(shí)施例18
(R和S)-反式-4-苯基-1-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-環(huán)己基]-丁烷-2-醇 從市售的反式-叔丁氧羰基-4-氨基-環(huán)己烷-乙醛(AlbanyMolecular Research)和過量的苯乙基溴化鎂開始，然后以類似于實(shí)施例15步驟7-10所述的方法制備MS(m+1)＝366.1實(shí)施例19(R和S)-順式-4-苯基-1-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-環(huán)己基]-丁烷-2-醇 從市售的順式-叔丁氧羰基-4-氨基-環(huán)己烷-乙醛(AlbanyMolecular Research)和過量的苯乙基溴化鎂開始，然后以類似于實(shí)施例15步驟7-10所述的方法制備MS(m+1)＝366.1。
實(shí)施例20順式-(4-苯乙氧基甲基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從反式-4-羥基-環(huán)己烷羧酸乙酯開始，以類似于實(shí)施例15所述的方法制備MS(m+1)＝352.1實(shí)施例21反式-[3-(苯基丙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和氫化肉桂醛(hydrocinnamaldehyde)開始，以類似于實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝352.1實(shí)施例22順式-[3-(苯基丙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從順式-(4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(從實(shí)施例3步驟3的產(chǎn)物順式(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯制備，通過用HCl-二氧雜環(huán)己烷處理，用氯甲酸芐基酯和叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯保護(hù))和氫化肉桂醛開始，以類似于制備化合物3-5所述的方法制備MS(m+1)＝352.1。
實(shí)施例23反式，反式-[4-(3-苯基-丙烯基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-叔丁氧羰基-4-氨基-環(huán)己烷-甲醛(Albany MolecularResearch)和3-苯基乙基三苯膦溴化物以類似于實(shí)施例16所述的方法制備MS(m+1)＝334.5。
實(shí)施例24反式-[4-(3-苯基-丙基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式，反式-[4-(3-苯基-丙烯基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(實(shí)施例24)開始，以類似于實(shí)施例17所述的方法制備MS(m+1)＝336.5。
實(shí)施例25
(R和S)反式-[4-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和苯基丙酮(P.L.Julian和J.J.Oliver，OrganicSyntheses Coll.Vol.II，391-393(1943))開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝352.2。
實(shí)施例26(R和S){4-[2-(2-氟代-苯基)-1-甲基-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和2-氟代苯基-丙酮以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝370.1。
實(shí)施例27(R和S){4-[2-(4-氟代-苯基)-1-甲基-乙氧基]-環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和4-氟代苯基-丙酮開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝370.1。
實(shí)施例28(R和S)[4-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和4-苯基-丙烷-2-酮開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝366.1。
實(shí)施例29(R和S)[4-(2-甲基-3-苯基-丙氧基)-環(huán)己基]-(IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和2-甲基-3-苯基丙醛開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝366.1。
實(shí)施例30(R和S)反式-[4-(21-甲基-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和氫化阿托醛開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝352.2。
實(shí)施例31反式-[4-(茚滿-2-基氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和2-茚滿酮開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝350.1。
實(shí)施例32反式-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基]環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺(74)
從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和2-茚滿酮開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝406.4。
實(shí)施例33順式和反式[4-(4-苯基-環(huán)己氧基)-反式-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和4-苯基丙酮開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝392.2。
實(shí)施例34(R)[4-(2-乙氧基-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和(R)O-乙基扁桃酸乙酯開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝382.3。
實(shí)施例35(S)[4-(2-乙氧基-2-苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和(S)O-乙基扁桃酸乙酯開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝382.3。
實(shí)施例36反式-[2，2-二苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和2，2-二苯基乙酸乙酯開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝414.4。
實(shí)施例37反式-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和2-甲氧基苯基乙酸乙酯開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝368.3。
實(shí)施例38反式-[2-五氟苯基-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和2，3，4，5，6-五氟苯基乙酸甲酯開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝428.2。
實(shí)施例39反式-(4-苯基甲基氧基-環(huán)己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮和苯甲醛開始，以實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝324.3。
實(shí)施例40反式-[4-(3-苯基-1-羥基-丙基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從反式-叔丁氧羰基-4-氨基-環(huán)己烷-甲醛(Albany MolecularResearch)和苯乙基溴化鎂開始，以實(shí)施例18所述的方法制備MS(m+1)＝352.3。
實(shí)施例41反式-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-環(huán)己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-環(huán)己基)-異吲哚-1，3-二酮(和苯氧基乙酸乙酯)開始，以類似于實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝354.2。
實(shí)施例42(3R，1R和3S，1S)(3-苯基乙氧基-環(huán)戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從外消旋的反式-3-氨基環(huán)戊醇開始，使用實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝324.2。
實(shí)施例43(3S，1R和3R，1S)(3-苯基乙氧基-環(huán)戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從外消旋的順式-3-氨基環(huán)戊醇開始，使用實(shí)施例1所述的方法制備MS(m+1)＝324.2。
實(shí)施例44(3R，1R，2′R或2′S和3S，1S，2′R或2′S)-(3-(2′-氟代-2′-苯基-乙氧基-環(huán)戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從外消旋的反式-3-氨基環(huán)戊醇開始，使用實(shí)施例2所述的方法制備MS(m+1)＝342.3。
實(shí)施例45(3R，1S，2′R或2′S和3S，1R，2′R或2′S)-(3-(2′-氟代-2′-苯基-乙氧基-環(huán)戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 從外消旋的順式-3-氨基環(huán)戊醇開始，使用實(shí)施例2所述的方法制備MS(m+1)＝342.3。
實(shí)施例46(3R，1R和3S，1S)-(3-(2′，2′-二氟-2′-苯基-乙氧基-環(huán)戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
從外消旋的順式-3-氨基環(huán)戊醇，使用實(shí)施例3所述的方法制備MS(m+1)＝360.2。
實(shí)施例47(3R，1S和3S，1R)-(3-(2′，2′-二氟-2′-苯基-乙氧基-環(huán)戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(89) 從外消旋的反式-3-氨基環(huán)戊醇開始，使用實(shí)施例3所述的方法制備MS(m+1)＝360.2。
實(shí)施例48(±)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}丙烷-1-醇 步驟1順式-4-(叔丁氧羰基)環(huán)己烷羧酸
步驟1.(使用JCS Perkin I，1999，25，3023中用于反式異構(gòu)體的方法)將順式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸(TCI)(24.1g，140mmol)、甲酸丁酯(700ml，623g，6.10mol，43.5當(dāng)量)和Dowex 50Wx2樹脂(50-100目，140g)在辛烷(700ml)中的混合物在氮?dú)庀略?10℃的油浴中攪拌24小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度。從樹脂傾析掉上清液溶液。將樹脂用乙酸乙酯∶己烷(1∶1，5×150ml))洗并將洗液加入到上清液中。將溶液減壓蒸發(fā)，將得到的殘余物用甲苯(25ml)稀釋，減壓蒸發(fā)并干燥，得到粗制的順式-4-(丁氧羰基)環(huán)己烷羧酸(36.5g)，為黃色油狀物，1H NMR(CDCl3)4.08(2H，m)，2.53(1H，m)，2.46(1H，m)，1.92(4H，m)，1.70(4H，m)，1.61(2H，m)，1.38(2H，m)，0.93(3H，t，J 7Hz)。
步驟2順式-4-(羥基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯 在20分鐘內(nèi)向在冰浴中的粗制順式-4-(叔丁氧羰基)環(huán)己烷羧酸(36.5g)在干燥四氫呋喃(300ml)中的溶液中滴加1.0M的硼烷-四氫呋喃(150ml，150mmol)溶液。除去冰浴并將溶液環(huán)境溫度下攪拌三小時。向攪拌的溶液中滴加水(200ml)，將混合物攪拌另外的15分鐘并加入碳酸鉀(7.5g)。將混合物用乙醚(500ml)稀釋并分液。有機(jī)層用鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(32.38g)，為淺黃色的油狀物。粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90增加到50∶50)洗脫。第一個洗脫的化合物為順式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸二丁基酯(MS.285.3(M+1)，3.92g，10％)，隨后是順式-4-(羥基甲基)-環(huán)己烷羧酸丁酯(23.97g，75％)，為淺黃色油狀物1H NMR(CDCl3)4.08(2H，t，J 7Hz)，3.50(1H，t，J 7Hz)，2.56(1H，m)，2.02(2H，m)，1.52-1.65(7H，m)，1.26-1.41(5H，m)，0.94(3H，t，J 7Hz)。MS.215.3(M+1)。
步驟3順式-4-{[(甲基磺酰基)氧基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸丁酯
在氮?dú)庀略?0分鐘內(nèi)向在冰浴中冷卻的順式-4-(羥基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯(25.06g，117mmol)和三乙胺(24.3ml，17.8g，176mmol)在二氯甲烷(600ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(13.6ml，16.1g，140mmol)。將溶液攪拌18小時，同時從0℃升溫到環(huán)境溫度。加入另外的三乙胺(2ml，1.5g，14mmol)和甲磺酰氯(1ml，1.5g，13mmol)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌四小時。將混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋，用1N鹽酸(300ml)、水(300ml)和半飽和的碳酸鈉溶液(300ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的順式-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}環(huán)己烷羧酸丁酯(35.31g)，為橙色油狀物1HNMR(CDCl3)4.08(4H，m)，3.00(3H，s)，2.59(1H，m)，2.05(2H，m)，1.86(1H，m)，1.52-1.69(6H，m)，1.31-1.43(4H，m)，0.94(3H，m)。MS.293.3(M+1)。
步驟4順式-4-(疊氮基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯 向粗制的順式-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}-環(huán)己烷羧酸丁酯(35.3g，117mmol)在二甲基甲酰胺(146ml)中的溶液中加入疊氮化鈉(30.4g，468mmol，4當(dāng)量)。將混合物在氮?dú)庀略?0℃攪拌8小時。將大約一半的二甲基甲酰胺蒸餾掉(80℃的油浴，3.5mm)。殘余物用水(750ml)稀釋并用乙醚(3×250ml)提取。將合并的提取液用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的順式-4-(疊氮基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯(26.80g，98％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)4.09(2H，t，J 7Hz)，3.17(2H，d，J 7Hz)，2.57(1H，m)，2.02(2H，m)，1.66-1.52(7H，m)，1.41-1.26(4H，m)，0.94(3H，t，J 7Hz).MS＝240(M+1)。
步驟5順式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯 將順式-4-(疊氮基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯(27.85g，116mmol)、6N鹽酸(39ml，234mmol)和10％鈀-炭(3.78g)在乙醇(500ml)中的混合物氫化(氫氣球)2.5天。通過硅藻土過濾除去催化劑。將濾餅用乙醇(3×50ml)洗并將濾液減壓濃縮，得到膠狀物。將膠狀物溶解在水(250ml)中并用乙醚(250ml)洗。用10N氫氧化鈉溶液將水層堿化到pH10并用乙酸乙酯(3×250ml)提取。將乙酸乙酯層用水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到順式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯(15.25g，62％)，為膠狀物1HNMR(CDCl3)4.08(2H，t，J 7Hz)，2.57(2H，d，J 8Hz)，2.02(2H，m)，1.66-1.51(6H，m)，1.45-1.23(5H，m)，0.94(3H，t，J 7Hz)。MS214.2(M+1)。
