專利名稱：作為多聚(adp－核糖)聚合酶抑制劑的被取代的6－環(huán)己基烷基取代的2－喹啉酮和2－喹 ...的制作方法
領(lǐng)域本發(fā)明涉及PARP的抑制劑、并提供化合物和包含該化合物的組合物。另外，本發(fā)明提供所述PARP抑制劑用作例如藥物的用法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞核酶多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)為包括PARP-1和幾種最近鑒定的新穎多聚(ADP-核糖基化)酶的PARP酶家族的成員。PARP還被稱為多聚(腺苷5′-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS(多聚(ADP-核糖)合成酶)。
PARP-1為116kDa的包括三個結(jié)構(gòu)域的主要核內(nèi)蛋白包含兩個鋅指狀結(jié)構(gòu)的N-端DNA結(jié)合域、自身修飾域和C-端催化域。其存在于幾乎所有的真核生物中。該酶合成多聚(ADP-核糖)，其是可由超過200個ADP-核糖單元組成的支鏈聚合物。多聚(ADP-核糖)的蛋白質(zhì)受體直接或間接地參與保持DNA的完整性。它們包括組蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶、DNA和RNA聚合酶、DNA連接酶、和Ca2+和Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶。PARP蛋白在許多組織中以高水平表達(dá)，最值得注意的是在免疫系統(tǒng)、心、腦、和生殖系細(xì)胞中。在正常的生理條件下，具有最小的PARP活性。然而，DNA損傷引起高達(dá)500倍的PARP的立即活化。
歸因于PARP特別是PARP-1的許多功能之一，在于其通過ADP-核糖基化促進(jìn)DNA修復(fù)并因此協(xié)調(diào)許多DNA修復(fù)蛋白的重要作用。由于PARP活化，NAD+水平顯著下降。廣泛的PARP活化引起遭受大規(guī)模DNA損傷的細(xì)胞中NAD+的嚴(yán)重耗竭。多聚(ADP-核糖)的短半衰期產(chǎn)生迅速的周轉(zhuǎn)率。一旦多聚(ADP-核糖)形成，其迅速被結(jié)構(gòu)活性多聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)連同磷酸二酯酶和(ADP-核糖)蛋白裂解酶所降解。PARP和PARG形成將大量NAD+轉(zhuǎn)化為ADP-核糖的循環(huán)。在不到一小時的時間內(nèi)，PARP的過度興奮引起NAD+和ATP下降到少于正常水平的20％。這種情況在氧氣剝奪已經(jīng)強(qiáng)烈地危害細(xì)胞能量輸出的缺血過程中是特別有害的。隨后的在再灌注過程中自由基的產(chǎn)生被假定為是組織損傷的主要原因。在缺血和再灌注過程中在許多器官中通常出現(xiàn)的ATP下降的原因部分可歸因于由于多聚(ADP-核糖)周轉(zhuǎn)的NAD+耗竭。因此，期望PARP或PARG抑制以保持細(xì)胞的能量水平，從而加強(qiáng)缺血組織在損傷后的存活性。
多聚(ADP-核糖)合成還參與炎性反應(yīng)所必需的許多基因的誘導(dǎo)表達(dá)。PARP抑制劑抑制巨噬細(xì)胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞中的P型選擇蛋白和細(xì)胞間粘著分子-1(ICAM-1)的產(chǎn)生。這種活性構(gòu)成由PARP抑制劑表現(xiàn)出來的強(qiáng)抗炎作用的基礎(chǔ)。PARP抑制能夠通過防止嗜中性粒細(xì)胞到受損組織的易位和滲入而減少壞死。
PARP由受損的DNA片段活化，并且一旦活化，其催化高達(dá)100個ADP-核糖單元對多種核內(nèi)蛋白(包括組蛋白和PARP本身)的附著。在主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)過程中，廣泛的PARP活化可以通過能量儲存的耗竭而迅速引起細(xì)胞損傷或死亡。由于每個再生的NAD+分子消耗四分子的ATP，NAD+由于大規(guī)模的PARP活化而耗盡，在NAD+再合成的努力中，ATP也可被耗竭。
已經(jīng)有報導(dǎo)說PARP活化在NMDA-和NO-誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中起到關(guān)鍵作用。這已經(jīng)在其中毒性的預(yù)防與PARP抑制效價直接相關(guān)的皮層培養(yǎng)物中和海馬切片中得以證實。因此，PARP抑制劑在神經(jīng)變性疾病和頭外傷治療中的可能作用得到認(rèn)可，雖然尚未闡明其確切的作用機(jī)理。
類似地，已經(jīng)證明單次注射PARP抑制劑減少兔的由心或骨骼肌的缺血和再灌注所引起的梗塞面積。在這些研究中，在閉塞之前一分鐘或再灌注之前一分鐘單次注射3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)引起心臟中梗塞面積的類似縮小(32-42％)，而另一種PARP抑制劑1，5-二羥基異喹啉(1mg/kg)以可比的程度縮小梗塞面積(38-48％)。這些結(jié)果使得有理由假定PARP抑制劑可以預(yù)先搶救缺血心臟或骨骼肌組織的再灌注損傷。
PARP活化還可以用作神經(jīng)毒性損傷之后損害的量度，所述神經(jīng)毒性損傷由暴露在例如以下誘導(dǎo)物中的任一種下而產(chǎn)生，它們參與病理學(xué)狀況如中風(fēng)、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病谷氨酸(經(jīng)由NMDA受體興奮)、活性氧中間體、淀粉樣β-蛋白、N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)或其活性代謝物N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)。其它研究繼續(xù)探索PARP活化在體外小腦粒細(xì)胞中和在MPTP神經(jīng)毒性中的作用。神經(jīng)過度暴露于谷氨酸下，所述谷氨酸充當(dāng)主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)并作用于N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體和其它亞型受體，最經(jīng)常地由于中風(fēng)或其它神經(jīng)變性過程而引起。氧剝奪的神經(jīng)元在缺血性腦損傷過程中如中風(fēng)或心臟病發(fā)作過程中釋放大量的谷氨酸。這種谷氨酸的過量釋放又引起N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、AMPA、Kainate、和MGR受體的過度興奮(興奮毒性，excitotoxicity)，其打開離子通道并允許不受控制的離子流動(如，Ca2+和Na+流入到細(xì)胞中，而k+流出細(xì)胞)，引起神經(jīng)元的過度刺激。過度刺激的神經(jīng)元分泌更多的谷氨酸，產(chǎn)生反饋回路或多米諾效應(yīng)，其最終通過蛋白酶、脂肪酶和自由基的產(chǎn)生而引起細(xì)胞損傷或死亡。谷氨酸受體的過度活化已經(jīng)牽連于多種神經(jīng)病學(xué)疾病和狀況，包括癲癇、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、慢性疼痛、缺氧之后的缺血和神經(jīng)元損失、低血糖、缺血、外傷、和神經(jīng)損傷(nervous insult)。谷氨酸暴露和刺激還被暗示作為強(qiáng)迫性疾病的基礎(chǔ)，特別是藥物依賴性。證據(jù)包括在許多動物物種中的發(fā)現(xiàn)、以及在用谷氨酸或NMDA處理的大腦皮層培養(yǎng)物中的發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體拮抗劑(即，阻斷谷氨酸與其受體結(jié)合或活化其受體的化合物)阻斷血管性卒中之后的神經(jīng)損傷。已經(jīng)證明通過阻斷NMDA、AMPA、Kainate和MGR受體防止興奮毒性的嘗試是困難的，因為每個受體具有谷氨酸可以結(jié)合的多個位點，由此，發(fā)現(xiàn)拮抗劑的有效混合物或通用拮抗劑以防止谷氨酸對所有受體的結(jié)合和允許試驗這種理論是困難的。另外，有效阻斷受體的許多組合物還是對動物有毒性的。因而，目前沒有已知的對于谷氨酸異常的有效治療。NMDA受體通過谷氨酸受到刺激，例如活化酶神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOS)，引起一氧化氮(NO)的形成，一氧化氮也介導(dǎo)神經(jīng)毒性?？梢酝ㄟ^用一氧化氮合酶(NOS)抑制劑進(jìn)行治療或通過體外nNOS的靶向基因破壞而防止NMDA神經(jīng)毒性。
PARP抑制劑的另一個應(yīng)用為治療外周神經(jīng)損傷和由此產(chǎn)生的被稱為神經(jīng)病理性痛的病理性疼痛綜合癥，如由總坐骨神經(jīng)的慢性縮窄性損傷(CCI)誘導(dǎo)的疼痛和其中以發(fā)生細(xì)胞質(zhì)和核漿的色素過多(所謂的“深色”神經(jīng)元)為特征的脊髓背角的跨突觸交錯(transsynapticalteration)誘導(dǎo)的疼痛。
證據(jù)還在于PARP抑制劑可用于治療炎性腸病如結(jié)腸炎。具體地，通過腔內(nèi)給藥在50％乙醇中的半抗原三硝基苯磺酸在大鼠中誘導(dǎo)結(jié)腸炎。治療的大鼠接受PARP活性的特異性抑制劑3-氨基苯甲酰胺。PARP活性的抑制降低了炎性反應(yīng)并且恢復(fù)了遠(yuǎn)端結(jié)腸的形態(tài)學(xué)和有力狀態(tài)。
進(jìn)一步的證據(jù)表明，PARP抑制劑可用于治療關(guān)節(jié)炎。另外，PARP抑制劑似乎可用于治療糖尿病。已經(jīng)證明PARP抑制劑可用于治療內(nèi)毒素性休克或膿毒性休克。
PARP抑制劑還可用于延長細(xì)胞的壽命和增殖能力，包括治療疾病如皮膚老化、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、肌營養(yǎng)不良、涉及復(fù)制老年化的骨骼肌的變性疾病、年齡相關(guān)性肌肉變性、免疫老年化、AIDS、和其它免疫老年化疾?。缓陀糜诟淖兝夏昊?xì)胞的基因表達(dá)。
還已知PARP抑制劑如3-氨基苯甲酰胺響應(yīng)例如過氧化氫或電離輻射而實現(xiàn)DNA的全面修復(fù)。
PARP在DNA鏈修復(fù)中的關(guān)鍵作用得到確認(rèn)，特別是當(dāng)由電離輻射直接引起或在甲基化試劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和其它化學(xué)治療劑如順鉑和博來霉素誘導(dǎo)的DNA損傷的酶促修復(fù)之后間接引起時。使用“剔除”小鼠、反式顯性抑制模型(DNA結(jié)合域的過度表達(dá))、反義和小分子量抑制劑的大量研究證明了PARP在DNA損傷誘導(dǎo)之后的修復(fù)和細(xì)胞存活性中的作用。PARP酶活性的抑制應(yīng)當(dāng)引起腫瘤細(xì)胞對DNA損傷治療的敏感性增強(qiáng)。
已經(jīng)報導(dǎo)說PARP抑制劑在輻射敏化(含低氧量的)腫瘤細(xì)胞中是有效的，和在防止腫瘤細(xì)胞在放療后從DNA的可能致死損傷和亞致死損傷中恢復(fù)是有效的，據(jù)推測是由于它們能夠防止DNA鏈斷裂再接合并影響若干種DNA損傷信號途徑。
PARP抑制劑已經(jīng)用于治療癌癥。另外，美國專利5,177,075討論了幾種異喹啉用于增強(qiáng)電離輻射或化學(xué)治療劑對腫瘤細(xì)胞的致死作用。Weltin等人，“Effect of 6(5-Phenanthridinone，an Inhibitor ofPoly(ADP-ribose)Polymerase，on Cultured Tumor Cells”，Oncol.Res.，69，399-403(1994)討論了PARP活性的抑制、腫瘤細(xì)胞增殖的減少、和在與烷化劑一起治療腫瘤細(xì)胞時的顯著的協(xié)同增效作用。
新近的對現(xiàn)有技術(shù)的全面綜述已經(jīng)由Li和Zhang在IDrugs 2001，4(7)804-812中發(fā)表。
