專利名稱：四氫萘衍生物、其制備方法以及作為抗炎藥的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及四氫萘衍生物、其制備方法以及作為抗炎藥的應用。
背景技術：
現(xiàn)有技術中已公開了開環(huán)的非甾體抗炎藥(DE 100 38 639和WO 02/10143)。在實驗中，這些化合物顯示了抗炎作用與非期望的代謝作用之間的非關聯(lián)性，而且優(yōu)于以前描述的非甾體糖皮質(zhì)激素或者至少表現(xiàn)出同等良好的作用。
然而，現(xiàn)有技術中的化合物的選擇性以及藥物動力學參數(shù)仍需要提高。
因此，本發(fā)明的目的是提供相對于其他甾體受體的選擇性以及藥物動力學性質(zhì)至少與現(xiàn)有技術中的化合物同樣良好或者更好。
該目的是通過本發(fā)明的化合物得以實現(xiàn)的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的立體異構體， 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選地被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、羥基、NR8R9基團、外掛亞甲基(exomethylene)、或氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-4個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10基團，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C10)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)-烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C2-C8)炔基芳基，被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基或(C2-C8)炔基雜芳基，其中這些基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
根據(jù)權利要求2的通式(I)立體異構體也是本發(fā)明的主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、羥基、NR8R9基團、外掛亞甲基、或氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10基團，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C10)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子或外掛亞甲基中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)-烯基雜環(huán)基、(C2-C8)炔基芳基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式(I)的立體異構體也是本發(fā)明的主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、外掛亞甲基或氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子或外掛亞甲基中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)-烯基雜環(huán)基、(C2-C8)炔基芳基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子或外掛亞甲基中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)-烯基雜環(huán)基、(C2-C8)炔基芳基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，
或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子或外掛亞甲基中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基或萘基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
本發(fā)明的另一個主題是通式(I)的立體異構體，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷基或氰基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基或鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上，任選在一個或者多個位置處被1-2個酮基、1-2個(C1-C3)-烷基、1-2個(C1-C3)-烷氧基、1-3個鹵原子或1-2外掛亞甲基取代，并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，
R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、(C1-C5)-烷氧基，或一起代表(C1-C2)-亞烷基二氧基，則其中R1和R2必須是相鄰的，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上，任選在一個或者多個位置處被1-2個酮基、1-2個(C1-C3)-烷基或1-2外掛亞甲基取代，并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中
R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基或萘基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷基或氰基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上，任選在一個或者多個位置處被1-2個酮基、1-2個(C1-C3)-烷基、1-2個(C1-C3)-烷氧基、1-3個鹵原子或1-2外掛亞甲基取代，并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
通式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或(C1-C5)-烷氧基，或一起代表(C1-C2)-亞烷基二氧基，其中R1和R2則必須是直接相鄰的，R3代表任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上，任選在一個或者多個位置處被1-2個酮基、1-2個(C1-C3)-烷基或1-2外掛亞甲基取代，并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
本發(fā)明的另一個主題涉及通式(I)的立體異構體 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、外掛亞甲基以及氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基或基團OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式I也包括通式II的立體異構體。
本發(fā)明的另一個主題是通式(II)的立體異構體 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，
或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子、或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子或外掛亞甲基中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基或基團OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式(II)的立體異構體，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任選任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式(II)的立體異構體，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互獨立地是氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任選被1-3個羥基或鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子或1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式(II)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，R3代表任選被1-3個羥基或鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上，任選在一個或者多個位置處被1-2個酮基、1-2個(C1-C3)-烷基、1-2個(C1-C3)-烷氧基、1-3個鹵原子或1-2個外掛亞甲基取代，并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
通式(II)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，或者一起代表(C1-C2)-亞烷基二氧基，其中R1和R2必須是相鄰的，R3代表任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上，任選在一個或者多個位置處被1-2個酮基、1-2個(C1-C3)-烷基、或1-2個外掛亞甲基取代，并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
本發(fā)明的優(yōu)選主題是根據(jù)權利要求1的立體異構體，其在四氫萘環(huán)系的芳香環(huán)上攜帶選自于以下組中的取代基C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、COOR13、NR8R9、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，其中二價基團在本發(fā)明中可被視為二個取代基。
R13代表氫或C1-C10-烷基或C1-C5-烷基。如果R1/R2代表COOR13，則R13優(yōu)選代表叔丁基。
一個特別的主題是，R3是由一個包含COOR13作為取代基的基團形成的，而R13代表C1-C10-烷基或C1-C5-烷基。
本發(fā)明的另一個主題是根據(jù)權利要求2的立體異構體，其在四氫萘環(huán)系的芳香環(huán)上攜帶選自于以下組中的取代基C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基，氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，其中二價基團在本發(fā)明中可被視為二個取代基。
這些立體異構體的亞組是根據(jù)權利要求2的式I或II的立體異構體，其中R1和R2一起代表基團-O-(CH2)n-O-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-O-(CH2)n-CH2-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、或-NH-N＝CH-。上述二價基團的端原子都連接在四氫萘環(huán)系的直接相鄰的碳原子上。
根據(jù)權利要求2的立體異構體是亞組，其中R1、R2、R11或R12選自于以下組中C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、氰基或硝基。
另一個亞組是根據(jù)權利要求1或2的立體異構體，其中R1、R2、R11或R12選自于以下組中任選取代的C1-C5-烷基、任選取代的C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基或氰基。
根據(jù)權利要求2的式I或II立體異構體是另一個亞組，其中烷基R1和R2代表-(CH2)n+2-，并且因此與鏈中的碳原子一起形成5-至6-元環(huán)。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題是通式I或II的立體異構體，其在四氫萘環(huán)系的芳香環(huán)上攜帶一個或者二個選自于以下組中的取代基C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上。
一個亞組是通式I的立體異構體，其在四氫萘環(huán)系的芳香環(huán)上攜帶二個選自于以下組中的取代基C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，其中二價基團在本發(fā)明中可被視為二個取代基。
根據(jù)權利要求1或2的通式I或II的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表任選被1-3個羥基、鹵原子或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基，任選被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子或外掛亞甲基的取代基取代并任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化。
式I或II的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表任選被1-3個羥基或鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子或1-2個外掛亞甲基取代的并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化。
通式I或II的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表任選被一個或者多個選自于C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、羥基、鹵素、氰基、CF3、硝基、COOR13或NR8R9中的取代基取代的苯基或萘基。
根據(jù)權利要求1-6的通式I或II的化合物是本發(fā)明的優(yōu)選主題，其中R3代表任選被一個或者多個相互獨立地選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、羥基、NR8R9基團、外掛亞甲基或氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-4個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化。
根據(jù)權利要求1-6的通式I或II的化合物是本發(fā)明的優(yōu)選主題，其中R3代表任選被一個或者多個相互獨立地選自于(C1-C5)-烷基(其任選可被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、羥基、NR8R9基團、外掛亞甲基或氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-4個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，而且R5代表任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基。
通式I的立體異構體是本發(fā)明的優(yōu)選主題，其中R3代表任選被1-3個羥基或鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、萘基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
通式I或II的立體異構體是本發(fā)明的優(yōu)選主題，其中R3代表被1-3個羥基或鹵原子取代的C1-C10-烷基，或被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表2-苯并[c]呋喃酮基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、吲唑基、苯并噻唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
式(I)的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表二氫異喹啉基、二氫喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基。
通式I的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表異喹諾酮基、喹諾酮基、喹唑啉基或2-苯并[c]呋喃酮基。
通式I或II的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表任選取代的異喹諾酮基、喹諾酮基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、異喹諾酮基、二氫吲哚酮基、二氫吲哚基、二氫吲哚酮基、萘基、吡啶基或2-苯并[c]呋喃酮基。
通式I的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R3代表異喹啉-1(2H)-酮-5-基、喹啉-2(1H)-酮-5-基、8-或7-氟-2-甲基-喹唑啉，7，8-二氟-4-甲基-喹唑啉，7，8-二氟-2-甲基-喹唑啉或2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮。
基團R3通過胺鍵連在四氫萘環(huán)系上。如果R3具有數(shù)個有可能化學鍵連在該環(huán)系上的位置，則本發(fā)明包括所有的這些可能性。
基團R3在一個或者多個位置被氫化的情況也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
作為單環(huán)或二環(huán)雜芳基(雜環(huán)基)R3的取代基，如它們以上所定義的，在化學上合適的位置上例如是羥基，鹵原子，特別是氟和氯，(C1-C5)-烷基(其本身可任選被羥基、(C1-C5)-烷氧基或COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基)，特別是甲基，(C2-C5)-烯基，完全或部分氟化的(C1-C5)-烷基，特別是CF3、CFH2或C2F5，(C1-C5)-烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基，NR8R9，特別是NH2、N(CH3)2或NH(CH3)，氰基以及酮基，它們是與該雜芳基環(huán)中的碳原子一起形成的，和氧，其所述環(huán)中任選存在的氮原子形成N-氧化物。在以上基團中，作為基團R3的優(yōu)選取代基，如在權利要求1以及其他權利要求中所定義的，它們是氟、氯、OH、CH3、CF3、CFH2或C2F5、OCH3、OC2H5、NH2、N(CH3)2和NH(CH3)、氰基、酮基或氧。
作為雜環(huán)基團R3的取代基，如以上所述，在合適的位置是可以是例如鹵原子、(C1-C5)-烷基(其本身被羥基或COOR13基團取代)，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基)，(C2-C5)-烯基、氟化(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基或氰基。
另一個優(yōu)選的主題是通式I或II的立體異構體，其中R3代表任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基或萘基、2-苯并[c]呋喃酮基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
通式I的立體異構體是本發(fā)明特別優(yōu)選的主題，其中R3代表任選被C1-C5-烷基、鹵素、羥基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
雜環(huán)基團R3不是芳香性的，并例如是吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶基。
R4中的羥基可以用本領域技術人員已知的常規(guī)羥基保護基來保護，例如甲硅烷基醚或C1-C10-有機酸的酯或C1-C5-醚或芐基醚優(yōu)選作為常規(guī)的羥基保護基或者是C1-C5-醚。作為基團R4，羥基是特別優(yōu)選的。
常規(guī)使用的羥基保護基具體描述在以下文獻中T.W.Greene，P.G.M.Wuts″Protective Groups in Organic Synthesis，″2ndEdition，John Wiley & Sons，1991。
該保護基優(yōu)選為烷基、芳基或混合烷基芳基取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三異丙基甲硅烷基(TIPS)或其他標準的羥基保護基(甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氫呋喃基或四氫吡喃基)。
基團R5直接鍵連在四氫萘環(huán)系上。如果R5具有數(shù)個有可能化學鍵連在該環(huán)系上的位置，則本發(fā)明包括所有的這些可能性。
通式I的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)烷基芳基或(C2-C8)烯基芳基。
根據(jù)權利要求1的通式I的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R5代表(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子或1-2個外掛亞甲基取代并包含1-3氮原子和/或1-2氧原子和/或1-2硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基或(C2-C8)炔基雜芳基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化。
通式I的立體異構體是本發(fā)明的一個主題，其中R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基。
根據(jù)權利要求1-6的通式I或II的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R5代表(C1-C10)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基，優(yōu)選為(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，特別優(yōu)選為(C1-C3)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基，特別是任選部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基，尤其優(yōu)選為CF3或C2F5。
根據(jù)權利要求5和6的通式I或II的立體異構體是本發(fā)明的另一個主題，其中R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基。R5優(yōu)選代表三氟甲基或五氟乙基。
根據(jù)權利要求1-6的立體異構體優(yōu)選為其基團R5代表任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，特別是任選部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基。
如在發(fā)明中公開的，這些基團以及它們被實施例證實的組合代表了特別優(yōu)選的亞組化合物。
鹵原子或鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選為氟、氯或溴原子。
C1-C10-或C1-C5-烷基R1、R2、R4、R5、R6、R7、R11、R12和R13可以是直鏈或支鏈的，并代表例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基或n-戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、以及己基、庚基、壬基或癸基、以及它們?nèi)我夥种Φ难苌?。甲基或乙基是?yōu)選的。
上述烷基任選被1-5個相互獨立地選自于以下組中的取代基取代羥基、氰基、硝基、COOR13、C1-C5-烷氧基、鹵素、NR8R9、部分或完全氟化的C1-C3-烷基；取代基1-3個鹵原子和/或1-3羥基-和/或1-3氰基和/或1-3個COOR13基團是優(yōu)選的亞組。氟原子或羥基、甲氧基和/或氰基是優(yōu)選的亞組。
該烷基任選僅被1-3個羥基和/或1-3個COOR13基團取代。羥基則是優(yōu)選的。
對于部分或完全氟化的C1-C3-烷基，例如可以考慮以下部分或完全氟化的基團氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、和五氟乙基，其中優(yōu)選三氟甲基或五氟乙基。完全氟化的基團也稱為全氟烷基。在合成期間任選使用的試劑可市售得到或者按照類似的方法使用屬于現(xiàn)有技術的相應試劑的已公開的合成方法或者已公開的合成方法。
C1-C10-或C1-C5-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，并代表例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或n-戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。優(yōu)選為C1-C5-烷氧基，甲氧基或乙氧基是特別優(yōu)選的。
上述烷氧基可任選被1-3個選自于以下組中的取代基取代鹵素、特別是氟、氯，羥基和氰基。
C1-C5-烷硫基可以是直鏈或支鏈的，并代表甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、異丙硫基、n-丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或n-戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。優(yōu)選為甲硫基或乙硫基。
取代基NR8R9代表例如NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C3H7)、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5H11)、N(C5H11)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9或NH(CO)C5H11。
環(huán)烷基代表具有3-7個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀基團，其任選被一個或者多個選自于以下組中的取代基取代羥基、鹵原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、NR8R9、COOR13、CHO或氰基，例如是環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、環(huán)庚基或甲基環(huán)庚基。
(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基R5定義為通過直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基單元連接在環(huán)系上的環(huán)烷基。
(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基R5定義為通過直鏈或支鏈(C2-C8)-烯基單元連接在環(huán)系上的環(huán)烷基。
雜環(huán)基是非芳香性的，并且例如可以是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基或哌啶基。全氫喹啉和全氫異喹啉也是所述雜環(huán)基的一部分。
作為雜環(huán)基和雜芳基的取代基，例如包括任選取代的C1-C5-烷基、羥基-、C1-C5-烷氧基-、NR8R9-、鹵素、氰基-、COOR13-和CHO-。這些取代基也可任選鍵連在氮原子上，因此N-氧化物也包括在該定義中。
本發(fā)明術語中的芳基是芳香性的或者部分芳香性的環(huán)中具有6-14個碳原子的碳環(huán)基團，例如苯基或亞苯基或數(shù)個稠合環(huán)，如萘基或蒽基。該芳基可以是苯基、萘基、四氫化萘基、蒽基、茚滿基和茚基。
該芳基可在任意能夠產(chǎn)生合適立體異構體的位置處被一個或者多個選自于以下組中的取代基取代羥基、鹵素、任選被1-3個羥基或COOR13基團取代的C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、CF3或硝基。任選取代的苯基和萘基是優(yōu)選的。
(C1-C8)烷基芳基是通過直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基單元連接在該環(huán)系上的如以上所定義的芳基。
(C2-C8)烯基芳基是通過直鏈或支鏈(C2-C8)-烯基單元連接在該環(huán)系上的如以上所定義的芳基。
(C2-C8)炔基芳基是通過直鏈或支鏈(C2-C8)-炔基單元連接在該環(huán)系上的如以上所定義的芳基。
該單環(huán)或二環(huán)雜芳基可任選被一個或者多個選自于以下組中的取代基取代任選被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代的C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、鹵素或外掛亞甲基。這些取代基也可任選直接鍵連在雜原子上。N-氧化物也是本發(fā)明的一部分。
該單環(huán)或二環(huán)雜芳基可任選包含0-9個選自于以下組中的基團氮原子、氧原子、硫原子或酮基，其中可包含最多3個(或4個)氮原子、最多2個氧原子、最多2個硫原子以及最多2個酮基。這些基團的任意組合都是可能的。
該雜芳基可在一個或者多個位置處被氫化。
單環(huán)雜芳基可以例如是吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、氮雜中氮茚(azaindolizine)、2H-和4H-吡喃、2H-和4H-噻喃、呋喃、噻吩、1H-和4H-吡唑、1H-和2H-吡咯、噁唑、噻唑、呋咱、1H-和4H-咪唑、異噁唑、異噻唑、噁二唑、三唑、四唑或噻二唑。
二環(huán)雜芳基例如是2-苯并[c]呋喃酮基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氫吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、香豆素基、異香豆素基、中氮茚基、異苯并呋喃基、氮雜吲哚基、氮雜異吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、二氫呋喃并吡嗪基、二氫呋喃并噠嗪基或二氫苯并呋喃基。
如果該雜芳基是部分或者完全氫化的，則以下的式I或II的立體異構體是本發(fā)明的一部分，其中R3代表四氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-吡啶-4-基idenaminyl、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、硫代苯并二氫吡喃基、十氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氫[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氫喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氫[1，5]二氮雜萘基、二氫-1H-[1，5]二氮雜萘基、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮基、5，6，7，8-四氫-1H-1，5-二氮雜萘-4-酮基、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氫-1H-吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、1，2-二氫吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基。
(C1-C8)烷基雜芳基是通過(C1-C8)-烷基單元連接在環(huán)系上的如前所述的雜芳基。
(C2-C8)烯基雜芳基是通過(C2-C8)-烯基單元連接在環(huán)系上的如前所述的雜芳基。
(C2-C8)炔基雜芳基是通過(C2-C8)-炔基單元連接在環(huán)系上的如前所述的雜芳基。
(C1-C8)烷基雜環(huán)基是通過(C1-C8)-烷基單元連接在環(huán)系上的如前所述的雜環(huán)基。
(C2-C8)烯基雜環(huán)基是通過(C2-C8)-烯基單元連接在環(huán)系上的如前所述的雜環(huán)基因為存在不對稱中心，根據(jù)本發(fā)明的通式I或II的立體異構體能夠以立體異構體的形式存在。本發(fā)明的主題是所有可能的非對映體(如RR，RS，SR，SS)，它們可以是外消旋體或者為對映體純的形式。術語立體異構體還包括所有可能的非對映體和區(qū)域異構體和互變異構體(如酮-烯醇互變異構體)，根據(jù)本發(fā)明的立體異構體可存在于其中，因此也是本發(fā)明的主題。
根據(jù)本發(fā)明的立體異構體也可以是與生理相容性的陰離子成鹽的形式存在，例如是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的立體異構體是如下制得的，其中按照已知方法制得通式III的開環(huán)前體化合物，
然后在-70℃至+80℃(優(yōu)選的范圍是-30℃至+80℃)的溫度下，在溶劑中不用其他的試劑，所述溶劑優(yōu)選為氯代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷，或者濃的有機酸，優(yōu)選為冰乙酸，或者通過添加無機或有機酸或Lewis酸，該化合物環(huán)化形成通式I或II的立體異構體。
如果使用化合物IIIa，其與化合物III的區(qū)別僅在于在四氫萘環(huán)上攜帶二個取代基，則得到通式II的化合物。
因此，本發(fā)明的主題還包括制備通式I或II的立體異構體的方法，其特征在于，在-70℃至+80℃(優(yōu)選的范圍是-30℃至+80℃)的溫度下，在溶劑或濃的有機酸中不用其他的試劑，或者通過添加無機或有機酸或Lewis酸，將通式III的亞胺化合物環(huán)化成為通式I或II的立體異構體。本發(fā)明的主題還包括式III的直接前體化合物。
用于環(huán)化反應的新的亞胺化合物也是本發(fā)明的主題，特別是那些在實施例中描述的亞胺化合物。
物質(zhì)在糖皮質(zhì)激素受體(GR)以及其他甾體激素受體(鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、孕激素受體(PR)和雄激素受體(AR))上的結合借助重組受體進行檢驗。在結合研究中使用Sf9細胞的胞溶膠(cytosol)制劑，該細胞用編碼GR的重組桿狀病毒感染。與作為參考物質(zhì)的[3H]-地塞米松相比，本發(fā)明的物質(zhì)對GR表現(xiàn)出高的親和性。實施例285中的得到的化合物的IC50(GR)＝86nM并且IC50(PR)＝＞1000，而實施例49中得到的化合物的IC50(GR)＝95nM并且IC50(PR)＝460。
作為基礎，糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本的分子機理是，其通過GR介導抑制細胞因子、粘連分子、酶以及其他炎性因子的轉錄。該抑制作用可通過GR與其他轉錄因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用來實現(xiàn)(參見Cato，A.C.B.，和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人單核細胞系THP-1中，根據(jù)本發(fā)明的通式I的立體異構體抑制通過脂多糖(LPS)誘發(fā)的細胞因子IL-8的分泌。該細胞因子的濃度通?？赏ㄟ^市售的ELISA試劑盒在上清夜中測定。實施例285的化合物表現(xiàn)出的抑制作用IC50(IL8)＝40nM(79％eff)，而實施例49的化合物表現(xiàn)出的抑制作用IC50(IL8)＝19nM。
本發(fā)明通式I的立體異構體的抗炎作用在動物實驗中通過巴豆油誘發(fā)的大鼠和小鼠炎癥進行測試(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。為此目的，在動物的耳朵上局部施用巴豆油的乙醇溶液。測試物質(zhì)在施用巴豆油的同時或者之前2小時進行局部或者全身給藥。16-24小時后，測量耳部的重量作為炎癥水腫的量度，過氧化酶活性作為粒細胞移入的量度，以及彈性酶活性作為嗜中性粒細胞移入的量度。在該實驗中，通式I的立體異構體在局部以及全身給藥后都抑制上述三種炎癥參數(shù)。
糖皮質(zhì)激素療法中最常見的副作用之一是所謂的“甾體糖尿病”(參見Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮質(zhì)激素免疫學基礎、藥理學和治療指南)，WissenschaflicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通過誘發(fā)對此負責的酶以及由蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的游離氨基酸(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)在肝臟刺激葡糖異生。肝臟中異化的新陳代謝的密碼酶(Schluesselenzym)是酪氨酸氨基轉移酶(TAT)。該酶的活性可通過光度測量肝勻漿來測定，并可作為糖皮質(zhì)激素之非所希望的代謝作用的良好量度。為測量TAT誘導作用，在給藥測試物質(zhì)后8小時殺死動物，取出肝臟，并測量勻漿中的TAT活性。通式I的化合物在具有抗炎作用的劑量時在本實驗中沒有或者僅是非常小地誘發(fā)酪氨酸氨基轉移酶。
由于其抗炎以及另外的抗過敏、免疫抑制和抗增殖作用，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物可用作治療或者預防喃乳動物和人中以下病癥的藥物(在此術語“病癥”是指以下適應癥)(i)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的肺病—各種原因的慢性阻塞性肺病，特別是支氣管哮喘—各種原因的支氣管炎—所有形式的限制性肺病，特別是過敏性肺泡炎—所有形式的肺水腫，特別是毒性肺水腫—肉樣瘤病和肉芽腫病，特別是伯克肉樣瘤(ii)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的風濕病/自體免疫病/關節(jié)病—所有形式的風濕病，特別是類風濕關節(jié)炎、急性風濕發(fā)熱、風濕性多肌痛—反應性關節(jié)炎—其他原因的炎性軟組織病—變性關節(jié)炎病(關節(jié)痛)中的關節(jié)炎癥狀—創(chuàng)傷性關節(jié)病—各種原因的膠原性疾病，如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格倫(Sjoegren)綜合癥、斯提爾(Still)綜合癥、費耳提(Felty)綜合癥
(iii)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的過敏—所有形式的過敏反應，如昆克(Quincke)水腫、枯草熱(Heuschnupfen)、昆蟲叮咬、由藥物、血液衍生物、造影劑等產(chǎn)生的過敏反應、過敏性休克、蕁麻疹、接觸性皮炎(iv)血管炎癥(血管疾病)—結節(jié)性全動脈炎、顳動脈炎、結節(jié)性紅斑(v)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的皮膚疾病—特異反應性皮炎(特別是兒童時期)—牛皮癬—毛發(fā)紅糠疹—由不同病因如輻射、化學品、灼燒等誘發(fā)的紅斑病—大泡皮膚病—形成苔癬樣環(huán)的疾病—搔癢(如過敏性的)—皮脂溢性濕疹—紅斑痤瘡—尋常大皰瘡—多形滲出性紅斑—龜頭炎—女陰炎—脫發(fā)如斑禿—皮膚T細胞淋巴瘤(vi)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的腎病—腎病綜合癥—所有的腎炎(vii)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的的肝病—急性肝細胞衰變—不同病因如病毒、毒素、藥物誘發(fā)的急性肝炎—慢性攻擊性和/或慢性間隙性肝炎(viii)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的胃腸道疾病
—節(jié)段性回腸炎(克羅恩病)—潰瘍性結腸炎—胃炎—回流性食管炎—其他病因的胃腸疾病，如地方口炎性腹瀉(ix)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的直腸疾病—肛門濕疹—肛裂—痔瘡—自發(fā)性直腸炎(x)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的眼病—過敏性角膜炎、色素層炎、虹膜炎—結膜炎—瞼炎—視神經(jīng)炎—脈絡膜炎—交感性眼炎(xi)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的頸—鼻—耳區(qū)域的疾病—過敏性鼻炎、枯草熱—外耳炎，例如由接觸、感染等引發(fā)的—中耳炎(xii)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的神經(jīng)疾病—腦水腫，特別是腫瘤引發(fā)的腦水腫—多發(fā)性硬化—急性腦脊髓炎—腦膜炎—不同形式的痙攣發(fā)作，如NBS痙攣(xiii)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的血液病—獲得性溶血性貧血—自發(fā)性血小板減少癥
(xiv)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的腫瘤疾病—急性淋巴性白血病—惡性淋巴瘤—淋巴肉芽腫—淋巴肉瘤—特別是乳腺癌、支氣管癌和前列腺癌的擴大轉移(xv)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的內(nèi)分泌疾病—內(nèi)分泌眶部疾病—甲狀腺毒性危象—奎爾萬氏(de Quervain)甲狀腺炎—橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎—巴塞多(Basedow)病(xvi)器官和組織移植，移植物對抗宿主疾病(xvii)嚴重的休克狀態(tài)，如變應性休克、全身炎性反應綜合癥(SIRS)(xviii)以下情況中的替代療法—先天性原發(fā)性腎上腺機能不全，如先天性腎上腺生殖器綜合癥—獲得性原發(fā)性腎上腺機能不全，如艾狄生(Addison)病、自身免疫性腎上腺炎、后感染(postinfektioes)、腫瘤、轉移等—先天性并發(fā)性腎上腺機能不全，如垂體機能不全—獲得性并發(fā)性腎上腺機能不全，如后感染、腫瘤等(xix)伴隨炎癥、過敏和/或增殖性過程的嘔吐—例如在與5-HT3拮抗劑組合時，在細胞損傷毒素(cytostica)誘發(fā)的嘔吐中(xx)炎癥中的疼痛，如腰痛此外，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物還可用于治療和預防目前使用合成糖皮質(zhì)激素的其他疾病(參見Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述適應癥(i)-(xx)都詳細描述于以下文獻中Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
在上述病癥的治療中，合適的劑量是不同的并取決于例如通式I化合物的作用強度、宿主、給藥類型、以及待治療病癥的類型和嚴重程度，還有就是用于治療或者預防目的。
本發(fā)明還涉及以下方面(i)根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物或其混合物在制備用于治療上述疾病的藥物中的應用；(ii)治療上述疾病的方法，該方法包括給藥一定量根據(jù)本發(fā)明的化合物，其中所述量可抑制所述疾病，并將所述量的化合物給予需要該藥物的患者；(iii)治療上述疾病的藥物組合物，其包括根據(jù)本發(fā)明的化合物或其混合物以及至少一種藥學輔劑和/或載體物質(zhì)。
通常情況下，當日劑量為1μg-100,000μg本發(fā)明化合物/kg體重時，可預期在動物中產(chǎn)生滿意的結果。在更大的喃乳動物如人中，推薦的日劑量為1μg-100,000μg/kg體重。優(yōu)選的劑量為10-30,000μg/kg體重，更優(yōu)選的劑量為10-10,000μg/kg體重。例如，該劑量可適當?shù)孛咳战o藥多次。在治療急性休克(例如過敏性休克)時，可給藥單個劑量，該劑量可明顯地超出上述劑量。
本發(fā)明的新化合物可按照已知的方式配制出各種制劑，其中活性物質(zhì)與制劑中常用的載體物質(zhì)、填料、崩解劑、粘合劑、保濕劑、潤滑劑、吸附劑、稀釋劑、調(diào)味劑、顏料等一起加工，然后轉化為所希望的劑型。對此可參考以下文獻Remington′s Pharmaceutical Science，15thed.Mack Publishing Company，EastPennsylvania(1980)。
對于口服給藥，可特別考慮片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
對于非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。
對于關節(jié)內(nèi)注射，可使用相應配制的晶體混懸劑。
對于肌肉內(nèi)注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應的貯庫制劑。
在直腸給藥時，本發(fā)明的新化合物可為栓劑、膠囊、溶液(如灌腸液)和軟膏的形式用于全身給藥，也可用于局部治療。
在用于肺部給藥時，本發(fā)明的新化合物可為氣霧劑和吸入劑的形式。
在眼、外聽道、中耳、鼻腔和鼻旁竇的局部給藥時，本發(fā)明的新化合物可以滴劑、軟膏和甘香酒劑等相應的藥物制劑使用。
在局部給藥時，可使用凝膠劑、軟膏、脂軟膏、乳膏、糊劑、粉劑、乳劑和甘香酒劑等劑型。通式I化合物的劑量在這些制劑中的劑量應為0.01-20％，以達到足夠的藥理作用。
本發(fā)明可包括作為治療活性物質(zhì)的根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物。另外，本發(fā)明還可包括作為治療活性物質(zhì)的根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物以及藥物學上可接受的輔劑和載體物質(zhì)。
本發(fā)明還可包括藥物組合物，該組合物包含藥物活性的本發(fā)明化物之一或其混合物或者其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的輔劑和載體物質(zhì)。
實驗實施例14-{[8-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮4-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯30g(165.6mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸添加至150ml甲醇中，并在添加2.9ml濃硫酸后回流2天。冷卻后，抽濾出結晶(25.55g＝79％)并用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(3H)，3.85(3H)，7.56(1H)，8.00(1H)，8.05(1H).
2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯將25.55g(130.9mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至300ml四氯化碳中，并與25.6g(141.7mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺和2.8mg過氧化苯甲酰混合?；亓?天后，抽濾出該琥珀酰亞胺。冷卻后，將濾液旋轉蒸發(fā)至干。所得化合物以粗產(chǎn)物的形式用于下一步反應中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.00(3H)，5.66(2H)，7.55(1H)，7.95(1H)，8.10(1H).
2-(疊氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯10g(36.5mmol)的2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯與36ml的N，N-二甲基甲酰胺和24ml的水混合。添加3.54g疊氮化鈉后，反應物攪拌過夜。反應混合物用甲基叔丁基醚稀釋，并用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次。在硫酸鈉上干燥后，過濾，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。得到所希望的疊氮化物，產(chǎn)率為89.6％(7.72g)，并以粗產(chǎn)物的形式進一步使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.00(3H)，4.93(2H)，7.58(1H)，7.96(1H)，8.12(1H).
4-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮將1g(4.2mmol)的2-(疊氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至10ml的乙醇和2ml冰乙酸中，并與148.5mg的Pd/C混合。在氫氣氛下室溫攪拌過夜后，通過玻璃纖維過濾器抽濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。殘留物在Flashmaster(流動溶劑)上進行色譜純制。分離得到391.5mg(62.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.10(2H)，5.36(2H)，6.75(1H)，6.85(1H)，7.15(1H)，8.35(1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛將6.55g(21.11mmol)的外消旋-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇(WO 00/32584)溶解在224ml二氯甲烷中，并在室溫下與74ml無水二甲基亞砜和10.68g(105.55mmol)三乙胺混合。在15-18℃下，在40分鐘的時間內(nèi)分批添加10.08g(63.33mmol)的SO3/吡啶復合物。室溫下攪拌過夜后，添加84ml的飽和氯化銨溶液。發(fā)生輕微加熱。室溫下15分鐘后，分別用300ml的二乙基醚萃取2次。有機相用水和鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。過濾溶劑并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到5.85g(90％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.46(3H)，2.22(1H)，3.38(1H)，3.59(1H)，3.86(1H)，6.70-6.80(1H)，6.82-6.97(2H)，9.05(1H).
4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基]氨基}2，3-二氫異吲哚-1-酮在室溫下使400mg(1.297mmol)的外消旋-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛與192.1mg(1.297mmol)的4-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮在1.89ml冰乙酸中一起攪拌4天。該混合物用甲苯混合3次，并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到429.7mg(75.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(3H)，1.52(3H)，2.22(1H)，3.42(1H)，3.84(3H)，4.37(2H)，4.68(1H)，6.53-6.68(3H)，6.72-6.95(2H)，7.37(1H)，7.49(1H)，7.75(1H).
4-{[8-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮(非對映體A)，4-{[8-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮(非對映體A)；4-{[8-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮(非對映體B)使420mg(0.958mmol)在上一段中描述的化合物4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}2，3-二氫異吲哚-1-酮與9.6ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌3/4小時。在-30℃下反應混合物逐滴地與碳酸氫鈉溶液混合，具體而言是升高至pH8。用乙酸乙酯稀釋后，撤除冷卻浴并劇烈攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取2次后，有機相用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌。溶劑干燥(硫酸鈉)并旋轉蒸發(fā)除去后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制(硅膠，NH2相)(流動溶劑二氯甲烷/甲醇)。分離得到67.7mg(16.6％)的4-{[8-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮(非對映體A，F(xiàn)1)；12.9mg(3.2％)的4-{[8-氟-2，5二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮(非對映體A，F(xiàn)2)，以及32.2mg(7.9％)的4-{[8-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮(非對映體B，F(xiàn)3)。
F11H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝1.47(3H)，1.60(3H)，2.07(1H)，2.25(1H)，3.49(3H)，4.19-4.40(2H)，5.20(1H)，6.31(1H)，7.00(1H)，7.15-7.30(2H)，7.38(1H).
F21H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝1.50(3H)，1.59(3H)，2.05(1H)，2.28(1H)，4.20-4.42(2H)，5.18(1H)，6.61(1H)，6.80-6.90(1H)，7.15(1H)，7.20-7.40(2H).
F31H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝1.52(3H)，1.69(3H)，2.03(1H)，2.23(1H)，4.20-4.39(2H)，5.18(1H)，6.65-6.80(2H)，7.10-7.23(2H)，7.35(1H).
實施例25-{[7-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮5-氨基-異喹啉-1(2H)-酮5-硝基異香豆素在130℃下使16.4g(84.03mmol)在實施例1中描述的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯與26.8g(225.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基acetal在85ml二甲基甲酰胺中一起攪拌12小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，殘留物放入甲基叔丁基醚中，并用水洗滌3次。用飽和氯化鈉溶液洗滌后，干燥有機相。過濾掉干燥劑并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到8.73g(54.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.39(1H)，7.45(1H)，7.68(1H)，8.49(1H)，8.65(1H).