步驟6順式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]-甲基}-環(huán)己烷羧酸丁酯 在氮?dú)夥障略?0分鐘內(nèi)向順式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸丁酯(15.32g，71.8mmol)在二氯甲烷(600ml)的溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(17.2ml，16.4g，75.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。將溶液用二氯甲烷(200ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(260g，理論產(chǎn)量22.5g)，為黃色油狀物。質(zhì)譜314.3(M+1)。
步驟7順式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]1-甲基}環(huán)己烷羧酸 在五分鐘內(nèi)向粗制的順式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷羧酸丁酯(28.4g，約79.3mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中滴加2N的氫氧化鈉溶液(400mmol)。將混合物在氮?dú)庀略诃h(huán)境溫度下攪拌18小時。將混合物減壓濃縮以除去甲醇。向含水的殘余物中加入甲基橙(1mg)并加入3N鹽酸以調(diào)節(jié)混合物到pH4。將混合物用乙酸乙酯(3×200ml)提取。將提取液用水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到順式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷羧酸(18.76g，92％)，為灰白色固體。MS258.3(M+1)。
步驟8[(順式-4-{[甲氧基(甲基)氨基]-羰基}-環(huán)己基)-甲基]氨基甲酸叔丁基酯 在氮?dú)庀孪蛟诒≈欣鋮s的順式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-環(huán)己烷羧酸(18.53g，72.0mmol)和N-甲基哌啶(21.9ml，17.8g，180mmol)在二氯甲烷(360ml)中的溶液中滴加氯甲酸甲酯(6.13ml，7.48g，79.2mmol)。將溶液在冷卻下攪拌15分鐘，并加入0，N-二甲基羥胺鹽酸鹽(8.43g，86.4mmol)。將混合物攪拌18小時，同時從冰浴溫度升溫到環(huán)境溫度。將混合物用10％檸檬酸溶液(100ml)、飽和碳酸鈉溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(15.30g，71％)，為黃色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行急驟柱色譜法純化，用50∶50到75∶25的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到[(順式-4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(13.76g，64％)，為淺黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)4.61(1H，br s)，3.68(3H，s)，3.17(3H，s)，3.11(2H，t，J 6.5Hz)，2.79(1H，m)，1.75(3H，m)，1.68-1.52(6H，m)，1.44(9H，s)。
步驟9{[順式-4-(3-苯基丙?；?環(huán)己基]-甲基}氨基甲酸叔丁基酯 在氮?dú)庀略谖宸昼妰?nèi)通過注射器向在冰浴中冷卻的[(順式-4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(4.51g，15.0mmol)在干燥四氫呋喃(15ml)中的溶液中滴加1M苯乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(60ml，60mmol，4當(dāng)量)。將混合物攪拌18小時，同時從冰浴溫度升溫到環(huán)境溫度。通過加入飽和氯化銨溶液(60ml)將反應(yīng)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(240ml)稀釋并分液。有機(jī)層用水(60ml)和鹽水(60ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(6.30g)，為黃色油狀物。將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行急驟柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(16∶84增加到25∶75)洗脫，得到{[順式-4-(3-苯基丙?；?環(huán)己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.50g，68％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.18(3H，m)，4.55(1H，br s)，2.99(2H，t，J 6.5Hz)，2.88(2H，t，J 7.5Hz)，2.75(2H，t，J 7.5Hz)，2.44(1H，m)，1.88(2H，m)，1.53(4H，m)，1.43(9H，s)，1.26(3H，t，J 7Hz)MS346.3(M+1)。
步驟10(±)-{[順式-4-(1-羥基-3-苯基丙基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
在氮?dú)庀孪蛟诒≈欣鋮s的{[順式-4-(3-苯基丙酰基)環(huán)己基]-甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.45g，10.0mmol)在乙醇(65ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.78g，21mmol)。將混合物在冰浴溫度攪拌二小時。通過加入飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)將反應(yīng)淬滅。將混合物減壓濃縮以除去乙醇。含水的殘余物用水(15ml)稀釋并用乙酸乙酯(3×60ml)提取兩次。將提取液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的(±)-{[順式-4-(1-羥基-3-苯基丙基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.64g，理論產(chǎn)量3.48g)，為無色的膠狀物。MS348.3(M+1)。
步驟11(±)-1-[順式-4-(氨基甲基)環(huán)己基]-3-苯基丙烷-1-醇 向在冰浴中冷卻的(±)-{[順式-4-(1-羥基-3-苯基丙基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.63g，約10mmol)在二氧雜環(huán)己烷(20ml)中的溶液中滴加4M氯化氫的二氧雜環(huán)己烷(20ml，80mmol)溶液。將溶液在冰浴溫度攪拌2小時，在環(huán)境溫度攪拌一小時，然后減壓濃縮。將固體殘余物溶解在二氯甲烷(200ml)中并加入10N氫氧化鈉(1.0ml，10mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌20分鐘，干燥(碳酸鈉和硫酸鈉)，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的(±)-1-[順式-4-(氨基甲基)環(huán)己基]-3-苯基丙烷-1-醇(2.71g，理論產(chǎn)量2.47g)，為黃色膠狀物，1H NMR(CDCl3)7.28(2H，m)，7.18(3H，m)，3.51(1H，m)，2.85(1H，m)，2.64(3H，m)，1.88(1H，m)，1.69(1H，m)，1.54-1.33(13H，m)。MS248.3(M+1)。
步驟12(±)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}丙烷-1-醇 將(±)-1-[順式-4-(氨基甲基)環(huán)己基]-3-苯基丙烷-1-醇(124mg，0.50mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(116mg，0.75mmol)和二異丙基乙基胺(0.175ml，1.0mmol)在2-丁醇(5ml)中的溶液回流攪拌18小時。將混合物減壓濃縮并將殘余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(183mg)，為黃色膠狀物。粗產(chǎn)物在2mm的硅膠制備板上進(jìn)行色譜純化，用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(10∶90∶1)洗脫，得到黃色泡沫(129mg)。將泡沫從乙酸乙酯結(jié)晶，濾出沉淀物并真空干燥，得到(±)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]-環(huán)己基}-丙烷-1-醇(123mg，67％)，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)11.5(1H，br s)，8.40(1H，s)，7.96(1H，s)，7.29(2H，m)，7.19(3H，m)，5.3(1H，br s)，3.63(2H，br s)，3.54(1H，m)，2.86(1H，m)，2.69(1H，m)，2.02(1H，m)，1.89(1H，m)，1.76-1.49(11H，m)。MS366.3(M+1)。
實(shí)施例49S-(-)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}丙烷-1-醇
實(shí)施例50R-(+)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}丙烷-1-醇 將外消旋的(±)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}丙烷-1-醇通過制備性手性HPLC(ChiralpakAD柱，5×50mm，在55分鐘內(nèi)梯度為己烷∶異丙醇∶二乙基胺(80∶20∶0.1到60∶40∶0.1)，80ml/min，在210nm為rt(-)46.1min，rt(+)53.7min)拆分。首先洗脫的對映體為S-(-)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}丙烷-1-醇(36mg)，從乙酸乙酯結(jié)晶后為灰白色固體MS＝366.3(M+1)。[α]D＝-20°(c＝0.246，甲醇)。洗脫的第二個異構(gòu)體為R-(+)-3-苯基-1-{順式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}丙烷-1-醇(37mg)，在從乙酸乙酯結(jié)晶后為淺黃色固體。MS＝366.3(M+1)。[α]D＝+19°(c＝0.233，甲醇)。
實(shí)施例51(±)-1-{4-順式-[(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}-3-苯基丙烷-1-醇
基本上采用上述實(shí)施例49中所述的方法，但是4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽替換4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，得到產(chǎn)物(±)-1-{4-順式-[(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]環(huán)己基}-3-苯基丙烷-1-醇(103mg，54％)，為淺黃色固體，1HNMR(CDCl3)11.6(1H，br s)，7.91(1H，s)，7.29(2H，m)，7.19(3H，m)，5.7(1H，br s)，3.62(2H，br s)，3.54(1H，m)，2.86(1H，m)，2.68(1H，m)，2.59(3H，s)，1.99(1H，m)，1.89(1H，m)，1.76-1.49(11H，m)。MS380.3(M+1)。
實(shí)施例52(±)-4-苯基-1-反式-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基]丁-1-醇 步驟1順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己烷羧酸四氫吡喃-2-基酯
向順式-4-羥基環(huán)己烷羧酸(2.88g，20.0mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(5.49ml，5.05g，60.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中加入對甲苯磺酸吡啶鹽(0.50g，2.0mmol)。將混合物在氮?dú)庀略诃h(huán)境溫度攪拌2.5天。將混合物用乙醚(300ml)稀釋，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，以得到粗產(chǎn)物(6.68g)，為黃色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行急驟柱色譜法純化，用10∶90到50∶50的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己烷羧酸四氫吡喃-2-基酯(5.35g，86％)，為無色油狀物MS＝313.1(M+1)。
步驟2[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]-甲醇 在氮?dú)庀略?0分鐘內(nèi)向1M的氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(19ml，19mmol)中滴加4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己烷羧酸四氫吡喃-2-基酯(5.94g，19.0ml)的四氫呋喃溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。通過小心地滴加水(19ml)、隨后滴加3N氫氧化鈉溶液和水(52ml)將反應(yīng)淬滅。通過過濾除去無機(jī)固體并用四氫呋喃(20ml)洗，然后用乙醚(50ml)洗。將濾液分液并將水層用乙酸乙酯(3×200ml)提取。將合并的有機(jī)層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(4.90g)，為無色的油狀物。將粗產(chǎn)物通過硅膠墊過濾，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脫，得到[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]甲醇(4.06g，100％)，為無色油狀物1H NMR(CDCl3)4.66(1H，m)，3.90(2H，m)，3.50(3H，m)，1.84(3H，m)，1.70(1H，m)，1.56-1.35(12H，m)。
步驟3順式-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己烷甲醛
向在環(huán)境溫度的水浴中冷卻的攪拌的氯鉻酸吡啶(6.60g，30.6mmol)和粉狀4A分子篩(8.5g)在二氯甲烷(75ml)中的混合物中滴加[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]甲醇(3.64g，17.0mmol)的二氯甲烷溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。加入乙醚(600ml)并從固體殘余物傾析掉上清液。殘余物用乙醚(3×100ml)洗。將合并的上清液通過硅膠短柱過濾并將柱用乙醚洗。將濾液減壓蒸發(fā)，得到粗制的順式-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)己烷甲醛(3.27g，91％)，為黃色油狀物1H NMR(CDCl3)9.64(1H，s)，4.68(1H，m)，3.85(2H，m)，3.49(1H，m)，2.27(1H，m)，1.99-1.52(14H，m)。
步驟4(±)-4-苯基-1-[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]丁-1-醇 在5分鐘內(nèi)通過注射器向氮?dú)庀卤≈欣鋮s的順式-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環(huán)己烷甲醛(1.06g，5.0mmol)的干燥四氫呋喃(5ml)溶液中滴加05M的苯基丙基溴化鎂-四氫呋喃溶液(12ml，6mmol)。將混合物在冰浴溫度下攪拌2小時。通過加入飽和氯化銨溶液(25ml)將反應(yīng)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并分層。將有機(jī)層用水(25ml)和鹽水(25ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(1.56g)，為黃色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行急驟柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(從5∶95增加到50∶50)洗脫，得到(±)-4-苯基-1-[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]丁-1-醇，0.87g，52％)，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.27(2H，m)，7.19(3H，m)，4.65(1H，m)，3.90(2H，m)，3.48(2H，m)，2.63(2H，m)，1.91(4H，m)，1.69(2H，m)，1.65-1.31(14H，m)。
步驟5(±)-乙酸4-苯基-1-[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]-丁酯
向氮?dú)庀略诒≈欣鋮s的(±)-4-苯基-1-[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]丁-1-醇(0.83g，2.5mmol)、三乙胺(0.42ml，0.30g，3.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入乙酸酐(0.28ml，0.31g，3.0mmol)。將溶液在冰浴溫度下攪拌4小時。將溶液用二氯甲烷(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(0.955g)，為無色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行急驟柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90增加到50∶50)洗脫，得到(±)-乙酸4-苯基-1-[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]丁酯(0.765g，82％)，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.17(3H，m)，4.83(1H，s)，4.64(1H，m)，3.88(2H，m)，3.48(1H，m)，2.61(2H，m)，2.05(3H，s)，1.88(3H，m)，1.71-1.30(16H，m)。