還需要有效的和有力的PARP抑制劑，更特別地，需要產(chǎn)生最小副作用的PARP-1抑制劑。本發(fā)明提供用于抑制PARP活性的化合物、組合物和方法，用于治療癌癥和/或防止由例如壞死或細(xì)胞程序死亡所致的細(xì)胞損傷或死亡而產(chǎn)生的細(xì)胞、組織和/或器官損傷。本發(fā)明的化合物和組合物特別用于增強(qiáng)其中治療的主要影響為引起靶細(xì)胞中DNA損傷的化療和放療的有效性。
背景現(xiàn)有技術(shù)在1990年6月6日公開的EP 371564公開了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉、喹唑啉或喹喔啉衍生物。所述化合物抑制視黃酸類的血漿消除。特別公開了6-(環(huán)己基-1H-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(化合物A)。
化合物A發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物 及其N-氧化物形式、加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0或1；s為0或1；X為-N＝或-CR4＝，其中R4為氫或可與R1一起形成式-CH＝CH-CH=CH-的二價基；Y為-N＜或-CH＜；Q為-NH-、-O-、-C(O)-、-CH2-CH2-或-CHR5，其中R5為氫、羥基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基或鹵代吲唑基；R1為C1-6烷基或噻吩基；R2為氫或可與R3一起形成＝O；R3為氫、C1-6烷基或選自以下的基團(tuán)-NR6R7(a-1)，-O-H (a-2)，-O-R8(a-3)，-S-R9(a-4)，或-C≡N (a-5)，其中R6為-CHO、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、噻吩基C1-6烷基、吡咯基C1-6烷基、芳基C1-6烷基哌啶基、芳基羰基C1-6烷基、芳基羰基哌啶基C1-6烷基、鹵代吲唑基(indozolyl)哌啶基C1-6烷基、或芳基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R7為氫或C1-6烷基；R8為C1-6烷基、C1-6烷基羰基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R9為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或R3為下式的基團(tuán)，-(CH2)t-Z-(b-1)其中t為0、1或2；Z為選自以下的雜環(huán)系統(tǒng)
其中每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、氨基羰基、羥基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、二(苯基C2-6烯基)、哌啶基C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-6烷基、芳氧基(羥基)C1-6烷基、鹵代吲唑基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；每個R11獨立地為氫、羥基、哌啶基或芳基；芳基為苯基或被鹵代、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，條件是不包括6-(環(huán)己基-1H-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮。
當(dāng)雜環(huán)系統(tǒng)Z包含-CH2-、-CH＝、或-NH-部分時，取代基R10和R11或分子的其余部分可以連接于碳或氮原子，而在這種情況下，1或2個氫原子被置換。
式(I)的化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。這種形式雖然沒有在上式中表示，但是它們應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下說明在前述定義和下文中使用的若干術(shù)語。這些術(shù)語有時單獨使用，有時組合使用。
如前述定義和下文中使用的，鹵代是一般性指氟代、氯代、溴代和碘代；C1-6烷基是指具有1到6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，諸如例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基戊基等；C1-6烷二基是指具有1到6個碳原子的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，諸如例如，亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支鏈異構(gòu)體如2-甲基戊二基、3-甲基戊二基、2，2-二甲基丁二基、2，3-二甲基丁二基等；三鹵代甲基是指包含三個相同或不同的鹵代取代基的甲基，如三氟甲基；C2-6烯基是指包含一個雙鍵并且具有2到6個碳原子的直鏈和支鏈的烴基，諸如例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C3-10環(huán)烷基包括具有3到10個碳的環(huán)狀烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
術(shù)語“加成鹽”包括式(I)的化合物能夠與有機(jī)堿或無機(jī)堿如胺、堿金屬堿和堿土金屬堿、或季銨堿形成的鹽；或與有機(jī)酸或無機(jī)酸如無機(jī)酸、磺酸、羧酸或含磷的酸形成的鹽。
術(shù)語“加成鹽”進(jìn)一步包括式(I)的化合物能夠形成的可藥用鹽、金屬絡(luò)合物、和溶劑化物，以及它們的鹽。
術(shù)語“可藥用鹽”是指可藥用的酸加成鹽或堿加成鹽。如上所述的可藥用的酸加成鹽或堿加成鹽包括式(I)的化合物能夠形成的具有治療活性的無毒酸和無毒堿的加成鹽形式?？赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)乃崽幚韺⒕哂袎A性的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為它們的可藥用的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o機(jī)酸，如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等。
可以通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿或無機(jī)堿處理將具有酸性的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為它們的可藥用的堿加成鹽。適當(dāng)?shù)膲A加成鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣的鹽等，與有機(jī)堿如N，N’-二芐基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺的鹽，哈胺(hydrabamine)鹽，和與氨基酸諸如例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。
術(shù)語酸加成鹽或堿加成鹽還包括式(I)的化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的例子如水合物、醇化物等等。
術(shù)語“金屬絡(luò)合物”是指式(I)的化合物與一種或多種有機(jī)或無機(jī)金屬鹽之間形成的絡(luò)合物。所述有機(jī)或無機(jī)鹽的例子包括鹵化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、磺酸鹽如甲磺酸鹽、4-甲基苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽等，其由元素周期表第二主族金屬形成，如鎂或鈣的鹽、由第三或第四主族金屬如鋁、錫、鉛形成，以及由元素周期表第一到第八過渡族如鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅等形成。
如上所述的術(shù)語“式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式”是指式(1)化合物可能具有的所有可能的化合物，這些化合物由通過相同鍵合順序鍵合的相同原子構(gòu)成但是具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)。除非另作說明或表明，化合物的化學(xué)命名包括所述化合物可能具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。如藥理學(xué)領(lǐng)域中常見的，一種對映異構(gòu)體可具有優(yōu)于其它異構(gòu)體的藥理學(xué)活性。式(I)化合物的所有的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，無論是純的形式或是彼此混合的形式，都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)化合物的N-氧化物形式包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的那些式(I)的化合物，特別是指其中哌啶、哌嗪或噠嗪基中的一個或多個氮被N-氧化的那些N-氧化物。
在下文使用時，術(shù)語“式(I)的化合物”也包括N-氧化物形式、可藥用的酸加成鹽或堿加成鹽、以及所有的立體異構(gòu)形式。
EP 371564中所述的化合物抑制視黃酸的血漿消除。出乎意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出PARP抑制活性。
第一組感興趣的化合物包括其中施加一個或多個以下限制的那些式(I)的化合物a)X為-N＝或-CH＝；b)R1為C1-6烷基；c)R3為氫、C1-6烷基、選自(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的基團(tuán)或式(b-1)的基團(tuán)；d)R6為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
e)R7為氫；f)R8為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；g)t為0或2；h)Z為選自(c-1)、(c-5)、(c-6)、(c-8)、(c-10)、(c-12)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；i)每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；j)每個R11獨立地為氫或羥基；和k)芳基為苯基。
第二組感興趣的化合物包括其中施加一個或多個以下限制的那些式(I)的化合物a)n為0；b)X為CH；c)Q為-NH-、-CH2-CH2-或-CHR5，其中R5為氫、羥基、或芳基C1-6烷基；d)R1為C1-6烷基；e)R2為氫；f)R3為氫、羥基或式(b-1)的基團(tuán)；g)t為0；h)Z為選自(c-8)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；i)每個R10獨立地為氫；j)芳基為苯基。
第三組感興趣的化合物包括其中Z為不同于式(c-2)或(c-4)的雜環(huán)系統(tǒng)的那些式(I)的化合物、第一組感興趣的化合物或第二組感興趣的化合物。