5-硝基異喹啉-1(2H)-酮將2.51g(13.13mmol)的5-硝基異香豆素添加至100ml的乙醇中。將氨氣壓入高壓釜中。產(chǎn)物沉淀并進行抽濾。分離得到1.98g(79.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝6.97(1H)，7.45(1H)，7.65(1H)，8.43(1H)，8.57(1H)，11.5(1H).
5-氨基異喹啉-1(2H)-酮將268.3mg(1.51mmol)的5-硝基異喹啉-1(2H)-酮與376.5mg的氯化銨和2.6ml的水一起添加至14ml乙醇和5.4ml四氫呋喃中。分批添加1.23g鋅粉(加熱至30-35℃)后，攪拌2小時。通過玻璃纖維過濾器抽濾反應混合物并用乙酸乙酯重新洗滌。濾液用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌后，有機相按照常規(guī)進行干燥。過濾除去干燥劑并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，得到196.5mg(88.1％)所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.6(2H)，6.68(1H)，6.87.45(1H)，7.00(1H)，7.17(1H)，7.39(1H)，11.7(1H).
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇在室溫下使3g的2-羥基-4-亞甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯在22ml的3-氯茴香醚中的溶液分批地與三氯化鋁混合。室溫下攪拌48小時后，該反應物與2N鹽酸和己烷混合，并再攪拌1小時。用2N鹽酸和水洗滌后，真空蒸餾除去過量的3-氯茴香醚。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑己烷/乙酸乙酯)。得到2.85g黃色油狀的由4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯以及區(qū)域異構體化合物4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯組成的混合物。該混合物在0℃下在90ml醚中與445mg氫化鋁鋰混合，并攪拌12小時。該反應物添加至飽和碳酸氫鈉溶液中，并通過硅藻土進行過濾。發(fā)生相分離，并且含水相用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑己烷/乙酸乙酯)，得到1.87g作為第一餾分的所希望的化合物4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇以及160mg作為第二餾分的區(qū)域異構體化合物4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。
第一餾分1H-NMR(CDCl3)，δ＝1.41(3H)，1.51(3H)，2.24(1H)，2.51(1H)，2.84(1H)，3.36(1H)，3.48(1H)，3.85(3H)，6.88(1H)，6.92(1H)，7.24(1H).
第二餾分1H-NMR(CDCl3)，δ＝1.52(3H)，1.62(3H)，2.18(1H)，2.76(1H)，2.93(1H)，3.33(1H)，3.55(1H)，3.80(3H)，6.78(1H)，6.90(1H)，7.38(1H).
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛將854.6mg(6.733mmol)草酰氯在14.5ml二氯甲烷在的溶液引入至經(jīng)加熱的燒瓶中。在-70℃下，滴加1.05ml DMSO在3ml二氯甲烷中的溶液，并再攪拌該反應物5分鐘。接著滴加2g(6.12mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇在6ml二氯甲烷中的溶液。攪拌20分鐘后，該反應物小心地與4.24ml(30.61mmol)三乙胺混合，特別是在-70至-60℃的溫度范圍內(nèi)。在-70℃下攪拌20分鐘后，反應混合物可緩慢達道室溫。添加25ml的水，并在室溫下再攪拌該反應物1小時。相分離后，含水相與100ml二氯甲烷一起振搖1次。合并的有機萃取液用1％硫酸、5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。根據(jù)常規(guī)方法，得到1.92g(96.9％)所希望的醛，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(3H)，1.45(3H)，2.22(1H)，3.35(1H)，3.59(1H)，3.90(3H)，6.80-6.92(2H)，7.04(1H)，9.02(1H).
5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基]-亞戊基}氨基}異喹啉-1(2H)-酮在室溫下使300mg(0.924mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛在1.33ml冰乙酸中與148mg(0.924mmol)的5-氨基-異喹啉-1-酮一起攪拌4天。該混合物與甲苯混合3次并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到382.4mg(88.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(3H)，1.58(3H)，2.26(1H)，3.43(1H)，3.85(3H)，4.80(1H)，6.43(1H)，6.59(1H)，6.70-6.77(2H)，7.00(1H)，7.15-7.25(1H)，7.30-7.45(2H)，8.32(1H)，11.00(1H).
5-{[7-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮50mg(0.107mmol)在上一段中描述的化合物5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}2，3-異喹啉-1-酮在-20℃下與2.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在-20℃-0℃的溫度范圍內(nèi)攪拌2.5小時。反應混合物在-20℃下逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯稀釋后，使反應物達到室溫，攪拌15分鐘并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到12.5mg(25％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝1.55(3H)，1.65(3H)，2.03-2.20(2H)，5.13(1H)，6.73(1H)，6.80(1H)，6.87(1H)，7.09(1H)，7.19(1H)，7.40(1H)，7.70(1H).
實施例3(+)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇以及(-)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇2，6-二氟茴香醚將20g(153.74mmol)的2，6-二氟苯酚溶解在200ml丙酮中，并在氮氣氛下與42.5g(307.48mmol)碳酸鉀混合。添加19.1ml碘甲烷(2當量)后，回流3.5小時。冷卻后，過濾反應混合物，而過濾殘留物用丙酮洗滌，濾液旋轉蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到17.27g(77.9％)所希望的產(chǎn)物。應注意的是，該產(chǎn)物是略有揮發(fā)性的。反應溫度不應超過30℃，并采用旋轉蒸發(fā)器的真空。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.00(3H)，6.80-7.00(3H).
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將10g(69.39mol)的2，6-二氟茴香醚溶解在200ml甲苯中并在室溫下與5.75g(83.27mmol)異丁酸腈混合。在35分鐘內(nèi)滴加166.5ml的0.5M六甲基二硅氮化鉀甲苯溶液。在此情況下，溫度略微升高至27.5℃。室溫下攪拌16小時后，反應混合物與200ml的水和400ml乙酸乙酯混合，并用10％硫酸酸化至pH為4。分離有機相，而含水相與乙酸乙酯(200ml)一起振搖1次。合并的有機萃取液與水和鹽水一起振搖。干燥溶劑后，過濾并旋轉蒸發(fā)除去，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到7.66g(57.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.76(6H)，4.08(3H)，6.95-7.13(3H).
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛將7.66g(39.64mmol)的上述腈溶解在158ml甲苯中。在-65至-60℃下，在40分鐘的時間內(nèi)滴加49.5ml的1.2M DIBAH在甲苯中的溶液。該溫度下攪拌1小時后，開始滴加493ml的10％L-(+)-酒石酸溶液。100ml后，溫度升高至-10℃?？焖偌尤胧Ｓ嗟木剖崛芤?，并在室溫下劇烈攪拌該反應物2小時。反應混合物分別與400ml的二乙基醚一起振搖2次。合并的有機萃取液與水和鹽水一起振搖，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。所得的殘留物(7.8g＝102％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(6H)，3.88(3H)，6.95-7.10(3H)，9.60(1H).
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯在0℃下將21.3ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至9.87g(39.75mmol)的2-乙氧基-膦?；宜崛一ピ?0ml無水THF中的溶液內(nèi)。在0℃下攪拌30分鐘后，在0℃下快速滴加7.8g(39.75mmol)的2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在26ml THF中的溶液。撤除冷卻浴，并在室溫下攪拌該反應物16小時。將反應混合物傾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，并在過濾掉干燥劑后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷).8.39g(68.2％)分離得到所希望的化合物。
MS(CI)328(29％)，265(100％)，181(56％)，167(42％).
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸使8.39g(27.03mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯在乙醇/水(2∶1)中與270ml的1N NaOH混合，然后在室溫下攪拌2天。在旋轉蒸發(fā)器中除去乙醇，殘留物分別用150ml的二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液用水洗滌，并在TLC監(jiān)測后棄掉。含水相用濃鹽酸酸化至pH為3，然后分別用300ml的二乙基醚萃取2次。該醚萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物(5.89g＝77.2％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
MS(CI)300(100％)，282(10％)，237(27％)，167(26％).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸5.89g(20.86mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸在室溫下與126ml的1M硫酸混合，并在添加21ml冰乙酸后，在90℃的浴溫下攪拌15小時。在冰浴中冷卻下，反應混合物小心地與固體碳酸鉀混合(強烈發(fā)泡)，直至pH為9。用二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液用水洗滌并在TLC后棄掉。合并的含水相用濃鹽酸酸化至pH為4，然后分別用300ml的二乙基醚萃取2次。該醚萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。因為殘留物仍含有酸，分別與100ml的甲苯一起旋轉蒸發(fā)2次。殘留物(4.14g＝78.1％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(6H)，3.53(2H)，3.93(3H)，6.90-7.10(3H).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯將4.14g(16.28mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在97ml乙醇中，與1.79ml的硫酸混合，然后回流4小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去乙醇，而殘留物小心地與飽和碳酸氫鈉溶液混合，直至pH達到9。分別用100ml的乙酸乙酯萃取2次，合并的有機萃取液用水、然后用鹽水洗滌。在干燥劑干燥并過濾除去，以及旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到4.16g(90.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(3H)，1.48(6H)，3.40(2H)，3.98(3H)，6.89-7.09(3H).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯將4.16g(14.74mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在24ml的THF中，然后在0℃下與2.51g(17.68mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和36.1mg的四丁基氟化銨混合。在0-5℃下攪拌2.5小時后，將該反應物傾倒在50ml冰水中。分別用150ml的二乙基醚萃取2次，而合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到5.24g(83.8％)所希望的化合物。
MS(CI)442(100％)，425(41％).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊烷-1-醇將5.24g(12.34mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在45ml二乙基醚中，然后在0-5℃下分批地與936.9mg(24.69mmol)的LiAlH4混合。在室溫下攪拌4.5小時后，反應混合物小心地與飽和NaHCO3混合，同時在冰浴中冷卻，在冷卻條件下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。在常規(guī)處理后，得到4.11g(87.1％)由所希望的化合物以及其中甲硅烷基醚已遷移的化合物組成的混合物。該混合物以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醇將4.11g(10.75mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊烷-1-醇溶解在61ml的THF中，與3.39g(10.746mmol)的Bu4NF三水合物混合，并在室溫下攪拌1小時。反應混合物傾倒在水中并用二乙基醚萃取2次。有機相按照常規(guī)用水和鹽水洗滌。干燥劑干燥并過濾除去，以及旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到2.71g(81.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.54(3H)，2.20(1H)，2.54(1H)，2.90(1H)，3.30-3.50(2H)，3.98(3H)，6.90-7.13(3H).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛將765mg(6.03mmol)草酰氯在13ml二氯甲烷中的溶液引入至經(jīng)加熱的燒瓶。在-78℃下，滴加0.855ml的DMSO在2.5ml二氯甲烷中的溶液，該反應物再攪拌5分鐘。接著，滴加1.7g(5.48mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醇在5ml二氯甲烷中的溶液。攪拌15分鐘后，該反應物小心地與3.79ml(27.40mmol)三乙胺混合，在-78℃下攪拌5分鐘，然后使其緩慢升高至室溫。添加20ml的水，并在室溫下再攪拌該反應物1小時。相分離后，含水相與100ml二氯甲烷一起振搖1次。合并的有機萃取液用1％硫酸、5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。常規(guī)處理后，得到1.617g(96.2％)醛，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.49(3H)，2.29(1H)，3.29(1H)，3.59(1H)，4.00(3H)，6.85-7.08(3H)，9.13(1H).
1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在室溫下使1.46g(4.746mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛與632mg(4.746mmol)的4-氨基吲唑在6.78ml冰乙酸中一起攪拌2天。反應混合物用甲苯在旋轉蒸發(fā)器中蒸餾3次，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到1.47g(73.5％)所希望的化合物。
MS(ES+)424(100％).
(+)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，34-四氫萘-2-醇以及(-)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將1.32g(3.117mmol)的上述亞胺、1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在22.8ml二氯甲烷中。在-30℃下，尤其是在氮氣氛中，在15分鐘內(nèi)將9.35ml的1M TiCl4在二氯甲烷中的溶液(3當量)添加至上述溶液中。反應混合物在-30至-15℃下攪拌3.5小時。在-30℃下該反應物逐滴地與碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯稀釋后，在室溫下攪拌15分鐘。分別用150ml的乙酸乙酯萃取2次后，有機相進行洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2SO4)，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑二氯甲烷/甲醇)，得到1.07g(81.1％)所希望的產(chǎn)物，其為外消旋物。將該產(chǎn)物分離為其對映體(Chiralpak AD 5μ；流動溶劑己烷/乙醇)。(+)-對映體的旋轉角為[α]D＝+1.6°(c＝1，MeOH)，而(-)-對映體的旋轉角為[α]D＝-1.3°(c＝1，MeOH)。
(+)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇200mg(0.472mmol)的上述(+)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在室溫下與4.7ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌3.5小時。在-30℃下反應混合物逐滴地與碳酸氫鈉溶液混合，具體地達到pH為8。用乙酸乙酯稀釋后，撤除冷卻浴，并劇烈攪拌該反應物15分鐘。與乙酸乙酯振搖2次后，合并的有機萃取液用水以及飽和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥，過濾并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑二氯甲烷/甲醇)。得到171.3mg(88.6％)所希望的化合物。室溫下測得的旋轉角是[α]D＝+7.3(c＝1，MeOH)。
(-)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-12，3，4-四氫萘-2，5-二醇200mg(0.472mmol)的上述(-)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在室溫下與4.7ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌3.75小時。在-30℃下反應混合物逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合，具體地達到pH為8。用乙酸乙酯稀釋后，撤除冷卻浴，并劇烈攪拌該反應物15分鐘。與乙酸乙酯振搖2次后，合并的有機萃取液用水以及飽和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥，以及過濾并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑二氯甲烷/甲醇)。得到179.4mg(92.8％)所希望的化合物。室溫下測得的旋轉角是[α]D＝-7.8(c＝1，MeOH)。
實施例44-{[8-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮4-氨基-6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮2-甲基-5-氟-3-硝基苯甲酸引入116ml的硫酸并在15℃下分批地與14.70g(95.37mmol)的5-氟-2-甲基苯甲酸混合。在90分鐘的時間內(nèi)將硝化酸的混合物(4.79ml發(fā)煙硝酸和21.8ml濃硫酸)滴加至上述混合物中，特別是在-15至-10℃。再攪拌3小時后，將反應混合物傾倒在冰水中并劇烈攪拌約半個小時。抽濾出沉淀的晶體，用水中和并干燥。得到8.56g(45.1％)由各種區(qū)域異構體和副產(chǎn)物組成的混合物。該混合物由此用于下一步反應(酯化)中并在該步驟中純制。
2-甲基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯將8.56g(42.99mmol)的2-甲基-5-氟-3-硝基苯甲酸添加至76ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并與9.15g(64.48mmol)碘甲烷和8.91g(64.48mmol)碳酸鉀混合。室溫下攪拌65小時后，反應混合物添加至冰水中并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機萃取液用水洗滌和鹽水。干燥(硫酸鈉)后，抽濾出干燥劑，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上進行重復色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到所希望的化合物，具體的產(chǎn)率為25.9％(2.37g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.60(3H)，3.96(3H)，7.61(1H)，7.77(1H).
2-(溴甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯2.37g(11.12mmol)的5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至35ml四氯化碳并與2.24gram(12.24mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺和5.4mg過氧化苯甲?；旌??；亓?天后，抽濾出該琥珀酰亞胺(玻璃纖維過濾器)冷卻后，而濾液旋轉蒸發(fā)至干。Flashmaster上的色譜純制得到2.47g(75.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.01(3H)，5.13(2H)，7.72(1H)，7.87(1H).
2-(疊氮基甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯
2.47g(8.46mmol)的2-(溴甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯與8.3ml的N，N-二甲基甲酰胺和5.5ml的水混合。添加0.82g(12.66mmol)疊氮化鈉后，反應物攪拌過夜。反應混合物添加至水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，過濾，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。Flashmaster上的色譜純制得到2.06g(95.8％)所希望的疊氮化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.00(3H)，4.90(2H)，7.73(1H)，7.87(1H).
4-氨基-6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮將1.86g(7.32mmol)的2-(疊氮基甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至46ml乙醇和3.4ml冰乙酸中，然后與256.6mg的Pd/C混合。在氫氣氛下室溫攪拌過夜后，通過玻璃纖維過濾器抽濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。該殘留物，即、1.18mg(97.5％)所希望的化合物，以粗產(chǎn)物的形式進一步使用。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.10(2H)，5.75(2H)，6.46-6.57(2H)，8.50(1H).
4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基]氨基}6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮室溫下使400mg(1.297mmol)的外消旋-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛與215.5mg(1.297mmol)的4-氨基-6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮在1.89ml冰乙酸中一起攪拌4天。因為根據(jù)TLC仍存在起始物，反應混合物與甲苯混合，并在水分離器中沸騰20小時。該混合物與甲苯混合3次并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到383.4mg(64.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(3H)，1.53(3H)，2.20(1H)，3.47(1H)，3.88(3H)，4.32(2H)，4.57(1H)，6.22(1H)，6.63-6.88(4H)，7.42(1H)，7.48(1H).
4-{[8-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮在室溫下使380mg(0.832mmol)的4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮與8.3ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在冰浴溫度下攪拌1小時。按照實施例4中所述對該反應物進行處理。粗產(chǎn)物在Flashmaster上進行色譜純制(胺相；流動溶劑甲醇/二氯甲烷)，得到9.2mg(2.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.53(3H)，1.69(3H)，2.02(1H)，2.22(1H)，4.28(2H)，5.09(1H)，6.60-7.00(4H).
實施例54-{[5-氟-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮2-氟-3-甲氧基苯甲醛將27ml(240.62mmol)的2-氟茴香醚溶解在700ml四氫呋喃中。在-70℃下，滴加200ml的sec-BuLi(1.3M環(huán)己烷溶液)。在-70℃下攪拌1小時，然后在該溫度下滴加152ml的N，N-二甲基甲酰胺在50ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃下再攪拌1小時后，滴加380ml的鹽酸(w＝10％)，在此情況下，該反應物緩慢達到室溫。室溫下攪拌過夜后，添加甲基叔丁基醚，并在劇烈攪拌后分離有機相。含水相再用甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌并干燥。過濾除去干燥劑后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到25.66g(69.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.95(3H)，7.13-7.26(2H)，7.38-7.45(1H)，10.4(1H).
2-氟-3-甲氧基苯甲醇將25.66g(166.47mmol)的2-氟-3-甲氧基苯甲醛溶解在140ml乙醇中，并在0℃下分批地與3.15g(83.35mmol)硼氫化鈉混合。室溫下攪拌1小時后，反應混合物與水混合并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機萃取液與水和鹽水一起振搖，干燥，抽濾除去干燥劑，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到24.79g(95.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.90(3H)，4.78(2H)，6.87-7.10(3H).
2-氟-3-甲氧基芐基氯將24.79g(158.75mmol)的2-氟-3-甲氧基苯甲醇溶解在35ml二氯甲烷中。在略微冷卻的同時，滴加58.4ml亞硫酰氯，然后在室溫下攪拌該反應物過夜。反應混合物旋轉蒸發(fā)至干，將殘留物溶解在甲基叔丁基醚中，然后與半飽和碳酸鉀溶液一起振搖2次。含水相用甲基叔丁基醚萃取1次。合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。所得的殘留物以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.90(3H)，4.65(2H)，6.90-7.10(3H).
2-氟-3-甲氧基芐基氰在90℃下使24.89g(142.56mmol)的2-氟-3-甲氧基芐基氯在200ml的DMSO中與8.38g(171.07mmol)氰化鈉一起攪拌3小時。反應混合物傾倒在水中并用甲基叔丁基醚萃取4次。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥，抽濾除去干燥劑，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。首先僅將部分的殘留物(21.43g)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.77(2H)，3.90(3H)，6.89-7.07(2H)，7.08-7.15(1H).
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將4g(24.22mmol)的2-氟-3-甲氧基芐基氰溶解在38ml的N，N-二甲基甲酰胺中并與6.87g(48.35mmol)碘甲烷混合。在0℃下，在45分鐘的時間內(nèi)分批添加2.11g(48.35mmol)氫化鈉(55％)。室溫下攪拌20小時后，將該反應物傾倒在冰水中并分別用200ml的二乙基醚萃取3次。有機相用水和鹽水洗滌并干燥。在過濾除去干燥劑并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到4.66g(99.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.80(6H)，3.90(3H)，92-7.02(1H)，7.02-7.11(2H).
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛將4.66g(24.12mmol)的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈溶解在96ml甲苯中。在-65℃至-60℃下，滴加30ml(36.18mmol)的1.2M DIBAH甲苯溶液。在-65℃下攪拌3.5小時后，在該溫度下滴加276ml的10％L(+)-酒石酸溶液。在此情況下，溫度升高至0℃。撤除冷卻浴，并在室溫下劇烈攪拌該反應物1小時。該反應混合物分別用300ml的二乙基醚萃取3次。合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理(水，鹽水，干燥)。在旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，存留4.78g(略高于100％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(6H)，3.89(3H)，6.85-6.7.00(2H)，7.08-7.15(1H)，9.65(1H).
E/Z-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯將20.26g(111.26mmol)的膦?；宜崛谆ヒ?8ml四氫呋喃中。在0℃下，滴加61ml的2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液。攪拌45分鐘后，在0℃下滴加21.83g(111.26mmol)的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在68ml四氫呋喃中的溶液。攪拌過夜后，反應混合物與水混合，同時在冰浴中冷卻，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理，而所得的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到23.30g(75.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(6H)，3.73(3H)，3.88(3H)，5.74(1H)，5.80(1H)，6.80-7.10(3H).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸甲基酯使23.30g(84.33mmol)的E/Z-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯在310ml乙醇中與1.2g披鈀炭混合，并在室溫和氫氣氛下攪拌過夜。通過玻璃纖維過濾器過濾除去催化劑，而蒸發(fā)濃縮后殘存的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到19.58g(83.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(6H)，2.00-2.18(4H)，3.60(3H)，3.90(3H)，6.78-7.03(3H).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸甲基酯19.58g(77mmol)的4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸甲基酯引入245ml四氫呋喃中，然后將反應混合物冷卻至-70℃。在1小時內(nèi)，滴加220.7ml的0.5M二-(三甲基甲硅烷基酰胺)鉀在甲苯中的溶液，然后在-70℃下再攪拌該反應混合物45分鐘。在40分鐘內(nèi)滴加28.3g(107.79mmol)的Davis試劑在245ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃下攪拌2小時后，緩慢滴加250ml的飽和氯化銨溶液，在此情況下，使該反應物達到室溫。用甲基叔丁基醚萃取后，合并的有機萃取液按照常規(guī)用水和鹽水進行處理。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上色譜純制數(shù)次(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。最終分離得到12.14g(58.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.49(3H)，1.90-2.01(1H)，2.38-2.50(2H)，3.70(3H)，3.90(3H)，3.92-4.03(1H)，6.80-7.08(3H).
甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯將11.14g(41.22mmol)的4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-戊酸甲基酯添加至260ml二氯甲烷和71.3ml二甲基亞砜中。滴加20.8g(205.78mmol)三乙胺后，該反應物與13g(81.71)的SO3/吡啶復合物混合，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物與100ml的飽和氯化銨溶液混合并同時略微冷卻，然后劇烈攪拌。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有機相按照常規(guī)進行處理。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后剩余的殘留物與由樣品溶液得到的殘留物(1g)一起在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到10.03g(83.2％，由兩個反應混合物計算)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(6H)，3.39(2H)，3.73(3H)，3.89(3H)，6.80-6.91(2H)，6.95-7.07(1H).
甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯將10.03g(37.39mmol)的甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯溶解在63ml四氫呋喃中，與5.68g(39.98mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合，然后與82.3mg四丁基氟化銨混合。在室溫下攪拌過夜后，該反應物添加至冰水中，用甲基叔丁基醚萃取，而合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。在旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。除了6.94g(45.2％)所希望的產(chǎn)物外，還分離得到2.75g起始物(污染物)，其重新進行相同的處理。結果是，包括另外1.91g的甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯。
MS(CI)428(100％)，395(67％).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)戊烷-1-醇以及4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-1-(三甲基甲硅烷基氧基)戊烷-2-醇將8.85g(21.56mmol)的甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯溶解在77ml二乙基醚中。在0℃下將1.64g(43.12mmol)氫化鋁鋰分批添加至該溶液中。室溫下攪拌4小時后，重新冷卻至0℃，并小心滴加約80ml的飽和碳酸氫鈉溶液。在室溫下劇烈攪拌1小時。該反應物用甲基叔丁基醚萃取數(shù)次。合并的有機萃取液用水、然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，抽濾除去干燥劑，旋轉蒸發(fā)溶劑，而殘留物(7.36g，兩種區(qū)域異構甲硅烷基醚的混合物)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇將7.36g(19.24mmol)兩種甲硅烷基醚的混合物溶解在108ml四氫呋喃中，并與6.07g(19.24mmol)四丁基氟化銨三水合物混合，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物用甲基叔丁基醚稀釋，用水和鹽水洗滌，并在干燥后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到5.3g(88.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.58(3H)，2.20(1H)，2.38(2H)，2.93(1H)，3.30-3.40(1H)，3.50-3.60(1H)，3.89(3H)，6.85-6.98(2H)，6.98-7.09(1H).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛將2.5g(8.06mmol)的外消旋-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇引入至由52ml二氯甲烷、14ml二甲基亞砜和4.08g(40.29mmol)三乙胺組成的混合物中。在室溫下，添加2.57g(16.11mmol)的SO3/吡啶復合物，并在該溫度下攪拌反應混合物過夜。反應混合物與飽和氯化銨溶液混合并劇烈攪拌。進行常規(guī)處理后，得到2.11g(85％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.50(3H)，2.30(1H)，3.12(1H)，3.62(1H)，3.89(3H)，6.75(1H)，6.90(1H)，7.00(1H)，9.15(1H).
4-{[5-氟-2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮使150mg(0.487mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2-三氟甲基-戊醛在0.9ml冰乙酸中與72.7mg(0.487mmol)的4-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮混合，然后在室溫下攪拌2天。該反應物旋轉蒸發(fā)至干，而殘留物進行色譜純制(Flashmaster)。分離得到119.8mg(56.2％)所希望的環(huán)狀化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(3H)，1.65(3H)，2.05(1H)，2.20(1H)，3.83(3H)，4.29(2H)，4.40(1H)，5.00(1H)，6.79(1H)，6.93(1H)，7.00-7.12(2H)，7.21(1H)，7.35(1H).
4-{[5-氟-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮使109.8mg(0.250mmol)的(外消旋)4-{[5-氟-2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮與3.4ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌4小時。該反應物在0℃下與飽和碳酸氫鈉溶液混合并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。在過濾除去干燥劑，并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到15.6mg(14.7％)最終產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.53(3H)，1.67(3H)，2.03-2.20(2H)，4.28-4.43(2H)，5.13(1H)，6.78(1H)，6.90(2H)，7.18(1H)，7.38(1H).
實施例64-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-1，3-二氫吲哚-2-酮4-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯將42.95g(311.03mmol)丙二酸二甲基酯溶解在300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后分批地與35.15g(296.22mmol)叔丁醇鉀混合。在蒸餾除去所產(chǎn)生的叔丁醇后，將反應混合物冷卻至20℃。向該混合物中快速添加30g(148.11mmol)的2，6-二氯苯。在90℃下攪拌3小時后，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物添加至800ml的1％NaOH溶液(冰冷卻的)中并用甲基叔丁基醚萃取3次。根據(jù)TLC監(jiān)測棄掉合并的醚相。含水相小心地用濃硝酸(w＝65％)進行酸化，同時在冰浴中冷卻。對合并的有機萃取液用甲基叔丁基醚萃取以及常規(guī)處理(水，鹽水，干燥，過濾以及溶劑的旋轉蒸發(fā))，共6個循環(huán)，所得的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到12.09g(27.09％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.82(6H)，5.39(1H)，7.75(1H)，8.27(2H).甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯使10.08g(33.8mmol)二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯在54ml冰乙酸中與2.7ml過氯酸混合，然后在125℃下回流。在此情況下，蒸餾除去所產(chǎn)生的乙酸乙酯。90分鐘后，反應終止，因為根據(jù)TLC顯示不存在起始物。將反應混合物傾倒在冰水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液與5％碳酸氫鈉溶液、水以及鹽水一起振搖。在有機相干燥后，過濾除去干燥劑并旋轉蒸發(fā)除去溶劑，所得殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到4.69g的(2，6-二硝基苯基)-乙酸，其用甲醇(16ml)和濃硫酸(0.4ml)進行酯化。為此目的，使所述酸和試劑回流7小時。旋轉蒸發(fā)除去甲醇，而殘留物按照常規(guī)方法進行處理。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到4.43g(89％)所希望的酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.75(3H)，4.20(2H)，7.69(1H)，8.19(2H).4-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮將4.43g(18.45mmol)的甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯添加至38.8ml冰乙酸和11ml的水中，然后與3.75g鐵粉混合并再攪拌4小時。在此情況下，加熱至40-60℃。將反應混合物添加至冰水中，與乙酸乙酯混合并劇烈攪拌10分鐘。該混合物通過玻璃纖維過濾器進行過濾，分離有機相，而含水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，并在過濾掉干燥劑后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到2.38g的4-硝基-吲哚-2-酮。該硝基化合物再在冰乙酸/水中與2.7g鐵粉混合，并再進行一次上述循環(huán)。分離得到1.63g所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.19(2H)，5.03(2H)，6.08(1H)，6.22(1H)，6.85(1H)，10.10(1H).
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇將2.55g(6.17mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸乙基酯(由4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代戊酸起始在2步中合成，WO 98/54159)溶解在102ml二乙基醚中，在0至-5℃下分批地與351.3mg(9.256mmol)氫化鋁鋰混合并在室溫下攪拌3.5小時。反應混合物逐滴地與碳酸氫鈉溶液混合同時在冰浴中冷卻，然后在5℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。抽濾出沉淀物，重新用二乙基醚洗滌，然后濾液在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。除308mg醛(見下一步)外，還得到2.025g(88.4％)的二醇。
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛如實施例3中所述，根據(jù)Swern法將2.03g(5.442mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇氧化為醛。分離得到1.839g(91.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.45(3H)，2.23(1H)，3.35(1H)，3.58(1H)，3.90(3H)，6.93-7.09(3H)，9.03(1H).
4-{[4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基]氨基}-1，3-二氫吲哚-2-酮在室溫下使300mg(0.812mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在1.5ml冰乙酸中與120.4mg(0.812mmol)的4-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮一起攪拌一個周末。反應混合物然蒸發(fā)至干，并將殘留物放置在Flashmaster柱上。分離得到235.9mg(58.1％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(3H)，1.53(3H)，2.20(1H)，3.30(1H)，3.42(2H)，3.85(3H)，4.71(1H)，6.05(1H)，6.78(1H)，6.80-6.90(2H)，6.98(1H)，7.19(1H)，7.45(1H)，8.25(1H).
4-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-1，3-二氫吲哚-2-酮在0℃下使235.9mg的4-{[4-(4溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}-1，3-二氫吲哚-2-酮與6.42ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌4小時。在0℃下，小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取三次后，有機相在硫酸鈉上干燥。抽濾除去干燥劑，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到125.4mg(54％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.52(3H)，1.65(3H)，1.98-2.18(2H)，3.25-3.49(2H)，4.98(1H)，6.37(1H)，6.47(1H)，6.87(1H)，7.02(1H)，7.11(1H).
實施例7(+)-4-({7-羥基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基}氨基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮以及
(-)-4-({7-羥基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基}氨基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4羧酸-甲基酯在室溫下使50g的2，3-二羥基苯甲酸在450ml甲醇中的溶液逐滴地與50ml亞硫酰氯混合。該溶液接著加熱5小時至60℃，并在室溫下攪拌過夜。真空除去所有的溶劑，殘留的油狀物放入二乙基醚中，然后用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、以及真空除去溶劑后，得到46g的2，3-二羥基苯甲酸甲基酯。該化合物在575ml的DMF和20.2ml二氯甲烷中與56.7g碳酸鉀混合，然后在氬氣中加熱5小時至100℃。接著在室溫下攪拌過夜。與水混合后，用乙酸乙酯萃取3次。有機相用水洗滌數(shù)次并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并得到50.2g棕色固體狀的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4羧酸-甲基酯。
熔點55-57℃4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯在室溫和氬氣氛下將4.76g的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4羧酸-甲基酯在65ml無水THF中的溶液滴加至21ml的3M甲基氯化鎂在THF中的溶液內(nèi)。該反應混合物攪拌3小時，然后緩慢地與1N鹽酸混合。用乙酸乙酯萃取并且有機相用水洗滌后，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。得到5g棕色油狀的1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1-甲基乙醇。在-70℃下使該叔醇(27.17mmol)和7.8g(41.6mmol)的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在100ml二氯甲烷中與5.4g(20.8mmol)四氯化錫一起混合。在-70℃下攪拌15分鐘后，將該溶液傾倒在半飽和碳酸鈉溶液中，與乙酸乙酯混合并劇烈攪拌。發(fā)生相分離，而含水相用乙酸乙酯萃取2次。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。得到7.15g黃色油狀物，該物質(zhì)與由數(shù)批類似數(shù)量級的反應物得到的產(chǎn)物一起蒸餾。
4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯使6.1g(21.91mmol)的4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯在130ml四氫呋喃中的溶液與9.5ml(65.7mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷和4.42ml的1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液反應。如實施例3所述進行并處理該反應。所得的粗產(chǎn)物與類似數(shù)量級的反應物[9.19g(33.02mmol)的4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯作為起始物]得到的產(chǎn)物一起在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。由總共2批反應物中分離得到16.45g(86％)所希望的產(chǎn)物。
4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇將12.5g(36.03mmol)的4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸乙基酯引入430ml二乙基醚中并在0℃下分批地與2.05g(54.1mmol)氫化鋁鋰混合。在室溫下攪拌過夜后，將該反應物小心地添加至碳酸氫鈉溶液中。通過硅藻土進行過濾并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，并在過濾掉干燥劑后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到6.7g(61％)所希望的醇。
4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛如實施例3所述，根據(jù)Swern將2.26g(7.38mmol)的4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇氧化為醛。在常規(guī)處理后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。得到1.85g(82.3％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.48(3H)，2.27(1H)，3.10(1H)，3.67(1H)，5.92-6.02(2H)，6.60-6.70(1H)，6.70-6.88(2H)，9.06(1H).
(+)-4-({7-羥基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基}氨基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮以及(-)-4-({7-羥基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基}氨基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮在室溫下使800mg(2.63mmol)的4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在5.2ml冰乙酸中與389mg(2.63mmol)的4-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮一起攪拌過夜。反應混合物旋轉蒸發(fā)至干，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到725mg(62.8％)所希望的化合物，其為外消旋物。進行外消旋物拆分(Chiralpak AD 20μ；流動溶劑己烷/乙醇/二乙基胺)，得到279.2mg的(+)-對映體{[α]D＝+20.7(c＝1.03，甲醇)}以及297.5mg的(-)-對映體{[α]D＝-23.4(c＝1.02，甲醇)}。
實施例85-{[8-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛如實施例2所述，根據(jù)Swern用854.6mg(6.733mmol)草酰氯和1.05ml(14.812mmol)的DMSO氧化2g(6.12mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇。處理后，得到1.95g(98.4％)所希望的醛，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.49(3H)，2.27(1H)，3.32(1H)，3.59(1H)，3.88(3H)，6.78(1H)，7.10(1H)，7.20(1H)，9.09(1H).