步驟6(±)-乙酸1-(4-順式-羥基環(huán)己基)-4-苯基丁酯 向(±)-乙酸4-苯基-1-[4-順式-(四氫吡喃-2-基氧基)環(huán)己基]丁酯(0.712g，1.90mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中加入對甲苯磺酸吡啶鹽(0.050g，0.20mmol)并將混合物在氮?dú)庀略?5℃攪拌四小時。將混合物減壓濃縮并將殘余物在硅膠上進(jìn)行急驟柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90增加到75∶25)洗脫，得到(±)-乙酸1-(4-順式-羥基環(huán)己基)-4-苯基丁酯(0.40g，72％)，為無色油狀物。1HNMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.18(3H，m)，4.84(1H，d，J 4Hz)，4.01(1H，s)，2.61(2H，m)，2.05(3H，s)，1.76(2H，m)，1.66-1.47(11H，m)，1.21(1H，m)。
步驟7(±)-乙酸1-(4-順式-甲磺?；趸h(huán)己基)-4-苯基丁酯 在氮?dú)庀孪?±)-乙酸1-(4-順式-羥基環(huán)己基)-4-苯基丁酯(0.363g，1.25mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.118ml，0.175g，1.52mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(30ml)和1N的氫氧化鈉溶液(10ml)之間分配并分液。將有機(jī)層用水(10ml)和鹽水(10ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(0.447g)，為無色的油狀物。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠墊過濾，用乙酸乙酯∶己烷(33∶67)洗脫，得到(±)-乙酸1-(4-順式-甲磺?；趸h(huán)己基)-4-苯基丁酯(0.447g，97％)，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.17(3H，m)，4.97(1H，s)，4.83(1H，m)，3.00(3H，s)，2.61(2H，m)，2.10(2H，m)，2.05(3H，s)，1.67-1.53(9H，m)，1.45(2H，m)。
步驟8(±)-乙酸1-(4-反式-疊氮基環(huán)己基)-4-苯基丁酯 向(±)-乙酸1-(4-順式-甲磺?；趸h(huán)己基)-4-苯基丁酯(405mg，1.1mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入疊氮化鈉(215mg，3.3mmol)。將混合物在氮?dú)庀略?0℃下攪拌二小時。將混合物用水(15ml)稀釋并用乙醚(3×25ml)提取。將提取液用水(15ml)和鹽水(15ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(341mg)，為黃色油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行急驟柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95增加到20∶80)洗脫，得到(±)-乙酸1-(4-反式-疊氮基環(huán)己基)-4-苯基丁酯(276mg，80％)，為無色油狀物1HNMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.16(3H，m)，4.80(1H，m)，3.19(1H，m)，2.60(2H，m)，2.05(3H，s)，2.03(2H，m)，1.77(2H，m)，1.55(4H，m)，1.48(1H，m)，1.29(2H，m)，1.09(2H，m)。
步驟9(±)-1-(4-反式-疊氮基環(huán)己基)-4-苯基丁-1-醇 將(±)-乙酸1-(4-反式-疊氮基環(huán)己基)-4-苯基丁酯(240mg，0.76mmol)在甲醇(2ml)和3N氫氧化鈉溶液(1.3ml，3.9mmol)中的溶液在70℃在氮?dú)庀聰嚢?8小時。將混合物減壓下部分濃縮。將含水的殘余物在乙酸乙酯(40ml)和水(10ml)之間分配并分液。將有機(jī)層用水(10ml)和鹽水(10ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的(±)-1-(4-反式-疊氮基環(huán)己基)-4-苯基丁-1-醇(201mg 97％)，為無色的油狀物1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.19(3H，m)，3.41(1H，m)，3.20(1H，m)，2.64(2H，m)，2.05(2H，s)，1.91(1H，m)，1.82(1H，m)，1.73(1H，m)，1.65(1H，m)，1.54-1.40(3H，m)，1.34-1.09(5H，m)。
步驟10(±)-1-(4-反式-氨基環(huán)己基)-4-苯基丁-1-醇 將(±)-1-(4-反式-疊氮基環(huán)己基)-4-苯基丁-1-醇(164mg，0.60mmol)和10％鈀-炭(60mg)在甲醇(6ml)中的混合物氫化(氫氣球)18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。將濾餅用乙醇(3×5ml)洗并將濾液減壓濃縮，得到白色固體(151mg)。將固體在2mm的硅膠制備板上進(jìn)行色譜純化，用甲醇∶二氯甲烷∶氫氧化銨(20∶80∶2)洗脫，得到白色固體(124mg)。將固體用乙酸乙酯(2ml)研磨，過濾，干燥，得到(±)-1-(4-反式-氨基環(huán)己基)-4-苯基丁-1-醇(124mg，84％)，為白色固體MS＝248.2(M+1)。
步驟11(±)-4-苯基-1-反式-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基]丁-1-醇 基本上采用上述實(shí)施例49中所述的方法，但是(±)-1-(4-反式-氨基環(huán)己基)-4-苯基丁-1-醇替換(±)-1-[順式-4-(氨基甲基)環(huán)己基]-3-苯基丙烷-1-醇，得到產(chǎn)物(±)-4-苯基-1-反式-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基]丁-1-醇(14mg，39％)，為淺黃色固體1H NMR(CDCl3)9.2(1H，br s)，8.33(1H，s)，7.95(1H，s)，7.29(2H，m)，7.20(3H，m)，5.2(1H，br s)，3.7(1H，br s)，3.47(1H，m)，2.67(2H，m)，2.25(2H，m)，1.99(1H，m)，1.82(2H，m)，1.68-1.24(9H，m)。MS＝366.1(M+1)。
實(shí)施例53反式-{4-[2-(2-氯苯基)乙氧基]環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺 基本上采用上述實(shí)施例1中所述的方法，但是使用2-氯苯基乙醛，得到產(chǎn)物(12mg，32％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)11.5(1H，brs)，8.40(1H，s)，7.92(1H，s)，7.30(1H，m)，7.28(1H，m)，7.18(2H，m)，6.0(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.71(2H，t，J 7Hz)，3.34(1H，m)，3.03(2H，t，J 7Hz)，2.22(2H，d，J 11Hz)，2.10(2H，d，J 11Hz)，1.49(2H，m)，1.40(2H，m)。MS372.2(M+1)。
實(shí)施例54反式-{4-[2-(2-氯-6-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺 基本上采用上述實(shí)施例1中所述的方法，使用2-氯-6-氟代苯基乙醛，得到產(chǎn)物(15mg，38％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)11.7(1H，br s)，8.41(1H，s)，7.92(1H，s)，7.15(2H，m)，6.97(1H，m)，5.9(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.66(2H，t，J 7.5Hz)，3.38(1H，m)，3.09(2H，m)，2.21(2H，d，J 13Hz)，2.09(2H，d，J 11Hz)，1.49(2H，m)，1.40(2H，m)。MS390.2(M+1)。
實(shí)施例55反式-{4-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺 基本上采用上述實(shí)施例1中所述的方法，但使用2，6-二氯苯基乙醛，得到產(chǎn)物(12mg，29％)，為淺黃色固體1H NMR(CDCl3)11.4(1H，br s)，8.40(1H，s)，7.93(1H，s)，7.28(2H，m)，7.10(1H，t，J8Hz)，5.9(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.67(2H，t，J 8Hz)，3.39(1H，m)，3.26(2H，t，J 8Hz)，2.23(2H，d，J 13Hz)，2.12(2H，d，J10Hz)，1.52(2H，m)，1.40(2H，m)。MS407.2(M+1)。
實(shí)施例56反式-{4-[2-(2-溴苯基)乙氧基]環(huán)己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺 基本上采用上述實(shí)施例1中所述的方法，但是使用2-溴苯基乙醛，得到產(chǎn)物(19.5mg，46％)，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)11.5(1H，br s)，8.41(1H，s)，7.92(1H，s)，7.54(1H，d，J 8Hz)，7.26(2H，m)，7.10(1H，m)，5.9(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.71(2H，t，J7Hz)，3.34(1H，m)，3.04(2H，t，J 7Hz)，2.22(2H，d，J 11Hz)，2.10(2H，d，J 10Hz)，1.49(2H，m)，1.39(2H，m)。MS417.2(M+1)。
實(shí)施例57(3R，1R和3S，1S)[3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 步驟1反式[3-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯
向攪拌的12g外消旋的[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯[使用實(shí)施例11步驟1和2所述方法從外消旋的反式1-氨基環(huán)戊醇制備]、10g的2-溴肉桂醛和200mL的無水乙腈溶液中加入1g的三溴化鉍，隨后在30分鐘內(nèi)加入10mL的三乙基硅烷。在室溫下攪拌另外的45分鐘之后，將反應(yīng)用200mL的飽和碳酸鈉淬滅。將混合物用3×100mL的乙酸乙酯提取，將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用己烷中的0％到25％乙酸乙酯梯度色譜法，得到14g產(chǎn)物，為結(jié)晶固體MS(m+2)＝432.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.6(d，2H)，7.3(m，8H)，7.0(s，1H)，5.1(s，2H)，4.7(brs，1H)，4.2(s，2H)，4.1(m，1H)，2.2(m，2H)，2.0(m，1H)，1.8(m，1H)，1.62(m，1H)，1.4(m，1H)。
步驟2反式[3-(3-苯基-2-對甲苯基-烯丙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯 在氮保護(hù)氣氛下將攪拌的10g的外消旋的反式[3-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯、4.7g的對甲苯基硼酸、160mg的鄰-聯(lián)苯基二環(huán)己基膦、52mg的醋酸鈀、4g的氟化鉀和25mL的無水四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌1小時，然后加熱到50℃，維持3小時。將混合物冷卻，用50mL的碳酸鈉稀釋并用3×100mL的乙酸乙酯提取。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用己烷中的0％到25％乙酸乙酯梯度色譜法，得到10.8g的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體MS(m+1)＝442.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(m，4H)，7.1(m，8H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.1(s，2H)，4.7(br s，1H)，4.2(s，2H)，4.1(m，1H)，2.37(s，3H)，2.2(m，2H)，1.986(m，1H)，1.78(m，1H)，1.62(m，1H)，1.4(m，1H)。
步驟3反式[3-(2-氧代-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯 向攪拌的冷卻到-78℃的10g的反式[3-(3-苯基-2-對甲苯基-烯丙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯在500mL的二氯甲烷中的溶液中分散來自臭氧發(fā)生器的臭氧物流，直到藍(lán)色持續(xù)存在。將過量的臭氧用氮?dú)馇逑粗钡剿{(lán)色消散，加入20mL的甲基硫醚。在30分鐘內(nèi)升溫到室溫之后，將溶液減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的5％-45％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到6.5g產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝368.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(m，2H)，7.1(m，5H)，7.0(m，2H)，5.1(s，2H)，4.7(m，1H)，4.2(s，2H)，4.1(m，1H)，2.35(s，3H)，2.2(m，2H)，1.95(m，1H)，1.74(m，1H)，1.6(m，1H)，1.4(m，1H)。
在Chiacel OJ HPLC柱上拆分，得到對映體[α]D25＝+3.5°，(c＝1，MeOH)和[α]D25＝-3.5°(c＝1，MeOH)。
步驟4反式[3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯 將7g反式[3-(2-氧代-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯和20mL的三氟化二乙氨基硫的混合物在氮保護(hù)氣氛下加熱到60℃，維持5小時。將混合物在冰浴中冷卻并用50mL飽和碳酸氫鈉淬滅。在攪拌1小時之后，將黑色的混合物用2×100mL的二氯甲烷提取，將提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的0％-25％乙酸乙酯梯度洗脫，并用含2％乙醚的己烷結(jié)晶，得到5.2g產(chǎn)物，為結(jié)晶固體MS(m-18)＝371.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42(dd，2H)，7.4(m，5H)，7.26(dd，2H)，5.17(s，2H)，5.0(m，1H)，4.2(m，1H)，4.07(m，1H)，3.8(t，J＝14Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.17(m，2H)，1.95(m，1H)，1.72(m，1H)，1.6(m，1H)，1.4(m，1H)。
步驟5反式3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基胺 將600mg的反式[3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐基酯和500mg的10％鈀-炭在25mL乙醇中的混合物在氫氣氛下攪拌2小時。通過過濾除去催化劑并減壓濃縮，得到400mg的產(chǎn)物，為油狀物MS(m+1)＝256.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.4(dd，2H)，7.22(dd，2H)，4.05(m，1H)，3.75(t，J＝14Hz，2H)，3.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)，2.0(m，2H)，1.62(m，1H)，1.5(m，1H)，1.24(m，1H)。
步驟6(3R，1R和3S，1S)[3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
將400mg的反式3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基胺、0.40g的4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和0.2mL的N，N-二異丙基乙基胺在25mL異丙醇中的混合物在氮?dú)庀录訜徇^夜。將混合物冷卻并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的0％-75％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到0.75g的產(chǎn)物，為白色固體MS(m+1)＝458.28。將固體在25mL的異丙醇和2mL的12N HCl中加熱到90℃，維持1小時，冷卻并減壓濃縮至干燥。將固體殘余物與50mL的乙醚研磨并過濾。將固體鹽酸鹽溶解于100mL的甲醇和2mL的濃氨水中，并再次濃縮至干燥。將得到的殘余物用100mL的5％甲醇-氯仿，過濾并減壓濃縮至干燥。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用乙酸乙酯中的0％-10％甲醇進(jìn)行梯度洗脫，得到0.58g的產(chǎn)物，為白色固體MS(m+1)＝374.4；1H NMR 8.3(s，1H)，7.98(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(d，2H)，4.6(br s，1H)，4.18(s，1H)，3.82(t，J＝14Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)，1.6(m，1H)。