優(yōu)選的化合物組包括定義如下的式(I)的化合物其中X為-N＝或-CH＝；R1為C1-6烷基；R3為氫、C1-6烷基、選自(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的基團(tuán)或式(b-1)的基團(tuán)；R6為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R7為氫；R8為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；t為0或2；Z為選自(c-1)、(c-5)、(c-6)、(c-8)、(c-10)、(c-12)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；每個R11獨立地為氫或羥基；和芳基為苯基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物組包括定義如下的式(I)的化合物其中n為0；X為CH；Q為-NH-、-CH2-CH2-或-CHR5，其中R為氫、羥基、或芳基C1-6烷基；R1為C1-6烷基；R2為氫；R3為氫、羥基或式(b-1)的基團(tuán)；t為0；Z為選自(c-8)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；每個R10獨立地為氫；和芳基為苯基。
更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物組包括其中Z為不同于式(c-2)或(c-4)的雜環(huán)系統(tǒng)的那些式(I)的化合物、優(yōu)選的化合物組或進(jìn)一步優(yōu)選的化合物組。
最優(yōu)選的化合物為化合物7、化合物2、化合物1和化合物11。
式(I)的化合物可以根據(jù)EP 371564中所述的通用方法制備。
這種制備方法中的一些在下文更詳細(xì)地描述。得到最終的式(I)化合物的其它方法在實施例中描述。
其中R2為氫和R3為-NR7-CHO(其中R7為氫或甲基)的式(I)的化合物(本文稱為式(I-b)的化合物)，可以從其中R2與R3一起形成＝O的式(I)的化合物(本文稱為式(I-a)的化合物)在甲酰胺或甲基甲酰胺(本文稱為式(II)的中間體)和甲酸的存在下開始制備。
其中R3為羥基的式(I)的化合物(本文稱為式(I-c)的化合物)可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状己退臍溥秽杏眠m當(dāng)?shù)倪€原劑如硼氫化鈉將式(I-a)的化合物的酮部分轉(zhuǎn)化為羥基制備。
式(I-a)的化合物可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫性谶m當(dāng)?shù)难趸瘎┤缛趸t和酸如硫酸的存在下轉(zhuǎn)化其中R2為氫的式(I-c)的化合物(本文稱為式(I-c-1)的化合物)制備。
其中W為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)諸如例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或苯磺酰氧基的式(IV)的中間體可以通過用適當(dāng)?shù)脑噭┤缂谆酋Ｑ趸然锘虮交酋Ｑ趸然?、或鹵化試劑諸如例如POCl3或SOCl2處理式(I-c-1)的化合物，從式(I-c-1)的化合物制備。
其中Rb如R6中的定義和Rc如R7中的定義、或Rb和Rc與它們所連接的氮一起形成在Z中定義的適當(dāng)?shù)碾s環(huán)系統(tǒng)的式(I)的化合物(本文稱為式(I-h)的化合物)，可以通過使式(IV)的中間體與式(V)的中間體反應(yīng)制備。反應(yīng)可以在反應(yīng)-惰性溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中和在非必要的適當(dāng)?shù)膲A諸如例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺的存在下進(jìn)行。
式(I)的化合物也可通過本領(lǐng)域中已知的反應(yīng)或官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，彼此進(jìn)行轉(zhuǎn)化。若干種這些轉(zhuǎn)化已經(jīng)在上文中描述。其它例子為羧酸酯水解為相應(yīng)的羧酸或醇；酰胺水解為相應(yīng)的羧酸或胺；腈水解為相應(yīng)的酰胺；咪唑或苯基上的氨基可通過本領(lǐng)域中已知的重氮化反應(yīng)和隨后用氫置換重氮基而被氫置換；醇可以轉(zhuǎn)化為酯和醚；伯胺可能轉(zhuǎn)化為仲胺或叔胺；雙鍵可以被氫化為相應(yīng)的單鍵；苯基上的碘代基團(tuán)可在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑的存在下通過一氧化碳插入轉(zhuǎn)化為酯基。
因此，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-c-1)、(I-h)、(I-i)、(I-j)和(I-k)的化合物可以任選地為以任何所需順序進(jìn)行的一種或多種以下轉(zhuǎn)化的主體(i)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)的化合物；(ii)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的可接受的鹽或N-氧化物；(iii)將式(I)的化合物的可藥用鹽或N-氧化物轉(zhuǎn)化為式(I)的母體化合物；(iv)制備式(I)的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其可藥用鹽或N-氧化物。
其中Rd和Re為適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)、或Rd和Re與它們所連接的碳一起形成如在Z中定義的適當(dāng)?shù)碾s環(huán)系統(tǒng)的式(VII)的中間體可以通過將其中R3為式(b-1)的基團(tuán)或式(a-1)的基團(tuán)(其中s不為0)(本文稱為Rg)的式(VI)的中間體通過本領(lǐng)域已知的方法水解而制備，如將中間體(VI)在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃中在酸的水溶液中攪拌。適當(dāng)?shù)乃釣槔琨}酸。
其中R2為氫和Rg如上定義的式(I)的化合物(本文稱為式(I-k)的化合物)可以從式(VII)的中間體開始制備，通過用適當(dāng)?shù)倪€原劑諸如例如用貴金屬催化劑如炭載鉑、炭載鈀等和適當(dāng)?shù)倪€原劑如氫在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾袑⑺鲋虚g體選擇性氫化制備。
式(I)的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法將式(VIII)的中間體水解而制備，通過在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃的存在下使式(VIII)的中間體暴露于適當(dāng)?shù)脑噭┤缏然a、乙酸和鹽酸下制備。
式(I)的化合物可以從式(IX)的N-氧化物開始制備，通過適當(dāng)時在溶劑如二氯甲烷中在適當(dāng)?shù)脑噭┤缣妓徕c或乙酸酐的存在下將式(IX)的中間體轉(zhuǎn)化制備。

也可以通過將式(X)的中間體環(huán)化得到其中X為CH的式(I)的化合物(本文稱為式(I-j)的化合物)。式(X)的中間體的環(huán)化反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域已知的環(huán)化方法進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)穆芬姿顾崛缂兟然X或在適當(dāng)溶劑中的氯化鋁的存在下進(jìn)行，所述適當(dāng)?shù)娜軇┲T如例如芳烴如苯、氯苯、甲苯等；鹵代烴如三氯甲烷、四氯甲烷等；醚如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷等；或這種溶劑的混合物。略高的溫度，優(yōu)選70℃-100℃和攪拌可能增加反應(yīng)速率。
其中X為N的式(I)的化合物(本文稱為式(I-i)的化合物)可以通過將適當(dāng)?shù)氖?XI)的鄰苯二胺與其中Rh為C1-6烷基的式(XII)的酯縮合得到。式(XI)的取代的鄰二胺和式(XII)的酯的縮合可以在羧酸如乙酸等；無機(jī)酸諸如例如鹽酸、硫酸；或磺酸諸如例如甲磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸等的存在下進(jìn)行。略高的溫度可以適當(dāng)?shù)卦黾臃磻?yīng)速率并且在一些情況中反應(yīng)甚至可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。在縮合過程中釋放的水可以通過共沸蒸餾、蒸餾等方法從混合物中除去。
式(XI)的中間體的制備可以從式(XIII)的中間體開始，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾性诮饘俅呋瘎┤缛顑?nèi)鎳(Raney Nickel)和適當(dāng)?shù)倪€原劑如氫的存在下從硝基到胺的還原反應(yīng)制備。

式(XIII)的中間體可以通過本領(lǐng)域中已知的方法水解式(XIV)的中間體制備，如將中間體(XIV)在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃的存在下在酸的水溶液中攪拌制備。適當(dāng)?shù)乃釣槔琨}酸。
式(X)的中間體可以方便地通過在堿如吡啶的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹校?XV)的苯胺與式(XVI)的鹵化物的反應(yīng)制備。
其中n為0、R2為氫或羥基和當(dāng)R2為氫時R3為羥基的式(VIII)的中間體(本文稱為式(VIII-a)的中間體)可以通過在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃中用有機(jī)鋰試劑如正丁基鋰處理其中W為鹵代的式(XVII)的中間體，并且隨后使所述中間體與其中Ri為氫或在R3中定義的基團(tuán)的式(XVIII)的中間體反應(yīng)而制備。
本發(fā)明還涉及用作藥物的如上定義的式(I)的化合物。
從以下的實驗部分可見，本發(fā)明的化合物具有PARP抑制性質(zhì)。
本發(fā)明還考慮了化合物在制備用于治療本文所述的動物中的疾病和病癥中的任一種的藥物中的應(yīng)用，其中所述化合物為式(I)的化合物
及其N-氧化物形式、可藥用的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0或1；s為0或1；X為-N＝或-CR4＝，其中R4為氫或可與R1一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二價基；Y為-N＜或-CH＜；Q為-NH-、-O-、-C(O)-、-CH2-CH2-或-CHR5-，其中R5為氫、羥基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基或鹵代吲唑基；R1為C1-6烷基或噻吩基；R2為氫或可與R3一起形成＝O；R3為氫、C1-6烷基或選自以下的基團(tuán)-NR6R7(a-1)，-O-H (a-2)，-O-R8(a-3)，-S-R9(a-4)，或-C≡N (a-5)，其中R6為-CHO、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、噻吩基C1-6烷基、吡咯基C1-6烷基、芳基C1-6烷基哌啶基、芳基羰基C1-6烷基、芳基羰基哌啶基C1-6烷基、鹵代吲唑基(indozolyl)哌啶基C1-6烷基、或芳基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R7為氫或C1-6烷基；R8為C1-6烷基、C1-6烷基羰基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R9為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或R3為下式的基團(tuán)，-(CH2)t-Z-(b-1)其中