5-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基]-亞戊基}氨基}異喹啉-1(2H)-酮在室溫下使300mg(0.924mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛與148mg(0.924mmol)的5-氨基-異喹啉-1-酮在1.33ml冰乙酸中一起攪拌4天。用攪拌萃取該該混合物3次，然后在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到345.8mg(80.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.57(3H)，2.29(1H)，3.49(1H)，3.83(3H)，4.82(1H)，6.57-6.65(2H)，6.72(1H)，6.89(1H)，7.03(1H)，7.18-7.29(1H)，7.36(1H)，7.40(1H)，8.32(1H)，10.98(1H).
5-{[8-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮在-20℃下使50mg(0.107mmol)在上一段中描述的化合物5-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}2，3-異喹啉-1-酮與2.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在-20℃-0℃的溫度范圍內(nèi)攪拌2.5小時。反應混合物在-20℃下逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯稀釋后，撤除冷卻浴，該反應物在室溫下攪拌15分鐘。分別用30ml的乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到16.5mg(33％)所希望的化合物。
MS(ES+)453，455實施例98-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇)4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯將34.45g(258.91mmol)三氯化鋁引入至354.35g(237.02mmol)的4-溴茴香醚中。在1小時內(nèi)將38.95g(172.19mmol)的2-羥基-4-亞甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯滴加至該混合物內(nèi)。在室溫下攪拌過夜后，該反應物添加至冰水中，并用10％鹽酸調(diào)節(jié)為酸性。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有機萃取液用1N鹽酸和鹽水洗滌。在硫酸鎂上干燥后，旋轉蒸發(fā)溶劑。蒸餾除去大部分過量的4-溴茴香醚(10mbar；浴溫110℃)。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到36.87g(51.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.46(3H)，2.49(1H)，2.85(1H)，3.48(1H)，3.62-3.75(1H)，3.85(3H)，4.02-4.15(1H)，6.73(1H)，7.23-7.33(2H).
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇將3g(7.25mmol)的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯溶解在120ml二乙基醚中，并將該反應混合物冷卻至0℃。分批添加426.5mg(10.89mmol)氫化鋁鋰。室溫下攪拌2小時后，不再有起始物。該反應物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，同時在冰浴中冷卻，抽濾出沉淀物，并用二乙基醚洗滌。旋轉蒸發(fā)后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。除540.5mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛外，還分離得到1.14g所希望的醇(但其仍包含Desbrom化合物)。
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛將1.13g(3.06mmol)的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇添加至20ml二氯甲烷和5.4ml的DMSO中。與1.55g(15.32mmol)三乙胺和975.28mg(6.13mmol)的SO3/吡啶復合物混合后，該反應物在室溫下攪拌過夜。TLC后，添加另外一刮勺尖的SO3/吡啶復合物，并進一步攪拌數(shù)小時。反應混合物與飽和氯化銨溶液混合，并與甲基叔丁基醚一起振搖3次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到902.7mg(79.81％)所希望的醛(仍含有Desbrom化合物)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.50(3H)，2.28(1H)，3.30(1H)，3.87(3H)，6.73(1H)，7.22(1H)，7.35(1H)，9.09(1H).
1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇使300mg(0.813mmol)的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在1.19ml冰乙酸中與108.2mg(0.813mmol)的4-氨基吲唑混合，并在室溫下攪拌4天。該反應物旋轉蒸發(fā)至干，而殘留物用甲苯萃取3次。在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到352.5mg(89.5％)所希望的亞胺(仍含有Desbrom化合物的亞胺).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(3H)，1.55(3H)，2.28(1H)，3.44(1H)，3.80(3H)，4.98(1H)，6.35(1H)，6.53(1H)，6.99(1H)，7.30(1H)，7.29-7.40(1H)，7.55(1H)，7.99(1H)，10.28(1H).
8-溴-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將100mg(0.206mmol)的1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在1ml二氯甲烷中，并將該反應混合物冷卻至-30℃。在15分鐘內(nèi)滴加4ml的1M BBr3二氯甲烷溶液，并在-30℃下再攪拌該反應物45分鐘。在-30℃下，小心地滴加約10ml的飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯稀釋后，攪拌10分鐘，然后分別用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌。在干燥并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，所得的殘留物在硅膠上色譜純制數(shù)次(流動溶劑乙酸乙酯/二氯甲烷)。分離得到21mg所希望的化合物(仍包含相應的Desbrom化合物)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.55(3H)，1.67(3H)，2.10(1H)，2.43(1H)，3.89(3H)，5.25(1H)，6.72(1H)，6.83(1H)，6.90(1H)，7.22(1H)，7.49(1H)，8.25(1H).
8-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇21mg(0.043mmol)的8-溴-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在室溫下與0.4ml的1M BBr3溶液混合，并在室溫下攪拌19小時。該反應混合物與冰混合后，滴加飽和碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯稀釋。有機相按照常規(guī)方法洗滌至中性，而在旋轉蒸發(fā)除去溶劑后剩余的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到17.1mg(83.8％)所希望的化合物(仍包含Desbrom化合物)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.59(3H)，1.71(3H)，2.10(1H)，2.42(1H)，5.25(1H)，6.64-6.78(2H)，6.83(1H)，7.20-7.34(2H)，8.25(1H).
實施例101-(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛在-5℃下使10.4g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)在250ml二甲基甲酰胺中與4.1ml亞硫酰氯混合，并在15分鐘后，與4ml甲醇混合。室溫下15小時后，該反應物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮，其中得到9.3g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸-甲基酯。該化合物在558ml的DMF中于-5℃下與15.5ml(104.63mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷和20.5g(63.28mmol)碳酸銫混合，然后在室溫下攪拌16小時。添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)濃縮的中間產(chǎn)物放入200ml的THF中，然后添加50ml的1M溶液四丁基氟化銨在THF中的溶液。攪拌2小時，添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌并干燥(Na2SO4)。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)進行色譜純制后，得到8.35g的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊酸-甲基酯。將該酯(8.3g，28.59mmol)溶解在180ml的THF中，然后在2.5小時的時間內(nèi)，分批添加1.52g(36.20mmol)氫化鋁鋰。轉化完全后，滴加5ml乙酸乙酯，并在另外10分鐘后，小心地添加10ml的水。過濾出所形成的沉淀物，并小心地用乙酸乙酯洗滌。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-35％)進行色譜純制后，得到5.40g的4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。將5.7ml(40.3mmol)三乙胺添加至2.5g(9.53mmol)二醇在75ml二氯甲烷和28ml的DMSO中的溶液內(nèi)，并在20分鐘的時間內(nèi)分批添加5g吡啶/SO3復合物。攪拌2小時，并添加40ml的飽和氯化銨溶液。該混合物再攪拌15分鐘，發(fā)生相分離，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌，并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，得到3g的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.03-7.41(m，4H)，8.90(s，1H).
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇將130mg(0.50mmol)的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-戊醛溶解在15ml甲苯中并與73mg(0.55mmol)的4-氨基-吲唑混合，然后與0.22ml四乙醇鈦混合，并在氬氣中于100℃下攪拌2.5小時。處理時，該反應溶液與1ml的飽和氯化鈉溶液混合，然后攪拌30分鐘。在Celite上抽濾該懸浮液，然后用200ml乙酸乙酯洗滌。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮246mg。在硅膠上用戊烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到190mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，3H)，1.47(s，3H)，2.26(d，1H)，2.73(d，1H)，6.13(s，1H)，6.24(d，1H)，6.94(t，1H)，7.06(t，2H)，7.23(t，1H)，7.34-7.40(m，3H)，7.56(s，1H)，8.00(s，1H)，13.17(s，1H).
1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將190mg(0.51mmol)的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在100ml二氯甲烷中并冷卻至-70℃。該溶液與9ml四氯化鈦溶液(1mol，在二氯甲烷中)混合10分鐘，然后在-70℃下攪拌1小時。將該冷溶液傾倒在200ml的飽和碳酸氫鈉溶液中并攪拌15分鐘。處理時，該混合物用二氯甲烷萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮208mg。用二氯甲烷-甲醇進行柱色譜純制，得到53mg(28％)所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.36(s，3H)，1.51(s，3H)，2.08(d，2H)，5.35(d，1H)，5.93(s，1H)，6.24(d，1H)，6.32(d，1H)，6.74(d，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.43(d，1H)，8.15(s，1H)，12.81(s，1H).
實施例111-[(2-甲基苯并噻唑-7-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲基苯并噻唑-7-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.33(s，3H)，1.47(s，3H)，2.24(d，1H)，2.71(d，1H)，2.82(s，3H)，6.19，(s，1H)，6.54(d，1H)，6.91(t，1H)，7.02(t，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.51(s，1H)，7.78(d，1H).
1-[(2-甲基苯并噻唑-7-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，3H)，1.47(s，3H)，1.99-2.12(m，2H)，2.78(s，3H)，5.38(d，1H)，5.68(d，1H)，6.10(s，1H)，6.78(dd，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.20-7.28(m，3H)，7.41(d，1H).
實施例126-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1，1，1-三氟-2-[1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，3H)，1.48(s，3H)，2.28(d，1H)，2.93(d，1H)，5.90(s，2H)，6.15(s，1H)，6.29(d，1H)，6.45(t，1H)，6.56(dd，1H)，6.62(d，1H)，7.23(t，1H)，7.40(d，1H)，7.74(s，1H)，8.00(s，1H)，13.17(s，1H).
6-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，3H)，1.55(s，3H)，2.04-2.12(m，2H)，5.26(d，1H)，5.95(s，1H)，6.00(s，2H)，6.19(d，1H)，6.29(d，1H)，6.70-6.78(m，3H)，7.07(t，1H)，8.12(s，1H)，12.81(s，1H).
實施例131-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲基喹啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在100℃下使120mg的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛、67mg的5-氨基-2-甲基喹啉和163μl四乙醇鈦在8ml甲苯中一起攪拌2小時。冷卻后，該反應物與2ml的水混合，在室溫下攪拌15分鐘，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用環(huán)己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到111mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.45(d，1H)，2.75(s，3H)，2.80(d，1H)，5.00(s，1H)，6.15(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.30(m，3H)，7.35(d，1H)，7.45(t，1H)，7.90(d，1H)，8.35(d，1H).
1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在-78℃下將5.1ml的1M四氯化鈦-CH2Cl2溶液滴加至111mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲基喹啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在84ml的CH2Cl2中的溶液內(nèi)。在-78℃下1小時，該反應物與飽和NaHCO3混合并加熱至室溫。發(fā)生相分離，含水相用CH2Cl2萃取，合并的有機相干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用環(huán)己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到94mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.15(d，1H)，2.20(d，1H)，2.75(s，3H)，3.05(br.，1H)，4.85(br.d，1H)，5.20(d，1H)，6.85(d，1H)，7.10(t，1H)，7.20(d，1H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)，7.50(d，1H)，7.55(t，1H)，8.05(d，1H).
實施例141-[(喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(喹啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇類似于實施例13，將120mg的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊醛和61mg的5-氨基喹啉轉化為95mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，3H)，1.60(s，3H)，2.45(d，1H)，2.80(d，1H)，5.00(s，1H)，6.20(d，1H)，6.95-7.1(m，3H)，7.30(m，2H)，7.50(m，2H)，8.00(d，1H)，8.45(d，1H)，8.95(m，1H).
1-[(喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-醇類似于實施例13，將95mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(喹啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇轉化為90mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.15(d，1H)，2.20(d，1H)，3.25(br.，1H)，4.95(br.d，1H)，5.20(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.40(d，1H)，7.60(m，2H)，8.15(d，1H)，8.90(m，1H).
實施例155-{[2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮5-{[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}喹啉-2(1H)-酮類似于實施例13，將600mg的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和337mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮(52313)轉化為570mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.40(d，1H)，2.80(d，1H)，4.70(br.s，1H)，5.80(d，1H)，6.75(d，1H)，7.05(t，1H)，7.15(t，2H)，7.30(m，4H)，8.00(d，1H)，9.05(br.s，1H).
5-{[2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例13，將3mg的5-{[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}喹啉-2(1H)-酮轉化為11mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，3H)，1.50(s，3H)，2.00(d，1H)，2.10(d，1H)，5.35(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(t，1H)，7.25(m，2H)，7.45(d，1H)，8.20(d，1H)，11.60(br.s，1H).
實施例161-[(2-甲氧基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲氧基喹啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇類似于實施例13，將200mg的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和122mg的5-氨基-2-甲氧基喹啉轉化為190mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.45(d，1H)，2.80(d，1H)，4.10(s，3H)，5.00(s，1H)，6.10(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95(t，1H)，7.05(t，2H)，7.30(d，2H)，7.35(t，1H)，7.70(d，1H)，8.30(d，1H).
1-[(2-甲氧基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例13，將185mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲氧基喹啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇轉化為127mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.15(d，1H)，2.20(d，1H)，3.10(s，1H)，4.10(s，3H)，4.75(br.d，1H)，5.20(d，1H)，6.75(d，1H)，6.85(d，1H)，7.1(t，1H)，7.25-7.45(m，4H)，7.50(t，1H)，8.00(d，1H).
實施例171-[(苯基氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(苯基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇類似于實施例1，將200mg的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和64μl苯胺轉化為180mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，3H)，1.50(s，3H)，2.35(d，1H)，2.70(d，1H)，5.05(s，1H)，6.65(d，2H)，7.05(t，1H)，7.15-7.30(m，7H).
1-[(苯基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在-78℃下將9.6ml的1M四氯化鈦-CH2Cl2溶液滴加至175mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(苯基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在160ml的CH2Cl2中的溶液內(nèi)。在-78℃下攪拌1小時，然后添加另外10ml四氯化鈦-CH2Cl2溶液，并在室溫下攪拌60小時。
該反應物與飽和NaHCO3混合，發(fā)生相分離，含水相用CH2Cl2萃取，合并的有機相干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用環(huán)己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到45mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.50(s，3H)，2.00(d，1H)，2.20(d，1H)，3.40(s，1H)，3.80(d，1H)，4.95(d，1H)，6.80(d，2H)，6.85(t，1H)，7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.40(d，1H).
實施例184-{[2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-(三氟甲基)芐腈1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇類似于實施例13，將120mg的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和78mg的4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺轉化為71mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.40(d，1H)，2.75(d，1H)，4.55(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.10(t，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，2H)，7.70(d，1H).
4-{[2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-(三氟甲基)芐腈類似于實施例13，將71mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇轉化為58mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.50(s，3H)，2.15(s，2H)，2.60(s，1H)，5.05(d，1H)，5.10(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.20(s，2H)，7.35(m，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，1H).
實施例195-{[5-溴-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮(2-溴苯基)-乙腈25g(100mmol)的2-溴芐基溴在100ml的N，N-二甲基甲酰胺和64ml的水中與9.75g(150mmol)氰化鉀混合并在室溫下攪拌過夜。反應混合物傾倒在冰水中。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到18.9g(96.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.85(2H)，7.23(1H)，7.48(1H)，7.55(1H)，7.62(1H).
2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙腈將18.9g(96.41mmol)的(2-溴苯基)-乙腈和31.41g(221.74mmol)碘甲烷溶解150ml的N，N-二甲基甲酰胺中。在0℃下，分批添加8.87g(221.74mmol)氫化鈉(60％油中的懸浮液)，并在室溫下攪拌該反應物過夜。反應混合物傾倒在冰水中并按照常規(guī)方法處理。因為色譜分離的化合物(20.9g)除了所希望的產(chǎn)物外仍包含2-(2-溴苯基)-丙腈，整個量再與相同量的試劑進行一次反應。該反應僅產(chǎn)生仍包含單甲基化合物的材料。用15g碘甲烷和4.45g氫化鈉在150ml的N，N-二甲基甲酰胺中進行另外的烷基化作用后，分離得到18.57g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.91(6H)，7.20(1H)，7.35(1H)，7.49(1H)，7.68(1H).
2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙醛具體如實施例3所述，18.57g(82.21mmol)的2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙腈在325ml甲苯中用102.72ml的1.2M DIBAH甲苯溶液還原。處理后，分離得到18.17g(97.34％)所希望的醛，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.51(6H)，7.20(1H)，7.33-7.45(2H)，7.61(1H)，9.8(1H).
(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯18.17g(80.02mmol)的2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙醛進行類似于實施例3中所述的Horner-Wittig反應。在處理以及隨后在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，分離得到22.3g(81.67％)所希望的產(chǎn)物。
(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸如實施例3中所述，22.3g(65.349mmol)的(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯用650ml氫氧化鈉溶液(1N，在乙醇/水2∶1中)皂化。處理后，分離得到14.32g(69.9％)所希望的酸。
4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸如實施例3中所述，14.32g(45.72mmol)的(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸借助于硫酸在冰乙酸中反應，形成所希望的酮基羧酸。分離得到13g(99.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(6H)，3.91(2H)，7.09(1H)，7.30(1H)，7.49(1H)，7.57(1H).
4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯13g(45.59mmol)的4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸與乙醇和濃硫酸反應，形成酯。在反應并處理后(參見實施例3)，在硅膠上進行色譜純制后得到13.01g(91.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(3H)，1.60(6H)，3.72(2H)，4.17(2H)，7.05(1H)，7.27(1H)，7.47(1H)，7.57(1H).
4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇如實施例3所述，13g(41.5mmol)的4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯與Rupperts試劑反應。在處理并在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，分離得到16.15g(85.6％)所希望的化合物。
在-10℃下將73.6ml(88.39mmol)的DIBAH溶液(1.2M甲苯溶液)滴加(35分鐘)至6.1g(35.45mmol)的上述三氟甲基醇在148ml甲苯中的溶液內(nèi)。在-10℃至-5℃之間的溫度下攪拌30分鐘后，在-10℃下小心地滴加24.2ml異丙醇，然后添加水。室溫下劇烈攪拌2小時后，在G4玻璃料過濾器上抽濾出所形成的沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，而濾液旋轉蒸發(fā)至干。如實施例3中所述，殘留物(兩種甲硅烷基醚的區(qū)域異構體混合物；14.5g＝95.4％＝35.08mmol)與四丁基氟化銨三水合物在四氫呋喃中于室溫下反應。按照常規(guī)處理并色譜純制后，分離得到5.26g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.62(3H)，1.70(3H)，2.19(1H)，2.90-3.01(2H)，3.27-3.89(1H)，3.59(1H)，7.09(1H)，7.30(1H)，7.53(1H)，7.60(1H).
4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛如實施例1中所述，2g(5.86mmol)的4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇用SO3-吡啶復合物氧化。分離得到1.72g(86.8mmol)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(6H)，2.29(1H)，3.65(1H)，3.78(1H)，7.09(1H)，7.25(1H)，7.34(1H)，7.58(1H)，9.20(1H).
4-{[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基]-氨基}}異喹啉-1(2H)-酮200mg(0.589mmol)的4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在室溫下與94.3mg(0.589mmol)的5-氨基異喹啉-1(2H)-酮(實施例2)在0.86ml的冰乙酸中攪拌5天。在常規(guī)處理并在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，分離得到170.8mg(60.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.29(1H)，3.86(1H)，4.89(1H)，6.58(1H)，6.70-6.90(3H)，7.15-7.37(3H)，7.48(1H)，7.59(1H)，8.30(1H)，11.00(1H).
5-{[5-溴-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮50mg(0.104mmol)的4-{[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}}異喹啉-1(2H)-酮與1ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合并在室溫下攪拌3/4小時。在常規(guī)處理(參見實施例2)并在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)，得到49.2mg(98.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.67(3H)，1.79(3H)，2.09(1H)，2.21(1H)，5.48(1H)，6.02(1H)，6.26(1H)，6.81(1H)，7.00-7.30(5H)，7.49-7.62(2H)，11.25(1H).
用上述實施例中描述的相應起始醛和胺，通過亞胺制備以下環(huán)狀化合物。
實施例205-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇如實施例19中所述，在環(huán)化后得到產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.73(3H)，1.88(3H)，2.10-2.30(2H)，5.30(1H)，6.39(1H)，6.85(1H)，7.01(1H)，7.24(1H)，7.48(1H)，7.58(1H)，8.13(1H).
實施例215-溴-4，4-二甲基-1-丙基氨基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇如實施例19中所述，在環(huán)化后得到產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝0.90-1.02(3H)，1.48-1.60(2H)，1.63(3H)，1.70(3H)，1.91(1H)，2.15(1H)，2.65-2.78(1H)，2.91-3.05(1H)，7.12(1H)，7.45(1H)，7.56(1H).
實施例225-溴-1-[(3-羥基丙基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇如實施例19中所述，在環(huán)化后得到產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.63(3H)，1.71(3H)，1.94(1H)，1.99-2.11(2H)，2.17(1H)，2.84-2.98(1H)，3.09-3.20(1H)，3.55(2H)，7.13(1H)，7.49(1H)，7.59(1H).
實施例235-{[8-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮如實施例19中所述，在環(huán)化后得到產(chǎn)物。
MS(ES+，ACN/H2O+0.01％TFA)437(100％)
實施例244-{[7-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-6-氟-2，3-二氫異吲哚-1-酮如實施例19中所述，在環(huán)化后得到產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.58(3H)，1.65(3H)，2.01-2.10(2H)，4.20-4.45(2H)，5.10(1H)，6.70-6.89(4H).
實施例255-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮如實施例3中所述，在環(huán)化后得到產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.53(3H)，1.58(3H)，2.14(2H)，3.99(3H)，5.15(1H)，6.84(1H)，6.95(1H)，7.00-7.10(2H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.69(1H).
將所得的產(chǎn)物分離為對映體(Chiralpak AD 20μ；流動溶劑己烷/乙醇/DEA)，而后者用于醚斷裂中(類似于實施例3)。
5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮(cis，對映體A)1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.62(3H)，1.72(3H)，2.04-2.21(2H)，5.13(1H)，6.75-6.92(3H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.69(1H).
5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮(cis，對映體B)1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.62(3H)，1.72(3H)，2.04-2.21(2H)，5.13(1H)，6.75-6.92(3H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.69(1H).
實施例264-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氫異吲哚-1-酮如實施例3所述，在環(huán)化和醚斷裂之后得到產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.60(3H)，1.69(3H)，1.99-2.20(2H)，4.23-4.45(2H)，5.13(1H)，6.80-7.03(3H)，7.18(1H)，7.39(1H).
實施例276-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇3-氯-2-甲氧基芐基氰將39.4g(221.3mmol)的NBS和100mg過氧化苯甲酰添加至31.6g(201.7mmol)的3-氯-2-甲氧基甲苯在500ml的CCl4中的溶液內(nèi)?；亓?6小時，冷卻并過濾。由濾液中除去溶劑，并將該濾液溶解在214ml的N，N-二甲基甲酰胺和142ml的水中。在0℃下添加20.9g(322.1mmol)氰化鉀并攪拌16小時。反應混合物用水稀釋并用叔丁基-甲基醚萃取數(shù)次。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌數(shù)次并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑并在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到29.7g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.76(s，2H)，3.95(s，3H)，7.08(t，1H)，7.31(d，1H)，7.37(d，1H).
4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇在0℃下使29.7g(163.7mmol)的4-氯-2-甲氧基芐基氰和46.5g(327.4mmol)碘甲烷在260ml DMF中分批地與13.2g(327.4mmol)氫化鈉(60％，在油中)混合。攪拌過夜然后與水和乙酸乙酯混合。發(fā)生相分離，而含水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到32.4g無色油狀的2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-甲基丙腈。在-78℃下使7g(33.4mmol)的該腈緩慢地在甲苯中與41.6ml(50.1mmol)二異丁基氫化鋁溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下3小時后，滴加5.55ml異丙醇。使其加熱至-5℃，然后添加380ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀釋后，劇烈攪拌，分離有機相，而含水相用醚萃取數(shù)次。用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到7.1g無色油狀的2-(4-氯-甲氧基-苯基)-2-甲基丙醛。8.95g(33.4mmol)的2-二乙基膦?；?2-乙氧基乙酸-乙基酯在30ml四氫呋喃中的溶液在用冰冷卻的同時在20分鐘的時間內(nèi)與19ml(38mmol)的2M溶液二異丙基酰胺鋰在四氫呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并在0℃下攪拌15分鐘。在30分鐘內(nèi)，在0℃下滴加7.1g(33.4mmol)的2-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在27ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下20小時后，添加水，然后用醚和乙酸乙酯萃取數(shù)次。用飽和氯化銨溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進行柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯10％)，并得到8.5g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-乙氧基-2-烯-戊酸乙基酯。該中間產(chǎn)物用80ml的3M氫氧化鈉溶液/160ml乙醇進行皂化。得到5.3g的酸，其與80ml的2N硫酸在90℃下攪拌16小時。冷卻后，用碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性，用醚洗滌，并用鹽酸進行酸化。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并除去溶劑后，得到4.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。6.6g(24.3mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸和2.74ml(51.4mmol)的硫酸(96％)在150ml乙醇中回流5小時。該反應物真空蒸發(fā)濃縮，并將殘留物放入飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯10％)，得到5.9g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯。在0℃下使該酯和3.4g(23.8mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在34ml的THF中與49mg四丁基氟化銨混合。其在室溫下攪拌16小時，然后將反應混合物添加至水中。用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。得到2.96g黃色油狀的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸-乙基酯。該油狀物在24ml二乙基醚中于0℃下與510mg氫化鋁鋰混合，然后在室溫下再攪拌4小時。在0℃下向該反應物中小心地添加20ml的飽和碳酸氫鈉溶液，并再劇烈攪拌1小時。用叔丁基甲基醚萃取數(shù)次，用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在33ml的THF中與1.83(5.79mmol)四丁基氟化銨三水合物混合，然后攪拌16小時。傾倒在冰水中，用叔丁基甲基醚萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯25％)，得到1.81g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.21(d，1H)，2.54(d，1H)，2.91(s，1H)，3.31(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.01(s，3H)，7.00(t，1H)，7.20-7.35(m，2H)4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛向1.2g(3.7mmol)二醇在24ml二氯甲烷和6.4ml的DMSO中的溶液內(nèi)添加1.87g(18.5mmol)三乙胺，然后在10分鐘的時間內(nèi)分批地添加1.17g(7.4mmol)吡啶SO3復合物。攪拌5小時，并添加30ml的飽和氯化銨溶液。該混合物再攪拌15分鐘，發(fā)生相分離，然后用叔丁基甲基醚萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯，0-50％)，得到0.98g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，3H)，1.50(s，3H)，2.29(d，2H)，3.28(d，1H)，3.55(s，1H)，4.01(s，3H)，6.95(t，1H)，7.07(dd，1H)，7.30(dd，1H)，8.90(s，1H).
1，1，1-三氟-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇125mg(0.385mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛在0.7ml冰乙酸中與51.3mg(0.385mmol)的4-氨基吲唑混合，并在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)濃縮至干后，在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到11.9mg(74.1％)所希望的化合物。
6-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將116.9mg(0.285mmol)的亞胺溶解在2.6ml二氯甲烷中，然后在-25℃下與1.13ml的1M四氯化鈦在二氯甲烷中的溶液混合。在-20℃至+10℃之間的溫度下再攪拌6小時后，與飽和碳酸氫鈉溶液混合并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥后，有機相旋轉蒸發(fā)至干。殘留物在Flashmaster上進行色譜純制，得到91.9mg(78.6％)所希望的環(huán)狀化合物(包含Des氯化合物)。
6-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇69.9mg(0.159mmol)的6-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇與1.45ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，然后在室溫下攪拌5小時。在常規(guī)處理后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到28.1mg(41.5％)所希望的化合物。
熔點112-120℃實施例28cis-7-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在0℃下使10g的4-氯芐基氰和14.3ml碘甲烷在140ml的DMF中分批地與氫化鈉(60％，在油中)混合。攪拌過夜然后與水和乙酸乙酯混合。發(fā)生相分離，而含水相用乙酸乙酯萃取。
充分地用水萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到11.73g無色油狀的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈。后者在-78℃下于甲苯中緩慢地與55.4ml二異丁基氫化鋁溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下4小時后，滴加50ml乙酸乙酯。攪拌過夜并同時加熱至室溫，然后添加水。在硅藻土上過濾后，發(fā)生相分離，并且含水相用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到0.2g無色油狀的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.46(s，6H)，7.20(d，1H)，7.29-7.43(m，3H)，9.48(s，1H)4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在20分鐘的時間內(nèi)，使15.04g的2-二乙基膦?；?2-乙氧基乙酸-乙基酯在50ml四氫呋喃中的溶液與30ml的2M二異丙基酰胺鋰在四氫呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并同時用冰冷卻，然后在0℃下攪拌15分鐘。在30分鐘內(nèi)，在0℃下向其中添加10.2g的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在50ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下20小時后，添加2N硫酸，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用200ml的2M氫氧化鈉溶液/400ml乙醇進行皂化，得到13.8g的酸，其與300ml的2N硫酸和100ml冰乙酸回流3小時，并同時劇烈攪拌。在用乙酸乙酯萃取以及用水洗滌后，得到10.9g紅色油狀的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.47(s，6H)，3.28(s，2H)，7.28(m，4H)，7.73(bs，1H)4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇類似于4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛(實施例27)的合成，10.9g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在乙醇/硫酸中進行酯化，該產(chǎn)物與(三氟甲基)三甲基硅烷和四丁基氟化銨反應，以及用氫化鋁鋰還原所形成的羥基酯，由此得到4.22g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.49(s，3H)，2.07(d，1H)，2.19(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.27(d，1H)，3.41(d，1H)，7.26-7.38(m，4H).
4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛向2g(6.7mmol)二醇在50ml二氯甲烷和22ml的DMSO中的溶液內(nèi)添加6.8ml(33.3mmol)三乙胺，然后在20分鐘內(nèi)分批地添加1.5g吡啶SO3復合物。攪拌5小時，然后添加40ml的飽和氯化銨溶液。該混合物再攪拌15分鐘，發(fā)生相分離，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-30％)，得到1.27g的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.23-7.31(m，4H)，8.90(s，1H).
7-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇由上述的醛起始，如實施例83所述，經(jīng)過亞胺合成所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.63(s，3H)，2.19(d，1H)，2.31(d，1H)，2.87(s，3H)，5.05(d，1H)，5.98(d，1H)，6.78(d，1H)，7.28-7.37(m，4H)，7.76(t，1H)，9.36(s，1H).
實施例295，8-二氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇在0℃下將5.4g(15.5mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯(WO 02/10143)溶解在二乙基醚中，然后在20分鐘內(nèi)與1.76g(46.5mmol)氫化鋁鋰混合。在室溫下攪拌4小時，然后小心地添加足夠的飽和NaHCO3溶液，直至觀察不到氣體的產(chǎn)生。該混合物用乙酸乙酯稀釋，再攪拌15分鐘，然后過濾掉所形成的沉淀。蒸發(fā)濃縮并用乙酸乙酯在硅膠上進行色譜純制(50％)。得到2.45g的2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇，其是淡黃色的結晶油。
4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛將800mg(2.8mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇引入至20ml二氯甲烷中，并在0℃下添加9.5ml的DMSO和1.95ml三乙胺。該溶液緩慢地與1.34g(8.4mmol)的SO3-吡啶復合物混合，然后在0℃下攪拌2小時。將該混合物分散在飽和氯化銨溶液和MTBE之間，發(fā)生相分離，而含水相用MTBE萃取。合并的有機相用水以及飽和NaCl溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濃縮并用乙酸乙酯在硅膠上進行色譜純制(30％)。得到710mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，3H)，1.48(s，3H)，2.39(d，2H)，3.02(d，1H)，3.61(s，1H)，6.84-7.18(m，3H)，9.23(s，1H).
5，8-二氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇經(jīng)過亞胺(非對映體A)合成所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，3H)，1.68(s，3H)，2.11(d，J＝15Hz，1H)，2.23(d，J＝15Hz，1H)，2.84(s，3H)，4.23(s，br，1H)，4.84(d，J＝8Hz，1H)，5.32(d，J＝8Hz，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8Hz/8Hz，1H)，9.19(s，1H).
