專利名稱：作為多聚(adp-核糖)聚合酶抑制劑的被取代的6-環(huán)己基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及PARP的抑制劑、并提供化合物和包含該化合物的組合物。另外，本發(fā)明提供所述PARP抑制劑用作例如藥物的用法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞核酶多聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-I)為包括PARP-I和幾種最近鑒定的新穎多聚(ADP-核糖基化)酶的PARP酶家族的成員。PARP還被稱為多聚(腺苷5' -二磷酸-核糖)聚合酶或PARS (多聚(ADP-核糖)合成酶)。PARP-I為116kDa的包括三個結(jié)構(gòu)域的主要核內(nèi)蛋白包含兩個鋅指狀結(jié)構(gòu)的 N-端DNA結(jié)合域、自身修飾域和C-端催化域。其存在于幾乎所有的真核生物中。該酶合成多聚(ADP-核糖)，其是可由超過200個ADP-核糖單元組成的支鏈聚合物。多聚(ADP-核糖)的蛋白質(zhì)受體直接或間接地參與保持DNA的完整性。它們包括組蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶、DNA 和RNA聚合酶、DNA連接酶、和Ca2+和Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶。PARP蛋白在許多組織中以高水平表達(dá)，最值得注意的是在免疫系統(tǒng)、心、腦、和生殖系細(xì)胞中。在正常的生理條件下， 具有最小的PARP活性。然而，DNA損傷引起高達(dá)500倍的PARP的立即活化。歸因于PARP特別是PARP-I的許多功能之一，在于其通過ADP-核糖基化促進(jìn)DNA 修復(fù)并因此協(xié)調(diào)許多DNA修復(fù)蛋白的重要作用。由于PARP活化，NAD+水平顯著下降。廣泛的PARP活化引起遭受大規(guī)模DNA損傷的細(xì)胞中NAD+的嚴(yán)重耗竭。多聚(ADP-核糖)的短半衰期產(chǎn)生迅速的周轉(zhuǎn)率。一旦多聚(ADP-核糖)形成，其迅速被結(jié)構(gòu)活性多聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)連同磷酸二酯酶和(ADP-核糖)蛋白裂解酶所降解。PARP和PARG 形成將大量NAD+轉(zhuǎn)化為ADP-核糖的循環(huán)。在不到一小時的時間內(nèi)，PARP的過度興奮引起 NAD+和ATP下降到少于正常水平的20%。這種情況在氧氣剝奪已經(jīng)強(qiáng)烈地危害細(xì)胞能量輸出的缺血過程中是特別有害的。隨后的在再灌注過程中自由基的產(chǎn)生被假定為是組織損傷的主要原因。在缺血和再灌注過程中在許多器官中通常出現(xiàn)的ATP下降的原因部分可歸因于由于多聚(ADP-核糖)周轉(zhuǎn)的NAD+耗竭。因此，期望PARP或PARG抑制以保持細(xì)胞的能量水平，從而加強(qiáng)缺血組織在損傷后的存活性。多聚(ADP-核糖)合成還參與炎性反應(yīng)所必需的許多基因的誘導(dǎo)表達(dá)。PARP抑制劑抑制巨噬細(xì)胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞中的P型選擇蛋白和細(xì)胞間粘著分子-I(ICAM-I)的產(chǎn)生。這種活性構(gòu)成由PARP抑制劑表現(xiàn)出來的強(qiáng)抗炎作用的基礎(chǔ)。 PARP抑制能夠通過防止嗜中性粒細(xì)胞到受損組織的易位和滲入而減少壞死。PARP由受損的DNA片段活化，并且一旦活化，其催化高達(dá)100個ADP-核糖單元對多種核內(nèi)蛋白(包括組蛋白和PARP本身)的附著。在主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)過程中，廣泛的PARP活化可以通過能量儲存的耗竭而迅速引起細(xì)胞損傷或死亡。由于每個再生的NAD+分子消耗四分子的ATP，NAD+由于大規(guī)模的PARP活化而耗盡，在NAD+再合成的努力中，ATP也