t為0、1或2；Z為選自以下的雜環(huán)系統(tǒng)， 其中每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、氨基羰基、羥基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、二(苯基C2-6烯基)、哌啶基C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-6烷基、芳氧基(羥基)C1-6烷基、鹵代吲唑基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；每個R11獨立地為氫、羥基、哌啶基或芳基；芳基為苯基或被鹵代、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
考慮到它們的PARP結(jié)合性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可用作參考化合物或示蹤化合物，在示蹤化合物的情況中，分子中的一個原子被替換為例如放射性同位素。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的堿加成鹽或酸加成鹽形式的特定化合物作為活性組分與可藥用載體緊密混合，所述載體可采取多種形式，根據(jù)給藥所需的制劑形式而定。這些藥物組合物可理想地為優(yōu)選適用于口服、直腸、經(jīng)皮或通過非腸道注射給藥的單位劑型。例如在制備口服劑型的組合物時，可使用任何常用的藥用介質(zhì)，諸如例如，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液的情況中使用水、二醇、油類、醇等；在粉末、丸劑、膠囊和片劑的情況中使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于容易給藥，片劑和膠囊為最有利的口服劑型，在這種情況中，顯然使用固體藥用載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水、至少大部分地包括無菌水，還可包括例如有助于可溶性的其它組分?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤?，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備可注射懸浮液，在這種情況中，可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或適當(dāng)?shù)臐櫇駝鼈兎潜匾嘏c小比例的具有任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑組合，所述添加劑不對皮膚引起顯著的有害作用。所述添加劑可便于對皮膚給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可通過多種方式給藥，如作為透皮貼片、作為局部處理劑(spot-on)、作為膏劑。特別有利的是配制便于劑量給藥和均勻性的劑量單元形式的上述藥物組合物。用于本說明書和權(quán)利要求中的劑量單元形式是指適合作為單位劑量的物理上非連續(xù)的單元，每個單元包含與所需藥用載體結(jié)合的計劃產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性組分。這種劑量單元形式的例子為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、粉末袋、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙量制劑、大湯匙量制劑等、及其分開的多匙量制劑。
本發(fā)明的化合物可治療或預(yù)防由于壞死或細(xì)胞程序死亡所致細(xì)胞損傷或死亡所引起的組織損傷；可以改善神經(jīng)或心血管組織損傷，包括下述的局部缺血、心肌梗塞、和再灌注損傷；可以治療由PARP活性引起或加劇的多種疾病和狀況；可以延長或增加細(xì)胞的壽命或增殖能力；可以改變老年化細(xì)胞的基因表達(dá)；可以輻射敏化和/或化學(xué)敏化細(xì)胞。通常，PARP活性的抑制使細(xì)胞免受能量損失、在神經(jīng)細(xì)胞的情況中預(yù)防神經(jīng)元的不可逆去極化，因此提供神經(jīng)保護(hù)。
由于前述原因，本發(fā)明另外涉及以足夠的量給藥治療有效量的上述化合物以用于以下情形的方法用于抑制PARP活性；用于治療或預(yù)防由于壞死或細(xì)胞程序死亡所致的細(xì)胞損傷或死亡所引起的組織損傷；用于影響不由NMDA毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活性；用于影響由NMDA毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活性；用于治療由缺血和再灌注損傷、神經(jīng)性障礙和神經(jīng)變性疾病產(chǎn)生的神經(jīng)組織損傷；用于預(yù)防或治療血管性卒中；用于治療或預(yù)防心血管病癥；用于治療其它狀況和/或病癥如年齡相關(guān)性肌肉變性、AIDS和其它免疫老年化疾病、炎癥、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及復(fù)制老年化的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭外傷、炎性腸病(如結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、肌營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、慢性和/或急性疼痛(如神經(jīng)病變性痛)、腎衰、視網(wǎng)膜缺血、膿毒性休克(如內(nèi)毒素性休克)、和皮膚老化；用于延長細(xì)胞的壽命和增殖能力；用于改變老年化細(xì)胞的基因表達(dá)；化學(xué)敏化和/或輻射敏化(低含氧量的)腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明還涉及治療動物中的疾病和狀況，其包括對所述動物給用治療有效量的上述化合物。
特別地，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或抑制動物中的神經(jīng)性障礙的方法，包括對所述動物給用治療有效量的上述化合物。神經(jīng)性障礙選自由物理傷害或疾病狀態(tài)引起的周圍神經(jīng)病、外傷性腦損傷、對脊髓的物理性損害、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、局部缺血、全心缺血(globalischemia)、再灌注損傷、與神經(jīng)變性有關(guān)的脫髓鞘疾病和神經(jīng)性障礙。
本發(fā)明還考慮了式(1)的化合物用于以下應(yīng)用用于抑制PARP活性；用于治療、預(yù)防或抑制由壞死或細(xì)胞程序死亡所致的細(xì)胞損傷或死亡所引起的組織損傷；用于治療、預(yù)防或抑制動物中的神經(jīng)性障礙。
術(shù)語“預(yù)防神經(jīng)變性”包括在新近被診斷為具有神經(jīng)變性疾病或處于形成新的變性疾病危險下的患者中預(yù)防神經(jīng)變性的能力，和用于在已經(jīng)患有或具有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者中進(jìn)一步預(yù)防神經(jīng)變性的能力。
如本文中使用的，術(shù)語“治療”包括動物特別是人類中的疾病和/或狀況的任何治療，其包括(i)預(yù)防疾病和/或狀況在可能傾向于該疾病和/或狀況但是還沒有被診斷為患有該疾病和/或狀況的受試者中的發(fā)生；(ii)抑制該疾病和/或狀況，即阻止其發(fā)展；(iii)緩解該疾病和/或狀況，即引起該疾病和/或狀況的消退。
如本文中使用的，術(shù)語“輻射敏化劑”是指這樣的分子，優(yōu)選為小分子量的分子，它們以治療有效量對動物給藥，以增加細(xì)胞對電離輻射的敏感性和/或促進(jìn)可用電離輻射進(jìn)行治療的疾病的治療。可通過電離輻射治療的疾病包括瘤形成疾病、良性和惡性腫瘤和癌性細(xì)胞。本發(fā)明還考慮了在本文中沒有列舉的其它疾病的電離輻射治療。
如本文中使用的，術(shù)語“化學(xué)敏化劑”是指這樣的分子，優(yōu)選為小分子量的分子，它們以治療有效量對動物給藥，以增加細(xì)胞對化學(xué)治療的敏感性和/或促進(jìn)可用化療進(jìn)行治療的疾病的治療?？赏ㄟ^化療進(jìn)行治療的疾病包括瘤形成疾病、良性和惡性腫瘤和癌性細(xì)胞。本發(fā)明還考慮了在本文中沒有列舉的其它疾病的化療治療。
本發(fā)明的化合物、組合物和方法對于治療或預(yù)防由壞死或細(xì)胞程序死亡所致的細(xì)胞死亡或損傷所引起的組織損傷特別有用。
本發(fā)明的化合物可為“抗癌劑”，該術(shù)語還包括“抗腫瘤細(xì)胞生長劑”和“抗腫瘤劑”。例如，本發(fā)明的方法可用于治療癌和化學(xué)敏化和/或輻射敏化癌中的腫瘤細(xì)胞，所述癌如ACTH生成腫瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性非淋巴細(xì)胞性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、結(jié)直腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、膽囊癌、毛細(xì)胞性白血病、頭和頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞肺癌和/或非小細(xì)胞肺癌)、惡性腹膜腔積液、惡性胸膜腔積液、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細(xì)胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
因此，本發(fā)明的化合物可用作“輻射敏化劑”和/或“化學(xué)敏化劑”。
已知輻射敏化劑增加癌性細(xì)胞對電離輻射毒性作用的敏感性。輻射敏化劑作用方式的幾個機(jī)制已經(jīng)在文獻(xiàn)中提出，其包括低含氧量細(xì)胞的輻射敏化劑(如，2-硝基咪唑化合物和苯并三唑二氧化物化合物)，在低含氧量條件下模擬氧或者象生物還原劑一樣起作用；非低含氧量細(xì)胞的輻射敏化劑(如，鹵化的嘧啶)可為DNA堿基的類似物并且優(yōu)先被結(jié)合到癌細(xì)胞的DNA中，從而促進(jìn)DNA分子的輻射誘導(dǎo)斷裂和/或預(yù)防正常的DNA修復(fù)機(jī)制；和已經(jīng)假設(shè)用于疾病治療的輻射敏化劑的多種其它可能的作用機(jī)理。許多癌治療方案目前采用與X-射線輻射相結(jié)合的輻射敏化劑。X-射線活化的輻射敏化劑的例子包括但不限于以下甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷(BUdR)、5-碘尿脫氧尿苷(IUdR)、溴代脫氧胞苷、氟代脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉑、及其治療有效的類似物和衍生物。
癌癥的光動力學(xué)治療(PDT)采用可見光作為敏化劑的輻射活化劑。光動力學(xué)輻射敏化劑的例子包括但不限于以下血卟啉衍生物、Photofrin、苯并卟啉衍生物、初卟啉錫、pheoborbide-a、細(xì)菌葉綠素-a、naphthalocyanines、酞菁、酞菁鋅、及其治療有效的類似物和衍生物。
輻射敏化劑可與治療有效量的一種或多種其它化合物結(jié)合給藥，所述其它化合物包括但不限于促進(jìn)輻射敏化劑結(jié)合于靶細(xì)胞的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)素和/或氧向靶細(xì)胞的流動的化合物；在有或者沒有附加輻射存在下作用于腫瘤的化學(xué)治療劑；或其它用于治療癌或其它疾病的治療有效的化合物?？捎糜谂c輻射敏化劑結(jié)合的另外的治療劑的例子包括但不限于5-氟尿嘧啶、亞葉酸、5′-氨基-5′-脫氧胸苷、氧、碳氧混合氣(carbogen)、紅細(xì)胞輸液、全氟化碳(如，F(xiàn)luosol 10DA)、2，3-DPG、BW12C、鈣通道阻斷劑、pentoxyfylline、抗血管生成化合物、肼屈嗪和LBSO。可用于與輻射敏化劑結(jié)合的化學(xué)治療劑的例子包括但不限于多柔比星、喜樹堿、卡鉑、順鉑、柔紅霉素、多西他賽、多柔比星、干擾素(α、β、γ)、白細(xì)胞介素-2、伊立替康、紫杉醇、拓?fù)涮婵?、及其治療有效的類似物和衍生物?br> 化學(xué)敏化劑可與治療有效量的一種或多種其它化合物結(jié)合給藥，所述其它化合物包括但不限于促進(jìn)化學(xué)敏化劑對靶細(xì)胞結(jié)合的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)素、和/或氧向靶細(xì)胞流動的化合物；作用于腫瘤的化學(xué)治療劑或用于其它治療癌癥或其它疾病的治療有效的化合物?？捎糜谂c化學(xué)敏化劑結(jié)合的另外的治療劑的例子包括但不限于甲基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和其它化學(xué)治療劑如順鉑和博來霉素。