實施例305-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮5-氨基喹啉-2(1H)-酮在450mg作為催化劑的在活性炭上的鈀存在下，在常壓下，在200ml乙酸乙酯和500ml甲醇中用氫氣對4.5g的5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1981)，29，pp.651-56)進行氫化，直至反應完全。通過硅藻土過濾除去催化劑，而該反應溶液進行真空蒸發(fā)濃縮。得到3.8g黃色固體的標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(bs，1H)5-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例3，由500mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和260mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過80mg所述亞胺與0.5ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到20mg標題化合物。
實施例31和325-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體B5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體A4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在0℃下使19.3g的4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO 00/32584)在630ml二乙基醚中分批地與3.3g氫化鋁鋰混合。攪拌10小時后，將其添加至飽和碳酸氫鈉溶液中并通過硅藻土進行過濾。發(fā)生相分離，并且含水相用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到16.3g黃色油狀的二醇。
在室溫下使2.0g二醇、5.2ml三乙胺和5.12g三氧化硫-吡啶復合物在24ml的DMSO中攪拌48小時。將其添加至0.5N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞3％)，方法1.44g黃色油狀的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.40(s，3H)，1.47(s，3H)，2.2(d，1H)，3.46(d，1H)，3.60(s，1H)，3.88(s，3H)，6.83-6.94(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.24(dt，1H)，8.94(s，1H)5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體B和5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體A類似于實施例2，由1.0g的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和553mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過50mg所述亞胺與0.22ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反應，得到21mg作為部分1的5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮以及5mg作為部分2的5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮。
部分11H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.50(s，3H)，1.63(s，3H)，2.04(d，1H)，2.12(d，1H)，3.83(s，3H)，5.17(s，1H)，6.48(d，1H)，6.60(d，1H)，6.67(d，1H)，6.90(d，1H)，6.92(d，1H)，7.10(t，1H)，7.35(t，1H)，8.20(d，1H)閃點＝269-270℃部分21H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.39(s，3H)，1.52(s，3H)，2.05(d，1H)，2.23(d，1H)，5.28(s，1H)，6.38(d，1H)，6.58(d，1H)，6.68(d，1H)，6.92(d，1H)，7.00(d，1H)，7.11(t，1H)，7.38(t，1H)，8.14(d，1H)實施例33和34(-)-5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮(+)-5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮(+/-)-5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮的分離在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色譜分離對映體混合物。得到(-)-對映體MS(ESI)M++1＝433，[α]D-70.1°°(c＝1.0，CHCl3)，以及(+)-對映體MS(ESI)M++1＝433，[α]D+78.5°°(c＝1.0，CHCl3)。
實施例35(+)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體B類似于實施例3，通過50mg的(+)-5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮和0.22ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到5mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.56(s，3H)，1.68(s，3H)，2.06(d，1H)，2.15(d，1H)，5.15(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.68(d，1H)，6.70(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(t，1H)，7.37(t，1H)，8.23(d，1H)
實施例36(-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體B類似于實施例3，通過70mg的(-)-5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮和0.32ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到32mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，2.05(d，1H)，2.14(d，1H)，5.15(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.67(d，1H)，6.68(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(t，1H)，7.37(t，1H)，8.22(d，1H)實施例375-{[7-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例2，由1.0g的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和492mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過300mg所述亞胺與3.2ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反應，得到20mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.46(s，3H)，1.58(s，3H)，1.95(d，1H)，2.05(d，1H)，5.28(d，1H)，6.08(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.50-6.66(m，3H)，6.77(s，1H)，7.24(t，1H)，7.35(t，1H)，8.19(d，1H)，10.04(bs，1H)，11.57(bs，1H)實施例385-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例2，由1.0g的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(實施例3)和520mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過300mg所述亞胺與3.3ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反應，得到255mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.58(s，3H)，1.70(s，3H)，2.07(d，1H)，2.15(d，1H)，5.13(s，1H)，6.51(d，1H)，6.60(d，1H)，6.68(d，1H)，6.74-6.95(m，2H)，7.36(t，1H)，8.22(d，1H)實施例39和40(-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮以及
(+)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮分離(+/-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色譜分離該對映體混合物。得到(-)-對映體MS(EI)M+＝436，[α]D-23.6°°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝436，[α]D+25.0°°(c＝1.0，CHCl3)。
實施例415-{[4，4-二甲基-5-甲氧基-7-甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體A4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯類似于實施例7，由30g的2，4-cresotic acid和58.6ml碘甲烷與124.3g碳酸鉀在643ml的DMF中制備2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲基酯。該酯與141ml的甲基氯化鎂(3M THF溶液)在475ml的THF中反應，形成1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基乙醇。5g所得的產(chǎn)物與6.4g的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在102ml二氯甲烷中于-70℃下和2.3ml四氯化錫反應，形成4.84g標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，6H)，2.31(s，3H)，3.38(s，2H)，3.81(s，3H)，6.66(s，1H)，6.72(d，1H)，7.12(d，1H)4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于實施例7，使4.84g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯與7ml的三氟甲基三甲基硅烷和3ml四丁基氟化銨溶液(1M THF溶液)在56mlTHF中反應，形成4.14g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯。該產(chǎn)物用856mg氫化鋁鋰在170ml二乙基醚中還原，得到3.58g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇。在Swern條件下類似于實施例7用1.1ml草酰氯、2.1ml的DMSO和8.0ml三乙胺氧化所述二醇，得到3.01g標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，2.18(d，1H)，3.45(d，1H)，3.87(s，3H)，6.67(s，1H)，6.70(d，1H)，6.98(d，1H)，8.92(s，1H)
5-{[4，4-二甲基-5-甲氧基-7-甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例2，由280mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和156mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。后者在室溫下與93mg氯化鋁攪拌2.5小時。該反應物添加至飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(二氯甲烷/2-丙醇0-＞5％)，得到24mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，2.04(d，1H)，2.13(d，1H)，2.20(s，3H)，3.85(s，3H)，5.13(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.70(d，1H)，6.75(s，1H)，6.78(s，1H)，7.39(t，1H)，8.23(d，1H)實施例425-{[4，4-二甲基-7-氟-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在0℃下使16.8g的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO00/32584)在600ml二乙基醚中分批地與2.7g氫化鋁鋰混合。攪拌10小時后，將其添加至飽和碳酸氫鈉溶液中并通過硅藻土進行過濾。各相分離并且含水相用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到6.7g二醇和2.65g標題化合物。
由所得的二醇起始，通過3.0g二醇、6.6ml三乙胺和6.5g三氧化硫-吡啶復合物在34ml的DMSO中于室溫下反應48小時，制得標題化合物。將其添加至0.5N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞15％)，得到2.7g黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.19(d，1H)，3.37(d，1H)，3.58(s，1H)，3.87(s，3H)，6.55-6.64(m，2H)，7.06(dd，1H)，8.97(s，1H)5-{[4，4-二甲基-7-氟-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
類似于實施例41，由500mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和260mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過220mg所述亞胺和197mg氯化鋁的反應，得到10mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.51(s，3H)，1.63(s，3H)，2.07(d，1H)，2.14(d，1H)，5.15(s，1H)，6.53(d，1H)，6.58-6.77(m，4H)，7.40(t，1H)，8.23(d，1H)實施例43(+)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例3，通過50mg的(+)-5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮和0.22ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反應得到5mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.57(s，3H)，1.69(s，3H)，2.06(d，1H)，2.15(d，1H)，5.16(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.69(d，1H)，6.71(d，1H)，6.82(d，1H)，6.95(t，1H)，7.37(t，1H)，8.23(d，1H)實施例444-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮類似于實施例10，由600mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和308mg的4-氨基-2-苯并[c]呋喃酮(Bull.Soc.Sci.Bretagne 26，1951，Special Edition5，p.7，96)起始，制備相應的亞胺。如實施例2中所述，使650mg所述亞胺與7.7ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反應，并得到165mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.30(s，3H)，1.46(s，3H)，1.93(d，1H)，2.18(d，1H)，3.57(s，3H)，5.10(d，1H)，5.20(d，1H)，5.32(d，1H)，5.55(d，1H)，5.81(s，1H)，6.80(d，1H)，7.03(d，1H)，7.04(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27(t，1H)，7.37(t，1H)實施例457-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇類似于實施例2，由410mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和168mg的4-氨基吲唑起始，制備相應的亞胺。通過200mg所述亞胺與6.7ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反應得到98mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.48(s，3H)，1.59(s，3H)，1.97(d，1H)，2.07(d，1H)，5.27(d，1H)，5.95(s，1H)，6.21(d，1H)，6.31(d，1H)，6.72(s，1H)，6.74(d，1H)，6.76(s，1H)，7.08(t，1H)，8.13(s，1H)，9.94(s，1H)，12.83(s，1H)實施例46和47(-)-7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇(+)-7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇分離(+/-)-7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇類似于實施例2，由1.8g的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和780mg的4-氨基吲唑.起始，制備相應的亞胺。通過300mg所述亞胺與10.6ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反應，得到13mg作為部分1的7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇以及30mg作為部分2的7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇。
部分11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.05(d，1H)，2.16(d，1H)，3.85(s，3H)，4.62(d，1H)，5.07(d，1H)，6.43(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.71(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.27(t，1H)，8.01(s，1H)部分21H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.54(s，3H)，1.65(s，3H)，2.07(d，1H)，2.17(d，1H)，4.62(d，1H)，5.07(d，1H)，6.37-6.47(m，2H)，6.72(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.28(t，1H)，8.02(s，1H)實施例50和51(-)-7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇(+)-7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇分離(+/-)-7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/2-丙醇(98∶2，vvv)色譜分離該對映體混合物。由此得到(-)-對映體MS(EI)M+＝409，[α]D-40.5°°(c＝0.2，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝409。
實施例52和535-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇，非對映體A5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇，非對映體B4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在0℃下使4.12g的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯在140ml二乙基醚中分批地與666mg氫化鋁鋰混合。攪拌10小時后，將其添加至飽和碳酸氫鈉溶液中并通過硅藻土進行過濾。發(fā)生相分離，并且含水相用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到2.74g二醇和416mg標題化合物。
由所得的二醇起始，通過3.0g所述二醇、6.6ml三乙胺以及6.5g三氧化硫-吡啶復合物在34ml的DMSO中于室溫下反應48小時，制備標題化合物。將其添加至0.5N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞15％)，得到1.73g黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(d，1H)，3.09(d，1H)，3.63(s，1H)，3.78(s，3H)，6.52-6.65(m，2H)，7.03(t，1H)，9.04(s，1H)5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇，非對映體A和5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇，非對映體B類似于實施例2，由1.7g的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和736mg的4-氨基吲唑起始，制備相應的亞胺.。通過300mg所述亞胺與10.6ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，制得12mg作為部分1的5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇，非對映體B，以及90mg作為部分2的5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇，非對映體A。
部分11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.58(s，3H)，2.06(d，1H)，2.23(d，1H)，4.95(d，1H)，5.11(d，1H)，6.37(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.75(s，1H)，7.25(t，1H)，7.48(s，1H)部分21H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.58(s，3H)，2.05(d，1H)，2.24(d，1H)，5.04(d，1H)，5.12(d，1H)，6.37(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.78(d，1H)，7.24(t，1H)，7.29(s，1H)實施例541-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇，非對映體A類似于實施例41，由850mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和390mg的4-氨基吲唑起始，制備相應的亞胺。通過500mg所述亞胺和495mg氯化鋁的反應得到138mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.05(d，1H)，2.16(d，1H)，3.85(s，3H)，4.57(d，1H)，5.23(d，1H)，6.48(d，1H)，6.82(d，1H)，6.92(d，1H)，6.95(d，1H)，7.12(t，1H)，7.29(t，1H)，7.97(s，1H)實施例551-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇，非對映體B類似于實施例2，300mg在實施例54中制得的亞胺與11ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，得到24mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.42(s，3H)，1.55(s，3H)，2.08(d，1H)，2.23(d，1H)，3.33(s，3H)，5.33(s，1H)，6.63(d，1H)，6.72(d，1H)，6.88(d，1H)，7.06(d，1H)，7.20-7.31(m，2H)，8.17(s，1H)
實施例561-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇100mg實施例54的化合物類似于實施例1與3.7ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，形成47mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.40(s，3H)，1.54(s，3H)，2.10(d，1H)，2.25(d，1H)，5.36(s，1H)，6.60(d，1H)，6.94(d，1H)，7.12(t，1H)，7.18-7.33(m，3H)，8.20(s，1H)實施例577-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例2，由350mg的4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和158mg的4-氨基吲唑起始，制備相應的亞胺。通過50mg所述亞胺與1.8ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，得到29mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.41(s，3H)，1.54(s，3H)，2.10(d，1H)，2.19(d，1H)，4.63(d，1H)，5.14(d，1H)，6.43(d，1H)，6.95(d，1H)，7.23-7.37(m，4H)，8.03(s，1H)實施例581-[(1-甲基-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇4-氨基-1-甲基吲唑6.5g的4-硝基吲唑(Chem.Ber.(1904)，37，2583)、1.9ml碘甲烷和14.4g碳酸銫在110ml的DMF中于0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌12小時。將其添加至水中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。殘留物由乙酸乙酯/己烷中重結晶。得到2.49g的1-甲基-4-硝基吲唑。后者在70ml的THF中于常壓、420mg在活性炭上的鈀存在下用氫氣進行氫化。該反應物通過硅藻土進行過濾并蒸發(fā)濃縮完全。得到2.1g標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝3.96(s，3H)，6.35(d，1H)，6.75(d，1H)，7.16(d，1H)，8.06(s，1H)1-[(1-甲基-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例3，由296mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和150mg的4-氨基-1-甲基吲唑起始，制備相應的亞胺。通過100mg所述亞胺與0.5ml四氯化鈦反應，得到100mg標題化合物。
熔點172-174℃實施例59和607-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇2-羥基-4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊酸甲基酯在0℃下將3g的4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 98/54159)添加至1.3ml亞硫酰氯在12ml甲醇中的溶液內(nèi)并在室溫下攪拌10小時。將其添加至飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。得到3.2g作為粗產(chǎn)物的4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸甲基酯。該酯在0℃下與4.5ml的三氟甲基三甲基硅烷在70ml的DMF中和1.63g碳酸銫混合并在室溫下攪拌10小時。添加20mg四丁基氟化銨，然后在室溫下再攪拌30分鐘。該反應物添加至水中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞15％)，得到1.47g黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.34(s，3H)，1.42(s，3H)，2.30(d，1H)，2.97(d，1H)，3.36(s，3H)，3.84(s，3H)，6.88(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.23(dd，1H)4-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛在氬氣中使1g的2-羥基-4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸甲基酯、860mg的三丁基乙烯基錫、103mg鈀-二亞芐基丙酮復合物和30mg三苯基膦在17ml的THF中回流57小時。其通過硅藻土進行過濾并蒸發(fā)濃縮完全。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞2％)，得到339mg的2-羥基-4-(2-甲氧基-4-乙烯基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊酸甲基酯。后者與56mg氫化鋁鋰在11ml二乙基醚中于室溫下攪拌10小時。將其添加至飽和碳酸氫鈉溶液中，通過硅藻土進行過濾并用乙酸乙酯萃取。有機相用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到148mg的2-羥基-4-(2-甲氧基-4-乙烯基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊醇。后者在4.3ml乙酸乙酯中在常壓下用14mg在活性炭上的鈀和氫氣進行氫化。該反應物通過硅藻土進行過濾并蒸發(fā)濃縮完全。得到127mg的4-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醇。所得的二醇與0.29ml三乙胺和280mg三氧化硫-吡啶復合物在1.3ml的DMSO中于室溫下反應10小時。將其添加至飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞3％)，得到94mg無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.24(t，3H)，1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，2.17(d，1H)，2.62(q，2H)，3.46(d，1H)，3.88(s，3H)，6.68(s，1H)，6.72(d，1H)，7.02(d，1H)，8.91(s，1H)7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇和7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例2，由90mg的4-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和38mg的4-氨基吲唑起始，制備相應的亞胺。通過68mg所述亞胺與0.39ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，得到16mg作為部分1的7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇和7mg作為部分2的7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇。
部分11H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.24(t，3H)，1.42(s，3H)，1.51(s，3H)，2.03(d，1H)，2.14(d，1H)，2.63(q，2H)，3.18(s，3H)，3.74(bd，1H)，5.33(bd，1H)，6.48(s，1H)，6.70(d，1H)，6.85(s，1H)，6.98(d，1H)，7.32(t，2H)，7.89(s，1H)部分21H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.00(t，3H)，1.55(s，3H)，1.65(s，3H)，2.04(d，1H)，2.18(d，1H)，2.36(q，2H)，3.18(s，3H)，4.65(bd，1H)，5.09(bd，1H)，6.47(d，1H)，6.48(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，1H)，7.29(t，2H)，8.00(s，1H)實施例611-[(1-甲基-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇類似于實施例2，使163mg實施例58中所述的亞胺與0.97ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，形成44mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.56(s，3H)，1.68(s，3H)，2.05(d，1H)，2.14(d，1H)，4.02(s，3H)，5.15(s，1H)，6.34(d，1H)，6.67(d，1H)，6.78(d，1H)，6.82-6.98(m，2H)，7.25(t，2H)，8.07(s，1H)
實施例62和635-{[7-氟-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮5-{[7-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮類似于實施例2，由385mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和200mg的5-氨基異喹啉-1(2H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過300mg的亞胺與10.0ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，得到10mg作為部分1的5-{[7-氟-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮和100mg作為部分2的5-{[7-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮。
部分11H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝1.32(s，3H)，1.47(s，3H)，1.95(d，1H)，2.24(d，1H)，3.44(s，3H)，5.01-5.14(m，2H)，5.85(s，1H)，6.70(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.31(t，1H)，7.52(d，1H)，11.10(bd，1H)部分21H-NMR(300MMHz，DMSO-d6)，δ＝1.47(s，3H)，1.58(s，3H)，1.97(d，1H)，2.08(d，1H)，5.30(d，1H)，5.94(d，1H)，6.13(s，1H)，6.35(dd，1H)，6.54(dd，1H)，6.81(d，1H)，7.03(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.51(d，1H)，9.98(bs，1H)，11.25(bd，1H)實施例64和65(-)-5-{[7-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮(+)-5-{[7-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮分離(+/-)-5-{[7-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色譜分離該對映體混合物。得到(-)-對映體MS(EI)M+＝436，[α]D-62.5°°(c＝0.5，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝436，[α]D+75.6°°(c＝0.8，CHCl3)。
實施例665-{[6-氟-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮5.37g的4-硝基2-苯并[c]呋喃酮(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g的N-溴代琥珀酰亞胺和196mg過氧化苯甲酰在80ml的三氟甲苯中回流，然后通過接觸光而加熱至反應完全。將其添加至水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌數(shù)次，干燥，并真空除去溶劑。得到7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.3(d，1H)，8.56(d，1H)5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮18.25g硫酸肼和14.88g碳酸鈉在300ml的DMF中于100℃下攪拌1小時。接著添加7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮在100ml的DMF中的溶液，并在100℃下再攪拌4小時。將其添加至水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，而有機相用水和鹽水洗滌，干燥并真空除去溶劑。由乙酸乙酯中重結晶后，得到2.35g的5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)2-甲基-5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮1.6g的5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮和2.31g碳酸鉀在室溫下于60ml的DMF中攪拌10分鐘。添加1.1ml碘甲烷，并攪拌過夜。將其添加至水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，而有機相用水和鹽水洗滌。干燥，并真空除去溶劑。得到1.57g黃色固體的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮
1.57g的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮和130mg在活性炭上的鈀懸浮在45ml乙酸乙酯中并在常壓下用氫氣進行氫化。其通過硅藻土進行過濾，并真空除去溶劑。得到1.26g黃色固體的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，＝3.81(s，3H)，7.0(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)，8.16(s，1H)5-{[6-氟-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和114mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，50mg的亞胺與0.23ml四氯化鈦反應，得到12mg標題化合物。
熔點262-263℃實施例675-{[6-氟-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1(2H)-酮5-氨基-2，3-二氮雜萘-1-酮980mg的5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮(實施例66)和100mg在活性炭上的鈀懸浮在50ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中，并在常壓下用氫氣進行氫化。其通過硅藻土進行過濾，并真空除去溶劑。得到830g的5-氨基-2，3-二氮雜萘-1-酮固體，其為粗產(chǎn)物的形式。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝6.26(bs，2H)，7.00(d，1H)，7.32(d，1H)，7.44(t，1H)，8.48(s，1H)，12.35(bs，1H)5-{[6-氟-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1(2H)-酮類似于實施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和105mg的5-氨基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，50mg的亞胺與0.22ml四氯化鈦反應，并得到36mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.53(s，3H)，1.64(s，3H)，2.12(s，2H)，3.94(d，3H)，5.24(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.03(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.58-7.65(m，2H)，8.55(s，1H)實施例685-{[7-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和108mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例2中所述，225mg的亞胺與2.3ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反應，然后得到12mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.55(s，3H)，1.66(s，3H)，2.08(d，1H)，2.14(d，1H)，5.22(s，1H)，6.74(s，1H)，6.78(s，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.57(s，1H)實施例695-{[6-氟-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體B類似于實施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和114mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例2中所述，112mg的亞胺與0.36ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反應，然后得到38mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.53(s，3H)，1.64(s，3H)，2.11(d，1H)，3.85(s，3H)，3.97(d，3H)，5.02(d，1H)，5.13(d，1H)，6.97(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.61(t，1H)，7.83(d，1H)，8.15(s，1H)實施例705-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮29mg實施例69的化合物類似于實施例1與0.13ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，形成18mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.60(s，3H)，1.71(s，3H)，2.09(d，1H)，2.16(d，1H)，3.83(s，3H)，5.23(s，1H)，6.79(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.59-7.68(m，2H)，8.56(s，1H)實施例715-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1(2H)-酮80mg實施例67的化合物類似于實施例1與0.35ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反應，形成15mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.60(s，3H)，1.71(s，3H)，2.14(d，2H)，5.23(s，1H)，6.80(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.58-7.68(m，2H)，8.56(s，1H)實施例72和735-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1(2H)-酮5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1(2H)-酮類似于實施例10，由500mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和277mg的5-氨基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例2中所述，通過470mg的亞胺與5.4ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到32mg作為部分1的5-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1(2H)-酮和35mg作為部分3的5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1(2H)-酮。
部分11H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝1.32(s，3H)，1.50(s，3H)，1.96(d，1H)，2.23(d，1H)，3.47(s，3H)，5.17(d，1H)，5.93(s，1H)，6.06(d，1H)，6.78(d，1H)，7.04(d，1H)，7.27(t，1H)，7.37(d，1H)，7.44(d，1H)，7.62(t，1H)，8.67(s，1H)，12.39(s，1H)部分31H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.57(s，3H)，1.69(s，3H)，2.07(d，1H)，2.15(d，1H)，5.24(s，1H)，6.72(d，1H)，6.81(d，1H)，6.96(t，1H)，7.24(dd，1H)，7.57-7.70(m，2H)，8.57(s，1H)
實施例74、75和765-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體B類似于實施例10，由500mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和302mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例2中所述，通過570mg的亞胺與6.4ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反應，得到158mg作為部分1的5-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，66mg作為部分4的5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A，以及77mg作為部分5的5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A。
部分11H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.42(s，3H)，1.58(s，3H)，2.08(d，1H)，2.26(d，1H)，3.47(s，3H)，3.77(s，3H)，5.33(s，1H)，6.76(d，1H)，7.07(d，1H)，7.29(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.60-7.71(m，2H)，8.51(s，1H)部分41H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.42(s，3H)，1.56(s，3H)，2.09(d，1H)，2.27(d，1H)，3.78(s，3H)，5.33(s，1H)，6.62(d，1H)，6.95(d，1H)，7.14(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.59-7.70(m，2H)，8.54(s，1H)部分51H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，2.07(d，1H)，2.14(d，1H)，3.77(s，3H)，5.33(s，1H)，6.71(d，1H)，6.80(d，1H)，6.96(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.58-7.69(m，2H)，8.56(s，1H)實施例77和78(-)-5-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮(+)-5-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮分離(+/-)-5-{[2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色譜分離該對映體混合物。得到(-)-對映體MS(EI)M+＝447，[α]D-48.0°°(c＝0.7，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝447，[α]D+45.6°°(c＝0.8，CHCl3)。
實施例79和80(-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A(+)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A分離(+/-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(85∶15，vvv)色譜分離該對映體混合物。得到(-)-對映體MS(EI)M+＝433，[α]D-25.3°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝433。
實施例81和82(-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A(+)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A分離(+/-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體B在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色譜分離該對映體混合物。得到(-)-對映體MS(EI)M+＝433，[α]D-10.1°°(c＝0.8，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝433，[α]D+5.8°°(c＝0.9，CHCl3)。
實施例83cis-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇(MarkusBerger)5-氨基-2-甲基喹唑啉12.7g(62mmol)的2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers J.Org Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在中75ml磷酰氯回流20小時。冷卻后，將其傾倒在飽和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相干燥，并除去溶劑。得到14g的4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，將其中的4.5g(20.2mmol)溶解在225ml乙酸乙酯和22.5ml三乙胺中。添加2g披鈀炭，并在冰冷卻下于氫氣氛中在常壓下攪拌4小時。通過由Celite中過濾從該溶液中除去催化劑，用200ml乙醇重新洗滌并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)進行色譜純制后，得到530mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.87(s，3H)，4.52(br.，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H).
(rac)-1，1，1，-三氟-4-苯基-2-[(E/Z)-(2-甲基-喹唑啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇將0.3ml四乙醇鈦添加至140mg(0.54mmol)的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-戊醛和100mg(0.63mmol)的5-氨基-2-甲基喹唑啉在15ml甲苯中的溶液內(nèi)，然后該混合物加熱2小時至100℃。冷卻后，將其傾倒在水中，并繼續(xù)劇烈攪拌。該懸浮液通過Celite進行過濾，并用乙酸乙酯重新徹底洗滌。分離濾液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸鈉上干燥，并真空除去溶劑。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-60％)，得到123mg的(rac)-1，1，1，-三氟-4-苯基-2-[(E/Z)-(2-甲基-喹唑啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇。
cis-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將82mg(0.20mmol)的亞胺放入7ml二氯甲烷中并冷卻至-70℃。在10分鐘的時間內(nèi)滴加0.8ml(0.8mmol)的1M四氯化鈦在二氯甲烷中的溶液，并在-65℃下再攪拌6小時。將該溶液傾倒在中飽和碳酸氫鈉溶液中并劇烈攪拌5分鐘。其用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯0-65％)后，得到46mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.63(s，3H)，2.19(d，1H)，2.29(d，1H)，2.87(s，3H)，5.14(d，1H)，5.97(d，1H)，6.81(d，1H)，7.15(t，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.42(d，1H)，7.75(t，1H)，9.42(s，1H).
實施例84trans-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例83制備該化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.43(s，3H)，1.54(s，3H)，2.07(d，1H)，2.18(d，1H)，2.84(s，3H)，3.21(s，3H)，4.31(d，1H)，5.38(d，1H)，6.63(d，1H)，7.05(d，1H)，7.18(d，1H)，7.31(t，1H)，7.43(d，1H)，7.81(t，1H)，9.13(s，1H).
實施例85cis-6-氯-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例83制備該化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.74(s，3H)，2.14(d，1H)，2.25(d，1H)，2.88(s，3H)，3.97(s，3H)，5.05(d，1H)，5.92(d，1H)，6.79(d，1H)，7.09(d，1H)，7.19(d，1H)，7.30(d，1H)，7.75(t，1H)，9.39(s，1H).
實施例86cis-6-氟-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例83制備該化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.57(s，3H)，1.74(s，3H)，2.13(d，1H)，2.26(d，1H)，2.88(s，3H)，3.97(s，3H)，5.02(d，1H)，5.85(d，1H)，6.79(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.74(d，1H)，9.33(s，1H).
實施例87cis-6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇
The化合物is synthesized as described in實施例83.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.10(d，1H)，2.26(d，1H)，2.88(s，3H)，5.04(d，1H)，5.94(d，1H)，5.99(d，2H)，6.65(d，1H)，6.80(d，1H)，6.86(d，1H)，7.76(t，1H)，9.52(s，1H).
實施例88cis-6-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇如實施例3所述通過醚斷裂制備該化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.54(s，3H)，1.68(s，3H)，2.06(d，1H)，2.20(d，1H)，2.81(s，3H)，4.98(d，1H)，5.81(d，1H)，5.91(br.，1H)，6.73(d，1H)，6.86(d，1H)，7.08(d，1H)，7.23(d，1H)，9.35(s，1H).
實施例89cis-6-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇如實施例3所述通過醚斷裂制備該化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.62(s，3H)，1.77(s，3H)，2.13(d，1H)，2.27(d，1H)，2.88(s，3H)，5.03(d，1H)，5.67(br，1H)，5.78(d，1H)，6.79(d，1H)，6.91(d，2H)，7.29(d，1H)，7.73(t，1H)，9.35(s，1H).
實施例90cis-6-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉使17g(70.5mmol)的3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.-G.-Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2g鹽酸乙脒、13.4g碳酸鉀和10.4g分子篩(4A)在70ml的丁腈混合。其在劇烈攪拌下加熱17小時至145℃，并真空除去溶劑。殘留物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制后，得到4.5g的7-氟-5-N-新戊?；被?2-甲基喹唑啉。
將1g(3.82mmol)的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶解在74ml甲苯中并冷卻至-70℃。在30分鐘的時間內(nèi)滴加9.5ml(11.4mmol)的1.2M二異丁基氫化鋁溶液在甲苯中的溶液。反應混合物加熱至-40℃并在-40℃下攪拌4小時。緩慢添加水，然后在室溫下攪拌30分鐘至形成沉淀物，通過Celite過濾將其除去。發(fā)生相分離，用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。在硅膠上用進己烷-乙酸乙酯(0-100％)行色譜純制后，得到64mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H).
將0.1ml四乙醇鈦添加至60mg(0.46mmol)的外消旋4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和32mg(0.18mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉在7ml甲苯中的溶液內(nèi)，該混合物加熱2.5小時至100℃。冷卻后，將其傾倒在水中，并繼續(xù)劇烈攪拌。該懸浮液通過Celite進行過濾，并用乙酸乙酯徹底重新洗滌。分離濾液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸鈉上干燥，并真空除去溶劑。將由此得到的粗產(chǎn)物4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1，1，1-三氟-2-[(E/Z)-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇放入8ml二氯甲烷中并冷卻至-70℃。在10分鐘的時間內(nèi)滴加1.1ml(1.1mmol)的1M四氯化鈦在二氯甲烷中的溶液，然后在-70℃下再攪拌1小時。將該溶液傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中并劇烈攪拌5分鐘。其用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯0-75％)后，得到26mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.53(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(d，1H)，2.27(d，1H)，2.84(s，3H)，4.94(d，1H)，5.99(s，1H)，6.00(s，1H)，6.02(d，1H)，6.50(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.83(d，1H)，6.89(dd，1H)，9.26(s，1H).
實施例91trans-5-甲氧基-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例83制備該化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.42(s，3H)，1.55(s，3H)，2.07(d，1H)，2.17(d，1H)，2.80(s，3H)，3.33(s，3H)，4.57(d，1H)，5.31(d，1H)，6.66(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.30(t，1H)，9.03(s，1H).
實施例92cis-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇如實施例3所述通過醚斷裂制備該化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.60(s，3H)，1.73(s，3H)，2.12(d，1H)，2.248d，1H)，2.84(s，3H)，4.96(d，1H)，5.98(d，1H)，6.01(s，1H)，6.51(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.17(d，1H)，9.23(s，1H).
實施例93cis-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇如實施例3所述通過醚斷裂制備該化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(m，2H)，2.78(s，3H)，5.30(s，1H)，6.72-6.82(m，3H)，6.92(dd，1H)，9.55(s，1H).
實施例94trans-7-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.40(s，3H)，1.53(s，3H)，2.07(d，1H)，2.18(d，1H)，2.81(s，3H)，3.34(s，3H)，4.52(d，1H)，5.25(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.86(dd，1H)，7.01(dd，1H)，9.03(s，1H).
實施例95cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉將50℃的2.4g(18.6mmol)的2，5-二氟苯胺在11ml的水和1.6ml濃鹽酸(37％)中的溶液添加至3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)的硫酸鈉在72ml水中的溶液內(nèi)，其在該溫度下預先攪拌1小時。其在室溫下再攪拌30分鐘，并在添加4.09g(58.9mmol)羥基氯化銨在19ml水中的溶液后，加熱45分鐘至125℃，并保持該溫度5分鐘。在冷卻以及1小時后，過濾掉所形成的淡棕色沉淀物，用水洗滌并干燥。得到3.0g(15.0mmol)作為中間產(chǎn)物的羥基亞胺，在60℃下將其分批地溶解在15ml濃硫酸中。添加完成后，加熱2小時至80℃，并再加熱4小時至90℃。使其冷卻，并將該溶液傾倒在100g冰中。用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-45％)進行色譜純制后，得到1.2g(7.1mmol)的4，7-二氟靛紅。在10分鐘的時間內(nèi)1.8ml的30％過氧化氫溶液滴加至靛紅在30ml的1M氫氧化鈉溶液中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌2小時后，將其冷卻至0℃，添加5ml的4M鹽酸，然后用50ml的水稀釋。用乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)濃縮，并由此定量地得到1.27g的3，6-二氟鄰氨基苯甲酸，其未經(jīng)進一步純制即進行反應。
將該3，6-二氟鄰氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加熱45分鐘至100℃。冷卻后，用甲苯真空共沸除去所形成的乙酸以及過量的乙酸酐。殘留物與40ml的25％氨溶液混合并同時用冰冷卻，然后攪拌72小時。其用水稀釋并用乙酸進行酸化。用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)濃縮。由此得到的1.03g(5.25mmol)的5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中加熱12小時至125℃。冷卻后，將其傾倒在飽和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相干燥，并除去溶劑。定量地得到1.7g的4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，將其溶解在60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。添加600mg披鈀炭，并在氫氣氛和常壓下振搖2小時(480ml氫吸收)。通過Celite過濾由該溶液中除去催化劑，其中用100ml乙醇重新洗滌并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)進行色譜純制后，得到550mg的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。將890mg(13.7mmol)疊氮化鈉添加至240mg(1.3mmol)的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)的18-冠-6在10ml的DMF中的溶液內(nèi)，并加熱該混合物8小時至125℃。真空除去溶劑，并在硅膠上用乙酸乙酯進行色譜純制，然后得到52mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H).
將0.23ml(1.1mmol)四乙醇鈦添加至140mg(0.46mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和100mg(0.56mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在14ml甲苯中的溶液內(nèi)，并加熱該混合物2小時至100℃。冷卻后，將其傾倒在水中，并繼續(xù)劇烈攪拌。該懸浮液通過Celite進行過濾，并用乙酸乙酯重新徹底洗滌。分離濾液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸鈉上干燥，并真空除去溶劑。將由此得到的粗產(chǎn)物4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(E/Z)-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇放入23ml二氯甲烷中并冷卻至-30℃。在10分鐘的時間內(nèi)滴加7.8ml(7.8mmol)的1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液內(nèi)，使將在1小時內(nèi)升高至室溫，然后再攪拌16小時。將該溶液傾倒在冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中并劇烈攪拌15分鐘。其用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯0-50％)后，得到64mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.60(s，3H)，1.74(s，3H)，2.07(d，1H)，2.26(d，1H)，2.93(s，3H)，4.99(d，1H)，5.66(d，1H)，5.99(br.，1H)，6.67(dd，1H)，6.91(d，1H)，7.16(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.41(s，1H).
實施例96cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.61(s，3H)，2.17(d，1H)，2.26(d，1H)，2.92(s，3H)，5.08(d，1H)，5.69(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.16(t，1H)，7.35(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(t，1H)，9.44(s，1H).
實施例97trans-8-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.63(s，3H)，2.14(s，2H)，2.89(s，3H)，3.21(s，3H)，4.25(d，1H)，5.21(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.04(dd，1H)，7.52(dd，1H)，9.21(s，1H).
實施例98cis-7-氯-1-[(-8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.44(s，3H)，1.60(s，3H)，2.18(d，1H)，2.27(d，1H)，2.93(s，3H)，5.00(d，1H)，5.71(d，1H)，6.66(dd，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.50(dd，1H)，9.39(s，1H).
實施例99cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.57(s，3H)，1.72(s，3H)，2.12(d，1H)，2.22(d，1H)，2.93(s，3H)，3.97(s，3H)，4.99(d，1H)，5.65(d，1H)，6.67(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.21(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.39(s，1H).
實施例100cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.56(s，3H)，1.71(s，3H)，2.11(d，1H)，2.22(d，1H)，2.93(s，3H)，3.97(s，3H)，4.97(d，1H)，5.60(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.06(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.37(s，1H).
實施例101cis-6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.52(s，3H)，1.67(s，3H)，2.10(d，1H)，2.27(d，1H)，2.94(s，3H)，4.96(d，1H)，5.67(d，1H)，5.99(s，1H)，6.01(s，1H)，6.67(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.44(s，1H).
實施例102cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.60(s，3H)，1.72(s，3H)，2.09(d，1H)，2.17(d，1H)，2.86(s，3H)，5.23(s，1H)，6.80-6.93(m，3H)，7.57(dd，1H)，9.66(s，1H).
實施例103cis-6-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.60(s，3H)，2.08(d，1H)，2.20(d，1H)，2.73(s，3H)，4.85(d，1H)，5.09(d，1H)，5.98(s，1H)，5.99(s，1H)，6.62(d，1H)，6.81(m，2H)，7.22(d，1H)，7.50(d，1H)，7.56(t，1H)，8.09(d，1H).