可以通過在Chiralcel OJ上通過無梯度洗脫拆分為純的對映體，用1mL/分鐘的含0.1％二乙胺的25％乙醇-己烷洗脫。
(3S，1S)[3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺[α]D25℃＝+24.8°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR 8.3(s，1H)，7.98(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(d，2H)，4.6(br s，1H)，4.18(s，1H)，3.82(t，J＝14Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)，1.6(m，1H)。
(3R，1R)[3-(2，2-二氟-2-對甲苯基-乙氧基)-環(huán)戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺[α]D25℃＝-24.9°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR 8.3(s，1H)，7.98(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(d，2H)，4.6(br s，1H)，4.18(s，1H)，3.82(t，J＝14Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)，1.6(m，1H)。
實(shí)施例58N-{(1R，3R，4R)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-4-氟代環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟11-[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羥基環(huán)戊基]-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-4-乙烯基-1H-吡咯-2，5-二酮
向在冰浴中冷卻到0℃的攪拌的3.2g的反式4-(鄰苯二甲酰亞氨基環(huán)戊烯氧化物[如S.Barrett，P.O′Brien，H.ChristianSteffens，T.D.Towers和M.Voth，Tetrahedron，56(2000)9633-9640所述從環(huán)戊烯-3-醇制備]在100mL的二氯甲烷中的溶液中加入2mL的氟化氫-吡啶。在0℃下攪拌另外的2小時之后，將反應(yīng)用200mL的水淬滅。將水層用100mL的二氯甲烷提取，將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用己烷中的25％到80％乙酸乙酯梯度的色譜法，得到3.5g產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m)＝249.4；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.82(m，2H)，7.72(m，2H)，5.05(m，1H)，4.36(m，1H)，4.07(m，1H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)，2.08(m，1H)，1.94(m，1H)，1.6(m，1H)。
步驟2[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羥基環(huán)戊基]氨基甲酸芐基酯 將3.5g的1-[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羥基環(huán)戊基]-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-4-乙烯基-1H-吡唑-2，5-二酮、100mL的乙醇和1mL冷的水合肼的混合物加熱回流2小時。在冷卻之后，加入10mL的6N HCl并將混合物再次加熱回流1小時，冷卻，過濾并減壓濃縮至干燥。將固體殘余物在100mL的無水乙腈、4.5g的琥珀酰亞胺基碳酸芐酯和5mL三乙胺的混合物中攪拌過夜。將混合物減壓濃縮并在50mL的1N HCl和3×50mL的乙酸乙酯之間分配。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用己烷中的0％到50％乙酸乙酯的梯度洗脫的色譜法，得到3.5g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝254.3。
步驟3-9N-{(1R，3R，4R)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-4-氟代環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
從[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羥基環(huán)戊基]氨基甲酸苯芐酯開始，使用實(shí)施例57所述的方法制備MS(m+1)＝342.3。
實(shí)施例59N-{(1S，3S)-3-[(2R)-2-氟代-2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 MS(m+1)＝356.3實(shí)施例60N-{(1S，3S)-3-[(2S)-2-氟代-2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
MS(m+1)＝356.3實(shí)施例61N-{(1S，3S)-3-[(2R)-2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 MS(m+1)＝342.3實(shí)施例62N-{(1S，3S)-3-[(2S)-2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 MS(m+1)＝342.3實(shí)施例63N-{(1R，3R，4R)-3-氟代-4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
MS(m+1)＝356.3實(shí)施例64N-{(1R，3S，4R)-3-氟代-4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 MS(m+1)＝356.3實(shí)施例65N-{(1R，3R，4S)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-4-氟代環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 MS(m+1)＝392.3
實(shí)施例66N-{(1S，2S，3S)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-2-氟代環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 MS(m+1)＝392.3實(shí)施例67N-{(1S，2R，3S)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-2-氟代環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 MS(m+1)＝392.3實(shí)施例68(1R)-1-(4-甲基苯基)-2-{[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]氧基}乙醇
MS(m+1)＝354.4實(shí)施例69(1S)-1-(4-甲基苯基)-2-{[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]氧基}乙醇 MS(m+1)＝354.4實(shí)施例70(1R)-1-(2-氟代苯基)-2-{[反式-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基]氧基}乙醇
MS(m+1)＝372.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.56(t，1H)，7.29(m，1H)，7.25(t，1H)，7.05(t，1H)，5.20(d，J＝7Hz，1H)，4.0(m，2H)，3.76(d，1H)，3.48(t，2H)，3.45(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，2.05(br s，1H)，1.55(q，2H)，1.45(br m，2H)。
實(shí)施例71(1S)-1-(2-氟代苯基)-2-{[反式-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基]氧基}乙醇 MS(m+1)＝372.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.56(t，1H)，7.29(m，1H)，7.25(t，1H)，7.05(t，1H)，5.20(d，J＝7Hz，1H)，4.0(m，2H)，3.76(d，1H)，3.48(t，2H)，3.45(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，2.05(br s，1H)，1.55(q，2H)，1.45(br m，2H)。
實(shí)施例72N-{反式-4-[(2R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟1反式-[4-(2-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯
將1.8g的反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯、0.9g的2，6-二氟苯基三氟硼酸鉀(G.A.Molander和B.Biolatto，Journal of Organic Chemistry，(2003)，68，4302-4314)、1.8mL的三乙胺、0.30g的PdCl2(dppf)-CH2Cl2、50mL的乙醇的混合物加熱回流12小時。將混合物冷卻并在10mL水和50mL氯仿之間分配。將氯仿提取液用50mL的飽和碳酸鈉、50mL的飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的10％-25％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到1.1g的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體MS(m+1)＝478.3。
步驟2-7N-{反式-4-[(2R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 從反式-[4-(2-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯開始，使用實(shí)施例11所述方法制備MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.96(s，1H)，7.45(t，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(t，1H)，5.90(dd，1H)，5.3(brs，1H)，4.2(m，1H)，3.85(m，2H)，3.75(br s，1H)，2.2(dd，4H)，1.55(m，5H)。
可以通過在ChiralPak AD上通過無梯度洗脫拆分為純的對映體，用1mL/分鐘的30％異丙醇-己烷洗脫N-{反式-4-[(2S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 [α]D25℃＝+12°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.96(s，1H)，7.45(t，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(t，1H)，5.90(dd，1H)，5.3(br s，1H)，4.2(m，1H)，3.85(m，2H)，3.75(br s，1H)，2.2(dd，4H)，1.55(m，5H)。
N-{反式-4-[(2R)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 [α]D25℃＝-12°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.96(s，1H)，7.45(t，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(t，1H)，5.90(dd，1H)，5.3(br s，1H)，4.2(m，1H)，3.85(m，2H)，3.75(br s，1H)，2.2(dd，4H)，1.55(m，5H)。
實(shí)施例73N-(順式-3-{[(2S，R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}環(huán)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟1{順式-3-[(芐氧基)甲基]環(huán)丁基}胺 在45分鐘內(nèi)向在冰浴中冷卻到0℃的攪拌的7.1g的反式-3-(芐氧基甲基)環(huán)丁醇[如V.Kaiwar，C.B.Reese，E.J.Gray，S.Neidle，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1，(1995)，2281-2287所述制備]和10.3mL的三乙胺在200mL的干燥二氯甲烷中的溶液中加入3.5mL的甲磺酰氯。在冷卻下攪拌另外的30分鐘之后，將反應(yīng)用20mL的水淬滅并將其在室溫下攪拌30分鐘。將有機(jī)層用50mL的2N HCl洗，然后用50mL的飽和碳酸氫鈉洗，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥，得到10.21g的甲磺酸酯，為油狀物粗制的甲磺酸酯與50mL無水DMF中的24g疊氮化鈉加熱到95℃，維持12小時，將反應(yīng)混合物冷卻并在500mL水和3×50mL的乙醚之間分配。將合并的提取液用100mL水洗，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥，得到8.2g的順式-疊氮化物，為油狀物。將冰冷卻的6.4g的順式-疊氮化物在250mL的乙醇中的溶液中加入1.3g的硼氫化鈉，然后加入8.7g的氯化鎳(II)六水合物。隨著氣體放出，混合物變?yōu)楹谏?。?dāng)劇烈的反應(yīng)平息時，使混合物升溫到室溫并攪拌3小時，用200mL的飽和碳酸氫鈉稀釋并通過硅藻土過濾。將濾液用3×200mL的乙酸乙酯提取，將合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。真空干燥得到6.0g產(chǎn)物，為油狀物MS(m+2)＝192.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3(m，5H)，4.5(s，2H)，3.4(d，2H)，3.3(m，1H)，2.4(dd，2H)，2.08(m，1H)，1.8(brs，-NH2，2H)，1.4(dd，2H)。
步驟2[順式-3-(羥基甲基)環(huán)丁基]氨基甲酸芐基酯 在氫氣(氣球)氣氛下將6.0g的{順式-3-[(芐氧基)甲基]環(huán)丁基}胺、2g的20％氫氧化鈀-炭、200mL的甲醇和20mL的乙酸在室溫下攪拌24小時。將混合物過濾以除去催化劑并減壓濃縮。進(jìn)一步真空干燥得到6.5g的(順式-3-氨基環(huán)丁基)甲醇的醋酸鹽，為粘稠樹脂狀物。將6.5g的(順式-3-氨基環(huán)丁基)甲醇的醋酸鹽、8g的琥珀酰亞胺基碳酸芐基酯、150mL的無水乙腈、15mL的異丙醇和20mL的三乙胺的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮并在2×150mL的乙酸乙酯和50mL的水之間分配。將合并的提取液用硫酸鎂干燥并濃縮到干燥。使用己烷中的25％到75％乙酸乙酯梯度的色譜法，得到10.8g產(chǎn)物，為結(jié)晶固體MS(m+1)＝236.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37(m，5H)，5.18(s，2H)，4.92(br s，1H)，4.1(m，1H)，3.58(s，2H)，2.42(dd，2H)，2.1(m，1H)，1.7(dd，2H)。
步驟3-11N-(順式-3-{[(2R，S)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}環(huán)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 從[順式-3-(羥基甲基)環(huán)丁基]氨基甲酸芐基酯開始，使用實(shí)施例11所述的方法。MS(m+1)＝360.3；1H NMR 8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，7.2(t，1H)，7.05(t，1H)，5.95(dd，JHF＝47Hz，1H)，4.7(br s，1H)，3.82(復(fù)合m，2H)，3.58(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.9(dd，2H)。
可以通過在Chiralcel OJ上通過無梯度洗脫拆分為純的對映體，用1mL/分鐘的含0.1％二乙胺的30％乙醇-己烷洗脫。
N-(順式-3-{[(2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}環(huán)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺[α]D25℃＝-12°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝360.3；1H NMR 8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，7.2(t，1H)，7.05(t，1H)，5.95(dd，，JHF＝47Hz，1H)，4.7(br s，1H)，3.82(復(fù)合m，2H)，3.58(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.9(dd，2H)。
N-(順式-3-{[(2S)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}環(huán)丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺[α]D25℃＝+11°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝360.3；1H NMR 8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，7.2(t，1H)，7.05(t，1H)，5.95(dd，JHF＝47Hz，1H)，4.7(br s，1H)，3.82(復(fù)合m，2H)，3.58(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.9(dd，2H)。