式(1)的化合物也可用于檢測或鑒定PARP，更具體地檢測或鑒定PARP-1受體。為此，可將式(I)的化合物進(jìn)行標(biāo)記。所述標(biāo)記可選自放射性同位素、自旋標(biāo)記、抗原標(biāo)記、酶標(biāo)記熒光基團(tuán)或化學(xué)發(fā)光基團(tuán)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地從以下提供的試驗結(jié)果確定有效量。通常，認(rèn)為有效量為0.01mg/kg體重到100mg/kg體重，并且具體地為0.05mg/kg體重到10mg/kg體重。將所需劑量在一天中以適當(dāng)間隔的兩個、三個、四個或更多個亞劑量給藥也是適當(dāng)?shù)?。所述亞劑量可配制為單位劑型，例如每單位劑型包?.5到500mg，更具體地為1mg到200mg的活性組分。
以下實施例說明本發(fā)明。
實驗部分在下文中，“BuLi”定義為丁基鋰，“DCM”定義為二氯甲烷，“DIPE”定義為二異丙基醚，“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“DMSO”定義為二甲基亞砜，“EtOAc”定義為乙酸乙酯，“EtOH”定義為乙醇，“MEK”定義為甲基乙基酮，“MeOH”定義為甲醇，“THF”定義為四氫呋喃。
A.中間體化合物的制備實施例A1a)中間體1和2的制備 中間體1 中間體2將氯化鋁(0.6928mol)分批加入到氯乙酰氯(0.5196mol)的DCM(50.2ml)溶液中，同時保持溫度低于30℃。加入3-乙基-2(1H)-喹啉酮(0.1732mol)，同時保持溫度低于30℃。將混合物攪拌并回流15小時，冷卻并傾入到冰水中。將沉淀物過濾，用水洗并溶解在DCM中。攪拌有機(jī)溶液并過濾。將沉淀物干燥，得到33.5g的中間體1。提取濾液，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干燥，得到20.46g的中間體2。
b)中間體3的制備 在室溫下將哌啶(0.24mol)滴加到中間體1和中間體2的DMF(300ml)溶液中。將混合物攪拌5分鐘，傾倒在水中并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑至干燥。殘余物(39.14g)通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為96/4/0.2)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(13.8g)的一部分(3.7g)從丙酮結(jié)晶。將沉淀物過濾并用乙醚洗并干燥，得到3g的中間體3，熔點190℃。
實施例A2a)中間體4的制備 在-60℃下在N2流下將nBuLi(1.6M，在己烷中，0.0764mol)滴加到6-溴-3-乙基-2-甲氧基喹啉(0.0694mol)在THF(185ml)中的混合物中。將混合物在-60℃攪拌1小時，然后在-60℃下將其滴加到N-甲氧基-N-甲基-環(huán)庚烷甲酰胺(0.0694mol)在乙醚(100ml)中的混合物中。將混合物在-60℃攪拌1小時，然后回溫到0℃，傾倒在飽和NH4Cl溶液中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到21.61g(定量)的中間體4。
b)中間體5的制備 將中間體4(0.0694mol)在鹽酸3N(317ml)和THF(159ml)中的混合物攪拌并回流過夜。將混合物傾倒在冰上，用濃NH4OH溶液堿化并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到17.59g(85％)的中間體5。
c)中間體6的制備 在0℃下在N2流下將硼氫化鈉(0.0296mol)分批加入到中間體5(0.0591mol)在MeOH(176ml)中的混合物中。將混合物傾倒在冰上并用DCM提取。將沉淀物過濾并干燥。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到6.38g(36％)的中間體6。
d)中間體7的制備 在0℃下將中間體6(0.0213mol)分批加入到二氯亞砜(32ml)中。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干燥。產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到6.77g(定量)的中間體7。
實施例A3a)中間體8的制備 使用阮內(nèi)鎳(60g)作為催化劑，在室溫下在3巴的壓力下將N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯乙酰胺(0.534mol)在MeOH(1200ml)中的混合物氫化1小時。在吸收H2(3當(dāng)量)之后，濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)，得到102g(98％)的中間體8。
b)中間體9的制備 在室溫下將乙酸酐(1.36mol)滴加到中間體8(0.525mol)在DCM(100ml)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將混合物用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(151.6g)通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為95/5/0.1)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)，得到32g(26％)的中間體9。
c)中間體10的制備
在0℃下在N2流下將甲基鋰(1.6M，74ml)加入到中間體9(0.059mol)在THF(210ml)中的混合物中。將混合物在0℃攪拌90分鐘，傾倒在水中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為96/4/0.1)。收集所需級分并將溶劑蒸發(fā)，得到7g(33％)的中間體10。
d)中間體11的制備 在低于30℃的溫度下將發(fā)煙硝酸(5.6ml)滴加到中間體10(0.037mol)在乙酸酐(100ml)中的混合物中。將混合物在低于30℃的溫度下攪拌1小時，傾倒在冰水中，用濃NH4OH溶液堿化并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(15-35μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH為99/1)。收集所需級分并將溶劑蒸發(fā)，得到4g的中間體11。
e)中間體12的制備 在5℃下將硼氫化鈉(0.0187mol)分批加入到中間體11(0.017mol)在MeOH(50ml)中的混合物中。將混合物在5℃攪拌，用水水解并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到4.2g(定量)的中間體12。
f)中間體13的制備 將中間體12(0.0176mol)在2N氫氧化鈉(65ml)、THF(25ml)和EtOH(25ml)中的混合物在室溫下攪拌15小時，傾倒在水中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到3g(86％)的中間體13。
g)中間體14的制備 在室溫下將三乙胺(0.03mol)加入到中間體13(0.015mol)在DCM(40ml)中的混合物中。在0℃下在N2流下加入甲磺酰氯(0.015mol)。將混合物在0℃攪拌1小時并在室溫下攪拌3小時。在室溫下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到(定量的)中間體14。
h)中間體15的制備 將中間體14(0.015mol)、4-哌啶羧酸乙酯(0.045mol)和碳酸鉀(0.045mol)在乙腈(100ml)中的混合物攪拌并回流15小時，傾倒在水中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(15-35μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為97/3/0.1)，收集純級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.7g(14％)的中間體15。
i)中間體16的制備 使用阮內(nèi)鎳(0.7g)作為催化劑，在室溫下在3巴的壓力下將中間體15(0.002mol)在甲醇(50ml)中的混合物氫化一小時。在吸收H2(3當(dāng)量)之后，使催化劑通過硅藻土過濾，用MeOH和少量的DCM洗并將濾液蒸發(fā)，得到0.65g(定量)的中間體16。
實施例A4中間體17的制備
在-60℃下在N2流下將nBuLi(1.6M，在己烷中，0.148mol)滴加到6-溴-3-乙基-2-甲氧基喹啉(0.114mol)在THF(500ml)中的混合物中并將混合物在-60℃下攪拌1小時。在-60℃下滴加在THF(100ml)中的環(huán)己烷甲醛(0.137mol)，在-60℃下攪拌2小時，然后在-40℃再攪拌1小時。將混合物傾倒在飽和NH4Cl中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到34.13g(定量)的中間體17。
b)中間體18的制備 將中間體17(0.114mol)在鹽酸3N(250ml)和THF(250ml)中的混合物攪拌并回流24小時。將混合物冷卻并加入DCM(200ml)。將沉淀物過濾，用水洗并干燥。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到12.5g(39％)的中間體18。
c)中間體19的制備 在0℃下將中間體18(0.035mol)分批加入到二氯亞砜(56.23ml)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾并用乙醚洗滌若干次，并從水和DCM重結(jié)晶。將混合物攪拌15小時。將沉淀物過濾并干燥，得到7.9g(75％)中間體19。
d)中間體20的制備 在室溫下在N2流下將4，4-哌啶二醇鹽酸鹽(0.0651mol)和碳酸鉀(0.217mol)在DMF(250ml)中的溶液攪拌10分鐘。慢慢地加入中間體19(0.0434mol)的DMF(50ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在70℃攪拌一小時。將混合物冷卻到室溫并傾倒在水(1500ml)中。將沉淀物過濾，用冷水洗滌若干次并干燥。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)階段。將殘余物(13.8g)的一部分(3g)通過硅膠(15-40μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為99/1/0.1)。收集所需級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(2.9g)從MEK/DIPE結(jié)晶，過濾并干燥，得到2.85g的中間體20。
實施例A5a)中間體21的制備 在-60℃下在N2流下將nBuLi(1.6M，在己烷中，0.0516mol)滴加到6-溴-3-乙基-2-甲氧基喹啉(0.043mol)在THF(115ml)中的混合物中。將混合物在-60℃下攪拌1小時。在-60℃下滴加1-環(huán)己基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙酮(0.043mol)在THF(103ml)中的混合物。將混合物在-60℃攪拌1小時，回溫到0℃，傾倒在飽和NH4Cl溶液中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為97/3/0.2和90/10/0.2)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)，得到3.7g(20％)的中間體21。