實施例104cis-6-[(2-甲基-1，7-二氮雜萘基-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.48(s，3H)，1.57(s，3H)，2.02(d，1H)，2.17(d，1H)，2.76(s，3H)，5.06(s，1H)，5.96(s，2H)，6.61(d，1H)，6.82(d，1H)，7.50(d，1H)，7.90(s，1H)，8.33(d，1H)，8.69(s，1H)實施例105外消旋-5，8-二氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇(非對映體B)熔點209-211℃實施例106外消旋-5-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-二醇(非對映體B)熔點115℃實施例107外消旋-5-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇(非對映體B)1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.51(s，3H)，1.66(s，3H)，2.08(d，J＝14Hz，1H)，2.18(d，J＝14Hz，1H)，2.82(s，3H)，5.21(s，1H)，6.71-6.93(m，3H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝9Hz/8Hz，1H)，9.57(s，1H).)實施例108外消旋-5-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-二醇(非對映體A)
MS(ESI)4590(M+1)實施例1096-氟-1-{[(2-羥基甲基)-喹啉-5-基)氨基]}-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇5-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-亞戊基氨基]-喹啉-2羧酸甲基酯在室溫下攪拌由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(872mg，2.84mmol)和5-氨基喹啉-2羧酸甲基酯(570mg，2.84mmol)在5.0ml濃乙酸中組成的溶液2天。重復與甲苯共同蒸發(fā)后，殘留物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯)純制。得到820mg(59％理論值的)的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，3H)，1.59(s，3H)，2.35(d，1H)，3.33(d，1H)，4.00(d，3H)，4.11(s，3H)，4.76(s，1H)，6.32-6.39(m，1H)，6.49-6.56(m，1H)，6.66(d，1H)，6.81(d，1H)，7.60-7.65(m，2H)，8.14-8.24(m，2H)，8.52(d，1H).
5-(6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-2羧酸甲基酯將5-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-亞戊基氨基]-喹啉-2羧酸甲基酯(120mg，0.243mmol)溶解在2.0ml二氯甲烷中。在15分鐘的時間內(nèi)于-30℃下滴加四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液，0.73ml，0.73mmol)。反應混合物在-30℃至-15℃之間的溫度下攪拌3小時。在-30℃下添加飽和碳酸氫鈉溶液，由此使反應終止。用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥并真空除去溶劑以及隨后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(0-3％甲醇)純制后，得到70mg(理論值的58％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.56(s，3H)，1.68(s，3H)，2.16(s，2H)，3.96(d，3H)，4.08(s，3H)，5.28(s，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.03-7.09(m，1H)，7.57(d，1H)，7.68(t，1H)，8.12(d，1H)，8.72(d，1H).
6-氟-1-{[(2-羥基甲基)-喹啉-5-基)氨基]}-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將5-(6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-2羧酸甲基酯(70mg，0.14mmol)溶解在5.0ml甲醇中并與硼氫化鈉(22mg，0.57mmol)混合。在1小時以及2小時后，分別添加相同量的硼氫化鈉(總量66mg，0.171mmol)。添加水，由此使反應終止。用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。在真空除去溶劑后，在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯)對殘留物進行純制。得到21mg(理論值的32％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.48(s，3H)，1.61(s，3H)，2.01(d，1H)，2.14(d，1H)，3.88(d，3H)，4.70(d，2H)，5.40(d，1H)，5.51(t，1H)，6.19(s，1H)，6.35(d，1H)，6.83(d，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.04-7.11(m，1H)，7.21(d，1H)，7.48(t，1H)，7.58(d，1H)，8.64(d，1H).
實施例1101-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氨基]-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇5-氯-4-硝基-1H-吲唑將2.24g(12mmol)根據(jù)文獻中的方法(Mori et al.，Chem.Pharm.Bull.1986，34，4859 ff.as well as Brand and Zller，Chem.Ber.1907，3324 ff.)制得的4-氯-2-甲基-3-硝基苯基胺溶解在100ml的乙酸中。在10℃下，滴加6.0ml的2M亞硝酸鈉水溶液。接著在15分鐘的時間內(nèi)將該懸浮液添加至沸騰的乙酸(150ml)中，然后使反應混合物回流4小時。真空除去乙酸后，將殘留物放入乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液中。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。在真空除去溶劑后，粗產(chǎn)物進一步反應(1.81g，76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.65(d，1H)，7.97(d，1H)，8.32(s，1H)，13.97(s，1H).
5-氯-1H-吲唑-4-基胺由5-氯-4-硝基-1H-吲唑(872mg，4.41mmol)組成的溶液與150mg披鈀炭(10％)混合，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌。45分鐘后，在玻璃料過濾器中過濾除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液蒸發(fā)濃縮，并將殘留物放入200ml乙酸乙酯中，然后加熱。在重新抽濾并蒸發(fā)濃縮濾液后，在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(100-33％己烷)進行純制。得到296mg(理論值的40％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.97(s，2H)，6.66(d，1H)，7.05(d，1H)，8.19(s，1H)，12.83(s，1H).
2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亞氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(278mg，0.9mmol)和5-氯-1H-吲唑-4-基胺(121mg，0.72mmol)在20ml二甲苯中組成的溶液與乙醇鈦(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合并回流10小時。冷卻至室溫后，蒸餾除去二甲苯，而殘留物在硅膠上用純制己烷/乙酸乙酯(30-100％乙酸乙酯)。得到123mg(理論值的37％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，3H)，1.57(s，3H)，2.38(d，1H)，3.22(d，1H)，3.94(d，3H)，4.91(s，1H)，6.41-6.52(m，2H)，6.90(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.56(s，1H)，7.72(s，1H)，10.26(br，1H).
1-(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2-醇類似于實施例109，2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亞氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇(111mg，0.24mmol)與四氯化鈦(0.72ml的1M二氯甲烷溶液，0.72mmol)在2.0ml二氯甲烷中反應，通過制備性薄層色譜純制，得到27mg(理論值的24％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.56(s，3H)，1.65(s，3H)，2.09-2.17(2d，2H)，3.97(d，3H)，5.34-5.36(m，2H)，6.87-6.95(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.32(d，1H)，8.05(s，1H).
實施例1111-(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-6-氟-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-萘-2，5-二醇5-甲基-1H-吲唑-4-基胺由2，4-二甲基苯胺(12.4ml，100mmol)在80ml濃硫酸中組成的溶液在0℃下與5.0ml發(fā)煙硝酸混合并在4℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒在600ml冰水中，然后用5N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)為10。抽濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。得到15.72g(理論值的95％)的2，4-二甲基硝基苯基胺，其為區(qū)域異構體的混合物。
類似于5-氯-4-硝基-1H-吲唑的制備，通過2，4-二甲基硝基苯基胺(2.0g，12mmol)與6.0ml的2M亞硝酸鈉水溶液在乙酸(250ml)中的反應，得到1.14g(57％理論值的)的產(chǎn)物，其為兩種區(qū)域異構體的混合物。
MS(ES+，乙腈/水1∶1+0.01％甲酸)m/z(％)178(M+1，100).
類似于5-氯-1H-吲唑-4-基胺的制備，前述反應的區(qū)域異構體混合物(1.0g，5.64mmol))與100mg披鈀炭在甲醇中于氫氣氛和室溫下反應16小時。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(33％己烷，然后100％乙酸乙酯)純制后，得到53mg(理論值的6％)的5-甲基-1H-吲唑-4-基胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.12(s，3H)，5.41(s，2H)，6.57(d，1H)，6.90(d，1H)，8.10(s，1H)，12.5(s，1H).
1-(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-6-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-2，5-二醇將4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛(308mg，1.0mmol)和5-甲基-1H-吲唑-4-基胺(148mg，1.0mmol)引入15.0ml二甲苯中并與乙醇鈦(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合。回流3小時后，使反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯以及飽和氯化鈉溶液后，在室溫下劇烈攪拌30分鐘。抽濾出沉淀物，分離含水相，而有機相在硫酸鈉上干燥。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(30-40％乙酸乙酯)進行色譜純制。得到345mg(79％理論值的)的1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亞氨基)甲基]-戊烷-2-醇。
在室溫下使1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亞氨基)-甲基]-戊烷-2-醇(150mg，0.34mmol)與三溴化硼(3.40ml的1M二氯甲烷溶液，3.4mmol)混合。在室溫下4小時后，反應混合物在-30℃下放置過夜，然后添加飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取，而合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。在真空除去溶劑并通過制備性薄層在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(50％乙酸乙酯)進行色譜純制后，得到56mg(39％理論值的)的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.61(s，3H)，1.68(s，3H)，2.09-2.14(m，4H)，2.24(d，1H)，4.24-4.33(br，1H)，5.22-5.23(m，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.14(d，1H)，8.04(s，1H).
MS(EI+)m/z(％)＝423(M+，45)，147(100).
實施例1127-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇(SL 4753-4)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.52(3H)，1.66(3H)，2.00-2.22(2H)，3.88(3H)，5.18(1H)，6.35(1H)，6.89(1H)，7.05(1H)，7.15-7.29(2H)，8.13(1H).
實施例1135-[(2-羥基-4，4-五亞甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基)氨基]-2-喹諾酮5-[2-羥基-4-苯基-4，4-五亞甲基-2-三氟甲基丁基-1-亞氨基]-2-喹諾酮類似于實施例15，使150mg的2-羥基-4-苯基-4，4-五亞甲基-2-三氟甲基丁醛與88mg的5-氨基喹諾酮在0.21ml四乙醇鈦存在下縮合，得到亞胺(102mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40-2.05(m，10H)，2.40(d，1H)，2.65(d，1H)，4.80(br.s，1H)，6.15(d，1H)，6.80(d，1H)，6.85(t，1H)，7.00(m，2H)，7.20-7.35(m，4H)，8.20(d，1H)，12.00(br.s，1H).
5-[(2-羥基-4，4-五亞甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基)氨基]-2-喹諾酮類似于實施例15，用4ml的1M四氯化鈦-CH2Cl2溶液將100mg的亞胺轉化為59mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.35-1.80(m，11H)，2.15(m，1H)，5.35(d，1H)，5.95(s，1H)，6.25(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(t，2H)，7.15(m，2H)，7.25(t，1H)，7.30(m，1H)，7.55(d，1H)，8.20(d，1H)，11.55(br.s，1H).
實施例114cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-二醇將200mg(3.1mmol)氰化鉀在2ml水中的溶液添加至0.55g(2.7mmol)的1，1，1-三氟-4-苯基-丁烷-2-酮(D.Yang；M.-K.Wong；Z.Yan J.Org.Chem.(2000)；65；4179-4184)在4ml的THF和2ml水中的溶液內(nèi)。將其冷卻至0℃，添加1ml的25％硫酸，使其加熱至室溫并攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取。在用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥后，定量地得到粗氰化物，將其溶解在15ml二乙基醚中并冷卻至-70℃。在10分鐘的時間內(nèi)滴加4.6ml(5.5mmol)的1.2M DIBAL在甲苯中的溶液。使其加熱2小時至室溫，用10％酒石酸溶液淬滅，并繼續(xù)劇烈攪拌。用乙酸乙酯萃取，添加5g硅膠和10ml的1M硫酸。其劇烈攪拌12小時并通過Celite過濾。發(fā)生相分離，并用乙酸乙酯重新萃取。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯30％)，得到300mg仍被污染的2-羥基-4-苯基-2-(三氟甲基)-丁醛。
將0.5ml(2.4mmol)四乙醇鈦添加至由此得到的醛和200mg(1.13mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在15ml甲苯中的溶液內(nèi)，并加熱該混合物2小時至100℃。冷卻后，將其傾倒在水中，并繼續(xù)劇烈攪拌。該懸浮液通過Celite過濾并用乙酸乙酯重新徹底洗滌。分離濾液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸鈉上干燥，并真空除去溶劑。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯30％)，得到100mg的1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-4-苯基-2-(三氟甲基)丁烷-2-醇。將該亞胺放入中5ml二氯甲烷中并冷卻至-70℃。在10分鐘的時間內(nèi)滴加1ml(1mmol)的1M四氯化鈦在二氯甲烷中的溶液并攪拌1小時。將該溶液傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中并劇烈攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯50％)后，得到44mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.25-2.32(m，2H)，2.91(ddd，1H)，2.92(s，3H)，3.19(ddd，1H)，5.09(d，1H)，5.26(d，1H)，6.78(dd，1H)，7.15-7.29(m，4H)，7.49(dd，1H)，9.34(s，1H).
實施例115cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.59(s，3H)，1.72(s，3H)，2.11(d，1H)，2.21(d，1H)，2.93(s，3H)，5.05(d，1H)，5.28(br，1H)，5.40(d，1H)，6.66(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.03(t，1H)，7.47(dd，1H)，9.37(s，1H).
實施例116cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉在-70℃下分批地將156ml(391mmol)的2.5M丁基鋰己烷溶液滴加至41.7g(180mmol)的2，2-二甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-丙酰胺在385ml的THF中的溶液內(nèi)。攪拌1小時，滴加38.6ml的DMF在90ml的THF中的溶液，該溶液可加熱至-60℃。在-70℃下再攪拌1小時，并將該冷的反應溶液傾倒在2kg冰和400ml濃鹽酸的混合物內(nèi)。劇烈攪拌，并在1小時后用二乙基醚萃取數(shù)次。有機相用水洗滌至中性并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)濃縮后，得到49.3g(188mmol)粗產(chǎn)物4，5，6-三氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛，其與26g(275mmol)鹽酸乙脒、38.3g(277mmol)碳酸鉀和30g分子篩(4A)一起添加至206ml的丁腈中。其在劇烈攪拌下加熱18小時至145℃，并真空除去溶劑。殘留物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制后，得到9.1g的7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
將2.0g(7.2mmol)的7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶解在140ml甲苯中并冷卻至-70℃。在30分鐘的時間內(nèi)滴加24ml(28.8mmol)的1.2M二異丁基氫化鋁甲苯溶液。反應混合物在2小時的時間中加熱至-25℃，然后在-25℃下攪拌2小時。緩慢地添加異丙醇和水，并在室溫下攪拌12小時直至形成沉淀物，其通過Celite過濾除去。其用二氯甲烷/甲醇混合物充分重新洗滌并蒸發(fā)濃縮。殘留物在200ml乙酸乙酯和50ml甲醇中與100g硅膠和20g二氧化鎂一起劇烈攪拌。用Celite過濾，重新用二氯甲烷-甲醇混合物充分洗滌并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制后，得到370mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝2.81(s，3H)，6.64(dd，1H)，9.52(s，1H).
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.61(s，3H)，2.20(d，1H)，2.24(d，1H)，2.91(s，3H)，5.00(d，1H)，5.86(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.71(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.29(d，1H)，7.32(t，1H)，7.43(d，1H)，9.28(s，1H).
實施例117cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-6-氟-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.59(s，3H)，1.70(s，3H)，2.12(d，1H)，2.22(d，1H)，2.91(s，3H)，3.98(s，3H)，4.90(d，1H)，5.80(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.00(dd，1H)，9.24(s，1H).
實施例1185-{[2-羥基-4，4-二甲基-2，5-bis(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮如實施例15(13)所述進行制備。但是，替代甲苯中的TiCl4，所述亞胺是在三氟乙酸中于回流下環(huán)化為所述產(chǎn)物的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，3H)，1.65(s，3H)，2.05(d，1H)，2.30(d，1H)，5.10(d，1H)，5.30(d，1H)，6.35(d，1H)，6.60(d，1H)，6.70(d，1H)，7.25(m，1H)，7.30(t，1H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，10.85(br.s，1H).
MS(ES)MH+471.
實施例1195-{[6-氯-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮如實施例15所述進行合成。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.60(s，3H)，2.10(d，1H)，2.20(d，1H)，5.05(br.，1H)，5.70(br.，1H)，6.50(d，1H)，6.60(m，2H)，7.05(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.35(m，2H)，8.30(d，1H)，10.40(br.，1H).
MS(ES)MH+437/439(3∶1).
實施例1205-{[2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-1-甲基喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.60(s，3H)，2.10(d，1H)，2.20(d，1H)，3.60(s，3H)，5.15(d，1H)，5.45(d，1H)，6.60(d，1H)，6.65(d，1H)，6.75(d，1H)，7.10(t，1H)，7.30(m，1H)，7.40(m，2H)，8.00(d，1H).
MS(ES)MH+417.
實施例1215-{[2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-5，6-tri亞甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.65(s，3H)，1.95-2.15(m，3H)，2.20(d，1H)，2.80(m，2H)，3.15(m，2H)，5.10(d，1H)，5.25(d，1H)，6.55(m，3H)，7.00(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30(t，1H)，8.00(d，1H)，10.10(br.，1H).
MS(ES)MH+443.
對映體分離是通過手性HPLC(Chiralpak AD 20μ-柱，用己烷-乙醇95∶5作為洗脫劑)進行的，(-)-對映體在11.4分鐘時洗脫，而(+)-對映體是在14.1分鐘時。
實施例1225-{[6-氯-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，3H)，1.70(s，3H)，2.10(d，1H)，2.20(d，1H)，3.95(s，3H)，5.05(d，1H)，5.35(d，1H)，6.55(m，3H)，7.00(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，8.05(d，1H)，9.95(br.，1H).
MS(ES)MH+467/469(3/1).
實施例1235-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(s，3H)，1.70(s，3H)，2.05(d，1H)，2.20(d，1H)，4.20(br.1H)，5.05(d，1H)，5.40(d，1H)，5.95(br.s，1H)，6.55(m，3H)，6.85(d，1H)，7.10(d，1H)，7.35(t，1H)，8.10(d，1H)，9.75(br.，1H).
MS(ES)MH+453/455(3/1).
對映體的分離是通過手性HPLC(Chiracel OD 20μ-柱，用己烷-乙醇85∶15作為洗脫劑)進行的，(+)-對映體在10.4分鐘時洗脫，而(-)-對映體是在14.8分鐘時。
(+)-對映體1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.50(s，3H)，1.65(s，3H)，1.95(d，1H)，2.10(d，1H)，5.30(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(m，2H)，6.70(d，1H)，7.20(m，2H)，8.20(d，1H)，9.05(s，1H)，11.55(s，1H).
(-)-對映體1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.50(s，3H)，1.65(s，3H)，1.95(d，1H)，2.10(d，1H)，5.30(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(m，2H)，6.70(d，1H)，7.20(m，2H)，8.20(d，1H)，9.05(s，1H)，11.55(s，1H).
實施例1245-{[5-溴-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮替代甲苯中的TiCl4，所述亞胺前體是在三氟乙酸中于回流下環(huán)化為所述產(chǎn)物的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.70(s，3H)，1.85(s，3H)，2.10(d，1H)，2.25(d，1H)，5.10(d，1H)，5.40(d，1H)，6.50(d，1H)，6.55(d，1H)，6.60(d，1H)，6.90(t，1H)，7.30(d，1H)，7.35(t，1H)，7.55(d，1H)，8.05(d，1H)，10.40(br.s，1H).
MS(ES)MH+481/483(1/1).
實施例1255-{[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4-tri亞甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.05-2.40(m，5H)，2.60(d，1H)，2.85(m，2H)，4.10(s，3H)，4.95(d，1H)，5.05(d，1H)，6.55(m，2H)，6.65(d，1H)，6.70(d，1H)，6.95(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.90(d，1H)，10.50(br.，1H).
MS(ES)MH+478/480(3/1).
實施例1265-{[6-氯-2，5-二羥基-2-(三氟甲基)-4，4-tri亞甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.80(m，1H)，2.05(m 2H)，2.20(d，1H)，2.30(m，1H)，2.60(d，1H)，2.90(q，1H)，3.25(q，1H)，5.30(d，1H)，5.90(s，1H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，2H)，6.70(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25(t，1H)，8.15(d，1H)，9.30(s，1H)，11.55(br.S，1H).
MS(ES)MH+465/467(3/1).
對映體的分離是通過手性HPLC(Chiralpak AD 20μ-柱，用己烷-乙醇作為洗脫劑)進行的，(-)-對映體首先被洗脫。
1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.80(m，1H)，2.05(m 2H)，2.20(d，1H)，2.30(m，1H)，2.60(d，1H)，2.90(q，1H)，3.25(q，1H)，5.30(d，1H)，5.90(s，1H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，2H)，6.70(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25(t，1H)，8.15(d，1H)，9.30(s，1H)，11.55(br.S，1H).
(+)-對映體1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.80(m，1H)，2.05(m 2H)，2.20(d，1H)，2.30(m，1H)，2.60(d，1H)，2.90(q，1H)，3.25(q，1H)，5.30(d，1H)，5.90(s，1H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，2H)，6.70(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25(t，1H)，8.15(d，1H)，9.30(s，1H)，11.55(br.S，1H).
實施例1275-{[5-二氟甲氧基-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮替代甲苯中的TiCl4，所述亞胺是在三氟乙酸中于回流下環(huán)化為所述產(chǎn)物的。
1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.45(s，1H)，1.60(s，1H)，2.00(d，1H)，2.15(d，1H)，5.40(d，1H)，6.15(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(d，1H)，6.60(d，1H)，7.05(m，2H)，7.20(t，1H)，7.30(t，CHF2，JHF＝75Hz)，8.20(d，1H)，11.55(s，1H).
MS(ES)MH+469.
實施例1284-{[6-氯-2-羥基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-吲唑1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，2.05(d，1H)，2.20(d，1H)，5.15(br.，2H)，6.40(d，1H)，6.90(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.25-7.35(m，4H)，8.55(br.，1H).
MS(ES)MH+＝410/412(3∶1).
實施例1295-(6-氯-2-羥基-7-甲氧基-4，4二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛75ml甲基氯化鎂(22％THF溶液)引入至200ml的THF中，并在0℃下于1小時的時間內(nèi)滴加9.17g(45.7mmol)的甲基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸酯在200ml的THF中的溶液。轉化完全后，添加30ml的飽和氯化銨溶液，由此使溶液終止，然后將該混合物分散在乙酸乙酯和水之間。含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。
將4.5g(22.4mmol)粗產(chǎn)物(產(chǎn)率98％)引入至100ml二氯甲烷中，然后首先添加6.0g(42.7mmol)的2-三甲基硅烷基氧基-丙烯酸乙基酯，接著在-70℃下滴加1.85ml四氯化錫。10分鐘后，將反應混合物添加至飽和碳酸鉀溶液中。含水相用二氯甲烷萃取，合并的有機相用1M鹽酸溶液、水以及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)。柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1)后，得到2.0g(29％)所希望的中間產(chǎn)物。
在-70℃下使1.5g(5.0mmol)該酮基酯在THF中與2.1ml的三甲基-三氟甲基硅烷以及620μl四丁基氟化銨(1M THF溶液)混合。使其在室溫下熔融并攪拌18小時，然后在0℃下使該混合物與6ml四丁基氟化銨(1MTHF溶液)混合。另外10分鐘后，將該混合物分散在乙酸乙酯和1M鹽酸溶液之間。含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用1M鹽酸溶液、水以及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。得到1.81g所希望的中間產(chǎn)物，在0℃下將其在15ml二乙基醚中的溶液滴加至0.40g的氫化鋁鋰在二乙基醚中的懸浮液內(nèi)。在0℃下1小時以及在室溫下18小時后，添加25ml的飽和碳酸氫鈉溶液，由此使反應終止。過濾除去所形成的沉淀物，用乙酸乙酯重新洗滌，而濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯8∶2)后，得到1.04g(65％)所希望的二醇中間產(chǎn)物。
在二氯甲烷中引入109μl(1.12mmol)草酰氯，并在下首先滴加190μl(2.68mmol)的DMSO，然后在攪拌15分鐘后，滴加366mg(1.12mmol)所述二醇中間產(chǎn)物在二氯甲烷中的溶液。另外15分鐘后，滴加830μl(5.62mmol)三乙胺(在-50°下)。使其緩慢融化并再攪拌18小時。添加飽和氯化銨溶液，由此使反應終止，各相分離，而含水相用二氯甲烷萃取.合并的有機相用1M鹽酸、水以及飽和NaCl溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濃縮并用乙酸乙酯在硅膠上進行色譜純制(4∶1)。得到302mg(84％)所希望的4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(s，3H)，1.40(s，3H)，2.30(d，1H)，2.62(d，1H)，3.66(s，1H)，3.90(s，3H)，6.84(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.31(d，1H)，8.90(s，1H).
5-(6-氯-2-羥基-7-甲氧基-4，4二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，34-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮將100mg(0.31mmol)的4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和50mg(0.31mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮引入30ml甲苯中，然后滴加0.16ml四乙醇鈦。該混合物在100℃的浴溫下攪拌1小時。冷卻后，將溶液添加至冰中，添加數(shù)毫升的飽和碳酸氫鈉溶液，在硅藻土上過濾，并用乙酸乙酯和水重新洗滌。發(fā)生相分離，含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。將色譜純制(硅膠，己烷/乙酸乙酯95∶5至25∶75)后得到的亞胺(30％)重新放入二氯甲烷中，并在-50℃下與3.6ml四氯化鈦(1m甲苯溶液)混合。使其融化，并在攪拌18小時后，將該混合物添加至冰中，發(fā)生相分離，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌然后用硫酸鈉干燥。在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮后，粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜純制(洗脫劑2％甲醇二氯甲烷溶液)。所得的產(chǎn)物由己烷/二乙基醚中重結晶(產(chǎn)率28％)。
熔點182℃；1H-NMR(CD3OD)δ＝1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，1.95(d，1H)，2.07(d，1H)，3.54(s，3H)，4.88(s，1H)，6.42-6.48(m，2H)，6.58(d，1H)，6.82(s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.97(d，1H).
實施例1305-(6-氯-2-羥基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮用實施例129中所述的醛以及相應的胺，制得該化合物。
熔點85℃，MS(ESI)467(M+1).
實施例1315-(6-氯-2-羥基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如實施例129所述，由相應的起始物制備實施例131。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.39(s，3H)，1.53(s，3H)，2.16(dd，2H)，3.12(s，3H)，5.30(s，1H)，6.94(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.64-7.71(m，2H)，8.59(s，1H).
實施例1326-氯-7-甲氧基-4，4-二甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇如實施例129所述，由相應的起始物制備實施例132。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39(s，3H)，1.52(s，3H)，2.15(dd，2H)，2.73(s，3H)，3.49(s，3H)，4.97(d，1H)，5.10(d，1H)，6.80-6.84(m，2H)，7.24(d，1H)，7.36(s，1H)，7.49(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.08(d，1H).
實施例1336-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇類似于實施例129制備該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42(s，3H)，1.56(s，3H)，2.19(dd，2H)，3.62(s，3H)，4.31(s，br，1H)，5.01(d，1H)，5.56(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.90(s，1H)，7.39(s，1H)，7.46-7.52(m，1H)，9.39(s，1H).
實施例1345-(6-氯-2，7-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮將20mg的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二羥基-4-甲基戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮(43μmol)引入至二氯甲烷中，與0.86mmol的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)混合，并在室溫下攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應完全。其用二氯甲烷萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液進行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物由己烷/二乙基醚中重結晶。得到9mg(40％)所希望的產(chǎn)物。
熔點158℃；MS(ESI)453(M+1).
實施例1351-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛如實施例5所述，由4-甲氧基芐基氰制備所述醛。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(s，3H)，1.43(s，3H)，2.30(d，1H)，2.69(d，1H)，3.66(s，1H)，3.80(s，3H)，6.85(d，2H)，7.21(d，2H)，8.76(s，1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇.
如實施例129所述，由相應的起始物制備上述化合物。
熔點97℃；MS(ESI)450(M+1).
實施例1365-(2-羥基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮.
如實施例129所述，用2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相應的胺進行制備。
熔點128℃；MS(ESI)433(M+1).
實施例1375-(2-羥基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮如實施例129所述，用2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相應的胺進行制備。
熔點112℃；MS(ESI)433(M+1).
實施例1385-(2-羥基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如實施例129所述，使用2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相應的胺進行制備。
熔點197℃；MS(ESI)434(M+1).
實施例1397-甲氧基-4，4-二甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-醇如實施例129所述，使用2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相應的胺進行制備。
熔點84℃；MS(ESI)431(M+1).
由手性HPLC將該外消旋體分離為對映體。
分析用HPLCChiralpak AD 10μ，250×4.6mm，1ml min-1，己烷/乙醇90/10(+)-對映體Rt＝7.0min；熔點84℃；MS(ESI)431(M+1)；(-)-對映體Rt＝17.8min；熔點85℃；MS(ESI)431(M+1)；具體的旋光-5.9(c＝0.14，CHCl3).
實施例1404，4-二甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，7-二醇.
類似于實施例134用BBr3對實施例139中所述的醚進行醚斷裂處理。
熔點127℃；MS(ESI)417(M+1).
實施例1415-(2，7-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例134用BBr3對實施例138中所述的醚進行醚斷裂處理。
熔點116℃；MS(ESI)420(M+1).
實施例1421-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-2，7-二醇.
類似于實施例134用BBr3對實施例135中所述的醚進行醚斷裂處理。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.41(s，3H)，1.54(s，3H)，2.02(d，1H)，2.17(d，1H)，2.82(s，3H)，4.32(s，1H)，6.93(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.32-7.43(m，2H)，7.52-7.66(m，3H)；MS(ESI)436(M+1).
實施例1435-(2，7-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮.
類似于實施例134用BBr3對實施例136中所述的醚進行醚斷裂處理。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.38(s，3H)，1.52(s，3H)，2.13(dd，2H)，5.17(s，1H)，6.53(d，1H)，6.62(d，1H)，6.68-6.78(m，2H)，7.26(d，1H)，7.39(dd，1H)，8.26(d，1H)；MS(ESI)419(M+1).
實施例1445-(2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮如實施例129所述，用2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相應的胺制備上述化合物。
熔點228℃；MS(ESI)405(M+1)
實施例1451-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-醇.
如實施例129所述，用2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相應的胺制備上述化合物。
熔點132℃；MS(ESI)422(M+1)實施例1467-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇2-氯-5-甲基茴香醚將50g(350.65mmol)的2-氯-5-甲基苯酚溶解在450ml丙酮中，并在氮氣氛中與96.5g(701.3mmol)碳酸鉀混合。添加43.6ml碘甲烷(2當量)后，回流3小時。冷卻后，反應混合物進行過濾，過濾殘留物用丙酮洗滌，而濾液旋轉蒸發(fā)至干(浴溫30℃)。因為殘留物仍包含碳酸鉀，將其放入少量二乙基醚中并重復進行過濾。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，得到57g(103.8％)所希望的化合物，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步反應中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.35(3H)，3.90(3H)，6.68-6.79(2H)，7.22(1H).
4-氯-3-甲氧基芐基溴將57g(363.96mmol)的2-氯-5-甲基茴香醚溶解在800ml四氯化碳中并在室溫下與69.9g(393.08mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺混合。添加174.6mg過氧化苯甲酰后，回流5小時(浴溫105℃)。反應混合物通過玻璃纖維過濾器進行過濾，重新洗滌，并將該溶液在旋轉蒸發(fā)器中旋轉蒸發(fā)至干。得到83.6g(97.5％)所希望的產(chǎn)物(包含痕量的起始物以及二溴化物)，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步反應中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.91(3H)，4.48(2H)，6.90-6.98(2H)，7.32(1H).
4-氯-3-甲氧基芐基氰將83.6g(354.97mmol)粗溴化物溶解在255ml DMF中并與266ml的水混合。添加34.7g(532.45mmol)氰化鉀(加熱)后，該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾倒在1升的冰水中，然后分別用500ml的二乙基醚萃取3次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，過濾，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到44.7g(69.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.75(2H)，3.94(3H)，6.80-6.91(2H)，7.38(1H).
2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將44.7g(246.1mmol)的上述腈溶解在380ml的DMF中并與69.8g(492.2mmol)碘甲烷混合。冷卻至0℃后，在3.5小時的時間內(nèi)將21.5g(492.2mmol)的NaH(55％懸浮液)分批地添加至反應混合物中。室溫下18小時后，將該反應物傾倒在600ml的冰水中，并分別用500ml的二乙基醚萃取3次。合并的有機相用水和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，過濾除去干燥劑，并在旋轉蒸發(fā)器中旋轉蒸發(fā)溶劑。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到42.37g(81.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.75(6H)，3.96(3H)，6.97(1H)，7.07(1H)，7.49(1H).
2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛將25g(119.23mmol)的上述腈溶解在475ml甲苯中。在-65至-60℃下，在60分鐘的時間內(nèi)滴加149ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在該溫度下攪拌2小時后，開始滴加681ml的20％L-(+)-酒石酸溶液。200ml后，溫度升高至-10℃?？焖偬砑邮Ｓ嗟木剖崛芤?，并在室溫下劇烈攪拌該反應物16小時。反應混合物分別與600ml的二乙基醚振搖2次。合并的有機萃取液與水和鹽水一起振搖，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。所得的殘留物(25g＝98.8％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(6H)，3.90(3H)，6.70-6.88(2H)，7.37(1H)，9.49(1H).
乙基-E-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯將25.6g(114.3mmol)三乙基膦?；宜狨ヒ胫?48ml四氫呋喃中。在0℃下，滴加60.8ml的2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(共進行15分鐘)。在0℃下攪拌1小時后，滴加22.1g(103.91mmol)的2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在100ml四氫呋喃中的溶液。室溫下攪拌5天后，將反應混合物傾倒在200ml的稀氯化銨溶液中并用300ml的二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理，而所得的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到24.1g(82％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(3H)，1.47(6H)，3.90(3H)，4.20(2H)，5.80(1H)，6.80-6.88(2H)，7.09(1H)，7.29(1H).
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯24.1g(85.23mmol)的乙基-E-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯在228ml乙酸乙酯中與2.41g披鈀炭(10％)混合并在室溫和氫氣氛下攪拌過夜。通過玻璃纖維過濾器過濾除去催化劑，蒸發(fā)濃縮后的殘留物(24.1g＝99.1％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.21(3H)，1.34(6H)，1.90-2.10(4H)，3.92(3H)，4.10(2H)，6.82-6.90(2H)，7.29(1H).
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸酯將24.1g(84.63mmol)的乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯溶解在296ml四氫呋喃中，并將該反應混合物冷卻至-70℃至-65℃。在3/4小時內(nèi)，滴加236.9ml的0.5M鉀-二-(三甲基甲硅烷基酰胺)在甲苯中的溶液，然后在-70℃下再攪拌該反應混合物75分鐘。在60分鐘的時間內(nèi)滴加30.9g(118.48mmol)的Davis試劑在296ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃下攪拌2小時后，緩慢滴加152ml的飽和氯化銨溶液，撤除冷卻浴，并劇烈攪拌30分鐘。用二乙基醚萃取后，合并的有機萃取液按照常規(guī)用水和鹽水進行處理。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到21.4g(84.2％)所希望的化合物(略有污染)。
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯將6.15g(20.45mmol)的乙基4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-戊酸酯溶解在213ml二氯甲烷中并與71ml二甲基亞砜混合。添加10.3g(102.23mmol)三乙胺后，該反應物分批地與8.1g(51.12mmol)的SO3/吡啶復合物混合，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物與81ml的飽和氯化銨溶液混合并同時輕微冷卻，并劇烈攪拌。分別用二乙基醚萃取2次后，合并的有機相按照常規(guī)進行處理。旋轉蒸發(fā)溶劑后剩余的殘留物與由另外一批反應物得到的殘留物(15.27g)一起在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到15.46g(72.9％，由兩批反應物計算)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.48(6H)，3.16(2H)，3.90(3H)，4.12(2H)，6.83-6.94(2H)，7.28(1H).
(外消旋)乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯將15.46g(51.75mmol)的乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯溶解在85ml四氫呋喃中，然后在0℃下與8.83g(62.09mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加126.8mg四丁基氟化銨后，在0-5℃下攪拌2小時。將反應物添加至150ml的冰水中，用二乙基醚萃取2次，而合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。在旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到14.11g(61.8％)所希望的產(chǎn)物(有污染)，并用于下一步反應中。
MS(CI)458(100％).