實(shí)施例74N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟1(3-氧代環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯 將3-疊氮基環(huán)戊酮(Org.Lett.，1999，1，1107-1109)(3.25g，26.0mmol)、二叔丁基二碳酸酯(6.81g，31.2mmol，2.1當(dāng)量)和10％的鈀-炭(0.43g)在乙酸乙酯(33ml)中的混合物氫化(氫氣球)18小時。通過才利特過濾除去催化劑。將濾餅用乙酸乙酯(3×10ml)洗并將濾液減壓濃縮，得到混合的油和固體。將混合的油和固體與乙醚∶己烷(1∶1，12ml)在冰浴中研磨。將得到的固體濾出并干燥，得到(3-氧代環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(3.16g，61％)，為白色固體。將母液在硅膠上色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90增加到50∶50)洗脫，得到另外的(3-氧代環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.40g，8％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)4.58(1H，br s)，4.23(1H，d，J 5Hz)，2.63(1H，dd，J 19，7.5Hz)，2.36(2H，m)，2.25(1H，m)，2.11(1H，dd，J19，7.5Hz)，1.85(1H，m)，1.45(9H)。
MS.200.4(M+1)。
步驟2(反式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯和(+-)-(順式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮?dú)庀孪蛟诒≈欣鋮s的(3-氧代環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(1.99g，10.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.79g，21mmol)。將混合物在冰浴溫度下攪拌2.5小時。通過加入飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)將反應(yīng)淬滅。將混合物減壓濃縮以除去乙醇。將含水的殘余物用水(10ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。將提取液用水(10ml)和鹽水(10ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，為白色膠狀物。將膠狀物在硅膠上色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90增加到75∶25)洗脫。洗脫的第一個異構(gòu)體為(順式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.92g，44％)，為固體的白色泡沫。1H NMR(CDCl3)4.37(1H，br s)，4.04(1H，br s)，1.97-2.09(3H，m)，1.77(3H，m)，1.62(1H，d，J 14Hz)，1.44(10H)。
MS.202.3(M+1)。
洗脫的第二異構(gòu)體為(反式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.93g，44％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)4.47(1H，br s)，4.40(1H，m)，4.17(1H，d，J 5Hz)，2.21(1H，m)，2.04(2H，m)，1.57-1.68(2H，m)，1.44(9H)，1.41(2H，m)。
MS202.4(M+1)。
步驟3(反式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸芐基酯 在氮?dú)庀孪蛟诒≈欣鋮s的(反式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.89g，4.4mmol)在二氧雜環(huán)己烷(9ml)中的溶液中加入4M的氯化氫-二氧雜環(huán)己烷(9ml，36mmol)。將混合物在冰浴溫度攪拌1.5小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌三小時。將混合物減壓濃縮，得到殘余的膠狀物。將膠狀物懸浮在二氯甲烷(100mL)中并用10N的氫氧化鈉溶液(0.45ml)處理。將混合物攪拌20分鐘，干燥(碳酸鈉和硫酸鈉)，過濾，并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粗制的(+-)-反式-3-羥基環(huán)戊胺(0.43g，97％)，為無色油狀物。
將粗制的反式-3-羥基環(huán)戊胺(0.42g，4.2mmol)和N-(芐氧羰基)琥珀酰亞胺(1.05g，0.42mmol)的乙腈(40ml)溶液在氮?dú)庀略诃h(huán)境溫度下攪拌18小時。將混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用水(3×75ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到(反式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸芐基酯(0.97g，98％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)7.35(5H，m)，5.09(2H，s)，4.66(1H，br s)，4.41(1H，m)，4.25(1H，m)，2.24(1H，m)，2.05(2H，m)，1.56-1.70(2H，m)，1.32-1.45(2H，m)。
MS.236.3(M+1)。
步驟4(反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}環(huán)戊基)氨基甲酸芐基酯 在氮?dú)庀孪?反式-3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸芐基酯(0.95g，4.0mmol)和二異丙基乙基胺(1.05ml，0.78g，6.0mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.72g，4.8mmol)。將混合物在氮?dú)庀略诃h(huán)境溫度攪拌18小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)稀釋，攪拌20分鐘，用二氯甲烷(5ml)稀釋并分液。將水層用二氯甲烷(5ml)提取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物(1.53g)。將油狀物通過硅膠墊過濾，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脫，將濾液濃縮得到(反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}環(huán)戊基)氨基甲酸芐酯(1.35g，96％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.35(5H，m)，5.09(2H，s)，4.64(1H，br s)，4.30(1H，m)，4.21(1H，m)，2.21(1H，m)，2.00(1H，m)，1.93(1H，m)，1.57(2H，m)，1.35(1H，m)，0.86(9H，s)，0.03(6H，s)。
MS.350.4(M+1)。
步驟5{反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}氨基甲酸芐酯 在氮?dú)庀孪蚶鋮s到-78℃的4-甲基苯基乙酸乙酯(0.89g，5.0mmol)在干燥二氯甲烷(5ml)中的溶液中滴加1.1M的二異丁基氫化鋁-甲苯(4.5ml，5mmol)，保持內(nèi)部溫度低于-68℃。當(dāng)加入完成時，通過滴加甲醇(5ml)、飽和酒石酸鈉鉀溶液(5ml)和水(5ml)將反應(yīng)淬滅。將混合物通過助濾劑過濾，將濾墊用乙酸乙酯(40ml)洗，并分液。將水層用乙酸乙酯(40ml)提取。將合并的乙酸乙酯層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到7.1g的4-甲基苯基乙醛，為揮發(fā)性液體1H NMR(CDCl3)9.73(1H，t，J2.5Hz)，7.17(2H，m)，7.12(2H，m)，3.64(2H，d，J 2.5Hz)，2.35(3H，s)。向攪拌的(反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}環(huán)戊基)氨基甲酸芐酯(524mg，1.5mmol)、三乙基硅烷(0.36ml，260mg，2.25mmol)和三溴化鉍(45mg，0.10mmol)在無水乙腈(7.5ml)中的混合物中緩慢地加入新準(zhǔn)備的4-甲基苯基乙醛(460mg，約2.2mmol)，保持溫度在25℃或低于25℃。在攪拌4小時之后，將反應(yīng)用半飽和的碳酸氫鈉(30ml)和乙酸乙酯(25ml)淬滅。將混合物通過助濾劑過濾，將濾墊用乙酸乙酯(3×8ml)洗，并將濾液分液。將有機(jī)層用五分之一飽和的鹽水(8ml)和水(8ml)洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到非均一油狀物(1.19g)。油狀物在硅膠上色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95增加到25∶75)洗脫，得到白色固體。將固體與乙酸乙酯∶己烷(20∶80)研磨，濾出并干燥，得到{反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}氨基甲酸芐酯(291mg，55％)，白色固體。從母液得到第二批產(chǎn)物(34mg，6％)。
1H NMR(CDCl3)7.35(5H，m)，7.09(4H，s)，5.08(2H，s)，4.63(1H，br s)，4.15(1H，m)，3.95(1H，m)，3.52(2H，t，J 7Hz)，2.84(2H，t，J 7Hz)，2.31(3H，s)，2.12(2H，m)，1.92(1H，m)，1.68(1H，m)，1.58(1H，m)，1.36(1H，m)。
MS.354.4(M+1)。
步驟6反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊胺 將{反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}氨基甲酸芐酯(291mg，0.82g)和5％的鈀-炭(150mg)在乙醇(8ml)中的混合物氫化(氫氣球)三小時。通過才利特過濾除去催化劑。將濾餅用乙醇(3×10ml)洗并將濾液減壓濃縮，得到油狀物。將油狀物通過硅膠墊過濾，首先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脫，以除去雜質(zhì)，然后用甲醇∶二氯甲烷∶濃氫氧化銨(20∶80∶2)洗脫并將濾液濃縮，得到反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊胺(154mg，86％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.09(4H，s)，4.01(1H，m)，3.53(3H，m)，2.82(2H，m)，2.31(3H，s)，1.99(3H，m)，1.61(1H，m)，1.57(2H，br s)，1.26(1H，m)。
MS.220.4(M+1)。
步驟7N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
將反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊胺(131mg，0.60mmol)、4-氯-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(143mg，0.60mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.21ml，1.20mmol)在異丙醇(6ml)中的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓鬟^夜。將混合物冷卻并減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(36ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(12ml)、水(12ml)和鹽水(12ml)洗，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷中的30％-80％乙酸乙酯梯度洗脫，得到產(chǎn)物(216mg，85％)，為白色固體。將固體溶解在甲醇(4.5ml)和6N HCl(5滴)中并加熱回流1.5小時。將溶液冷卻，用6N HCl(15滴)稀釋并減壓濃縮至干燥，得到產(chǎn)物的鹽酸鹽(172mg，100％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)9.1-9.9(1H，br s)，8.45(2H，br s)，7.13(2H，d，J 8Hz)，7.08(2H，d，J 8Hz)，4.6(1H，m)，4.07(1H，m)，3.4-3.9(2H，br s)，3.54(2H，d，J 7Hz)，2.75(2H，d，J 7Hz)，2.26(3H，s)，2.14(2H，m)，2.00(1H，m)，1.88(1H，m)，1.63(2H，m)。
MS.338.3(M+1)。
通過制備性手性HPLC(Chiralcel OJ柱，5×50mm，己烷∶異丙醇∶二乙胺(40∶60∶0.1)，70ml/min)將外消旋的N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽拆分。洗脫的第一個對映體為(+)-N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(74mg)，為白色固體。質(zhì)譜338.3(M+1)，[α]D＝+16°(c＝0.214，甲醇)。
洗脫的第二個對映體為(-)-N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(70mg)，為白色固體。質(zhì)譜338.3(M+1)，[α]D＝-17°(c＝0.235，甲醇)。
實(shí)施例75N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽的合成總結(jié)如下 步驟1{[4-(芐氧)環(huán)己-1-烯-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷 在氮?dú)庀聦?-氧代環(huán)己基苯甲酸酯[Macromolecules，2000，33，4619](17.2g，84.5mmol)在N，N-二異丙基乙基胺(29.4mL，169mmol)和二氯甲烷(200mL)中的溶液在冰浴中冷卻。在0.5小時內(nèi)滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(20.3mL，88.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液?；販氐绞覝睾螅瑢⒎磻?yīng)燒瓶中的內(nèi)容物傾入到水中，分離有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，95∶5)，得到灰白色油狀物(23.2g，86％收率)。
步驟24-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己酮
在氮?dú)庀聦[4-(芐氧基)環(huán)己-1-烯-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷(23.2g，73.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液在冰浴中冷卻并向其中分多次加入SelectfluorTM(51.6g，146mmol)。在1小時之后，將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物傾倒在5％碳酸氫鈉中。將得到的混合物用乙酸乙酯(4x)提取并將合并的有機(jī)提取液連續(xù)地用水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓干燥。急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，80∶20)，得到4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己酮，為灰白色油狀物(10.0g，62％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.30(m，5H)，5.36-5.19(m，1H)，4.61(s，2H)，4.02(m，1H)，2.81-2.73(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.05-1.88(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)。
步驟34-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己醇 在氮?dú)庀聦?-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己酮(6.46g，29.1mmol)的甲醇(200mL)溶液在冰浴中冷卻。加入硼氫化鈉(1.66g，43.6mmol)并反應(yīng)0.5小時。緩慢加入鹽酸(1N)，然后減壓除去甲醇。加入水并將得到的混合物用乙酸乙酯(4x)提取，將合并的有機(jī)提取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己醇，為灰白色油狀物(6.05g，93％收率)。
步驟4[1-({[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}甲基)乙烯基]苯