可被耗竭。已經(jīng)有報導(dǎo)說PARP活化在NMDA-和NO-誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中起到關(guān)鍵作用。這已經(jīng)在其中毒性的預(yù)防與PARP抑制效價直接相關(guān)的皮層培養(yǎng)物中和海馬切片中得以證實(shí)。因此，PARP抑制劑在神經(jīng)變性痰病和頭外傷治療中的可能作用得到認(rèn)可，雖然尚未闡明其確切的作用機(jī)理。類似地，已經(jīng)證明單次注射PARP抑制劑減少兔的由心或骨骼肌的缺血和再灌注所引起的梗塞面積。在這些研究中，在閉塞之前一分鐘或再灌注之前一分鐘單次注射3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)引起心臟中梗塞面積的類似縮小(32-42%)，而另一種PARP抑制劑1，5_ 二羥基異喹啉(lmg/kg)以可比的程度縮小梗塞面積(38-48%)。這些結(jié)果使得有理由假定PARP抑制劑可以預(yù)先搶救缺血心臟或骨骼肌組織的再灌注損傷。PARP活化還可以用作神經(jīng)毒性損傷之后損害的量度，所述神經(jīng)毒性損傷由暴露在例如以下謗導(dǎo)物中的任一種下而產(chǎn)生，它們參與病理學(xué)狀況如中風(fēng)、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病谷氨酸(經(jīng)由NMDA受體興奮)、活性氧中間體、淀粉樣β -蛋白、N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)或其活性代謝物N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)。其它研究繼續(xù)探索PARP活化在體外小腦粒細(xì)胞中和在MPTP神經(jīng)毒性中的作用。神經(jīng)過度暴露于谷氨酸下，所述谷氨酸充當(dāng)主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)并作用于N-甲基D-天冬氨酸(NMDA) 受體和其它亞型受體，最經(jīng)常地由于中風(fēng)或其它神經(jīng)變性過程而引起。氧剝奪的神經(jīng)元在缺血性腦損傷過程中如中風(fēng)或心臟病發(fā)作過程中釋放大量的谷氨酸。這種谷氨酸的過量釋放又引起N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、AMPA、Kainate、和MGR受體的過度興奮(興奮毒性， excitotoxicity)，其打開離子通道并允許不受控制的離子流動(如，Ca2+和Na+流入到細(xì)胞中，而K+流出細(xì)胞)，引起神經(jīng)元的過度刺激。過度刺激的神經(jīng)元分泌更多的谷氨酸，產(chǎn)生反饋回路或多米諾效應(yīng)，其最終通過蛋白酶、脂肪酶和自由基的產(chǎn)生而引起細(xì)胞損傷或死亡。谷氨酸受體的過度活化已經(jīng)牽連于多種神經(jīng)病學(xué)疾病和狀況，包括癲癇、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、慢性疼痛、缺氧之后的缺血和神經(jīng)元損失、低血糖、缺血、外傷、和神經(jīng)損傷(nervous insult)。谷氨酸暴露和刺激還被暗示作為強(qiáng)迫性痰病的基礎(chǔ)，特別是藥物依賴性。證據(jù)包括在許多動物物種中的發(fā)現(xiàn)、以及在用谷氨酸或NMDA處理的大腦皮層培養(yǎng)物中的發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體拮抗劑 (即，阻斷谷氨酸與其受體結(jié)合或活化其受體的化合物)阻斷血管性卒中之后的神經(jīng)損傷。 已經(jīng)證明通過阻斷NMDA、AMPA、Kainate和MGR受體防止興奮毒性的嘗試是困難的，因為每個受體具有谷氨酸可以結(jié)合的多個位點(diǎn)，由此，發(fā)現(xiàn)拮抗劑的有效混合物或通用拮抗劑以防止谷氨酸對所有受體的結(jié)合和允許試驗這種理論是困難的。另外，有效阻斷受體的許多組合物還是對動物有毒性的。因而，目前沒有已知的對于谷氨酸異常的有效治療。NMDA受體通過谷氨酸受到刺激，例如活化酶神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOQ，引起一氧化氮(NO)的形成，一氧化氮也介導(dǎo)神經(jīng)毒性。可以通過用一氧化氮合酶(N0Q抑制劑進(jìn)行治療或通過體外nNOS的靶向基因破壞而防止NMDA神經(jīng)毒性。