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸酯將8.9g(20.18mmol)有污染的乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯溶解在116ml四氫呋喃中并在室溫下與6.37g(20.18mmol)四丁基氟化銨三水合物混合，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物與水混合并用250ml的二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液用水以及鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，過濾除去干燥劑，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到4.03g(54.2％)所希望的化合物。另一批反應物類似地進行反應。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19(3H)，1.39(3H)，1.49(3H)，2.28(1H)，2.49(1H)，3.60-3.71(2H)，3.93(3H)，3.98-4.10(1H)，6.82-6.93(2H)，7.28(1H).
4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛將5.25g(14.24mmol)的(外消旋)乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸酯溶解在53ml二乙基醚中，然后在0℃下與405.2mg(10.68mmol)氫化鋁鋰在30分鐘的時間內(nèi)進行混合。反應混合物在0℃下再攪拌15分鐘。為進行水解，該混合物逐滴地與12.5ml的飽和碳酸氫鈉溶液混合并同時在冰浴中冷卻。劇烈攪拌30分鐘并同時在冰浴中冷卻，然后在室溫下攪拌60分鐘。抽濾掉沉淀物，并用二乙基醚洗滌。濾液在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到3.29g(71.2％)所希望的醛，其仍包含以下起始，以及54.7mg的相應二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.48(3H)，2.34(1H)，2.69(1H)，3.69(1H)，3.92(3H)，6.80-6.93(2H)，7.30(1H)，8.90(1H).
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-{[(E)-8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基亞氨基]-甲基}-4-甲基-戊烷-2-醇使350mg(1.08mmol)的(外消旋)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛在5.8ml的o-二甲苯中與190.9mg(1.08mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉混合。添加0.64ml(2.16)異丙醇鈦(IV)后，回流3小時(浴溫120℃)。冷卻后，該反應物添加至飽和氯化鈉溶液中并劇烈攪拌20分鐘。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有機萃取液用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥，抽濾干燥劑并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離的327.5mg(62.8％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.45(1H)，2.71(1H)，2.99(3H)，3.69(3H)，4.75(1H)，6.28(1H)，6.79-6.90(2H)，7.08(1H)，7.37-7.49(2H)，9.63(1H).
7-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將80mg(0.165mmol)的亞胺溶解在1.2ml二氯甲烷中，在0℃下逐滴地與0.5ml四氯化鈦混合，并在該溫度下攪拌3/4小時。該反應混合物在0℃下逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合，然后與乙酸乙酯混合。撤除冷卻浴，然后該反應物劇烈攪拌20分鐘。用乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)后，得到60.7mg(75.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(3H)，1.56(3H)，1.99-2.15(2H)，2.78(3H)，3.90(3H)，5.40(1H)，6.18(1H)，6.72-6.90(2H)，7.10-7.20(2H)，7.60(1H)，9.79(1H).
7-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇35mg(0.072mmol)在上一段中描述的化合物與0.7ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，同時在冰浴中冷卻，然后攪拌2小時同時在冰浴中冷卻。反應混合物在-30℃下逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合，pH達到8。撤除冷卻浴，該反應物在室溫下劇烈攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取2次后，有機萃取液按照常規(guī)進行處理。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)，最終分離得到17.7mg(52.2mg)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.40(3H)，1.56(3H)，2.07-2.20(2H)，2.89(3H)，5.23(1H)，6.83(1H)，6.99(1H)，7.20(1H)，7.59(1H)，9.69(1H).
實施例1475-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-2H-異喹啉-1-酮5-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊-基iden氨基]-2H-異喹啉-1-酮400mg(1.232mmol)在上述實施例中描述的4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與197.3mg(1.232mmol)的5-氨基-2H-異喹啉-1-酮反應，形成亞胺。在反應、常規(guī)處理以及層析之后，得到332.9mg(57.9％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H)，1.56(3H)，2.43(1H)，2.72(1H)，3.70(3H)，4.95(1H)，6.41(1H)，6.75-6.98(3H)，7.08-7.31(2H)，7.31-7.48(2H)，11.2(1H).
5-(7-氯-2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-2H-異喹啉-1-酮如實施例146所述，使100mg(0.214mmol)的亞胺與四氯化鈦反應。分離得到36.9mg(36.9％)所希望的環(huán)狀化合物，其具體而言是65∶35比例的非對映體混合物。
MS(ES+)467(100％)5-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-2H-異喹啉-1-酮如實施例146所述，使27mg(0.058mmol)在上一段中描述的醚與三溴化硼反應。在反應完成以及常規(guī)處理后，得到19.9mg(75.9％)所希望的化合物，其具體而言是均勻的非對映體。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.29(3H)，1.43(3H)，1.98-2.09(2H)，5.00(1H)，6.75(1H)，6.86(1H)，6.93(1H)，7.00-7.10(2H)，7.29(1H)，7.59(1H).
實施例1485-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮5-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基)-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮350mg(1.078mmol)上述4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與251.8mg(1.078mmol)的5-氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮反應，形成亞胺。反應、常規(guī)處理以及層析后，得到328.4mg(63.2％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.43(1H)，2.72(1H)，3.70(3H)，3.89(3H)，4.70(1H)，6.51(1H)，6.80-6.89(2H)，7.10(1H)，7.40(1H)，7.63(1H)，8.33(1H)，8.42(1H).
5-(7-氯-2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如實施例146所述，100mg(0.207mmol)的亞胺用四氯化鈦在二氯甲烷中進行環(huán)化。分離得到30.5mg(30.5％)所希望的化合物，具體而言是非對映體混合物。
MS(ES+)482(100％)5-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如實施例146所述，24mg(0.049mmol)上一段中描述的醚與三溴化硼反應。在反應以及常規(guī)處理后，得到18.7mg(75.9％)所希望的化合物，其具體而言是非對映體混合物。
MS(ES+)468(100％)實施例1495-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-1H-喹啉-2-酮5-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮
350mg(1.078mmol)在上述實施例中描述的4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與172.6mg(1.078mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮反應，形成亞胺。反應、常規(guī)處理以及層析后，得到319.4mg(63.49％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(3H)，1.55(3H)，2.43(1H)，2.70(1H)，3.70(3H)，4.85(1H)，6.00(1H)，6.70-6.90(3H)，7.13(1H)，7.29-7.45(3H)，8.17(1H)，12.30(1H).
5-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-1H-喹啉-2-酮106mg(0.227mmol)的亞胺在-20℃下與2.3ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在-20至0℃下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應混合物的pH調(diào)節(jié)為8并按照常規(guī)方法處理。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)，分離得到55.1mg(53.5％)所希望的環(huán)狀化合物，其為游離酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.41(3H)，1.55(3H)，2.05-2.20(2H)，5.12(1H)，6.49-6.64(2H)，6.73(1H)，6.98(1H)，7.16(1H)，7.40(1H)，8.25(1H).
實施例1507-氯-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇如實施例146所述，200mg(0.616mmol)的(外消旋)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-2-甲基喹唑啉反應，形成亞胺。常規(guī)處理及純制后，分離得到184.3mg(64.2％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.36(3H)，1.59(3H)，2.45(1H)，2.73(1H)，2.93(3H)，3.68(3H)，4.82(1H)，6.30(1H)，6.78-6.90(2H)，7.08(1H)，7.48(1H)，7.71(1H)，7.84(1H)，9.60(1H).
7-氯-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1.2，3.4-四氫萘-2-醇如前所述，180mg(0.386mmol)的亞胺用四氯化鈦進行環(huán)化。分離得到165.6mg(92％)所希望的環(huán)狀化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.49(3H)，1.61(3H)，2.10-2.25(2H)，2.84(3H)，3.93(3H)，5.31(1H)，6.95(1H)，7.10(1H)，7.19-7.27(2H)，7.81(1H)，9.65(1H).
7-氯-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇50mg(0.107mmol)上一段中描述的衍生物與三溴化硼反應，形成相應的酚。分離得到30.2mg(66.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.33(3H)，1.48(3H)，1.95-2.13(2H)，2.72(3H)，5.39(1H)，6.15(1H)，6.80-6.95(2H)，6.95-7.13(3H)，7.69(1H)，9.72(1H)，10.03(1H).
實施例1517-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇如前所述，200mg(0.616mmol)的醛與109.1mg(0.616)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉反應。分離得到173mg(58.1％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.58(3H)，2.47(1H)，2.73(1H)，2.90(3H)，3.72(3H)，4.64(1H)，6.17(1H)，6.80-6.90(2H)，7.09(1H)，7.40-7.50(2H)，9.49(1H).
7-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇170mg(0.351mmol)的上述亞胺在二氯甲烷中用1.05ml(1.053mol)四氯化鈦進行環(huán)化。常規(guī)處理以及隨后的層析后，分離得到168.4mg(99％)所希望的環(huán)狀化合物，其為醚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.49(3H)，1.61(3H)，2.20(2H)，2.80(3H)，3.93(3H)，5.33(1H)，6.70-6.85(2H)，7.10(1H)，7.20(1H)，9.57(1H).
7-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇
50mg(0.103mmol)上一段中描述的醚按照常規(guī)方法用三溴化硼進行醚斷裂。在處理以及按照常規(guī)在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)后，分離得到32.2mg(66.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.32(3H)，1.49(3H)，1.95-2.13(2H)，2.70(3H)，5.48(1H)，6.15(1H)，6.79(1H)，6.88(1H)，6.95-7.16(2H)，9.68(1H)，10.03(1H).
實施例1527-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇如前所述，200mg(0.616mmol)的醛與120mg(0.616)的5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉反應。分離得到201.3mg(65.1％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.46(1H)，2.72(1H)，2.96(3H)，3.72(3H)，4.59(1H)，6.28(1H)，6.80-6.90(2H)，7.10(1H)，7.46(1H)，9.53(1H).
7-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇200mg(0.398mmol)前述亞胺用1.19ml(1.194mmol)四氯化鈦在二氯甲烷中進行環(huán)化。常規(guī)處理以及隨后的層析后，分離得到163.6mg(81.8％)所希望的環(huán)狀化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.48(3H)，1.61(3H)，2.19(2H)，2.86(3H)，3.93(3H)，5.30(1H)，6.88(1H)，7.09(1H)，7.21(1H)，9.62(1H).
7-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇50mg(0.099mmol)上一段中描述的醚按照常規(guī)方法用三溴化硼進行醚斷裂。在常規(guī)處理以及快速色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)后，分離得到29.5mg(60.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.32(3H)，1.47(3H)，1.95-2.12(2H)，2.78(3H)，5.45(1H)，6.13(1H)，6.92-7.18(4H)，9.73(1H)，10.02(1H).
實施例1534-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1，3-二氫吲哚-2-酮4-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-1，3-二氫吲哚-2-酮如前述實施例中所述，在添加四異丙醇鈦之后，使150mg(0.462mmol)的醛在水分離器中與102.7mg(0.693mmol)的4-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮在二甲苯中一起沸騰。按照常規(guī)處理并色譜純制后，分離得到119.3mg(56.7％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(3H)，1.50(3H)，2.49(1H)，2.66(1H)，3.35-3.59(2H)，3.75(3H)，4.89(1H)，5.98(1H)，6.70-6.90(3H)，7.09-7.22(2H)，7.33(1H)，8.22(1H).
4-(7-氯-2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1，3-二氫吲哚-2-酮119mg(0.261mmol)的上述亞胺在二氯甲烷中用0.78ml四氯化鈦進行環(huán)化。處理以及層析后，得到78.1mg(65.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，2.00-2.20(2H)，3.23-3.49(2H)，3.91(3H)，5.03(1H)，6.37(1H)，6.48(1H)，7.03(1H)，7.10(1H)，7.29(1H).
4-(7-氯-2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1，3-二氫吲哚-2-酮65mg(0.143mmol)上一段中描述的醚與1.4三溴化硼混合在二氯甲烷中混合。處理以及層析后，得到45.4mg(72.1％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.39(3H)，1.51(3H)，1.98-2.20(2H)，3.25-3.50(2H)，5.00(1H)，6.37(1H)，6.46(1H)，6.93(1H)，7.10(1H)，7.21(1H).
實施例1548，8-二甲基-5-(萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(萘-1-基亞氨基甲基)-戊烷-2-醇借助于四異丙醇鈦，在甲苯中用74mg(0.517mmol)的1-萘基胺將150mg(0.517mmol)的2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛轉化為亞胺。處理以及層析后，分離得到166.7mg(77.7％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，2.29(1H)，3.57(1H)，3.88(3H)，5.09(1H)，6.10(1H)，6.48(1H)，6.79(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，7.22(1H)，7.40(1H)，7.47-7.58(2H)，7.69(1H)，7.80(1H)，8.05(1H).
8，8-二甲基-5-(萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇160.9mg(0.387mmol)前述亞胺按照常規(guī)方法在0℃下用三溴化硼進行處理，并在常規(guī)處理以及Flashmaster上色譜純制后，得到100.9mg(62.7％)所希望的環(huán)狀酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(3H)，1.73(3H)，2.00-2.28(2H)，3.09(1H)，4.79(1H)，5.02(1H)，5.20(1H)，6.62(1H)，6.85-7.02(3H)，7.30-7.58(4H)，7.73-7.90(3H).
實施例1558，8-二甲基-5-(萘-2-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(萘-2-基亞氨基甲基)-戊烷-2-醇借助于四異丙醇鈦，在甲苯中用74mg(0.517mmol)的2-萘基胺將150mg(0.517mmol)的2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛轉化為亞胺。處理以及層析后，分離得到192.8mg(89.8％)所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.58(3H)，2.20(1H)，3.58(1H)，3.89(3H)，5.09(1H)，6.69(1H)，6.80-6.90(2H)，6.95(1H)，7.05-7.18(2H)，7.38-7.53(3H)，7.63-7.85(3H).
8，8-二甲基-5-(萘-2-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇173.0mg(0.416mmol)前述亞胺按照常規(guī)方法在0℃下用三溴化硼處理，并在常規(guī)處理以及Flashmaster上色譜純制后，得到132.6mg(76.6％)所希望的環(huán)狀酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(3H)，1.66(3H)，2.00-2.24(2H)，3.04(1H)，5.00(1H)，5.09(1H)，6.62(1H)，6.92-7.10(4H)，7.28(1H)，7.40(1H)，7.60-7.78(3H).
實施例1562-氯-5-(6-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，6-二醇5-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基)-萘-2-醇200mg(0.616mmol)的2-羥基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常規(guī)方法與98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-2-萘酚反應，形成亞胺。分離得到185.1mg(64.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(3H)，1.62(3H)，2.40(1H)，3.23(1H)，4.00(3H)，4.99(1H)，5.15(1H)，6.39(1H)，6.49(1H)，6.83(1H)，7.00(1H)，7.05-7.20(2H)，7.23-7.32(2H)，7.52-7.63(2H)，7.95(1H).
2-氯-5-(6-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，6-二醇如前述實施例所述，185.1mg(0.397mmol)的亞胺用三溴化硼進行環(huán)化。分離得到146.9mg(81.8％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.02-2.28(2H)，3.00(1H)，4.75(1H)，5.10-5.19(2H)，5.95(1H)，6.73(1H)，6.88(1H)，7.00-7.12(2H)，7.12-7.22(2H)，7.34(1H)，7.70(1H).
實施例1572-氯-5-(5-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，6-二醇5-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基)-萘-1-醇200mg(0.616mmol)的2-羥基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常規(guī)方法與98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-1-萘酚反應，形成亞胺。分離得到145.0mg(50.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.62(3H)，2.40(1H)，3.25(1H)，4.01(3H)，5.01(1H)，5.39(1H)，6.46(1H)，6.53(1H)，6.80-6.91(2H)，7.02(1H)，7.30-7.40(2H)，7.59(1H)，7.64(1H)，8.10(1H).
2-氯-5-(5-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，6-二醇如前述實施例所述，145.0mg(0.311mmol)的亞胺用三溴化硼進行環(huán)化。分離得到87.6mg(62.3％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.58(3H)，1.70(3H)，2.05-2.28(2H)，3.00(1H)，4.78(1H)，5.15(1H)，5.49(1H)，5.95(1H)，6.80-6.93(3H)，7.10(1H)，7.29(1H)，7.32-7.45(2H)，7.68(1H).
實施例1583-氯-5-(6-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，6-二醇5-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基)-萘-2-醇200mg(0.616mmol)的2-羥基-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常規(guī)方法與98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-2-萘酚反應，形成亞胺。分離得到113.0mg(39.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.30(1H)，3.40(1H)，3.85(3H)，5.00(1H)，5.15(1H)，6.06(1H)，6.50(1H)，6.75(1H)，6.99(1H)，7.05-7.20(2H)，7.28(1H)，7.45(1H)，7.58(1H)，7.93(1H).
3-氯-5-(6-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，6-二醇如前述實施例所述，113.0mg(0.243mmol)的亞胺用三溴化硼進行環(huán)化。分離得到85.7mg(78.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(3H)，1.65(3H)，2.01-2.23(2H)，2.95(1H)，4.80(1H)，5.10(1H)，5.20(1H)，5.48(1H)，6.60-6.75(2H)，6.93(1H)，7.09(1H)，7.10-7.23(2H)，7.35(1H)，7.74(1H).
實施例1592-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，1，1-(三氟甲基)-4-甲基-(吡啶-3-基亞氨基甲基)-戊烷-2-醇200mg(0.616mmol)的2-羥基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常規(guī)方法與57.9mg(0.616mmol)的3-氨基吡啶反應，形成亞胺。分離得到197.2mg(79.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(3H)，1.60(3H)，2.28(1H)，3.25(1H)，3.98(3H)，4.70(1H)，6.75(1H)，6.95(1H)，7.00-7.15(2H)，7.23(1H)，7.58(1H)，8.12(1H)，8.49(1H).
6-氯-5-甲氧基-4，4-二甲基-1-(吡啶-3-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-醇如前述實施例所述，190.0mg(0.474mmol)的亞胺用四氯化鈦進行環(huán)化。分離得到184.0mg(96.8％)所希望的環(huán)狀化合物，其為醚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.54(3H)，1.62(3H)，2.11(2H)，3.95(3H)，5.05(1H)，7.11(1H)，7.15-7.28(3H)，7.83(1H)，8.09(1H).
2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，78-四氫萘-1，6-二醇100mg(0.249mmol)前述醚按照常規(guī)用三溴化硼處理。按照常規(guī)處理并色譜純制后，分離得到85.8mg(88.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.58(3H)，1.69(3H)，2.00-2.20(2H)，5.00(1H)，6.89(1H)，7.10-7.30(3H)，7.81(1H)，8.06(1H).
實施例1601，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-甲腈將50mg在實施例159中描述的2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇溶解在0.12ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中并與12.6mg(0.258mmol)氰化鈉和28.2mg(0.129mmol)的溴化鎳(II)混合。如文獻(J.Org.Chem.68，9122(2003))中所述，使反應混合物在微波爐中反應(200℃，20bar)。冷卻后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后添加少量t的水。該混合物在Extrelute上過濾(流動溶劑乙酸乙酯)。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到9.4mg(19.2％)所希望的腈。
MS(CI)378(100％)；IR(KBr)2228.
實施例1612-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，1，1-(三氟甲基)-4-甲基-(吡啶-4-基亞氨基甲基)-戊烷-2-醇200mg(0.616mmol)的2-羥基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常規(guī)方法與57.9mg(0.616mmol)的4-氨基吡啶反應，形成亞胺。分離得到167.9mg(68.0％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(3H)，1.60(3H)，2.29(1H)，3.26(1H)，4.00(3H)，4.55(1H)，6.59-6.65(2H)，6.80(1H)，7.01(1H)，7.11(1H)，7.55(1H)，8.46-8.55(2H).
6-氯-5-甲氧基-4，4-二甲基-1-(吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-醇如前述實施例中所述，160.0mg(0.399mmol)的亞胺用四氯化鈦進行環(huán)化。分離得到45.2mg(28.2％)所希望的環(huán)狀化合物，其為醚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.55(3H)，1.69(3H)，2.12(2H)，3.98(3H)，5.28(1H)，6.80-6.93(2H)，6.99(1H)，7.28(1H)，7.98-8.20(2H).
2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，78-四氫萘-1，6-二醇37mg(0.092mmol)前述醚按照常規(guī)用三溴化硼處理。按照常規(guī)處理并色譜純制后，分離得到13.8mg(38.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.58(3H)，1.70(3H)，2.00-2.20(2H)，5.19(1H)，6.70-6.89(3H)，7.19(1H)，7.90-8.20(2H).
實施例1625-(2，5-二羥基-6-異丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮甲基-3-異丙基-2-甲氧基苯甲酸酯將28g(156.25mmol)的2-羥基-3-異丙基苯甲酸溶解在280ml的DMF中，然后滴加至47.5g碳酸鉀在274ml的DMF中的混合物內(nèi)。室溫下再攪拌1小時后，滴加21.4ml(343.76mmol)碘甲烷，然后在室溫下攪拌該混合物1天。用10％硫酸酸化至pH3-4(冰浴冷卻)后，反應混合物分別用500ml的甲基叔丁基醚萃取4次。合并的有機萃取液用水、以及鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在過濾除去干燥劑后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上色譜純制數(shù)次(流動溶劑甲基叔丁基醚/己烷)。分離得到25.59g(79.02％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.26(6H)，3.42(1H)，3.85(3H)，3.96(3H)，7.15(1H)，7.43(1H)，7.65(1H).
2-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇將25.59g(142.81mmol)的甲基-3-異丙基-2-甲氧基苯甲酸酯溶解在250ml四氫呋喃中，然后滴加至114.25ml(342.74mmol)的甲基溴化鎂溶液(3M二乙基醚溶液)中。在此情況下，溫度升高至46℃。室溫下攪拌3小時后，將625ml的飽和氯化銨溶液滴加至該反應混合物中。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。過濾除去干燥劑后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物(28.16g＝95.15％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(6H)，1.63(6H)，3.31(1H)，3.90(3H)，4.78(1H)，7.00-7.23(3H).
乙基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸酯將15.3ml(129.71mmol)四氯化錫滴加至冷卻到-72℃的由28.16g(135.19mmol)的2-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇和50.9g(270.38mmol)的2-三甲基硅烷基氧基-丙烯酸乙基酯在420ml二氯甲烷中組成的混合物內(nèi)。在此情況下，溫度升高至-65℃。該溫度下攪拌30分鐘后，將反應混合物傾倒在由飽和碳酸鈉溶液和二氯甲烷(分別為250ml)組成的混合物中。室溫下攪拌30分鐘后，將該反應物轉移至球形分離漏斗中，并添加由1∶1的水和二氯甲烷組成的混合物直至發(fā)生相分離。有機相與碳酸鈉、1N HCl和水振搖后，用硫酸鈉干燥。常規(guī)處理后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到20.44g(48.35％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15-1.34(9H)，3.28(1H)，3.38(2H)，3.78(3H)，4.09-4.21(2H)，7.05(1H)，7.10-7.19(2H).
乙基-2-羥基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸酯將11.82g(38.58mmol)的乙基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯和6.58g(46.29mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷溶解在70ml四氫呋喃中并與50mg四丁基氟化銨三水合物混合(溫度略微升高)。因為3小時后反應仍未完全，再次添加相同量的四丁基氟化銨三水合物。攪拌過夜后，添加12.17g四丁基氟化銨三水合物，以斷裂所產(chǎn)生的甲硅烷基醚，并由此直接得到游離羥基化合物。反應混合物用甲基叔丁基醚稀釋，而有機萃取液用水和鹽水洗滌。干燥(硫酸鈉)，過濾除去干燥劑，并除去溶劑后，殘留物在硅膠上色譜純制數(shù)次(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到11.04g(76％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.13-1.32(9H)，1.40-1.48(6H)，2.48(1H)，2.72(1H)，3.32(1H)，3.57(1H)，3.65-3.78(1H)，3.85(3H)，4.08-4.20(1H)，6.96-7.09(2H)，7.18(1H).
4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇將11.04g(29.33mmol)在上一段中描述的酯溶解在90ml二乙基醚中，然后在2℃下分批地與2.23g(58.66mmol)氫化鋁鋰混合。室溫下攪拌過夜后，小心地滴加50ml的飽和碳酸氫鈉溶液并同時在冰浴中冷卻。在室溫下劇烈攪拌1小時后，用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機萃取液按照常規(guī)方法進行處理，而蒸發(fā)溶劑后殘留的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到7.15g(72.9％)所希望的二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.29(3H)，1.50(3H)，1.58(3H)，1.80(1H)，2.23(1H)，2.61(1H)，2.83(1H)，3.23-3.49(3H)，3.89(3H)，7.09(1H)，7.17-7.26(2H).
2-羥基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛將3.17g(25.04mmol)草酰氯引入至83ml二氯甲烷中并冷卻至-78℃。在此溫度下，滴加3.9g(50.08mmol)二甲基亞砜在10ml二氯甲烷中的溶液。攪拌5分鐘后，添加7.15g(21.38mmol)的4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇在21.4ml二氯甲烷中的溶液。在該低的溫度下攪拌反應混合物2小時。小心地滴加10.8g(106.9mmol)三乙胺，并在室溫下再劇烈攪拌該反應物1小時。添加水并再攪拌10分鐘后，分別用二氯甲烷萃取2次。合并的有機萃取液用1％硫酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。最終得到5.93g(83.44％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(3H)，1.32(3H)，1.40-1.54(6H)，2.22(1H)，3.30(1H)，3.40(1H)，3.59(1H)，3.83(3H)，6.95-7.07(2H)，7.20(1H)，8.91(1H).
5-[2-羥基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-2H-異喹啉-1-酮147.3mg(0.443mmol)上一段中描述的醛與71mg(0.443mmol)的5-氨基-2H-異喹啉-1-酮一起在1.3ml冰乙酸中于室溫下攪拌過夜。反應混合物用甲苯提取3次，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到157mg(75％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.93(3H)，1.19(3H)，1.43(3H)，1.55(3H)，2.18(1H)，3.18(1H)，3.29(1H，一半是DMSO中的水)，3.75(3H)，6.19(1H)，6.33(1H)，6.63(1H)，6.77(1H)，6.89-6.99(2H)，7.16-7.32(3H)，8.03(1H)，11.33(1H).
5-(2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮將157mg的亞胺(0.331mmol)溶解在2.5ml二氯甲烷中，然后在0℃下逐滴地與0.95ml(0.993mmol)氯化鈦(IV)混合。在0℃下攪拌1小時后，反應混合物逐滴地與碳酸氫鈉溶液混合，然后用乙酸乙酯稀釋。撤除冷卻浴，并在室溫下劇烈攪拌該反應物30分鐘。用乙酸乙酯萃取2次后，有機萃取液按照常規(guī)進行處理。殘留物在Flashmaster上進行色譜純制后，得到108mg(68.98％)所希望的環(huán)狀化合物，其為外消旋體。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.10-1.30(6H)，1.55(3H)，1.70(3H)，2.13(2H)，3.39(1H，CH3OH的信號)，3.80(3H)，5.19(1H)，6.86(1H)，6.99-7.20(4H)，7.39(1H)，7.70(1H).
5-(2，5-二羥基-6-異丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮70mg(0.147mmol)前述環(huán)狀醚在室溫下與1.5ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合并在室溫下攪拌5小時。反應混合物與冰片混合。將其小心地滴加至飽和碳酸氫鈉溶液中，具體至pH8。在用乙酸乙酯稀釋該混合物后，劇烈地攪拌。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。過濾溶劑并旋轉蒸發(fā)除去后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到43.2mg(63.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.96-1.20(6H)，1.52(3H)，1.68(3H)，1.90-2.11(2H)，3.30(1H，一半是水的信號)，5.29(1H)，5.91(1H)，6.00(1H)，6.70(1H)，6.81(1H)，6.97(1H)，7.05(1H)，7.17(1H)，7.25(1H)，7.49(1H)，8.09(1H)，11.20(1H).
實施例1635-(2，5-二羥基-6-異丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮5-[2-羥基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮如前述實施例中所述，300mg(0.903mmol)在實施例162中描述的的2-羥基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛與5-氨基-1H-喹啉-2-酮反應并進行處理。在Flashmaster上色譜純制后，分離得到372mg(86.91％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(3H)，1.18(3H)，1.40(3H)，1.54(3H)，2.15(1H)，3.15(1H)，3.29(1H，一半是DMSO中的水)，3.75(3H)，5.90(1H)，6.20(1H)，6.53(1H)，6.64(1H)，6.85-6.98(2H)，7.13(1H)，7.22-7.36(2H)，8.09(1H)，11.77(1H).
5-(2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮如實施例162中所述，120mg(0.253mmol)所述亞胺用氯化鈦(IV)在二氯甲烷進行環(huán)化。處理以及層析后，得到64.3mg(53.6％)所希望的環(huán)狀化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10-1.30(6H)，1.58(3H)，1.71(3H)，2.00-2.20(2H)，3.31(1H)，3.80(3H)，4.01(1H)，5.09(1H)，5.25(1H)，6.50-6.70(3H)，7.00-7.12(2H)，7.35(1H)，8.01(1H)，10.78(1H).
5-(2，5-二羥基-6-異丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮將114mg(0.240mmol)所述亞胺冷卻至-20℃并與2.4ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合。首先在-20℃至0℃之間的溫度下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物在-20℃下逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合至pH 8。撤除冷卻浴，并在室溫下劇烈攪拌該反應物10分鐘。用乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取液按照常規(guī)進行振搖。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，得到48mg由環(huán)狀醚和環(huán)狀酚組成的混合物。為得到均勻的醚斷裂化合物，該混合物再用1.2ml的三溴化硼溶液處理一次，但此次是在室溫下(攪拌3.5小時)。如前所述進行常規(guī)處理，在硅膠上進行色譜純制后得到52.6mg(92.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.10-1.30(6H)，1.60(3H)，1.72(3H)，2.00-2.20(2H)，3.25(1H)，5.15(1H)，6.51(1H)，6.63(1H)，6.70(1H)，6.88(1H)，7.01(1H)，7.39(1H)，8.24(1H).
實施例1645-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇1，1，1-三氟-2-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基-]-4-(3-異丙基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇借助于異丙醇鈦(IV)，使150mg(0.451mmol)實施例162中描述的醛與79.9mg(0.451mmol)的7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基胺在二甲苯中反應，形成亞胺。在常規(guī)處理后，得到207.8mg(93.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.83(3H)，1.20(3H)，1.41(3H)，1.62(3H)，2.25(1H)，2.90(3H)，3.20(1H)，3.68(1H)，3.83(3H)，4.61(1H)，5.95(1H)，6.54(1H)，6.80(1H)，6.99(1H)，7.30-7.42(2H)，9.30(1H).
1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇207.8mg(0.422mmol)上一段中描述的亞胺用1.26ml氯化鈦(IV)在二氯甲烷中進行環(huán)化。根據(jù)實施例162中描述的程序，分離得到194.4mg(93.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10-1.30(6H)，1.60(3H)，1.75(3H)，2.10-2.28(2H)，2.87(3H)，3.33(1H)，3.80(3H)，4.99(1H)，6.09(1H)，6.20(1H)，6.54(1H)，6.90(1H)，7.06-7.19(2H)，9.20(1H).
(-)1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇(+)-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇94mg外消旋化合物在醚階段在手性柱上進行分離，以得到兩個對映體。分離得到36mg的(-)-對映體和32mg的(+)-對映體。
(-)-對映體[α]D＝-34.4°(c＝1，CH3OH)；(+)-對映體[α]D＝+31.77°(c＝1，CH3OH)
5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇如前述實施例所述，100mg(0.203mmol)的1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-二醇在中二氯甲烷用BBr3處理。處理以及層析后，得到18.5mg(19.1％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.05-1.30(6H)，1.65(3H)，1.74(3H)，2.28(2H)，2.79(3H)，3.27(1H)，5.30(1H)，6.65-6.90(2H)，6.93-7.17(2H)，9.55(1H).
(-)-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇(+)-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇如對外消旋體時所述，將上述對映體純的醚轉化為對映體純的酚。由24.7mg的醚((-)-對映體)得到10.4mg(43.5)的酚。由26.7mg的醚((+)-對映體)分離得到5.1mg(19.6％)的酚。
實施例1655-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇1，1，1-三氟-2-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基-]-4-(3-異丙基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇借助于異丙醇鈦(IV)，使150mg(0.451mmol)實施例162中描述的醛與88mg(0.451mmol)的7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基胺在二甲苯中反應，形成亞胺。在常規(guī)處理后，得到208.6mg(90.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.90(3H)，1.23(3H)，1.43(3H)，1.63(3H)，2.23(1H)，2.98(3H)，3.22(1H)，3.69(1H)，3.83(3H)，4.58(1H)，5.99(1H)，6.58(1H)，6.88(1H)，6.99(1H)，7.39(1H)，9.39(1H).
1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇
208.6mg(0.409mmol)上一段中描述的亞胺在二氯甲烷中用1.23ml氯化鈦(IV)進行環(huán)化。根據(jù)實施例162中描述的程序，分離的198mg(95.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10-1.30(6H)，1.63(3H)，1.76(3H)，2.09-2.25(2H)，2.91(3H)，3.32(1H)，3.80(3H)，4.94(1H)，5.40(1H)，5.82(1H)，6.58(1H)，7.03-7.19(2H)，9.27(1H).
(-)1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇(-)-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇80mg外消旋化合物在醚階段在手性柱上進行分離，得到兩個對映體。得到38.1mg的(-)-對映體和35.5mg的(+)-對映體。
(-)-對映體[α]D＝-38.5°(c＝1，CH3OH)；(+)-對映體[α]D＝+37°(c＝1，CH3OH)5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇如前述實施例中所述，100mg(0.196mmol)的1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇用BBr3在二氯甲烷中進行處理。處理以及層析后，得到33mg(33.9％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.05-1.30(6H)，1.63(3H)，1.74(3H)，2.12(2H)，2.83(3H)，3.26(1H)，5.38(1H)，6.73-6.90(2H)，7.03(1H)，9.59(1H).
(-)-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇(+)-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇如對外消旋體時所述，將上述對映體純的醚轉化為對映體純的酚。由29.7mg的醚((-)-對映體得到6.6mg(22.9％)的酚。由27.1mg的醚((+)-對映體)分離得到10.7mg(40.6％)的酚。
實施例1665-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基-]-4-(3-異丙基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇借助于異丙醇鈦(IV)，使150mg(0.451mmol)實施例162中所述的醛與79.9mg(0.451mmol)的8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基胺在二甲苯中反應，形成亞胺。在常規(guī)處理后，得到176mg(79.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.82(3H)，1.20(3H)，1.45(3H)，1.62(3H)，2.25(1H)，3.00(3H)，3.20(1H)，3.63(1H)，3.83(3H)，4.69(1H)，6.20(1H)，6.47(1H)，6.70(1H)，6.98(1H)，7.28-7.40(2H)，9.48(1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇176mg(0.358mmol)上一段中描述的亞胺用1.1ml氯化鈦(1V)在氯甲烷中進行環(huán)化。如實施例162所述進行處理和色譜純制后，分離得到147.3mg(83.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10-1.35(6H)，1.60(3H)，1.75(3H)，2.05-2.25(2H)，2.93(3H)，3.33(1H)，3.80(3H)，4.88(1H)，5.02(1H)，5.52(1H)，6.70(1H)，7.00-7.18(2H)，7.49(1H)，9.35(1H).