在氮?dú)庀孪?-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己醇(4.28g，19.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)、四氫呋喃(30mL)溶液中加入60％的氫化鈉(1.5g，37.5mmol)。將得到的混合物在60℃加熱0.5小時，然后加入[1-溴乙基)乙烯基]苯[J.Am.Chem.Soc.，1954，76，2705.](4.88g，24.8mmol)。在0.5小時之后，將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物傾倒在5％碳酸氫鈉中。將得到的混合物用乙酸乙酯(3x)提取并將合并的有機(jī)提取液用鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓干燥。急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，95∶5)得到[1-({[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}甲基)乙烯基]苯，為灰白色油狀物(1.65g，25％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.44(m，2H)，7.36-7.24(m，8H)，5.52(s，1H)，5.38(s，1H)，4.87-4.72(m，1H)，4.55-4.45(m，4H)，3.75-3.73(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.58-1.49(m，1H)。
步驟52-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯乙酮(-)和(+) 將[1-({[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}甲基)乙烯基]苯(2.02g，5.95mmol)的甲醇(300mL)溶液冷卻到-70℃。將臭氧氣體鼓泡通過溶液，直到出現(xiàn)藍(lán)色。將溶液用氮?dú)獯迪?，然后加入三苯?2.34g，8.92mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物升溫到室溫并減壓除去溶劑。剩余的殘余物經(jīng)過急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，90∶10)得到2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯乙酮，為無色油狀物(1.68g，83％收率)。
2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯乙酮(6.75g)的手性制備色譜法柱Chiralcel OD尺寸5×50cm，20μ方法無梯度洗脫，含0.1％N，N-二異丙基胺的己烷∶異丙醇40∶60檢測器235nm將包含第一洗脫的對映異構(gòu)體的級分減壓蒸發(fā)，得到(-)對映異構(gòu)體(2.70g，40％收率)。D(MeOH)-8.1°，(c＝0.037)將包含第二洗脫的對映異構(gòu)體的級分減壓蒸發(fā)，得到(+)對映異構(gòu)體(3.17g，47％收率)。D(MeOH)+9.8°，(c＝0.035)步驟63-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己醇 向(-)2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯乙酮(1.44g，4.18mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入10％的鈀-炭(0.200g)。使用氣球?qū)⒌玫降幕旌衔餁浠?。?0小時之后，將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物通過才利特過濾并將濾液減壓蒸發(fā)。急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，60∶40)得到3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己醇，為無色油狀物(0.918g，92％收率)。
步驟7甲磺酸3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基酯
在氮?dú)庀聦?-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己醇(0.450g，1.89mmol)在N，N-二異丙基乙基胺(0.688mL，3.96mmol)和二氯甲烷(10mL)中的溶液在冰浴中冷卻。向反應(yīng)溶液中滴加甲磺酰氯(0.154mL，1.98mmol)。在0.5小時之后，將反應(yīng)燒瓶用5％硫酸氫鉀洗。將水層用二氯甲烷(2x)提取并將合并的有機(jī)部分用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，60∶40)得到甲磺酸3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基酯，為無色油狀物(0.597g，100％收率)。
步驟84-疊氮基-2-氟代環(huán)己基·2-苯基乙基醚 在氮?dú)庀孪蚣谆撬?-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基酯(0.597g，1.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.500g，7.69mmol)。將得到的混合物在50℃加熱24小時，然后冷卻并傾倒在飽和碳酸氫鈉中。將含水的混合物用乙酸乙酯(3x)提取并將合并的有機(jī)提取液用鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓干燥。急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，90∶10)得到4-疊氮基-2-氟代環(huán)己基·2-苯基乙基醚，為無色油狀物(0.355g，71％收率)。
步驟9[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]胺 向4-疊氮基-2-氟代環(huán)己基·2-苯基乙基醚(0.677g，2.57mmol)的乙酸乙酯(80mL)溶液中加入10％的鈀-炭(0.200g)。使用氣球?qū)⒌玫降幕旌衔餁浠?。?小時之后，將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物通過才利特過濾并將濾液減壓蒸發(fā)。急驟柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，90∶10∶1)得到[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]胺，為蠟質(zhì)油(0.519g，85％收率)。
步驟10N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽 在氮?dú)庀聦3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]胺(0.776g，3.27mmol)、吡喃-保護(hù)的氯吡唑并嘧啶(0.856g，3.59mmol)和二異丙基乙基胺(4.50mL，26.2mmol)的異丙醇(15mL)溶液加熱回流24小時。將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物冷卻到室溫并加入6N鹽酸(6mL)，將溶液加熱回流0.25小時，冷卻，并減壓除去有機(jī)溶劑。加入水并調(diào)節(jié)溶液的pH到7。將水溶液用乙酸乙酯(5x)提取并將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。急驟柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，97∶3∶0.3)得到標(biāo)題化合物N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(0.984g，85％收率)，為白色固體(游離堿)。用氯化氫/異丙醇處理冰冷卻的游離堿的異丙醇溶液，在過濾分離之后得到N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽mp＝275-285℃(分解)1HNMR(CD3OD)δ8.51(s，br，2H)，7.25-7.18(m，5H)，4.48(m，1H)，4.35(m，1H)，3.85(m，2H)，3.48(m，1H)，2.88(m，2H)，2.48(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 356.1882[(M+H)+；針對C19H23FN5O的計(jì)算值356.1881]。
步驟11N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽
根據(jù)上述步驟中所述的相同的反應(yīng)順序，從酮2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯乙酮(+)制備標(biāo)題化合物(步驟10中得到的化合物的對映異構(gòu)體)，得到N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽。mp＝275-285℃(分解)；1HNMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.30-7.16(m，5H)，4.60-4.37(m，1H)，4.23(m，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.48-3.38(m，1H)，2.88(m，2H)，2.52-2.40(m，1H)，2.13-2.05(m，2H)，1.70-1.57(m，1H)，1.50-1.29(m，2H)；HRMS(ES I)m/z356.1887[(M+H)+；針對C19H23FN5O的計(jì)算值356.1881]。
實(shí)施例76N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成總結(jié)如下
步驟12-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙醇 向0℃的酮(-)2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯乙酮(8.4g，24.6mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入硼氫化鈉(1.87g，49.2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后通過滴加1M HCl(20mL)小心地淬滅反應(yīng)。將混合物濃縮除去甲醇，然后用二氯甲烷和水稀釋。分液并將水層用二氯甲烷提取兩次。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙醇(8.46g，100％)，為無色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
步驟2(2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向0℃的2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙醇(8.46g，24.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(17.1mL，98.8mmol)和TBSOTf(13.0mL，49.4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘并傾倒在水中。分液并將水層用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過急驟柱色譜法(5％乙酸乙酯-己烷)純化，得到(2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(11.3g，100％收率)，為澄清的油狀物。
步驟34-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己醇 在室溫下向(2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(11.3g，24.7mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液中加入10％Pd/C(1.0g)。將反應(yīng)混合物在氫氣氣球下攪拌4小時，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯60∶40)純化，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己醇(8.46g，93％收率)，為澄清的油狀物。
步驟4甲磺酸4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基酯 在0℃下向4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己醇(8.46g，22.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入甲磺酰氯(2.49mL，32.1mmol)和二異丙基乙基胺(11.1mL，64.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，用二氯甲烷稀釋并用5％的硫酸氫鉀洗。分液并將水層用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯70∶30)純化，得到甲磺酸4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基酯(9.77g，100％收率)，為澄清的油狀物。
步驟5(2-{[4-疊氮基-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 向甲磺酸4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基酯(9.77g，21.9mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入疊氮化鈉(6.93g，110mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到90℃并攪拌2小時。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入到飽和NaHCO3水溶液中。將混合物用乙酸乙酯(4x)提取，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過急驟柱色譜法(梯度洗脫己烷到20％乙酸乙酯-己烷)純化，得到(2-{[4-疊氮基-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.0g)，為澄清的油狀物。
步驟64-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己胺 將(2-{[4-疊氮基-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.0g，15.3mmol)的乙醇(50mL)溶液用10％的鈀-炭處理和用氣球氫化。在1h之后，將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物通過才利特過濾并將濾液減壓蒸發(fā)。急驟柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨92∶8∶0.8)，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己胺，為灰白色油狀物(4.54g，兩步收率57％)。
步驟74-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯 向0℃的胺4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己胺(4.60g，12.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(3.27g，15.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋并用5％的硫酸氫鉀洗。分液并將水層用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯90∶10)純化，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(5.83g，100％收率)，為澄清的油狀物。
步驟83-氟代-4-(2-羥基-2-苯基乙氧基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯 向4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(5.83g，12.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入四丁基氟化銨(25mL，25mmol，1M，在THF中)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物用乙酸乙酯(4x)提取，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過急驟柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯80∶20，然后為60∶40)得到3-氟代-4-(2-羥基-2-苯基乙氧基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(4.33g)，為白色固體。
步驟9{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯(2個對映異構(gòu)體)
將三氟化(二乙基氨基)硫(0.198mL，1.50mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液在氮?dú)庀吕鋮s到-70℃。以快速物流方式加入3-氟代-4-(2-羥基-2-苯基乙氧基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(0.408g，1.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。5分鐘后，反應(yīng)用水淬滅，并回溫到室溫。混合物用二氯甲烷(3x)提取，合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，通過急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯80∶20)純化，得到白色固體，其為{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯和{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯的非對映異構(gòu)體混合物(0.330g，77％收率)。
用于分離非對映異構(gòu)體的手性制備色譜法(0.320g).