PARP抑制劑的另一個應(yīng)用為治療外周神經(jīng)損傷和由此產(chǎn)生的被稱為神經(jīng)病理性痛的病理性疼痛綜合癥，如由總坐骨神經(jīng)的慢性縮窄性損傷(CCI)誘導(dǎo)的疼痛和其中以發(fā)生細(xì)胞質(zhì)和核漿的色素過多(所謂的“深色”神經(jīng)元)為特征的脊髓背角的跨突觸交錯 (transsynapticalteration) _帛證據(jù)還在于PARP抑制劑可用于治療炎性腸病如結(jié)腸炎。具體地，通過腔內(nèi)給藥在 50%乙醇中的半抗原三硝基苯磺酸在大鼠中誘導(dǎo)結(jié)腸炎。治療的大鼠接受PARP活性的特異性抑制劑3-氨基苯甲酰胺。PARP活性的抑制降低了炎性反應(yīng)并且恢復(fù)了遠(yuǎn)端結(jié)腸的形態(tài)學(xué)和有力狀態(tài)。進(jìn)一步的證據(jù)表明，PARP抑制劑可用于治療關(guān)節(jié)炎。另外，PARP抑制劑似乎可用于治療糖尿病。已經(jīng)證明PARP抑制劑可用于治療內(nèi)毒素性休克或膿毒性休克。PARP抑制劑還可用于延長細(xì)胞的壽命和增殖能力，包括治療疾病如皮膚老化、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、肌營養(yǎng)不良、涉及復(fù)制老年化的骨骼肌的變性疾病、年齡相關(guān)性肌肉變性、免疫老年化、AIDS、和其它免疫老年化疾??；和用于改變老年化細(xì)胞的基因表達(dá)。還已知PARP抑制劑如3-氨基苯甲酰胺響應(yīng)例如過氧化氫或電離輻射而實(shí)現(xiàn)DNA 的全面修復(fù)。PARP在DNA鏈修復(fù)中的關(guān)鍵作用得到確認(rèn)，特別是當(dāng)由電離輻射直接引起或在甲基化試劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和其它化學(xué)治療劑如順鉬和博來霉素謗導(dǎo)的DNA損傷的酶促修復(fù)之后間接引起時。使用“剔除”小鼠、反式顯性抑制模型(DNA結(jié)合域的過度表達(dá))、 反義和小分子量抑制劑的大量研究證明了 PARP在DNA損傷誘導(dǎo)之后的修復(fù)和細(xì)胞存活性中的作用。PARP酶活性的抑制應(yīng)當(dāng)引起腫瘤細(xì)胞對DNA損傷治療的敏感性增強(qiáng)。已經(jīng)報導(dǎo)說PARP抑制劑在輻射敏化(含低氧量的)腫瘤細(xì)胞中是有效的，和在防止腫瘤細(xì)胞在放療后從DNA的可能致死損傷和亞致死損傷中恢復(fù)是有效的，據(jù)推測是由于它們能夠防止DNA鏈斷裂再接合并影響若干種DNA損傷信號途徑。PARP抑制劑已經(jīng)用于治療癌癥。另外，美國專利5，177，075討論了幾種異喹啉用于增強(qiáng)電離輻射或化學(xué)治療劑對腫瘤細(xì)胞的致死作用。Weltin等人，“Effect of 6 (5-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase, onCultured Tumor Cells”，Oncol. Res.，6 :9，399-403 (1994)討論了 PARP 活性的抑制、腫瘤細(xì)胞增殖的減少、和在與烷化劑一起治療腫瘤細(xì)胞時的顯著的協(xié)同增效作用。新近的對現(xiàn)有技術(shù)的全面綜述已經(jīng)由Li和Zhang在IDrugs 2001,4(7) =804-812
中發(fā)表。還需要有效的和有力的PARP抑制劑，更特別地，需要產(chǎn)生最小副作用的PARP-I抑制劑。本發(fā)明提供用于抑制PARP活性的化合物、組合物和方法，用于治療癌癥和/或防止由例如壞死或細(xì)胞程序死亡所致的細(xì)胞損傷或死亡而產(chǎn)生的細(xì)胞、組織和/或器官損傷。本發(fā)明的化合物和組合物特別用于增強(qiáng)其中治療的主要影響為引起靶細(xì)胞中DNA損傷的化療和放療的有效性。背景現(xiàn)有技術(shù)在1990年6月6日公開的EP 371564公開了(1H-吡咯基甲基)取代的喹啉、喹唑啉或喹喔啉衍生物。所述化合物抑制視黃酸類的血漿消除。特別公開了 6-(環(huán)己基-IH-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2 (IH)-喹喔啉酮(化合物A)?；衔顰

發(fā)明內(nèi)容