5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-異丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇如前述實施例中所述，50mg(0.102mmol)的1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在二氯甲烷中用BBr3進行處理。處理以及層析后，得到13.7mg(28.2％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.05-1.30(6H)，1.65(3H)，1.76(3H)，2.00-2.20(2H)，2.88(3H)，3.27(1H)，5.25(1H)，6.77-6.94(2H)，7.00(1H)，7.59(1H)，9.68(1H).
實施例1674-(2，5-二羥基-6-異丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮4-[2-羥基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮如前述實施例中所述，250mg(0.903mmol)實施例162中所述的2-羥基-4-(3-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛與4-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮反應并進行處理。色譜純制后，分離得到334.9mg(92.2％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.99(3H)，1.25(3H)，1.46(3H)，1.54(3H)，2.20(1H)，3.27(1H)，3.42(2H)，3.49(1H)，3.84(3H)，4.79(1H)，5.90(1H)，6.68-6.82(2H)，6.90-7.09(3H)，8.28(1H).
4-(2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮如實施例162中所述，230mg(0.497mmol)所述亞胺用氯化鈦(IV)在二氯甲烷中進行環(huán)化。處理以及層析后，得到208.3mg(90.5％)所希望的環(huán)狀化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.10-1.30(6H)，1.51(3H)，1.66(3H)，1.96-2.16(2H)，3.38(3H，在甲醇信號之下)，3.79(3H)，5.03(1H)，6.33(1H)，6.49(1H)，7.00-7.20(3H).
4-(2，5-二羥基-6-異丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮50mg(0.108mmol)所述的醚用BBr3二氯甲烷溶液進行處理。如前所述進行處理以及色譜純制后，得到35.6mg(73.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.10-1.30(6H)，1.61(3H)，1.70(3H)，1.95-2.18(2H)，3.27(1H)，3.38(2H，在甲醇信號之下)，5.01(1H)，6.33(1H)，6.49(1H)，6.89(1H)，6.95-7.15(2H).
由相應的醛和胺類似地合成以下化合物。
實施例168cis-6-氯-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.72(s，3H)，2.14(d，1H)，2.22(d，1H)，2.92(s，3H)，3.97(s，3H)，4.91(d，1H)，5.83(d，1H)，6.55(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.23(d，1H)，9.24(s，1H).
實施例169cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.24-2.34(m，2H)，2.86(ddd，1H)，2.91(s，3H)，3.12(ddd，1H)，3.63(s，3H)，5.00(d，1H)，5.47(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.84(s，1H)，7.11(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.35(s，1H).
實施例170cis-6-氯-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.60(s，3H)，1.72(s，3H)，2.16(s，2H)，2.84(s，3H)，5.30(s，1H)，6.84(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.17(d，1H)，9.60(s，1H).
實施例171cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.14(s，2H)，2.84(s，3H)，3.98(s，3H)，5.27(s，1H)，6.76-6.94(m，3H)，9.59(s，1H).
實施例172cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，7-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝2.16-2.35(m，2H)，2.81(ddd，1H)，2.85(s，3H)，3.08(ddd，1H)，5.24(s，1H)，6.67(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.59(dd，1H)，9.67(s，1H).
實施例1732-羥基-3-(1-苯基環(huán)己基)-2-(三氟甲基)丙醛將12.6g(45.9mmol)的乙基-2-氧代-3-(1-苯基環(huán)己基)-丙酸酯(WO9854159)和19.9ml(138mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在215ml的THF中冷卻至-70℃并與8.6ml的1M四丁基氟化銨THF溶液混合。反應混合物加熱18小時至室溫，然后傾倒在飽和氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到13.1g黃色油狀的乙基-2-羥基-3-(1-苯基環(huán)己基)-2-(三氟甲基)-丙酸酯。在0℃下，將3.33g(87.7mmol)在173ml的THF中的氫化鋁鋰滴加至13.1g(38.1mmol)的酯在174ml的THF中的溶液內(nèi)，并在室溫下攪拌16小時。在0℃下小心地將20ml的飽和氯化銨溶液添加至該反應物中，并再劇烈攪拌15分鐘。其用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0％-33％)，得到6.1g的3-(1-苯基)-環(huán)己基)-2-(三氟甲基)-丙烷-1，2-二醇。向6.1g(20.2mmol)二醇在245ml二氯甲烷和79ml的DMSO中的溶液內(nèi)添加15.7ml(113mmol)三乙胺，然后在10分鐘的時間內(nèi)分批地添加13.8g(87mmol)吡啶SO3復合物。攪拌3小時，然后添加飽和氯化銨溶液。該混合物再攪拌15分鐘，發(fā)生相分離，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯，0-33％)，定量得到所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.17-1.78(m，9H)，1.98-2.05(m，1H)，2.41(d，1H)，3.46(d，1H)，3.66(s，1H)，7.18(d，2H)，7.24(t，2H)，7.31(d，1H)，8.55(s，1H).
cis-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.85(m，9H)，1.97(d，1H)，2.11(d，1H)，2.68(d，1H)，2.91(s，3H)，5.08(d，1H)，5.38(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.34(d，1H)，7.35(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(d，1H)，9.36(s，1H).
實施例174cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.90(m，9H)，1.93(d，1H)，2.02(d，1H)，2.64(d，1H)，2.89(s，3H)，4.99(d，1H)，5.66(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.29(d，1H)，7.36(t，1H)，7.54(d，1H)，9.25(s，1H).
實施例175cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.58(s，3H)，1.70(s，3H)，2.13(s，2H)，2.84(s，3H)，5.28(s，1H)，6.71-6.87(m，3H)，6.99(t，1H)，9.59(s，1H).
實施例176trans-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.40(s，3H)，1.54(s，3H)，2.05(d，1H)，2.19(d，1H)，2.76(s，3H)，3.57(br，1H)，4.62(d，1H)，5.27(d，1H)，6.54(br，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.07(dd，1H)，9.10(s，1H).
實施例177cis-5-{3‘，4‘-二氫-3‘-羥基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.91(m，1H)，1.12(m，3H)，1.89(d，1H)，2.44(d，1H)，5.29(s，1H)，6.51(d，1H)，6.67(d，1H)，6.71(d，1H)，6.79(d，1H)，7.09(t，1H)，7.21(t，1H)，7.24(d，1H)，7.39(t，1H)，8.24(d，1H).
實施例178cis-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.92-0.98(m，1H)，1.13-1.19(m，3H)，1.98(d，1H)，2.40(d，1H)，2.85(s，3H)，5.36(s，1H)，6.81(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.23(t，1H)，7.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，9.68(s，1H).
實施例179cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟乙基)-戊醛1.0g(3.35mmol)D乙基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯和0.96(5.0mmol)的(五氟乙基)-三甲基硅烷在7ml的THF中與62mg(0.67mmol)的四甲基氟化銨在-40℃下混合。在-25℃下攪拌2小時，并將1ml的1N鹽酸添加至反應混合物中，在10分鐘后傾倒在水中。其用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。得到1.44g的乙基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)-戊酸酯，其在14.5ml二乙基醚中于0℃下與0.22g(5.9mmol)氫化鋁鋰混合，并在室溫下攪拌2小時。將該反應物傾倒在冰水中，并再劇烈攪拌15分鐘。由Celite過濾，用二乙基醚萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0％-20％)，得到0.77g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(五氟乙基)-4-甲基-丙烷-1，2-二醇。將0.84ml(6.1mmol)三乙胺和388mg(2.44mmol)吡啶SO3復合物添加至0.46g(1.22mmol)二醇在9.5ml二氯甲烷和2.5ml的DMSO中的溶液內(nèi)。攪拌2小時，然后添加另外388mg(2.44mmol)吡啶SO3復合物。攪拌1小時后，添加飽和氯化銨溶液。該混合物再攪拌15分鐘，發(fā)生相分離，然后用二乙基醚萃取。用飽和氯化銨溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯，30％)，得到357g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，2.34(d，1H)，3.29(d，1H)，3.58(s，1H)，4.01(s，3H)6.95(t，1H)，7.05(dd，1H)，7.30(dd，1H)，9.10(s，1H).
cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.14(d，1H)，2.20(d，1H)，2.86(s，3H)，5.34(s，1H)，6.84(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.57(dd，1H)，9.65(s，1H).÷
實施例180cis-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.72(s，3H)，2.17(d，1H)，2.26(d，1H)，2.84(s，3H)，3.95(s，3H)，5.05(d，1H)，6.07(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.18(d，1H)，9.17(s，1H).
實施例181trans-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.45(s，3H)，1.61(s，3H)，2.29(d，1H)，2.37(d，1H)，2.74(s，3H)，3.65(s，3H)，5.58(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.42(d，1H)，9.52(s，1H).
實施例182cis-5-{[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.55(s，3H)，1.72(s，3H)，2.07(d，1H)，2.20(d，1H)，3.96(s，3H)，5.12(d，1H)，5.46(br，1H)，5.81(d，1H)，6.44-6.53(m，3H)，6.95(d，1H)，7.06(d，1H)，7.32(t，1H)，8.28(d，1H)，9.92(s，1H).
實施例183cis-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.76(s，3H)，2.08(d，1H)，2.24(d，1H)，2.63(s，1H)，5.11(d，1H)，5.54(s，1H)，5.85(d，1H)，5.97(s，1H)，6.42(d，1H)，6.49(d，1H)，6.49(d，1H)，6.52(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.31(t，1H)，8.31(d，1H)，9.77(s，1H).
實施例184cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛在0℃下于40分鐘的時間內(nèi)將385ml的0.5M(182mmol)二-(三甲基甲硅烷基)-酰胺鉀甲苯溶液滴加至26.5g(184mmol)的2，6-二氟茴香醚和24ml(198mmol)環(huán)己基氰在500ml甲苯中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌18小時，與水混合并同時用冰冷卻，然后用4N鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)為4。
分離有機相，而含水相用二乙基醚萃取數(shù)次。用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯5％-10％)，得到28.5g的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基腈。在-78℃下使27.5g(118mmol)所述腈在430ml甲苯中緩慢地與147ml(176mmol)二異丁基氫化鋁溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下3小時后，遞交35ml異丙醇。使其加熱至-5℃，并添加600ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀釋后，劇烈攪拌，分離有機相，而含水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。其用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。得到27.5g黃色油狀的醛。在15分鐘的時間內(nèi)，使5.7g(21.2mmol)的2-二乙基膦?；?2-乙氧基乙酸-乙基酯在25ml四氫呋喃中的溶液與13.6ml(27.2mmol)的2M二異丙基酰胺鋰在四氫呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并同時用冰冷卻，然后在0℃下攪拌20分鐘。在30分鐘內(nèi)，在0℃下滴加5g(21.2mmol)的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基formanal在5ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下16小時后，添加冰水，并用醚萃取數(shù)次。用飽和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在室溫下用6g氫氧化鈉在100ml乙醇和50ml的水中皂化4天。得到1.7g的酸，其在90℃下與35ml的2N硫酸和7ml的乙酸一起攪拌30小時。冷卻后，用碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性，用醚洗滌并用鹽酸進行酸化。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并除去溶劑后，得到1.09g的粗產(chǎn)物酮基酸。1.09g(3.7mmol)的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸和0.45ml的硫酸(96％)在40ml乙醇中回流2小時。該反應物真空蒸發(fā)濃縮，殘留物添加至冰水中，然后用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)為堿性。其用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到1.05g的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸酯。
在-40℃下使1.05g(3.3mmol)的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基]-2-氧代丙酸酯和0.74ml(5mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在7ml的THF中與62mg四甲基氟化銨混合。在-25℃下攪拌2小時，然后添加另外0.35ml(2.4mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和62mg四甲基氟化銨。另外2小時后，添加1ml的2N鹽酸，并將反應混合物添加至水中。其用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯10％-40％)，得到800mg黃色油狀的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)-丙酸酯。該油狀物在0℃下在40ml二乙基醚中與150g(4mmol)氫化鋁鋰混合并在室溫下再攪拌2.5小時。在0℃下向該反應物小心地添加20ml的飽和氯化銨溶液，并劇烈攪拌15分鐘。其用二乙基醚萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯10％-15％)，得到630g的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-(三氟甲基)-丙烷-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44-1.87(m，10H)，2.19-2.38(m，4H)，3.15-3.42(br，2H)，3.96(s，3H)，6.9(ddd，1H)，7.01(d，1H)，7.16(ddd，1H).
向700mg(2mmol)二醇在20ml二氯甲烷和7.8ml的DMSO中的溶液內(nèi)添加1.6ml(11mmol)三乙胺，然后在10分鐘的時間內(nèi)分批地添加1.4g(70mmol)吡啶SO3復合物。攪拌3小時，然后添加飽和氯化銨溶液。該混合物再攪拌15分鐘，發(fā)生相分離，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并定量地得到所希望的醛。
cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.85(m，8H)，2.00(d，1H)，2.44(ddd，1H)，2.64(ddd，1H)，2.91(s，3H)，2.92(d，1H)，4.00(s，3H)，4.96(d，1H)，5.41(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.04(dd，1H)，7.47(dd，1H)，9.34(s，1H).
實施例185cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.22-1.85(m，8H)，2.03(d，1H)，2.82(ddd，1H)，2.85(s，3H)，2.91(d，1H)，3.05(ddd，1H)，5.22(s，1H)，680-6.95(m，3H)，7.56(dd，1H)，9.65(s，1H).
實施例186cis-7‘-氟-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.90(m，10H)，2.17(d，1H)，2.34(d，1H)，2.80(s，3H)，3.56(s，3H)，4.59(d，1H)，5.33(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.10(dd，1H)，7.17(dd，1H)，9.03(s，1H).
實施例187cis-5-{7‘-氟-3‘，4‘-二氫-3‘-羥基-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.90(m，8H)，2.09(d，1H)，2.41(ddd，1H)，2.60(ddd，1H)，2.90(d，1H)，3.99(s，3H)，4.85(s，1H)，5.00(d，1H)，5.67(d，1H)，6.48-6.55(m，3H)，6.83(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.31(t，1H)，8.22(d，1H)，9.79(s，1H).
實施例188cis-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.18(s，2H)，2.79(s，3H)，5.42(s，1H)，6.76-6.82(m，3H)，7.15(d，1H)，9.54(s，1H).
實施例189cis-6-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.18(s，2H)，2.82(s，3H)，5.40(s，1H)，6.84(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.79(t，1H)，9.62(s，1H).
實施例190cis-5-{7‘-氯-3，4‘-二氫-3‘，8‘-二羥基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基]-氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.25-1.90(m，8H)，2.02(d，1H)，2.80(ddd，1H)，2.91(d，1H)，3.05(ddd，1H)，5.12(d，1H)，5.51(d，1H)，6.59(d，1H)，6.69(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.986(dd，1H)，7.37(t，1H)，8.23(d，1H).
實施例191cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛在-40℃下使1.0g(3.54mmol)的乙基-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-4-甲基-戊酸酯和0.98g(5.1mmol)的(五氟乙基)-三甲基硅烷在7ml的THF中與65mg(0.7mmol)四甲基氟化銨混合。將該反應混合物加熱至-25℃并在該溫度下攪拌。4.5小時后，添加1ml的2N鹽酸，然后將該反應混合物添加至水中。其用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。得到1.65g作為粗產(chǎn)物的乙基-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊酸酯。在0℃下使該酯在80ml二乙基醚中與300mg(8mmol)氫化鋁鋰混合，并在室溫下再攪拌3.5小時。于0℃下向該反應物中小心地添加少量的水，并再劇烈攪拌15分鐘。由Cellite過濾，而沉淀物用乙酸乙酯重新徹底洗滌。濾液用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯10％-15％)，得到800mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(五氟乙基)戊烷-1，2-二醇。向800mg(2.2mmol)二醇在25ml二氯甲烷和8.9ml的DMSO中的溶液內(nèi)添加1.8ml(13mmol)三乙胺，然后在10分鐘的時間內(nèi)分批地添加1.6g(10mmol)吡啶SO3復合物。攪拌2.5小時，然后添加飽和氯化銨溶液。再攪拌該混合物15分鐘，發(fā)生相分離，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并定量地得到所希望的醛。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.46(s，3H)，2.35(d，1H)，3.28(d，1H)，3.60(s，1H)，4.02(s，3H)，6.86(dd，1H)，6.91(ddd，1H)，7.01(ddd，1H)，9.14(s，1H).
cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.55(s，3H)，1.69(s，3H)，2.13(d，1H)，2.20(d，1H)，2.92(s，3H)，3.97(s，3H)，5.08(d，1H)，5.41(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.33(s，1H).
實施例192cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.55(s，3H)，1.68(s，3H)，2.14(d，1H)，2.21(d，1H)，2.84(s，3H)，3.97(s，3H)，5.39(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.03(dd，1H)，9.59(s，1H).
實施例193cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-6-氟-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(d，1H)，2.22(d，1H)，2.91(s，3H)，5.00(d，1H)，5.61(br，1H)，5.71(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.92(dd，1H)，9.24(s，1H).
實施例194cis-5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.54(s，3H)，1.69(s，3H)，2.07(d，1H)，2.17(d，1H)，3.97(s，3H)，4.58(br，1H)，5.10(d，1H)，5.45(d，1H)，6.52-6.56(m，3H)，6.83(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.34(t，1H)，8.12(d，1H)，10.11(s，1H).
實施例195cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(d，1H)，2.23(d，1H)，2.92(s，3H)，5.08(d，1H)，5.38(d，1H)，5.64(br，1H)，6.70(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.33(s，1H).
實施例196cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7‘-氟-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸酯在0℃下于40分鐘的時間內(nèi)將396ml的0.5M(198mmol)二-(三甲基甲硅烷基)-酰胺鉀甲苯溶液滴加至26g(180mmol)的2，6-二氟茴香醚和14.6ml(198mmol)環(huán)丙基氰在500ml甲苯中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌18小時并與水和1M硫酸混合，同時用冰進行冷卻。分離有機相，而含水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。其用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯10％-20％)，得到12.7g的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基腈。在-78℃下使12.7g(66.1mmol)所述腈在甲苯中緩慢地與82.7ml(99.2mmol)的二異丁基氫化鋁溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下3小時后，滴加11.1ml異丙醇。使其加熱至-5℃，然后添加150ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀釋后，劇烈攪拌，分離有機相，而含水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。其用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。得到11.8g黃色油狀的醛。16.3g(60.7mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在60ml四氫呋喃中的溶液在冰冷卻下于20分鐘的時間內(nèi)與33.4ml(66.8mmol)的2M二異丙基酰胺鋰在四氫呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，然后在0℃下攪拌30分鐘。在30分鐘內(nèi)，于0℃下滴加11.8g(60.7mmol)的I在61ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下20小時后，添加冰水，并用醚和乙酸乙酯萃取數(shù)次。用飽和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用170ml的2M氫氧化鈉溶液在170ml乙醇中室溫下皂化15小時。得到13.9g的酸，其在90℃下與87ml的2N硫酸攪拌16小時。冷卻后，用碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性，用醚洗滌并用鹽酸進行酸化。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并除去溶劑后，得到10.2g粗產(chǎn)物酮基酸。10.2g(40.6mmol)的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸和4.5ml(85.3mmol)的硫酸(96％)在200ml乙醇中回流1小時。該反應物真空蒸發(fā)濃縮，殘留物添加至冰水中并用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)為堿性。其用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到9.6g的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(m，4H)，1.29(t，3H)，3.09(s，2H)，3.99(d，3H)，4.20(q，2H)，6.87(ddd，1H)，6.95(ddd，1H)，7.07(d，1H)，9.26.
3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛在0℃下使9.6g(34.3mmol)的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸酯和34.5ml(233mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在343ml的DMF中與46.9g碳酸銫混合。在0℃下攪拌2小時，然后將該反應溶液添加至水中。其用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯10％-40％)，得到10.4g黃色油狀的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)-丙酸酯。在0℃下使該油狀物在297ml二乙基醚中與2.25g(59.4mmol)氫化鋁鋰混合并在室溫下再攪拌1小時。在0℃下小心地將20ml的飽和氯化銨溶液添加至該反應物中，并再劇烈攪拌15分鐘。其用二乙基醚萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯10％-50％)，得到5.6g的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-(三氟甲基)-丙烷-1，2-二醇。向5.6g(18.1mmol)二醇在100ml二氯甲烷和61ml的DMSO中的溶液內(nèi)添加12.4ml(89mmol)三乙胺，然后在10分鐘的時間內(nèi)分批添加11g(70mmol)吡啶/SO3復合物。攪拌3小時，并添加飽和氯化銨溶液。該混合物再攪拌15分鐘，發(fā)生相分離，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并在硅膠上色譜純制后(己烷/乙酸乙酯，0-50％)，得到5.9g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.68-0.76(m，2H)，0.90-1.02(m，2H)，2.03(d，1H)，2.91(d，1H)，3.85(s，1H)，4.03(s，3H)，6.80(d，1H)，6.87(ddd，1H)，6.98(dd，1H)，9.26(s，1H).
cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7‘-氟-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.83(ddd，1H)，0.99(ddd，1H)，1.42(ddd，1H)，1.89(ddd，1H)，2.01(d，1H)，2.15(d，1H)，2.84(s，3H)，3.85(s，3H)，5.19(s，1H)，6.65(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.04(dd，1H)，9.63(s，1H).
實施例197cis-7‘-氟-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-4‘-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.82(ddd，1H)，1.00(ddd，1H)，1.54(ddd，1H)，1.86(ddd，1H)，1.91(d，1H)，2.32(d，1H)，2.84(s，3H)，3.87(s，3H)，5.08(d，1H)，5.78(d，1H)，6.67(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.05(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.70(t，1H)，9.36(s，1H).
實施例198cis-7‘-氟-3‘，4‘-二氫-4‘-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.67(ddd，1H)，0.90(ddd，1H)，1.77(ddd，1H)，1.93(d，1H)，2.12(ddd，1H)，2.21(d，1H)，2.81(s，3H)，5.28(s，1H)，6.75-6.88(m，3H)，7.18(d，1H)，7.78(t，1H)，9.65(s，1H).
實施例199cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7‘-氟-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.71(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.81(d，1H)，1.83-2.00(m，2H)，2.39(d，1H)，2.87(s，3H)，4.98(d，1H)，5.75(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.78-6.89(m，2H)，9.28(s，1H).
實施例200cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-氟-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.53(s，3H)，1.65(s，3H)，2.17(s，2H)，2.84(s，3H)，3.85(s，3H)，5.32(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.07(d，1H)，9.61(s，1H).
實施例201cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.54(s，3H)，1.66(s，3H)，2.16(s，2H)，2.84(s，3H)，3.98(s，3H)，5.29(s，1H)，6.78(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.94(dd，1H)，9.60(s，1H).
實施例202cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.71(ddd，1H)，0.93(ddd，1H)，1.79(d，1H)，1.90-2.06(m，2H)，2.39(d，1H)，2.91(s，3H)，3.80(br，1H)，5.05(d，1H)，5.39(d，1H)，5.48(br，1H)，6.65(dd，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.46(dd，1H)，9.35(s，1H).
實施例203cis-7‘-氟-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.20-2.10(m，10H)，2.10(d，1H)，2.47(d，1H)，2.68(s，3H)，4.66(d，1H)，5.33(d，1H)，6.91(d，2H)，7.03(dd，1H)，7.10(dd，1H)，9.01(s，1H).
實施例204cis-6-氯-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.56(s，3H)，1.69(s，3H)，2.16(s，2H)，2.72(s，3H)，3.97(s，3H)，5.25(s，1H)，6.82(d，1H)，7.11(d，1H)，7.20(d，1H)，7.32(d，1H)，7.36(d，1H)，7.55(t，1H)，8.45(d，1H).
實施例205cis-6-氯-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.73(s，3H)，2.12(d，1H)，2.18(d，1H)，2.72(s，3H)，5.23(s，1H)，6.82(d，1H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(d，1H)，7.55(t，1H)，8.45(d，1H).
實施例206cis-1-[(2-甲基-1-喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇-N-氧化物1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.19(s，2H)，2.76(s，3H)，5.35(s，1H)，7.00(dd，1H)，7.12(t，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.71(t，1H)，7.96(d，1H)，8.29(d，1H).
實施例207cis-6-氯-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇N-氧化物將75mg的70％間氯過苯甲酸添加至84mg(0.19mmol)的cis-6-氯-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇在8ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，然后攪拌該溶液2小時。添加50mg碳酸氫鈉固體，并在30分鐘后將其傾倒在水中。其用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯0-100％)，得到58mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.73(s，3H)，2.13(d，1H)，2.18(d，1H)，2.75(s，3H)，5.30(s，1H)，6.85(d，1H)，7.01(d，1H)，7.13(d，1H)，7.48(d，1H)，7.70(t，1H)，7.96(d，1H)，8.27(d，1H).
實施例208cis-6-[(2-甲基-喹啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-萘并[1，2-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-7-醇N-氧化物1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.49(s，3H)，1.58(s，3H)，2.06(d，1H)，2.20(d，1H)，2.61(s，3H)，5.08(d，1H)，5.62(d，1H)，5.99(s，2H)，6.64(d，1H)，6.83(d，1H)，6.85(d，1H)，7.13(d，1H)，7.55(t，1H)，7.96(d，1H)，8.03(d，1H).
實施例209cis-7‘-氟-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.66(ddd，1H)，0.89(ddd，1H)，1.86(ddd，1H)，1.93(d，1H)，2.10(ddd，1H)，2.22(d，2H)，2.78(s，3H)，5.26(s，1H)，6.67(dd，1H)，6.75-6.82(m，2H)，6.87(dd，1H)，9.58(s，1H).
實施例210cis-5-{7‘-氟-3‘，4‘-二氫-3‘，8‘-二羥基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基]-氨基}-喹啉-2(1H)-酮1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.66(ddd，1H)，0.90(ddd，1H)，1.71(ddd，1H)，1.88(d，1H)，2.09(ddd，1H)，2.20(d，2H)，5.15(s，1H)，6.51-6.54(m，2H)，6.70(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.85(dd，1H)，7.36(t，1H)，8.25(d，1H).
實施例211cis-7‘-氯-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.70(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.70(ddd，1H)，1.77(d，1H)，2.08(ddd，1H)，2.44(d，1H)，2.82(s，3H)，5.06(d，1H)5.77(s，1H)，5.88(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.13(d，1H)，9.23(s，1H).
實施例212cis-7‘-氯-3‘，4‘-二氫-4‘-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.68(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.69(ddd，1H)，1.91(d，1H)，2.11(ddd，1H)，2.22(d，1H)，2.72(s，3H)，5.20(s，1H)，6.70(d，1H)，6.78-6.85(m，2H)，7.30(d，1H)，7.36(d，1H)，7.53(t，1H)，8.47(d，1H).
實施例213cis-7‘-氯-3‘，4‘-二氫-4‘-[(2-甲基-喹啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇N-氧化物1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.67(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.74(ddd，1H)，1.91(d，1H)，2.10(ddd，1H)，2.23(d，1H)，2.75(s，3H)，5.25(s，1H)，6.78(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.49(d，1H)，7.69(t，1H)，7.95(d，1H)，8.30(d，1H).
實施例214cis-7‘-氯-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.20-1.85(m，8H)，2.05(d，1H)，2.44(ddd，1H)，2.63(ddd，1H)，2.82(s，3H)，2.97(d，1H)，4.00(s，3H)，4.95(d，1H)，5.92(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.22(d，1H)，9.16(s，1H).
實施例215cis-7‘-氯-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.85(m，8H)，1.86(d，1H)，2.79(ddd，1H)，2.82(s，3H)，2.93(ddd，1H)，2.97(d，1H)，4.95(d，1H)，5.85(d，1H)，6.14(s，1H)，6.48(dd，1H)，6.89-6.93(m，2H)，7.19(d，1H)，9.19(s，1H).
實施例216cis-7‘-氯-3‘，4‘-二氫-4‘-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘-3‘，8‘-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.69(ddd，1H)，0.92(ddd，1H)，1.71(ddd，1H)，1.95(d，1H)，2.13(ddd，1H)，2.20(d，1H)，2.81(s，3H)，5.29(s，1H)，6.85(d，2H)，7.10(d，1H)，7.19(d，1H)，7.78(t，1H)，9.65(d，1H).