b)中間體22的制備 將中間體21(0.00841mol)，氯化錫(II)(0.0336mol)和12N鹽酸(0.121mol)在乙酸(36ml)中的混合物在80℃攪拌16小時。將混合物傾倒在冰上，用濃NH4OH溶液堿化并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到2.45g(74％)的中間體22。
實施例A6a)中間體23的制備 在5℃下將磷酰氯(110.9ml)滴加到DMF(81.5ml)中。攪拌混合物直到完全溶解。加入4-[(1-氧代丁基)氨基]-苯甲酸乙酯(0.34mol)。將混合物在100℃攪拌15小時，然后冷卻到室溫并傾倒在冰水中。將沉淀物過濾，用水洗并干燥，得到42.35g(47％)的中間體23。
b)中間體24的制備 將中間體23(0.1606mol)在甲醇鈉的30％的MeOH(152.8ml)溶液和MeOH(400ml)中的混合物攪拌并回流15小時，然后冷卻并傾倒在冰水中。將沉淀物過濾，用水洗并溶解在DCM中。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑至干燥，得到31.64g(85％)的中間體24。
c)中間體25的制備 在0℃下在N2流下將四氫鋁鋰(0.1288mol)分批加入到中間體24(0.1288mol)的THF(263ml)溶液中。將混合物攪拌30分鐘，傾倒在冰水中并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑至干燥，得到27.4g(98％)的中間體25。
d)中間體26的制備 在0℃下在N2流下將甲磺酰氯(0.104mol)滴加到中間體25(0.069mol)和三乙胺(0.207mol)在DCM(120ml)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑至干燥(不加熱)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到20.4g的中間體26。
e)中間體27的制備
將中間體26(0.0691mol)、1-(苯基甲基)-哌嗪(0.0829mol)和碳酸鉀(0.145mol)在乙腈(150ml)中的混合物攪拌并回流12小時。蒸發(fā)溶劑至干燥。將殘余物溶解在DCM和水中。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(24.6g)通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為98/2/0.1)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(2.7g)從DIPE結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到1.6g的中間體27，熔點78℃。
實施例A7a)中間體28的制備 在-78℃下在N2流下將nBuLi(1.6M，在己烷中，0.224mol)滴加到6-溴-3-乙基-2-甲氧基喹啉(0.188mol)的THF(500ml)溶液中?；旌衔镌?78℃攪拌1小時。在-78℃下滴加3-環(huán)己烯-1-甲醛(0.182mol)在THF(500ml)中的混合物。將混合物在-78℃攪拌2小時，然后回溫到0℃，水解并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(58.9g)通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/EtOAc為96/4)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)，得到40.5g(72％)的中間體28。
b)中間體29的制備 將中間體28(0.131mol)在3N鹽酸(400ml)和THF(400ml)中的混合物在60℃攪拌過夜，然后用碳酸鉀固體堿化。將沉淀物過濾，用DCM洗并干燥。濾液用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從DCM結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥。殘余物(16.5g)的一部分(1.5g)溶解在MeOH中。將混合物攪拌過夜。將沉淀物過濾并干燥，得到0.72g的中間體29，熔點212℃。
c)中間體30的制備 在0℃下將中間體29(0.053mol)慢慢地加入到二氯亞砜(150ml)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。蒸發(fā)溶劑至干燥。殘余物在DCM中被溶解若干次。蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到16g(定量)的中間體30。
d)中間體31的制備 在室溫下在N2流下將4，4-哌啶二醇鹽酸鹽(0.079mol)和碳酸鉀(0.265mol)在DMF(200ml)中的溶液攪拌10分鐘。慢慢地加入中間體30(0.053mol)的DMF(200ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后傾倒在水中。將沉淀物過濾，用水洗滌若干次并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(19.2g)通過硅膠(15-40μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為96/4/0.2)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)，得到11.4g(59％)的中間體31。
實施例A8a)中間體32的制備 在-60℃下在N2流下將nBuLi(1.6M，在己烷中，0.154mol)滴加到6-溴-3-乙基-2-甲氧基喹啉(0.118mol)在THF(314ml)中的混合物中并將混合物在-60℃下攪拌1小時。在-60℃下滴加在THF(100ml)中的2-噻吩甲醛(0.142mol)?；旌衔镌?60℃攪拌2小時，然后在-40℃攪拌1小時，傾倒在飽和NH4Cl溶液中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到35.37g(定量)的中間體32。
b)中間體33的制備 將中間體32(0.118mol)在3N鹽酸(426ml)和THF(274ml)中的混合物在70℃攪拌6小時。將混合物傾倒在冰上，用NH4OH溶液堿化并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH為98/2)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。得到9.3g(28％)的中間體33。
d)中間體34的制備 在0℃下將中間體33(0.0322mol)加入到二氯亞砜(46ml)中。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干燥。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用，得到9.78g(定量)的中間體34。
d)中間體35的制備 將碳酸鉀(0.161mol)加入到4，4-哌啶二醇鹽酸鹽(0.0483mol)在乙腈(74ml)中的混合物中。將混合物在N2流下攪拌15分鐘。在室溫下加入中間體34(0.0322mol)在乙腈(98ml)中的混合物。將混合物在60℃攪拌過夜，傾倒在水中并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(15-40μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為97/3/0.1)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.46g(4％)的中間體35。
B.最終化合物的制備實施例B1化合物1的制備 在0℃下在N2流下將硼氫化鈉(0.0318mol)加入到中間體3(0.0245mol)的MeOH(80ml)溶液中。將混合物攪拌30分鐘。加入水(10ml)。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)。將含水濃縮液溶解在DCM和水中并進(jìn)行混合物的提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)至干燥。殘余物(7.5g)的一部分(3g)從丙酮和少量的MeOH結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到2.69g的化合物1，熔點172℃。
實施例B2化合物2的制備 將碳酸鉀(0.107mol)加入到4，4-哌啶二醇鹽酸鹽(0.032mol)在乙腈(49ml)中的混合物中。將混合物在N2流下攪拌15分鐘。加入中間體7(0.0213mol)在乙腈(68ml)中的混合物。將混合物在60℃下攪拌3小時，然后傾倒在水中并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠上(15-40μm)的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為98.5/1.5/0.1)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到4.16g(51％)的化合物2，熔點218℃。
實施例B3化合物3的制備
將中間體16(0.002mol)和2-氧代丁酸乙酯(0.004mol)在EtOH(15ml)中的混合物攪拌并回流2.5小時，傾倒在水中并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(0.9g)通過硅膠(15-40μm)上的柱色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/異丙醇/NH4OH為85/15/1)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到0.054g的化合物3，熔點163℃。
實施例4化合物4的制備 將氫化鈉(0.42g)在THF(10.5ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將THF傾析掉。加入DMSO(32ml)，然后加入碘化三甲基氧化锍(0.013mol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。慢慢地加入中間體20(0.0114mol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將混合物用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從丙酮/乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥。殘余物從丙酮/乙醚重結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到1.54g(36％)的化合物4，熔點200℃。
實施例B5化合物5的制備 使用Pd/C 10％(0.25g)作為催化劑，在室溫下在3巴壓力下將中間體22(0.00623mol)在MeOH(25ml)中的混合物氫化8小時。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，將催化劑通過硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解在水和濃NH4OH溶液中并將混合物用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(15-40μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為94/6/0.3)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從丙酮結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到1.07g(43％)的化合物5，熔點181℃。