權(quán)利要求
1.下式⑴表示的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-N=或-CH = ；R1為Cp6烷基；R3為氫、C^6烷基、選自(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a_4)的基團(tuán)或式(b_l)的基團(tuán)；R6為二 ((^6烷基)氨基C^6烷基或Cp6烷氧基Cp6烷基；R7為氫；R8為二((V6烷基)氨基烷基；t為0或2 ;Z為選自 (c-1)、(c-5)、(c-6), (c-8)、(c-10)、(c-12)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；每個 Rltl 獨(dú)立地為氫、 (V6烷基、羥基、C1^6烷氧基Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷基氨基、嗎啉代、C1^6烷基咪唑基、或吡啶基Cp6烷基氨基；每個R11獨(dú)立地為氫或羥基；并且芳基為苯基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中η為0;X為CH ;Q為-NH-、-CH2-CH2-或-CHR5-，其中 R5為氫、羥基、或芳基Cp6烷基；R1為CV6烷基；R3為氫、羥基或式(b-Ι)的基團(tuán)；t為0 ;Z為選自(c-8)或(c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)；每個Rltl獨(dú)立地為氫；并且芳基為苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為選自(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a_4)的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為(c-2)或(c-4)的雜環(huán)系統(tǒng)之外的其它雜環(huán)系統(tǒng)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為選自(c-1)、(c-5)、(c-6)、(c-8)、(c-10)、(c-12)或 (c-13)的雜環(huán)系統(tǒng)。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物選自化合物7、化合物2、化合物1和化合物
8.藥物組合物，其包括可藥用載體和作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1到7任一項的化合物。
9.制備權(quán)利要求8的藥物組合物的方法，其中將可藥用載體與權(quán)利要求1到7任一項的化合物緊密地混合。
10.化合物在制備用于由化學(xué)敏化或輻射敏化進(jìn)行的治療的藥物中的應(yīng)用，其中所述化合物為下式(I)表示的化合物
11.權(quán)利要求 ο的應(yīng)用，其中所述治療用于化學(xué)敏化。
12.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述治療用于輻射敏化。
13.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于a)根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法將式(VIII)的中間體水解，通過使式(VIII)的中間體在反應(yīng)惰性溶劑的存在下接觸適當(dāng)?shù)脑噭┻M(jìn)行，
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物、它們作為PARP抑制劑的應(yīng)用、以及包括所述式(I)化合物的藥物組合物，其中n、s、R1、R2、R3、Q、X和Y具有限定的含義。
文檔編號C07D215/22GK102206180SQ201110081918
公開日2011年10月5日 申請日期2004年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者D·J·-P·馬比里, J·A·J·范端, M·V·F·索默斯, W·B·L·沃特斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司