柱Chiralcel OJ尺寸5×50cm，20μ方法無梯度洗脫，己烷∶異丙醇為80∶20，含有0.1％N，N-二異丙基胺監(jiān)測器220nm減壓下蒸發(fā)含有第二洗脫非對映異構(gòu)體的級分，得到{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯(0.155g，48％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，5H)，5.70-5.50(m，1H)，4.62-4.40(m，2H)，4.05-3.72(m，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.65-3.39(m，2H)，2.43-2.29(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.55-1.33(m，11H)，1.30-1.15(m，1H)；HRMS(ESI)m/z378.1842[(M+Na)+；針對C19H27F2NNaO3的計(jì)算值378.1851]。
減壓下蒸發(fā)含有第一洗脫非對映異構(gòu)體的級分，得到{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯(0.150g，47％)1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，5H)，5.68-5.53(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.65-3.52(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.50-1.35(m，11H)，1.30-1.15(m，1H)；HRMS(ESI)m/z378.1840[(M+Na)+；針對C19H27F2NNaO3的計(jì)算值378.1851]。
步驟10{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}胺鹽酸鹽 將{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯(第一對映異構(gòu)體)(0.150g，47％)溶于乙酸乙酯(15mL)，將溶液冷卻到0℃，將氯化氫(氣體)鼓入溶液持續(xù)2分鐘，1小時后將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物濃縮，得到{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}胺鹽酸鹽，其不用進(jìn)一步純化即可使用。HRMS(ESI)m/z 256.1507[(M+H)+；針對C14H20F2NO的計(jì)算值256.1507]。
步驟11N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 使用{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}胺鹽酸鹽(0.085g，0.292mmol)，使用實(shí)施例75步驟10所述過程制備標(biāo)題化合物，得到N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.080g，74％)mp＝207-208℃；1H NMR(CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.30(m，5H)，5.66-5.51(m，1H)，4.64-4.42(m，1H)，4.23(m，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，2.47(m，1H)，2.10(m，2H)，1.72-1.58(m，1H)，1.52-1.36(m，2H)；HRMS(ESI)m/z374.1769[(M+H)+；針對C19H22F2N5O的計(jì)算值374.1787]。
步驟12N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
從{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯(第二對映異構(gòu)體)并使用步驟11所述過程，制備標(biāo)題化合物(0.051g，兩步收率46％)。1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.30(m，5H)，5.67-5.52(m，1H)，4.64-4.42(m，1H)，4.24(m，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.58-3.48(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.72-1.58(m，1H)，1.52-1.36(m，2H)mp＝204-205℃；HRMS(ESI)m/z 374.1779[(M+H)+；針對C19H22F2N5O的計(jì)算值374.1787]。
步驟13N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 根據(jù)步驟11所述過程，從(+)2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙酮制備。mp＝213-215℃；MS m/z 374.4[(M+H)+；針對C19H22F2N5O的計(jì)算值374]。
步驟14N-{(3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]環(huán)己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 根據(jù)步驟12所述過程，從(+)2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯基乙酮，mp＝209-211℃；MS m/z 374.4[(M+H)+；針對C19H22F2N5O的計(jì)算值374]。
實(shí)施例77N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺如下制備N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟13-氟代-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯 將草酰氯(0.054mL，0.623mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷卻到-78℃，滴加二甲基亞砜(0.088mL，1.36mmol)，反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后加入(-)3-氟代-4-(2-羥基-2-苯基乙氧基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.567mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。攪拌5分鐘后，一次性加入二異丙基乙基胺(0.494mL，2.84mmol)，反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉中，分液，水層用二氯甲烷提取(4x)，合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并通過急驟柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯)純化，得到3-氟代-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(175mg，88％收率)，為白色固體。
步驟24-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯 將3-氟代-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(175mg，0.498mmol)溶于二氯甲烷(0.500mL)中，將溶液冷卻到0℃，加入三氟化二乙基氨基硫(0.500mL)，反應(yīng)混合物回溫到室溫，并攪拌24小時。然后將反應(yīng)混合物小心地加入到冰中，用水稀釋并用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)物用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過急驟層析法(己烷∶乙酸乙酯95∶5，然后是90∶10，然后是80∶20)純化，得到4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(85mg，46％收率)，為白色固體。
步驟34-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己胺鹽酸鹽 將被保護(hù)胺，4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(85mg，0.228mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，將溶液冷卻到0℃。向溶液鼓入氯化氫(氣體)持續(xù)2分鐘。1小時后，反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物濃縮，得到4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己胺鹽酸鹽，可無需純化即可使用。
步驟4N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己胺鹽酸鹽(70mg，0.228mmol)的異丙醇(10mL)溶液中加入碳酸鈉(109mg，1.02mmol)和被保護(hù)的氯代-吡唑并嘧啶(65mg，0.274mmol)。反應(yīng)混合物加熱到90℃并攪拌24小時。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓蒸發(fā)，加入水，分液，水層用乙酸乙酯提取三次(3x)。合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，無需純化即可使用。
將被保護(hù)的粗制物質(zhì)溶于乙酸乙酯(15mL)并向溶液中鼓入HCl(氣體)持續(xù)2分鐘。將反應(yīng)混合物用氮?dú)獯迪矗A入到乙酸乙酯和水的混合物中，分液，水層用乙酸乙酯提取(3x)，合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，通過急驟色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨為97∶3∶0.3)純化，得到N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(67mg，75％收率)，為白色固體mp＝184-185℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.13(s，br，1H)，8.44(s，1H)，7.91(s，1H)，7.54-7.2(m，2H)，7.47-7.41(m，3H)，5.48(br s，1H)，4.61(多重d，J＝48.8Hz，1H)，4.35(brs，1H)，4.11(dd，J＝26.3，12.8Hz，1H)，4.01(dd，J＝25.1，12.6Hz，1H)，3.65-3.55(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.07(m，2H)，1.73(m，1H)，1.62-1.42(m，3H)ppm；HRMS(APCI)m/z392.1713[(M+H)+；針對C19H21F3N5O的計(jì)算值392.1693]。
步驟5N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 根據(jù)與(-)對映異構(gòu)體相同的反應(yīng)順序，從(+)2-{[4-(芐氧基)-2-氟代環(huán)己基]氧基}-1-苯乙酮制備N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的(+)對映異構(gòu)體，得到N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代環(huán)己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，為白色固體，mp＝178-179℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.49(m，2H)，7.41(m，3H)，5.45(br s，1H)，4.61(多重d，J＝46.5Hz，1H)，4.31(br s，1H)，4.08(dd，J＝25.2，12.6Hz，1H)，3.96(dd，J＝25.2，12.6Hz，1H)，3.56(m，1H)，2.44(m，1H)，2.01(m，2H)，1.69-1.22(m，4H)ppm；HRMS(APCI)m/z 392.1682[(M+H)+；針對C19H21F3N5O的計(jì)算值392.1693]。
實(shí)施例78(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N’-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基環(huán)戊烷-1，3-二胺 步驟1(1S，3S)-環(huán)戊烷-1，3-二基二氨基甲酸芐基酯叔丁基酯 將二苯基磷?；B氮化物(1.90mL，8.82mmol)加入到攪拌的(1S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸(1.359g，5.93mmol)和Et3N(1.65mL，11.84mmol)在干燥甲苯(27.5mL)中的混合物中，得到的混合物被加熱到90℃，持續(xù)3小時。加入芐醇(3.4mL，32.8mmol)和DMAP(67mg，0.55mmol)并將混合物另外加熱16小時。將混合物冷卻，過濾收集固體，用1∶1的甲苯∶己烷(4mL)漂洗，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.649g)。母液用硅膠色譜法(5％CH2Cl2，10-80％EtOAc/己烷梯度)純化，得到另外的產(chǎn)物(0.386g)。合并的固體在215nm下為88峰面積％純度，MS＝235.3(M+1-異丁烯和CO2)。
步驟2[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁基酯
在Parr儀器上在氫氣(36psi)下?lián)u動(1S，3S)-環(huán)戊烷-1，3-二基二氨基甲酸芐基酯叔丁基酯(2.02g，6.04mmol)和10％Pd/C(142mg)和EtOH(200mL)的混合物1小時，反應(yīng)混合物通過才利特過濾，并濃縮得到標(biāo)題化合物(1.37g)，為不透明的糊狀物。
步驟3二氟(4-甲基苯基)乙酸乙酯 根據(jù)對Sato，K.；Kawata，R.；Ama，F(xiàn).；Omote，M.；Ando，A.Chemical&Pharmaceutical Bulletin 47(7)，1013-1016(1999)的改進(jìn)方法制備所述化合物。向1-碘代-4-甲苯(25.1g，115mmol)的DMSO(125mL)溶液中加入溴代(二氟)乙酸乙酯(24.7g，122mmol)和銅(16.8g，264mmol)，得到的溶液加熱到55℃，14小時后，將反應(yīng)冷卻到室溫并用乙酸異丙酯稀釋，然后冷卻到0℃并用磷酸氫鉀(23.3g)的水(250mL)溶液處理?；旌衔锿ㄟ^才利特墊過濾，用乙酸異丙酯漂洗，分離各相，水層用乙酸異丙酯洗滌，合并的有機(jī)層用鹽水洗，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，殘余物用硅膠色譜法(5％二氯甲烷，1-8％的乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標(biāo)題化合物(17.2g)，為油狀物。
步驟4(1S，3S)-3-{[二氟代(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}環(huán)戊基氨基甲酸叔丁基酯