實施例B6化合物6的制備 在-70℃下在N2流下將nBuLi(1.6M，在己烷中，21.32ml)滴加到1-甲基-1H-咪唑(0.0341mol)在THF(28ml)中的混合物中。將混合物在-70℃攪拌30分鐘。加入三乙基氯硅烷(0.0341mol)。使混合物回溫到室溫。在-70℃下滴加nBuLi(1.6M，在己烷中，21.32ml)。將混合物在-70℃攪拌1小時，然后回溫到-15℃。在-70℃下滴加中間體20(0.0136mol)在THF(50ml)中的混合物。使混合物過夜回溫到室溫，然后傾倒在飽和NH4Cl溶液中并用EtOAc提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為94/6/0.5)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從丙酮結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到5.05g(83％)的化合物6，熔點194℃。
實施例B7化合物7的制備 將中間體27(0.00319mol)在6N鹽酸(70ml)中的混合物在80℃攪拌30分鐘，傾倒在水(50ml)和碳酸鉀固體中。將混合物攪拌10分鐘。將沉淀物過濾，用水漂洗并干燥，得到0.9g(78％)的化合物7，熔點194℃。
實施例B8a)化合物8的制備 將中間體19(0.0164mol)在2-(二甲基氨基)-乙醇(50ml)中的混合物攪拌并回流2小時。將混合物傾倒在水中并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(16g)通過硅膠(15-40μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為94/6/0.5)。收集純級分。使混合物結(jié)晶幾天(產(chǎn)生沉淀)。將沉淀物過濾，溶解在石油醚中，過濾并干燥，得到2.8g(48％)的化合物8，熔點122℃。
b)化合物9和10的制備 化合物9 化合物10將化合物8(0.02244mol)通過柱色譜法分離為其對映異構(gòu)體(洗脫液己烷/異丙醇為88/12；柱CHIRALPAK AD)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從己烷和石油醚結(jié)晶。過濾沉淀物并干燥，得到2.2g的化合物9，熔點115℃，和2.02g的化合物10，熔點115℃。
實施例B9化合物11的制備
在0℃下在N2流下將氰基硼氫化鈉(0.02mol)分批加入到中間體31(0.02mol)和2-甲氧基乙胺(0.024mol)在MeOH(100mol)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌12小時。加入水并將混合物用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(9.7g)通過硅膠(20-45μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為93/7/0.5)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從丙酮和乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到0.63g的化合物11，熔點196℃。
實施例B10化合物12的制備 在0℃下將氰基硼氫化鈉(0.00126mol)加入到中間體35(0.00126mol)和2-甲氧基乙胺(0.00151mol)在MeOH(10ml)中的混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后傾倒在冰上并用DCM提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠(15-40μm)上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH/NH4OH為90/10/0.1)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從MEK和乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到0.22g(41％)的化合物12。
表F-1列舉了在根據(jù)上述實施例之一制備的化合物。
表F-1


藥理學(xué)實施例用于PARP-1抑制活性的體外閃爍親近檢測法(SPA)基于SPA技術(shù)(Amersham Pharmacia Biotech的專有技術(shù))在體外試驗中試驗本發(fā)明的化合物。
原則上，該分析基于沿用已久的SPA技術(shù)，該技術(shù)用于檢測生物素化靶蛋白即組蛋白的多聚(ADP-核糖基)化。使用帶切口的DNA活化的PARP-1酶和[3H]-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸([3H]-NAD+)作為ADP-核糖基供體誘導(dǎo)核糖基化。
制備帶切口的DNA作為PARP-1酶活性的誘導(dǎo)物。為此，將25mg的DNA(供應(yīng)商Sigma)溶解于25ml的脫氧核糖核酸酶緩沖液(10mMTris-HCl，pH 7.4；0.5mg/ml牛血清白蛋白(BSA)；5mM MgCl2·6H2O和1mM KCl)，緩沖液中加入了50μl的脫氧核糖核酸酶溶液(1mg/ml，在0.15M NaCl中)。在37℃培養(yǎng)90分鐘后，通過加入1.45g NaCl使反應(yīng)終止，隨后在58℃再培養(yǎng)15分鐘。將反應(yīng)混合物在冰上冷卻并在4℃相對于1.51的0.2M KCl透析，分別為1.5小時和2小時；和相對于1.51的0.01M KCI透析兩次，分別為1.5小時和2小時。將混合物分成等份試樣并在-20℃儲存。使用Amersham的生物素化試劑盒將組蛋白(1mg/ml，II-A型，供應(yīng)商Sigma)生物素化并在分成等份試樣-20℃儲存。在PBS中制成100mg/ml SPA聚(乙烯基甲苯)(PVT)小珠(供應(yīng)商Amersham)的原液。通過向6ml培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris/HCl，pH 8；0.2mM DTT；4mM MgCl2)中加入120μl的[3H]-NAD+(0.1mCi/ml，供應(yīng)商NEN)制備[3H]-NAD+的原液。在培養(yǎng)緩沖液(得自在水中的100mM原液，在-20℃儲存)制備4mM NAD+(供應(yīng)商Roche)的溶液。使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，即從人肝臟cDNA開始進(jìn)行蛋白質(zhì)的克隆和表達(dá)生產(chǎn)PARP-1酶。關(guān)于PARP-1酶使用的蛋白質(zhì)序列的信息(包括參考文獻(xiàn))，可以在Swiss-Prot數(shù)據(jù)庫中在原始登錄號P09874下找到。將生物素化組蛋白和PVT-SPA小珠混合并在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。將PARP-1酶(濃度為批次依賴性的)與帶切口的DNA混合并將混合物在4℃預(yù)培養(yǎng)30分鐘。將相等部分的組蛋白/PVT-SPA小珠溶液和PARP-1酶/DNA溶液混合并將75μl的這種混合物連同1μl的在DMSO中的化合物和25μl的[3H]-NAD+加入到96孔微量滴定板的每個孔中。在培養(yǎng)混合物中的最終濃度生物素化組蛋白為2μg/ml；PVT-SPA小珠為2mg/ml；帶切口的DNA為2μg/ml；PARP-1酶為5-10μg/ml。將混合物在室溫下培養(yǎng)15分鐘之后，通過加入100μl的在培養(yǎng)緩沖液中的4mM NAD+(最終濃度為2mM)使反應(yīng)終止并將板混合。
使小珠沉積至少15分鐘，并將板轉(zhuǎn)移到TopCountNXTTM(Packard)中進(jìn)行閃爍計數(shù)，數(shù)值表示為每分鐘計數(shù)(cpm)。對于每個試驗，平行進(jìn)行對照(包含PARP-1酶和DMSO，沒有化合物)、空白培養(yǎng)(包含DMSO但是沒有PARP-1酶或化合物)和樣品(包含PARP-1酶和溶于DMSO中的化合物)。將所有的試驗化合物溶解并最終在DMSO中進(jìn)一步稀釋。在第一種情況中，化合物以10-6M的濃度進(jìn)行試驗。當(dāng)化合物在10-6M表現(xiàn)出活性時，形成其中化合物在10-5M到10-8M濃度下進(jìn)行試驗的劑量-反應(yīng)曲線。在每個試驗中，從對照和樣品值減去空白值。對照樣品代表最大的PARP-1酶活性。對于每個樣品，cpm的量表示為對照的平均cpm值的百分比。在適當(dāng)時，使用剛好超過和低于50％水平的實驗點之間的線性內(nèi)插法計算IC50值(使PARP-1酶活性降低到對照的50％所需的藥物濃度)。在本文中，試驗化合物的作用表示為pIC50(IC50值的負(fù)對數(shù)值)。作為參考化合物，引入4-氨基-1，8-萘二甲酰亞胺以驗證SPA檢測法。試驗化合物在10-6M的最初試驗濃度下表現(xiàn)出抑制活性(參見表-2)。
PARP-1抑制活性的體外過濾試驗在體外過濾試驗中試驗本發(fā)明的化合物，通過使用[32P]-NAD作為ADP-核糖基供體的組蛋白多聚(ADP-核糖基)化活性評價PARP-1活性(在帶切口的DNA的存在下觸發(fā)的)。在96孔滴定板中用三氯乙酸(TCA)使放射性核糖基化組蛋白沉淀并使用閃爍計數(shù)器測量結(jié)合的[32P]。制備組蛋白(原液5mg/ml，在H2O中)、NAD+(原液100mM，在H2O中)、和[32P]-NAD+，在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris/HCI，pH 8；0.2mMDTT；4mM MgCl2)中的混合物。還制備PARP-1酶(5-10μg/ml)和帶切口的DNA的混合物。帶切口的DNA根據(jù)用于PARP-1抑制活性的體外SPA中所述方法制備。將75μl的PARP-1酶/DNA混合物連同1μl的在DMSO中的化合物和25μl的組蛋白-NAD+/[32P]-NAD+混合物加入到96孔過濾板(0.45μm，供應(yīng)商Millipore)的每個孔中。在培養(yǎng)混合物中的最終濃度組蛋白為2μg/ml；NAD+為0.1mM，[32P]-NAD+為200μM(0.5μC)，帶切口的DNA為2μg/ml。將板在室溫下培養(yǎng)15分鐘并通過加入10μl的冰冷的100％TCA使反應(yīng)終止，隨后加入10μl的冰冷的BSA溶液(1％，在H2O中)。在4℃下使蛋白質(zhì)級分沉淀10分鐘并將板真空過濾。隨后用1ml的10％的冰冷的TCA、1ml的5％冰冷的TCA和1ml的室溫下的5％TCA洗滌板的每個孔。最后，向每個孔中加入100μl的閃爍液(Microscint 40，Packard)并將板轉(zhuǎn)移到TopCountNXTTM(供應(yīng)商Packard)中進(jìn)行閃爍計數(shù)，數(shù)值表示為每分鐘計數(shù)(cpm)。對于每個試驗，平行進(jìn)行對照(包含PARP-1酶和DMSO，沒有化合物)、空白培養(yǎng)(包含DMSO但是沒有PARP-1酶或化合物)和樣品(包含PARP-1酶和溶于DMSO中的化合物)。將所有的試驗化合物溶解并最終在DMSO中進(jìn)一步稀釋。在第一種情況中，化合物在10-5M的濃度下進(jìn)行試驗。當(dāng)化合物在10-5M表現(xiàn)出活性時，形成其中化合物在10-5M到10-8M濃度下進(jìn)行試驗的劑量-反應(yīng)曲線。在每個試驗中，從對照和樣品值減去空白值。對照樣品代表最大的PARP-1酶活性。對于每個樣品，cpm的量表示為對照的平均cpm值的百分比。在適當(dāng)時，使用剛好超過和低于50％水平的實驗點之間的線性內(nèi)插法計算IC50值(使PARP-1酶活性降低到對照的50％所需的藥物濃度)。在本文中，試驗化合物的作用表示為pIC50(IC50值的負(fù)對數(shù)值)。作為參考化合物，引入4-氨基-1，8-萘二甲酰亞胺以驗證過濾試驗。試驗化合物在10-5M的最初試驗濃度下表現(xiàn)出抑制活性(參見表-2)。
表-2

化合物可以在細(xì)胞的化學(xué)和/或輻射敏化試驗、在癌細(xì)胞系中測量對內(nèi)源性PARP-1活性的抑制分析、和最終在體內(nèi)輻射敏化試驗中進(jìn)一步進(jìn)行評價。
權(quán)利要求
1.下式(I)表示的化合物 及其N-氧化物形式、加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0或1；s為0或1；X為-N＝或-CR4＝，其中R4為氫或可與R1一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二價基；Y為-N＜或-CH＜；Q為-NH-、-O-、-C(O)-、-CH2-CH2-或-CHR5，其中R5為氫、羥基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基或鹵代吲唑基；R1為C1-6烷基或噻吩基；R2為氫或可與R3一起形成＝O；R3為氫、C1-6烷基或選自以下的基團(tuán)-NR6R7(a-1)，-O-H (a-2)，-O-R8(a-3)，-S-R9(a-4)，或-C≡N(a-5)，其中R6為-CHO、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、噻吩基C1-6烷基、吡咯基C1-6烷基、芳基C1-6烷基哌啶基、芳基羰基C1-6烷基、芳基羰基哌啶基C1-6烷基、鹵代吲唑基(indozolyl)哌啶基C1-6烷基、或芳基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R7為氫或C1-6烷基；R8為C1-6烷基、C1-6烷基羰基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R9為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或R3為下式的基團(tuán)，-(CH2)t-Z- (b-1)其中t為0、1或2；Z為選自以下的雜環(huán)系統(tǒng) 其中每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、氨基羰基、羥基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、二(苯基C2-6烯基)、哌啶基C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-6烷基、芳氧基(羥基)C1-6烷基、鹵代吲唑基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；每個R11獨立地為氫、羥基、哌啶基或芳基；芳基為苯基或被鹵代、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，條件是不包括6-(環(huán)己基-1H-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-N＝或-CH＝；R1為C1-6烷基；R3為氫、C1-6烷基、選自(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的基團(tuán)或式(b-1)的基團(tuán)；R6為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R7為氫；R8為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；t為0或2；Z為選自(c-1)、(c-5)、(c-6)、(c-8)、(c-10)、(c-12)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；每個R11獨立地為氫或羥基；并且芳基為苯基。
3.權(quán)利要求1和2的化合物，其中n為0；X為CH；Q為-NH-、-CH2-CH2-或-CHR5-，其中R為氫、羥基、或芳基C1-6烷基；R1為C1-6烷基；R2為氫；R3為氫、羥基或式(b-1)的基團(tuán)；t為0；Z為選自(c-8)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；每個R10獨立地為氫；并且芳基為苯基。
4.權(quán)利要求1、2和3的化合物，其中化合物選自化合物7、化合物2、化合物1和化合物11
5.權(quán)利要求1到4中任一項的化合物，其用作藥物。
6.藥物組合物，其包括可藥用載體和作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1到4的化合物。
7.制備權(quán)利要求6的藥物組合物的方法，其中將可藥用載體與權(quán)利要求1到4的化合物緊密地混合。
8.化合物在制備用于治療由PARP介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述化合物為下式(I)表示的化合物 及其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0或1；s為0或1；X為-N＝或-CR4＝，其中R4為氫或可與R1一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二價基；Y為-N＜或-CH＜；Q為-NH-、-O-、-C(O)-、-CH2-CH2-或-CHR5-，其中R5為氫、羥基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基或鹵代吲唑基；R1為C1-6烷基或噻吩基；R2為氫或可與R3一起形成＝O；R3為氫、C1-6烷基或選自以下的基團(tuán)-NR6R7(a-1)，-O-H (a-2)，-O-R8(a-3)，-S-R9(a-4)，或-C≡N (a-5)，其中R6為-CHO、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、噻吩基C1-6烷基、吡咯基C1-6烷基、芳基C1-6烷基哌啶基、芳基羰基C1-6烷基、芳基羰基哌啶基C1-6烷基、鹵代吲唑基(indozolyl)哌啶基C1-6烷基、或芳基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R7為氫或C1-6烷基；R8為C1-6烷基、C1-6烷基羰基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R9為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或R3為下式的基團(tuán)，-(CH2)t-Z- (b-1)其中t為0、1或2；Z為選自以下的雜環(huán)系統(tǒng) 其中每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、氨基羰基、羥基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、二(苯基C2-6烯基)、哌啶基C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-6烷基、芳氧基(羥基)C1-6烷基、鹵代吲唑基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；每個R11獨立地為氫、羥基、哌啶基或芳基；芳基為苯基或被鹵代、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
9.權(quán)利要求8的式(I)的PARP抑制劑在制備用于治療由PARP-1介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求8和9的應(yīng)用，其中治療涉及化學(xué)敏化。
11.權(quán)利要求8和9的應(yīng)用，其中治療涉及輻射敏化。
12.化合物與化學(xué)治療劑的組合，其中所述化合物為下式(I)表示的化合物 及其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0或1；s為0或1；X為-N＝或-CR4＝，其中R4為氫或可與R1一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二價基；Y為-N＜或-CH＜；Q為-NH-、-O-、-C(O)-、-CH2-CH2-或-CHR5-，其中R5為氫、羥基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基或鹵代吲唑基；R1為C1-6烷基或噻吩基；R2為氫或可與R3一起形成＝O；R3為氫、C1-6烷基或選自以下的基團(tuán)-NR6R7(a-1)，-O-H (a-2)，-O-R8(a-3)，-S-R9(a-4)，或-C≡N (a-5)，其中R6為-CHO、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、噻吩基C1-6烷基、吡咯基C1-6烷基、芳基C1-6烷基哌啶基、芳基羰基C1-6烷基、芳基羰基哌啶基C1-6烷基、鹵代吲唑基(indozolyl)哌啶基C1-6烷基、或芳基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R7為氫或C1-6烷基；R8為C1-6烷基、C1-6烷基羰基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；和R9為二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或R3為下式的基團(tuán)，-(CH2)t-Z- (b-1)其中t為0、1或2；Z為選自以下的雜環(huán)系統(tǒng)， 其中每個R10獨立地為氫、C1-6烷基、氨基羰基、羥基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、二(苯基C2-6烯基)、哌啶基C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-6烷基、芳氧基(羥基)C1-6烷基、鹵代吲唑基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、嗎啉代、C1-6烷基咪唑基、或吡啶基C1-6烷基氨基；每個R11獨立地為氫、羥基、哌啶基或芳基；芳基為苯基或被鹵代、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
13.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于a)根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法將式(VIII)的中間體水解，通過使式(VIII)的中間體在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃的存在下接觸適當(dāng)?shù)脑噭┤缏然a、乙酸和鹽酸進(jìn)行。 b)根據(jù)本領(lǐng)域已知的環(huán)化方法將式(X)的中間體環(huán)化為其中X為CH的式(1)的化合物，該化合物在本文稱為式(I-j)的化合物，該環(huán)化優(yōu)選在適當(dāng)?shù)穆芬姿顾崛缂兟然X或在適當(dāng)?shù)娜軇┲械穆然X的存在下進(jìn)行，所述適當(dāng)?shù)娜軇┲T如例如芳烴，如苯、氯苯、甲苯等；鹵代烴如三氯甲烷、四氯甲烷等；醚如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷等；或這樣的溶劑的混合物。 c)式(XI)的適當(dāng)?shù)泥彵蕉放c式(XII)的酯縮合為其中X為N且R2與R3一起形成＝O的式(I)的化合物，該化合物在本文稱為式(I-a-1)的化合物，該縮合在羧酸如乙酸等；無機(jī)酸諸如例如鹽酸、硫酸；或磺酸諸如例如甲磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸等的存在下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物、它們作為PARP抑制劑的應(yīng)用、以及包括所述式(I)化合物的藥物組合物，其中n、s、R
文檔編號C07D215/22GK1890225SQ200480036656
公開日2007年1月3日 申請日期2004年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者D·J·-P·馬比里, J·A·J·范端, M·V·F·索默斯, W·B·L·沃特斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司