將[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁基酯(1.36g，6.8mmol)和二氟代(4-甲基苯基)乙酸乙酯(1.45g，6.8mmol)的EtOH(5mL)溶液攪拌回流16小時，將溶液冷卻到室溫，使其固化。加入Et2O(6mL)和己烷(3mL)，混合物攪拌3小時，過濾收集固體，用Et2O(2mL)漂洗，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.051g)，為固體；MS＝313.4(M+1-異丁烯)。
步驟5N-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺 將HCl的EtOAc(10mL)飽和溶液加入到攪拌的(1S，3S)-3-{[二氟代(4-甲基苯基)乙?；鵠氨基}環(huán)戊基氨基甲酸叔丁基酯(1.05g，2.85mmol)的EtOAc(10mL)溶液中，1小時后，溶液濃縮至干，將殘余物溶于1∶1的CH3CN/H2O(18mL)中并裝載到SCX離子交換樹脂(10g，60mL，6.9meq)中，用CH3CN(15mL)漂洗，然后用EtOH/NH3(25mL)洗脫，濃縮洗脫液得到標(biāo)題化合物(774mg)為固體，MS＝252.4(M+1-氨)。
步驟6(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]環(huán)戊烷-1，3-二胺 在0℃，將1M硼烷的THF(20mL，20mmol)慢慢地加入到攪拌的N-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(1.006g，3.749mmol)的干燥THF(20mL)溶液中，將反應(yīng)混合物回溫到室溫，然后加熱到70℃持續(xù)1小時，反應(yīng)混合物冷卻，用6N HCl(2.5mL，15mmol)淬滅，在室溫攪拌16小時，加入碳酸鈉水溶液到pH＝11，混合物用EtOAc提取，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到的油狀物用硅膠色譜法(用1.2％NH4OH/10.8％MeOH/CHCl3洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(627mg)MS＝255.4(M+1)。
步驟7(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N’-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]環(huán)戊烷-1，3-二胺 用微波在150℃加熱(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]環(huán)戊烷-1，3-二胺(627mg，2.46mmol)、4-氯-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(588mg，2.46mmol)、正丁醇(1.6mL)和二異丙基乙基胺(1.6mL)的混合物15分鐘。反應(yīng)混合物真空濃縮到粘稠棕色油狀物，其通過硅膠色譜法(CH2Cl2/MeOH梯度)純化，得到標(biāo)題化合物(0.982g)，為米色的泡沫MS＝457.4(M+1)。
步驟8(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N′-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基環(huán)戊烷-1，3-二胺 將HCl的EtOAc(4mL)的飽和溶液加入到攪拌的(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N’-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]環(huán)戊烷-1，3-二胺(0.665g，1.46mmol)的EtOAc(8mL)溶液中，20分鐘后，將混合物濃縮至干，殘余物用反相HPLC(C8，用0.1％TFA、乙腈/水梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(179mg)，為吸濕性泡沫MS＝373.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.91(m，2H)，2.36-2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，3.91(t，J＝15.7Hz，2H)，4.00(m，1H)，4.99(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.62(s，1H)。
實(shí)施例794-({反式-4-[(2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-醇 從實(shí)施例11步驟8的拆分產(chǎn)物反式-4-[(2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]環(huán)己胺和4-(甲硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-醇[R.K.Robins，J.Am.Chem.Soc.79，(1957)，6407-15]在回流的異丙醇/水中反應(yīng)數(shù)天MS(m+1)＝390.4；1H NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD)8.2(s，1H)，8.0(s，1H)，7.5(m，1H)，7.4(dd，1H)，7.2(t，1H)，7.1(t，1H)，5.85(dd，JHF＝47Hz，1H)，4.2(m，1H)，3.75(m，2H)，3.4(m，1H)，2.7(m，1H)，2.1(m，2H)，1.4(m，2H)。
盡管已參照其某些具體實(shí)施方式
對本發(fā)明進(jìn)行了描述和舉例說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可對工序和規(guī)程進(jìn)行各種調(diào)整、改變、修飾、替換、刪除或者添加，而不超出本發(fā)明的精神和范圍。例如，由于用上述本發(fā)明化合物治療任何所述適應(yīng)癥的哺乳動物的響應(yīng)不同，除本文上述特定劑量外的其他有效劑量可以是適用的。同樣地，所觀察到的具體藥理響應(yīng)可根據(jù)并依賴所選特定活性化合物或者是否存在藥學(xué)載體以及所采用的制劑類型和給藥方式而改變，根據(jù)本發(fā)明的目的和實(shí)踐可預(yù)期這種意料中的結(jié)果改變或不同。因此，本發(fā)明意在由權(quán)利要求的范圍所定義，并且這些權(quán)利要求意在在合理范圍內(nèi)盡可能寬地進(jìn)行解釋。
權(quán)利要求
1.下式(I)所示的化合物、及其可藥用鹽和其單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體， 其中R1選自 和 其為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R2、-O-R2、-CN、-N(R2)2；Y選自 -R3-和-R3-O-R3-，其中C′和C″各自獨(dú)立地直接或間接結(jié)合于R1形成5到7元的稠和環(huán)；Z為不存在的或選自O(shè)、C1-6烷基、C1-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR4，其中R4為C0-6烷基或C0-6烯基，其中所述烷基或烯基為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R5、-O-R5、-CN、-N(R5)2；A和B各自獨(dú)立地為C0-4烷基，其中形成包括A和B的環(huán)，其中A中的單個碳原子和B中的單個碳原子任選橋接所述環(huán)，其中所述環(huán)的每個環(huán)原子獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R6、-O-R6、-CN、-N(R6)2；W為不存在的或選自O(shè)、C0-6烷基、C0-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR7，其中所述烷基或烯基為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R8、-O-R8、-CN、-N(R8)2； 為未取代的或被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、-R9、-O-R9、-CN、-N(R9)2；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C0-6烷基、C0-6烯基，其為未被取代的或被一個或多個鹵素取代。
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和其單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為C1-6烷基；Y為-C1-6烷基，其獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個鹵素取代；Z為0；A和B各自獨(dú)立地為C0-4烷基；W為不存在的。
3.下式(Ia)所示的化合物及其可藥用鹽和其單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體， 其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為C1-6烷基，其獨(dú)立為未取代的或被一個或多個鹵素取代；Y為-C1-6烷基，其獨(dú)立地為未取代的或被一個或多個鹵素取代。
4.下式(Ib)所示的化合物及其可藥用鹽和其單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體， 其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為未取代的或被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；環(huán)戊基為未取代的或被1-3個氟取代；Y為-C1-6烷基，其為未取代的或被一個或多個鹵素取代。
5.下式(Ic)所示的化合物及其可藥用鹽和單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體， 其中R1為 其為未取代的或被鹵素或-R2取代，其中R2為未取代的或被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；R4為氫或?yàn)槲慈〈幕虮灰粋€或多個鹵素取代的C0-6烷基；環(huán)戊基為未取代的或被1-3個氟取代；Y為-C1-6烷基，其為未取代的或被一個或多個鹵素取代。
6.選自以下的化合物 及其可藥用鹽和其單個的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
7.包括惰性載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其進(jìn)一步包括選自下組中的第二治療劑(i)非甾族消炎藥；(ii)COX-2抑制劑；(iii)緩激肽B1受體拮抗劑；(iv)鈉通道阻斷劑和拮抗劑；(v)氧化氮合酶(NOS)抑制劑；(vi)甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑；(vii)鉀通道開啟劑；(viii)AMPA/紅藻氨酸鹽受體拮抗劑；(ix)鈣通道拮抗劑；(x)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑(如GABA-A受體激動劑)；(xi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；(xii)溶血栓劑；(xiii)阿片樣物質(zhì)如嗎啡；(xiv)嗜中性粒細(xì)胞抑制因子(NIF)；(xv)左旋多巴；(xvi)卡比多巴；(xvii)左旋多巴/卡比多巴；(xviii)多巴胺激動劑如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅；(xix)抗膽堿能藥；(xx)金剛烷胺；(xxi)卡比多巴；(xxii)鄰苯二酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(“COMT”)抑制劑如安他卡朋和托卡朋；(xxiii)單胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制劑；(xiv)阿片劑激動劑或拮抗劑；(xxv)5HT受體激動劑或拮抗劑；(xxvi)NMDA受體激動劑或拮抗劑；(xxvii)NK1拮抗劑；(xxviii)選擇性血清素再攝取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SSNRI”)；(xxix)三環(huán)抗抑郁藥；(xxx)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑；(xxxi)鋰；(xxxii)丙戊酸鹽；和(xxxiii)neurontin(加巴噴丁)。
9.權(quán)利要求7的藥物組合物，可用于治療疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑郁、焦慮和包括中風(fēng)在內(nèi)的缺血性腦損傷。
10.權(quán)利要求7的藥物組合物，可用于治療帕金森氏病。
11.治療或預(yù)防有此需要的患者的疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑郁、焦慮、包括中風(fēng)在內(nèi)的缺血性腦損傷的方法，包括對所述患者給予治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
12.治療或預(yù)防有此需要的患者的慢性疼痛綜合癥、內(nèi)臟疼痛綜合癥、炎性疼痛綜合癥和神經(jīng)病性疼痛綜合癥的方法，包括對所述患者給予治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
13.治療或預(yù)防有此需要的患者的由外傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或壓迫性損害、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、癌癥和化療引起的或與之相關(guān)的疼痛的方法，包括對所述患者給予治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
14.治療或預(yù)防有此需要的患者的慢性下背疼痛的方法，包括對所述患者給予治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
15.治療或預(yù)防有此需要的患者的幻肢痛的方法，包括對所述患者給予治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
16.治療或預(yù)防有此需要的患者的由HIV誘導(dǎo)的和由HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和相關(guān)神經(jīng)痛的方法，包括對所述患者給予治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
17.治療或預(yù)防有此需要的患者的癲癇和部分性強(qiáng)直性癲癇發(fā)作和全身性強(qiáng)直性癲癇發(fā)作的方法，包括對所述患者給予治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為有效的NMDA/NR2B拮抗劑，可用于治療神經(jīng)病學(xué)病況，諸如例如，疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑郁、焦慮、包括中風(fēng)在內(nèi)的缺血性腦損傷和其它病況。
文檔編號C07D487/02GK1835953SQ200480023311
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月15日
發(fā)明者W·湯普遜, S·D·楊, B·T·菲利普斯, P·蒙森, W·懷特, N·利弗頓, C·迪克豪斯, J·布切爾, J·A·麥考利, C·J·麥金泰爾, M·E·萊頓, P·E·桑德爾森 申請人:默克專利