實施例217(-)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8，-四氫-萘-1，6-二醇以及(+)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8，-四氫-萘-1，6-二醇(-)-6-氯-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇以及(+)-6-氯-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在手性柱(Chiralpak AD 20μ，洗脫劑己烷/乙醇)上，在醚階段中將根據(jù)上述實施例中描述的方法制備的外消旋化合物(324.2mg)分離為對映體。得到122.8mg的(-)-對映體和147.1mg的(+)-對映體。
(-)-對映體[α]D＝-0.8(c＝1，MeOH)(+)-對映體[α]D＝+1.0(c＝1，MeOH)(-)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8，-四氫-萘-1，6-二醇以及(+)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8，-四氫-萘-1，6-二醇通過用BBr3進行醚斷裂，由115.8mg的(-)-對映體醚得到24mg(21.4％)的酚。
通過用BBr3進行醚斷裂，由141.2mg的(+)-對映體醚得到91.5mg(66.9％)的酚。
實施例2185-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛類似于實施例7，使687mg的乙基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯(WO00/32584)與1g的(五氟乙基)三甲基硅烷和0.5ml的(四丁基氟化銨溶液(1M THF溶液))在18ml THF中反應，形成乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)-戊酸酯。450mg所得的酯在12ml二乙基醚中于0℃下分批地與66mg氫化鋁鋰混合。攪拌后11小時，將其添加至飽和碳酸氫鈉溶液中并通過硅藻土進行過濾。發(fā)生相分離，并且含水相用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。得到420mg黃色油狀的二醇。用0.11ml草酰氯、0.21ml的DMSO和1ml三乙胺將400mg所述二醇氧化為相應的醛。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進行色譜純制后(己烷/乙酸乙酯0-＞5％)，得到268mg黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(d，1H)，3.46(d，1H)，3.88(s，3H)，6.77-6.95(m，2H)，7.11(dd，1H)，7.13-7.28(m，1H)，8.95(s，1H)5-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例10，由180mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛和83mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過70mg所述亞胺與58mg三氯化鋁在1.5ml二氯甲烷中反應，得到7mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.09(d，1H)，2.15(d，1H)，3.85(s，3H)，5.27(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.70(d，1H)，6.92(d，2H)，7.11(dd，1H)，7.38(t，1H)，8.23(d，1H)實施例2195-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-6-甲基喹啉-2(1H)-酮5-氨基-6-甲基喹啉-2(1H)-酮
在0℃下將4.12g的2-氯-6-甲基喹啉(J.Med.Chem.1992，pp.2761-2768)添加至由15ml的100％硝酸和2ml的96％硫酸組成的混合物中。在0℃下4小時后，將其添加至水中，并過濾出產(chǎn)物。得到4.66g米黃色固體的2-氯-6-甲基-5-硝基喹啉。后者在46ml冰乙酸和26ml的水中于100℃下反應80小時。從該反應溶液中過濾出由此得到的6-甲基-5-硝基喹啉-2(1H)-酮。在常壓下，使3.45g所得的產(chǎn)物在披鈀炭存在下在甲醇中與氫氣反應，形成苯胺。得到2.89g標題化合物，其為米黃色固體。
1H-NMR(DMSO)δ＝2.08(s，3H)，5.56(s，2H)，6.25(d，1H)，6.42(d，1H)，7.06(d，1H＝，8.18(d，1H)，11.32(s，1H)5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-6-甲基喹啉-2(1H)-酮類似于實施例10，由500mg的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和300mg的5-氨基-6-甲基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過80mg所述亞胺與2.5ml四氯化鈦溶液(1M二氯甲烷溶液)在4.3ml二氯甲烷中反應，得到10mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，1.87(d，1H)，2.12(d，1H)，2.38(s，3H)，3.88(s，3H)，4.87(d，1H)，5.85(d，1H)，5.96(d，1H)，6.62(d，1H)，6.81(d，1H)，7.11(d，1H)，7.44(d，1H)，8.42(s，1H)，11.57(s，1H)實施例2205-{[2，5-二羥基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例3，由74mg實施例41的化合物起始，用0.48ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下得到19mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.53(s，3H)，1.65(s，3H)，2.01(d，1H)，2.10(s，3H)，2.12(d，1H)，5.10(s，1H)，6.47-6.56(m，2H)，6.58-6.65(m，2H)，6.69(d，1H)，7.39(t，1H)，8.22(d，1H)實施例2215-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]-氨基}-喹啉-2(1H)-酮
4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛類似于4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)-戊醛的合成，使1.7g的乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯(實施例41)與1.4g的(五氟乙基)三甲基硅烷反應，隨后用344mg氫化鋁鋰還原，并最終在Swern條件下氧化，由此得到1.05g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36(s，3H)，1.42(s，3H)，2.23(d，1H)，2.32(s，3H)，3.48(d，1H)，3.64(s，1H)，3.87(s，3H)，6.67(s，1H)，6.71(d，1H)，6.97(d，1H)，8.93(s，1H)5-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例10，由200mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛和93mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過80mg所述亞胺與1.6ml四氯化鈦溶液(1M二氯甲烷溶液)在5ml二氯甲烷中反應，得到2mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.05(d，1H)，2.12d，1H)，2.16(s，3H)，3.83(s，3H)，5.21(s，1H)，6.52(d，1H)，6.62(d，1H)，6.71(d，1H)，6.75(s，2H)，7.40(t，1H)，8.23(d，1H)實施例2225-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮乙基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯類似于實施例7，通過30g的3-甲基水楊酸和60ml碘甲烷與125g碳酸鉀在640ml的DMF中反應，得到甲基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸酯。使該酯與129ml的甲基氯化鎂(3M THF溶液)在435ml的THF中反應，形成1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基乙醇。在0℃下，使20.8g所得的產(chǎn)物和27.1g的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在410ml二氯甲烷中與10.4ml四氯化錫反應，形成12.63g標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(t，3H)，1.48(s，6H)，2.29(s，3H)，3.37(s，2H)，3.76(s，3H)，4.14(q，2H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.13(d，1H)4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于實施例7，使14.68g的乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯與21.6ml的(三氟甲基)三甲基硅烷和9.7ml四丁基氟化銨溶液(1M THF溶液)在195ml的THF中反應，形成13.73g的乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酯。該產(chǎn)物用2.84g氫化鋁鋰在560ml二乙基醚中還原為11.62g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇。類似于實施例7在Swern條件下用3.8ml草酰氯、7.1ml的DMSO和26.5ml三乙胺氧化該二醇，得到5.91g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，3H)，1.48(s，3H)，2.22(d，1H)，3.36(d，1H)，3.83(s，3H)，6.90-7.12(m，3H)，8.93(s，1H)5-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例10，由600mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和315mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過370mg所述亞胺與8.3ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)在20ml二氯甲烷中反應，得到12mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.52(s，3H)，1.67(s，3H)，2.10(s，2H)，2.30(s，3H)，3.79(s，3H)，5.16(s，1H)，6.51(d，1H)，6.61(d，1H)，6.70(d，1H)，7.00(s，2H)，7.38(t，1H)，8.21(d，1H)實施例223和2244-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮和4-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮類似于實施例10，由600mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和308mg的4-氨基2-苯并[c]呋喃酮起始，制備相應的亞胺。通過640mg所述亞胺與7.7ml的三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液)反應，得到165mg的4-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮作為部分1以及115mg的4-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮作為部分2。
部分11H-NMR(CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.49(s，3H)，2.03(d，1H)，2.13(d，1H)，3.17(d，1H)，3.32(s，1H)，3.90(s，3H)，5.01(d，1H)，5.11-5.24(m，2H)，6.66(d，1H)，7.03(d，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.39-7.50(m，2H)部分21H-NMR(CD3OD)δ＝1.55(s，3H)，1.67(s，3H)，2.04(d，1H)，2.12(d，1H)，5.15(s，1H)，5.21(d，1H)，5.32(d，1H)，6.70(d，1H)，6.84(d，1H)，6.96(t，1H)，7.07(d，1H)，7.18(d，1H)，7.42(t，1H)實施例225和226(-)-4-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮以及(+)-4-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮分離(+/-)-4-{[4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮用己烷/乙醇(95∶5，vvv)在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICELCompany)上色譜分離該對映體混合物。由此得到(-)-對映體MS(EI)M+＝421，[α]D-79.3°(c＝0.9，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝421實施例227和228(-)-4-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮以及(+)-4-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮分離(+/-)-4-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICELCompany)上色譜分離該對映體混合物。由此得到(-)-對映體MS(EI)M+＝407，[α]D-66.0°°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝407
實施例2295-{[5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由500mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和288mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，90mg所述亞胺與0.4ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)在5ml二氯甲烷中反應，并得到25mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.42(s，3H)，1.57(s，3H)，1.95(d，1H)，2.05(d，1H)，2.14(s，3H)，3.70(s，3H)，3.80(s，3H)，5.38(d，1H)，5.98(s，1H)，6.57(d，1H)，6.66(s，1H)，6.80(s，1H)，7.25(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)實施例230和231(-)-5-{[5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮以及(+)-5-{[5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮分離(+/-)-5-{[5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮用乙醇作為洗脫劑在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上色譜分離該對映體混合物。由此得到(-)-對映體MS(EI)M+＝461以及(+)-對映體MS(EI)M+＝461，[α]D+4.9°°(c＝0.7，CHCl3)實施例2325-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由1.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和542mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，840mg所述亞胺與43.6ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)在40ml二氯甲烷中反應，并得到114mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.47(s，3H)，1.61(s，3H)，2.00(d，1H)，2.14(d，1H)，3.71(s，3H)，3.88(s，3H)，5.46(d，1H)，6.17(s，1H)，6.61(d，1H)，7.00(d，1H)，7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(t，1H)，8.64(s，1H)實施例233和234(-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮以及(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮分離(+/-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICELCompany)上色譜分離該對映體混合物。由此得到(-)-對映體MS(EI)M+＝481/483以及(+)-對映體MS(EI)M+＝481/483，[α]D+10.6°°(c＝0.8，CHCl3)實施例2355-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例3，通過20mg的5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮與0.13ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下反應，得到19mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.52(s，3H)，1.65(s，3H)，2.00(d，1H)，2.11(d，1H)，3.70(s，3H)，5.42(d，1H)，6.07(s，1H)，6.58(d，1H)，6.74(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)，9.09(s，1H)實施例236(-)-5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例3，通過26mg的(-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮與0.5ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在0.25ml二氯甲烷中于40℃下反應，得到23mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.52(s，3H)，1.65(s，3H)，2.00(d，1H)，2.11(d，1H)，3.70(s，3H)，5.42(d，1H)，6.07(s，1H)，6.58(d，1H)，6.74(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)，9.09(s，1H)實施例237(+)-5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例3，通過20mg的(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮與0.4ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在0.25ml二氯甲烷中于40℃下反應，得到12mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.52(s，3H)，1.65(s，3H)，2.00(d，1H)，2.11(d，1H)，3.70(s，3H)，5.42(d，1H)，6.07(s，1H)，6.58(d，1H)，6.74(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)，9.09(s，1H)實施例238(+)-5-{[2，5-二羥基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例3，通過20mg的5-{[5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮與0.13ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下反應，得到19mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.46(s，3H)，1.60(s，3H)，1.94(d，1H)，2.01(d，1H)，2.06(s，3H)，3.70(s，3H)，5.35(d，1H)，5.92(s，1H)，6.51(s，1H)，6.53-6.63(m，2H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1H)，7.57(t，1H)，8.63(s，1H)，9.31(s，1H)實施例2395-{[5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-4，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由600mg的4-(3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和316mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，460mg所述亞胺與5.2ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)在23ml二氯甲烷中反應，并得到36mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，1.96(d，1H)，2.10(d，1H)，2.24(s，3H)，3.70(s，3H)，3.72(s，3H)，5.40(d，1H)，6.03(s，1H)，6.57(d，1H)，6.87(d，1H)，7.03(d，1H)，7.25(d，1H)，7.46(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)實施例2405-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由1.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和494mg的5-氨基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，775mg所述亞胺與24.9ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)在46ml二氯甲烷中反應，并得到483mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.47(s，3H)，1.61(s，3H)，1.99(d，1H)，2.13(d，1H)，3.88(s，3H)，5.45(d，1H)，6.17(s，1H)，6.57(d，1H)，7.00(d，1H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.46(d，1H)，7.57(t，1H)，8.61(s，1H)，12.56(s，1H)實施例241和242(-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮以及(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮分離(+/-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICELCompany)上色譜分離該對映體混合物。由此得到(-)-對映體閃點＝267-270℃以及(+)-對映體閃點＝263-265℃，[α]D+6.5°°(c＝1.2，CHCl3)
實施例2435-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例3，通過20mg的5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮與0.13ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下反應，得到19mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.43(s，1H)，1.56(s，3H)，1.91(d，1H)，2.01(d，1H)，5.33(d，1H)，6.00(s，1H)，6.44(d，1H)，6.65(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.49(t，1H)，8.52(s，1H)，9.02(s，1H)，12.46(s，1H)實施例244(-)-5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例3，通過100mg的(-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮與2.1ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在1ml二氯甲烷中于40℃下反應，得到94mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.43(s，1H)，1.56(s，3H)，1.91(d，1H)，2.01(d，1H)，5.33(d，1H)，6.00(s，1H)，6.44(d，1H)，6.65(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.49(t，1H)，8.52(s，1H)，9.02(s，1H)，12.46(s，1H)實施例245(+)-5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例3，通過100mg的(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮與2.1ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在1ml二氯甲烷中于40℃下反應，得到82mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.43(s，1H)，1.56(s，3H)，1.91(d，1H)，2.01(d，1H)，5.33(d，1H)，6.00(s，1H)，6.44(d，1H)，6.65(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.49(t，1H)，8.52(s，1H)，9.02(s，1H)，12.46(s，1H)
實施例2465-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由500mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和287mg的5-氨基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，320mg所述亞胺與7.2ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)在20ml二氯甲烷中反應，并得到80mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.43(s，1H)，1.57(s，3H)，1.95(d，1H)，2.06(d，1H)，2.15(s，3H)，3.80(s，3H)，5.38(d，1H)，5.99(s，1H)，6.53(d，1H)，6.66(s，1H)，6.79(s，1H)，7.25(d，1H)，7.44(d，1H)，7.57(t，1H)，8.61(s，1H)，12.54(s，1H)實施例247和248(-)-5-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮以及(+)-5-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮分離(+/-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羥基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮用乙醇作為洗脫劑在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上色譜分離該對映體混合物。由此得到(-)-對映體MS(EI)M+＝447，[α]D-3.4°°(c＝0.7，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝447，[α]D+3.7°°(c＝1.1，CHCl3)實施例2495-{[2-羥基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由250mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛和118mg的5-氨基-2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，65mg所述亞胺與0.38ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)在6ml二氯甲烷中反應，并得到8mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.40(s，1H)，1.55(s，3H)，2.19(d，1H)，2.29(d，1H)，2.33(s，3H)，3.47(s，3H)，5.46(s，1H)，6.61(s，1H)，6.90(s，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.63-7.73(m，2H)，8.43(s，1H)實施例2505-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-8-氟-喹啉-2(1H)-酮5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮10g的2，5-二氟苯胺和6g吡啶在350ml二氯甲烷中于0℃下逐滴地與12.9g的肉桂酰氯混合，并在0℃下攪拌至轉化完全。將該反應物添加至2N鹽酸中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。所得固體與11.1g氯化鋁混合并加熱8小時至150℃。在硅膠上進行色譜純制后，得到2.9g的5，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。后者在100ml的乙二醇中在780mg氧化銅(II)存在下于200℃在氨氣氛和60bar下反應20小時。在硅膠上進行色譜純制后，在此情況下，得到5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮作為部分A以及2，5-二氨基-8-氟喹啉作為部分B。
部分A1H-NMR(DMSO)δ＝5.73(s，2H)，6.28(dd，1H)，6.35(d，1H)，7.07(dd，1H)，8.08(dd，1H)，11.31(s，1H).
部分B1H-NMR(DMSO)δ＝5.36(s，2H)，6.23(dd，1H)，6.47(s，2H)，6.63(d，1H)，6.96(dd，1H)，8.07(dd，1H).
5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-8-氟-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例10，由250g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和137mg的5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。類似于實施例3，通過所形成的亞胺與1.4ml四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液)反應，得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.53(s，3H)，1.67(s，3H)，2.22(s，2H)，3.96(s，3H)，5.14(s，1H)，6.51-6.61(m，2H)，7.09(d，1H)，7.20(d，1H)，7.24(dd，1H)，8.21(dd，1H).
實施例2512-氨基-5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-8-氟-喹啉類似于實施例10，由250g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和137mg的2，5-二氨基-8-氟喹啉起始，制備相應的亞胺。類似于實施例3，通過所形成的亞胺與1.0ml四氯化鈦溶液(1M二氯甲烷溶液)反應，得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.54(s，3H)，1.67(s，3H)，2.20(s，2H)，3.94(s，3H)，5.11(s，1H)，6.43(dd，1H)，6.81(d，1H)，7.11(d，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，8.18(dd，1H).
實施例252和2535-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-8-氟-喹啉-2(1H)-酮以及2-氨基-5-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羥基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-8-氟-喹啉類似于實施例10，通過237g的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛與137mg由5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2，5-二氨基-8-氟喹啉組成的混合物反應，得到相應亞胺的混合物。類似于實施例3，該亞胺混合物與2.5ml四氯化鈦溶液(1M二氯甲烷溶液)反應，在硅膠上進行色譜純制后得到兩個標題化合物。
部分A1H-NMR(CD3OD)δ＝1.53(s，3H)，1.65(s，3H)，2.08(d，1H)，2.23(d，1H)，3.95(d，3H)，5.11(s，1H)，6.50-6.61(m，2H)，6.98(dd，1H)，7.06(dd，1H)，7.23(dd，1H)，8.22(dd，1H).
部分B1H-NMR(CD3OD)δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.08(d，1H)，2.15(d，1H)，3.95(d，1H)，5.09(s，1H)，6.40-6.57(m，2H)，6.82(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.02-7.20(m，2H)，8.18(t，1H).
實施例2545-{[7-氟-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丁烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛類似于實施例3中4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛的合成，由2，6-二氟茴香醚和環(huán)丁烷甲腈起始，得到3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.75-1.90(m，1H)，2.10-2.40(m，3H)，2.46-2.57(m，2H)，2.83(d，1H)，3.00(d，1H)，3.94(d，3H)，6.75(dt，1H)，6.83-7.02(m，2H)，8.94(s，1H).
5-{[7-氟-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丁烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例10，由350g的3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)環(huán)丁基}-2-羥基-2-(三氟甲基)戊醛和200mg的5-氨基-喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。類似于實施例3，所述亞胺與1.6ml四氯化鈦溶液(1M二氯甲烷溶液)反應，并得到35mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝2.10-2.29(m，4H)，2.40-2.56(m，1H)，2.65-2.80(m，2H)，2.93-3.06(m，1H)，4.09(d，3H)，5.14(s，1H)，6.49(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(d，1H)，6.97(d，2H)，8.20(d，1H).
實施例2555-{[3，8-二羥基-7-氟-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丁烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例3，通過20mg的5-{[7-氟-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丁烷-1，1‘-萘-4-基)氨基]-喹啉-2(1H)-酮與0.22ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在室溫下反應，得到12mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.81-1.94(m，1H)，2.08-2.27(m，3H)，2.28-2.41(m，1H)，2.75(d，1H)，3.08(q，1H)，3.44(q，1H)，5.13(s，1H)，6.48(d，1H)，6.63(d，1H)，6.68(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.37(t，1H)，8.20(d，1H).
實施例2565-{[7-氟-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)戊烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛類似于實施例3中4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛的合成，由2，6-二氟茴香醚和環(huán)戊烷甲腈起始得到3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基-戊醛。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.15-2.26(m，8H)，2.33(d，1H)，3.11(d，1H)，3.57(s，1H)，3.98(d，3H)，6.82-6.93(m，2H)，6.94-7.05(m，1H)，8.98(s，1H).
5-{[7-氟-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)戊烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例10，由350g的3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)環(huán)丁基}-2-羥基-2-(三氟甲基)戊醛和190mg的5-氨基-喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。類似于實施例3，所述亞胺與5.25ml四氯化鈦溶液(1M二氯甲烷溶液)反應，并得到193mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.53-1.67(m，1H)，1.73-2.15(m，6H)，2.28-2.48(m，3H)，3.95(d，3H)，4.81(bs，1H)，5.06(d，1H)，5.55(d，1H)，6.47-6.58(m，3H)，6.82(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.32(t，1H)，8.18(d，1H).
實施例2575-{[3，8-二羥基-7-氟-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)戊烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮類似于實施例3，60mg的5-{[7-氟-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)戊烷-1，1‘-萘-4-基)氨基]-喹啉-2(1H)-酮與0.25ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在室溫下反應，得到17mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.45-1.57(m，1H)，1.72-1.88(m，2H)，1.90-2.12(m，3H)，2.18-2.43(m，3H)，2.70-2.85(m，1H)，5.18(s，1H)，6.51(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.87(dd，1H)，7.38(t，1H)，8.22(d，1H).
實施例2585-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮類似于實施例10，由1.0g的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和560mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，所形成的亞胺與10ml的三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液)反應，并得到45mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝1.47(s，3H)，1.59(s，3H)，1.97(d，1H)，2.07(d，1H)，3.70(s，3H)，5.41(s，1H)，6.11(s，1H)，6.41(dd，1H)，6.56(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.48(d，1H)，7.59(t，1H)，8.63(s，1H)，10.00(s，1H).
實施例259和260(-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮以及(+)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮分離(+/-)-5-{[2，5-二羥基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICELCompany)上該對映體混合物進行分離。由此得到(-)-對映體MS(EI)M+＝451，[α]D-34.6°°(c＝1.3，CHCl3)以及(+)-對映體MS(EI)M+＝451，[α]D+35.4°°(c＝1.3，CHCl3).
實施例261和2625-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體B以及5-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮，非對映體A類似于實施例10，由800mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和380mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮起始，制備相應的亞胺。如實施例3中所述，所形成的亞胺與9.4ml的三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液)反應，并得到37mg非對映體B的5-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮作為部分A以及11mg非對映體A的5-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮作為部分B。
部分A1H-NMR(CD3OD)δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，1.92(d，1H)，2.25(d，1H)，3.84(s，3H)，5.27(s，1H)，6.70(d，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.51(t，1H)，7.60(d，1H)，8.52(s，1H).
部分B1H-NMR(CD3OD)δ＝1.55(s，3H)，1.66(s，3H)，2.07(d，1H)，2.15(d，1H)，3.83(s，3H)，5.24(s，1H)，6.88(d，1H)，6.94(d，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.62-7.70(m，2H)，8.56(s，1H).
實施例2635-{[7-氯-3，8-二羥基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛9.57g(30.79mmol)的3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基]-2-氧代丙酸(該化合物按照類似于WO 98/54159中所述的方法由相應的起始材料制得)與191ml乙醇和3.4ml濃硫酸混合。回流5小時后，該反應物旋轉蒸發(fā)至干，而殘留物與500ml飽和碳酸氫鈉溶液混合。含水相用乙酸乙酯萃取3次，而合并的有機萃取液用鹽水洗滌。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到7.07g(67.8％)所希望的酯。
將7.07g(20.87mmol)的乙基-3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基]-2-氧代丙酸酯溶解在33ml四氫呋喃中并與3.56g(25.04mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加51.1mg四丁基氟化銨后，反應物攪拌過夜。反應混合物用甲基叔丁基醚稀釋，用水以及鹽水洗滌1次。在常規(guī)處理后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。5.71g(60.4％)經(jīng)分離的產(chǎn)物在70ml四氫呋喃中與3.98g(12.61mmol)四丁基氟化銨混合并在室溫下攪拌1小時。反應混合物與水混合后，用甲基-叔丁基醚萃取。在常規(guī)處理后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到2.63g(51.1％)所希望的化合物乙基-2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基丙酸酯。
將1.59g(3.89mmol)的上述酯溶解在14ml二乙基醚中并于0℃下分批地與110.7mg(2.92mmol)氫化鋁鋰混合。在0-5℃之間的溫度下攪拌2小時后，小心地滴加3.4ml飽和碳酸氫鈉溶液。其在室溫下劇烈攪拌10分鐘。用甲基叔丁基醚重復萃取含水相后，合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到750mg(52.8％)由2/3所希望的醛以及1/3所述酯組成的混合物。另外，還得到201.4mg的相應醇(受污染的)。
5-{2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)己基甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基-丙基iden氨基}-1H-喹啉-2-酮375mg(0.683mmol)在上一段中所述的醛(以及酯)在3.6ml二甲苯中與109.4mg(0.683mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮和388.3mg(1.366mmol)異丙醇鈦(IV)回流3小時。冷卻后，反應混合物與飽和氯化鈉溶液和乙酸乙酯混合。劇烈攪拌10分鐘后，將該混合物添加至Extrelut中并用100ml二氯甲烷洗脫。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。除145mg酯外，分離得到231.6mg(66.9％，相對于醛的含量)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15-2.18(9H)，2.38-2.65(2H)，2.96(1H)，3.93(3H)，4.61(1H)，6.40-6.60(2H)，6.62-6.81(2H)，7.08(1H)，7.29-7.59(3H)，8.07(1H)，12.28(1H).
5-{[7-氯-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮將151.6mg(0.299mmol)的上述亞胺溶解在2.8ml二氯甲烷中。在-15℃下滴加1.96ml(1.796mmol)四氯化鈦后，在該溫度下攪拌4小時。在0℃下，小心地添加飽和碳酸氫鈉溶液，并且反應混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到67.9mg(44.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.30-1.90(8H)，2.18(1H)，2.30-2.50(1H)，2.53-2.70(1H)，2.90(1H)，4.00(3H)，5.19(1H)，6.52(1H)，6.62(1H)，6.70(1H)，7.09(1H)，7.23(1H)，7.38(1H)，8.23(1H).
5-{[7-氯-3，8-二羥基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮65.9mg(0.13mmol)上一段中描述的環(huán)醚與2.6ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)混合并在室溫下攪拌3小時。在-5℃下，小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液，然后反應混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液通過硫酸鈉干燥，而旋轉蒸發(fā)溶劑后剩余的殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到51.3mg(80.1％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.15-1.87(8H)，2.01(1H)，2.40-2.90(3H，theDMSO signal lies in this range)，5.29(1H)，6.02(1H)，6.20(1H)，6.43(1H)，6.48-6.65(2H)，6.75(1H)，7.15-7.30(2H)，8.20(1H)，9.10(1H)，11.58(1H).
實施例2645-{[7-氯-3，8-二羥基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-異喹啉-1-酮5-{[7-氯-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-異喹啉-1-酮149.7mg(0.295mmol)所述亞胺(根據(jù)實施例263中描述的方法，使用相應的起始材料制備)用1.93ml(1.772mmol)四氯化鈦進行環(huán)化。按照常規(guī)處理并色譜純制后，得到34.9m(23.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.20-1.85(8H)，2.05-2.50(3H)，2.69(1H)，3.93(3H)，5.34(1H)，5.98(1H)，6.13(1H)，6.80(1H)，6.97(1H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.20-7.38(2H)，7.50(1H)，11.25(1H).
5-{[7-氯-3，8-二羥基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-異喹啉-1-酮如實施例263所述，26.8mg(0.053mmol)的上述醚進行醚斷裂。在按照常規(guī)方法進行反應并進行色譜分離后，得到13.5g(51.8％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.15-1.85(8H)，2.00(1H)，2.40-2.90(3H)，5.30(1H)，5.95(1H)，6.09(1H)，6.73(1H)，6.81(1H)，7.04(1H)，7.10-7.30(3H)，7.50(1H)，9.12(1H)，11.23(1H).
實施例2657‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇在-20℃下將1.61ml(1.488mmol)氯化鈦(IV)滴加至129.8mg(0.248mmol)相應亞胺在2.4ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。在-20℃至+5℃之間的溫度下攪拌1.5小時后，該反應物按照常規(guī)方法進行處理。在Flashmaster上進行色譜分離后，分離得到11.4mg(8.8％)所希望的化合物。
MS(CI)524(100％)實施例2665-{[7-氯-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丙基-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛15.12g(56.27mmol)的3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸(該化合物按照類似于WO 98/54159中所述的方法由相應的起始材料制得)與350ml乙醇和6.3ml濃硫酸混合。回流5小時后，該反應物旋轉蒸發(fā)至干，并使殘留物與700ml的飽和碳酸氫鈉溶液混合。含水相用乙酸乙酯萃取3次，而合并的有機萃取液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到12.36g(74％)所希望的酯。
將6.18g(20.83mmol)乙基-3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙酸酯溶解在33ml四氫呋喃中并與3.55g(24.99mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加51mg四丁基氟化銨后，反應物攪拌過夜。反應混合物用甲基叔丁基醚稀釋，用水以及鹽水洗滌1次。在常規(guī)處理后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。5.65g(66.4％)經(jīng)分離的產(chǎn)物在76ml四氫呋喃中與4.34g(13.75mmol)四丁基氟化銨混合并在室溫下攪拌1小時。反應混合物與水混合后，其用甲基叔丁基醚萃取。在常規(guī)處理后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到2.39g(47.4％)所希望的化合物乙基-2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基丙酸酯。
將0.850mg(2.32mmol)的上述酯溶解在8ml二乙基醚中，然后在0℃下分批地與66mg(1.74mmol)氫化鋁鋰混合。在0-5℃之間的溫度下攪拌2小時后，小心地滴加2.7ml飽和碳酸氫鈉溶液。在室溫下劇烈攪拌10分鐘。用甲基叔丁基醚重復萃取含水相后，合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到490mg(65.5％)由2/3所希望的醛以及1/3所述酯組成的混合物。
5-{2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-環(huán)丙基甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基-丙基iden氨基}-1H-喹啉-2-酮490mg(0.972mmol)上一段中所述的醛(作為與所述酯的混合物)在5.1ml二甲苯中與155.7mg(0.972mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮和552.6mg(1.944mmol)異丙醇鈦(IV)回流3小時。冷卻后，反應混合物與飽和氯化鈉溶液以及乙酸乙酯混合。劇烈攪拌10分鐘后，該混合物添加至Extrelut中并用200ml二氯甲烷洗脫。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。除93.9mg酯外，還分離得到312.8mg(69.2％，相對于醛的含量)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.63-0.75(1H)，0.79-0.90(1H)，1.04-1.19(2H)，2.10(1H)，3.10(1H)，4.00(3H)，4.73(1H)，6.74(1H)，6.64(1H)，6.75(1H)，6.88-7.02(2H)，7.29-7.43(2H)，7.70(1H)，8.10(1H)，12.32(1H).
5-{[7-氯-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮將232.8mg(0.501mmol)的上述亞胺溶解在4.7ml二氯甲烷中。在-20℃下滴加3.3ml(3.009mmol)四氯化鈦還，在該溫度下攪拌4小時。在0℃下，小心地添加飽和碳酸氫鈉溶液，并且反應混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到111.8mg(48％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78-1.15(3H)，1.78-2.09(3H)，3.75(3H)，5.06(1H)，6.10-6.30(3H)，6.45(1H)，6.60(1H)，6.98(1H)，7.20(1H)，7.30(1H)，8.23(1H)，11.60(1H).
實施例2675-{[7-氯-3，8-二羥基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-異喹啉-1-酮5-{[7-氯-3-羥基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-異喹啉-1-酮113.8mg(0.245mmol)所述亞胺(根據(jù)實施例263中描述的方法，使用相應的起始材料制備)在2.3ml二氯甲烷中用1.6ml(1.472mmol)四氯化鈦進行環(huán)化。按照常規(guī)處理并色譜純制后，得到36.8m(32.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.80-1.12(3H)，1.82-2.09(3H)，3.76(3H)，5.09(1H)，5.95(1H)，6.37(1H)，6.68(1H)，6.81(1H)，6.96(1H)，7.16-7.28(2H)，7.30(1H)，7.52(1H)，11.30(1H).
5-{[7-氯-3，8-二羥基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-螺(環(huán)丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-異喹啉-1-酮如實施例263所述，22.7mg(0.049mmol)的上述醚進行醚斷裂。在按照常規(guī)方法進行反應并進行色譜分離后，得到10.9mg(45.5％)所希望的酚。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.55-0.63(1H)，0.73-0.84(1H)，1.40-1.51(1H)，1.80(1H)，1.95-2.10(2H)，5.02(1H)，6.69(1H)，6.75(1H)，6.80(1H)，6.98(1H)，7.08(1H)，7.25(1H)，7.59(1H).
實施例2687‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇7‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇在-20℃下將1.64ml(1.512mmol)氯化鈦(IV)滴加至121.3mg(0.252mmol)相應亞胺在2.4ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。在-20℃至+5℃之間的溫度下攪拌1.5小時后，該反應物按照常規(guī)方法進行處理。在Flashmaster上進行色譜分離后，分離得到7.4mg(6.1％)所希望的化合物(略有污染)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.84-1.10(3H)，1.92-2.13(3H)，2.82(3H)，3.79(3H)，4.90(1H)，5.65(1H)，6.34(1H)，7.00(1H)，7.16(1H)，7.37(1H)，9.35(1H).
7‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氫-3‘-(三氟甲基)螺[環(huán)丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇在0℃下使40mg(0.083mmol)相應的亞胺與1.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合。在此溫度下攪拌3/4小時后，小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液，然后反應混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到15mg(38.6％)所希望的酚。
MS(CI)468(100％)
實施例269[6-羥基-1-甲氧基-8，8-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-乙腈甲基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸酯(RS 2690 F2)將199.9g(1.45mol)碳酸鉀引入至1.51二甲基甲酰胺中。在室溫下，滴加100g(657.29mmol)的2-羥基-3-甲基苯甲酸在250ml二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌30分鐘后，滴加90ml碘甲烷，并攪拌過反應物夜。將反應混合物添加至冰水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次。有機相用水和鹽水洗滌。干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到70.21g(59.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.32(3H)，3.85(3H)，3.93(3H)，7.07(1H)，7.35(1H)，7.65(1H).
2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇將70.21g(389.64mmol)甲基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸酯在640ml四氫呋喃中的溶液滴加至311.7ml甲基溴化鎂在二乙基醚中的溶液(3M)內(nèi)。在此情況下，反應混合物加熱至約48℃。該反應物在生物學攪拌3小時。同時在冰浴中冷卻下，滴加1.51的飽和氯化銨溶液并劇烈攪拌1小時。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。分離得到71.37g(＞100％)所希望的化合物，其以粗產(chǎn)物的形式進一步使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.65(6H)，2.33(3H)，3.89(3H)，4.55(1H)，6.99(1H)，7.10(1H)，7.18(1H).
乙基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯將71.37g(395.96mmol)的2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇和149g(791.92mmol)的2-三甲基硅烷基氧基丙烯酸乙基酯引入1.1 1二氯甲烷中。在-78℃下，滴加44.8ml(379.91mmol)四氯化錫，并在該低溫下攪拌該反應物3小時。滴加1.4 1半濃的碳酸鉀溶液，并由此使反應混合物升溫至室溫。過濾該反應物，而濾液用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上色譜純制數(shù)次(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。殘留物在硅膠上色譜純制數(shù)次(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到45.81g(41.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(3H)，1.50(6H)，2.30(3H)，3.39(2H)，3.78(3H)，4.17(2H)，6.97(1H)，7.07(1H)，7.15(1H).
乙基-2-羥基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酯將20g(71.90)乙基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯和12.3g(86.28mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷引入117ml四氫呋喃中。在室溫下，添加180mg四丁基氟化銨(加熱至約35℃)。攪拌過夜后，添加22.7g(71.90mmol)四丁基氟化銨，并在室溫下攪拌該反應物3小時。用甲基叔丁基醚稀釋后，有機相用水洗滌3次，然后用鹽水洗滌1次。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到16.33g(65.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19(3H)，1.43(3H)，1.49(3H)，2.30-2.44(4H)，2.82(1H)，3.50-3.68(2H)，3.84(3H)，4.00-4.13(2H)，6.92(1H)，7.00-7.10(2H).
4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇將16.33g(46.88mmol)的上述酯溶解在160ml二乙基醚中，然后在0℃下分批地與3.56g(93.76mmol)氫化鋁鋰混合。在室溫下攪拌一個周末后，小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液，并劇烈攪拌1小時。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，并在旋轉蒸發(fā)溶劑后殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到10.76g(74.9％)所希望的二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(3H)，1.58(3H)，1.84(1H)，2.24(1H)，2.36(3H)，2.59(1H)，2.88(1H)，3.28-3.40(2H)，3.88(3H)，6.99(1H)，7.10(1H)，7.20(2H).
4-(3-溴甲基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇將3g(9.79mmol)的4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇溶解在22ml四氯化碳中，與1.91g(10.60mmol)的NBS和5mg過氧化苯甲酰混合，然后回流24小時。在用玻璃纖維過濾器過濾出琥珀酰亞胺后，用二氯甲烷重新洗滌，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物(5.42g＞100％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
-乙腈5.42g(14.07mmol)的上述溴化合物在由二甲基甲酰胺和水(14和10.5ml)組成的混合物中與1.37g(14.07mmol)氰化鉀混合，并在室溫下攪拌過夜。反應混合物與水混合，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，并在干燥后旋轉蒸發(fā)掉溶劑。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到2.6g(55.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(3H)，1.60(3H)，1.72(1H)，2.22(1H)，2.50(1H)，2.92(1H)，3.20-3.45(2H)，3.80(2H)，3.88(3H)，7.13(1H)，7.30-7.42(2H). 乙腈將0.26ml(2.99mmol)草酰氯在6.6ml二氯甲烷中冷卻至-78℃。滴加0.42ml(5.98mmol)二甲基亞砜在1.2ml二氯甲烷中的溶液后，再攪拌10分鐘，然后滴加900mg(2.72mmol)的[2-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-3-羥基-3-羥基甲基-1，1-二甲基丁基)苯基]乙腈在2.6ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下攪拌2小時后，滴加1.88ml(13.58mmol)三乙胺，使該反應物達到室溫，然后在室溫下攪拌1.5小時。與水混合后，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機萃取液用1％硫酸洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。得到599.4mg(67.1％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.51(3H)，2.32(1H)，3.20(1H)，3.51(1H)，3.78(2H)，3.89(3H)，7.09(1H)，7.19(1H)，7.35(1H)，9.06(1H).
{2-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-[(2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基亞氨基)-甲基]-丁基)-苯基}乙腈使200mg(0.607mmol)的上述醛在3.4ml二甲苯中與97.3mg(0.607mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮和345.1mg(1.214mmol)異丙醇鈦(IV)回流3小時。反應完全后，添加鹽水溶液和乙酸乙酯。室溫下劇烈攪拌30分鐘后，將該反應物添加至Extrelute中并用200ml二氯甲烷洗脫。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到228.7mg(79.8％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.59(3H)，2.38(1H)，3.26(1H)，3.34-3.55(2H)，3.85(3H)，4.66(1H)，6.29(1H)，6.69-6.80(2H)，6.90(1H)，7.16(1H)，7.30-7.47(2H)，7.51(1H)，7.97(1H)，12.18(1H). -乙腈141.2mg(0.299mmol)亞胺在0℃下與4.5ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并攪拌4小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液后，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到8mg(5.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.52(3H)，1.70(3H)，2.05(1H)，2.19(1H)，3.69(2H)，3.79(3H)，5.00-5.16(2H)，5.64(1H)，6.38(1H)，6.50(1H)，6.62(1H)，7.05-7.19(2H)，7.30(1H)，8.15(1H)，10.76(1H).
實施例270[5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-羥基-1-甲氧基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-乙腈{2-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5yl-亞氨基甲基)-3-羥基-1，1-二甲基丁基]苯基]乙腈200mg(0.61mmol)實施例269中描述的醛與107.5mg(0.61mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和345.1mg(1.214mmol)四氯化鈦一起在3.4ml二甲苯中回流3小時。按照常規(guī)處理并色譜純制后，分離得到129.5mg(43.7％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(3H)，1.67(3H)，2.35(1H)，2.99(3H)，3.35(1H)，3.38-3.56(2H)，3.85(3H)，4.61(1H)，6.50-6.60(2H)，6.75(1H)，7.17(1H)，7.45(1H)，7.55(1H)，9.47(1H). -乙腈100.9mg(0.21mmol)的上述亞胺在0℃下用3.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液進行環(huán)化，然后按照常規(guī)方法處理。在Flashmaster上色譜分離并隨后進行板分離后，分離得到7.5mg(7.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.58(3H)，1.74(3H)，2.09-2.28(2H)，2.95(3H)，3.78(2H)，3.83(3H)，5.02(1H)，5.30(1H)，5.61(1H)，6.69(1H)，7.18-7.32(2H)，7.50(1H)，9.38(1H).
實施例2711-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇2-羥基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛2g(6.53mmol)實施例269中描述的4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇在Swern條件下類似于該實施例中的描述氧化為醛。在常規(guī)處理以及在Flashmaster上色譜分離后，分離得到1.20g(60.3％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(3H)，1.50(3H)，2.23(1H)，2.32(3H)，3.38(1H)，3.60(1H)，3.85(3H)，6.93(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，8.95(1H).
1，1，1-三氟-2-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基]-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇150mg(0.493mmol)所述醛按照常規(guī)方法以及實施例中所述與87.3mg(0.493mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和280.3mg(0.986mmol)四異丙醇鈦在2.5ml二甲苯中反應，得到亞胺。色譜分離后，分離得到174.9mg(76.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(3H)，1.65(3H)，2.01(3H)，2.29(1H)，2.90(3H)，3.49(1H)，3.80(3H)，4.55(1H)，6.19(1H)，6.50-6.60(2H)，7.03(1H)，7.40(1H)，7.62(1H)，9.30(1H).
1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在0℃下，174.9mg(0.377mmol)前述亞胺用四氯化鈦在二氯甲烷中進行環(huán)化。如前述實施例中所述進行反應、處理以及色譜分離。分離得到159.7mg(91.3％)所希望的化合物，其是9∶1比例的非對映體混合物(NMR數(shù)據(jù)涉及主要的對映體).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.59(3H)，1.73(3H)，2.10-2.28(2H)，2.32(3H)，2.86(3H)，3.81(3H)，4.99(1H)，6.05(1H)，6.10(broad，1H)，6.52(1H)，6.89(1H)，6.95-7.16(2H)，9.20(1H).
實施例2721-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇1，1，1-三氟-2-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基]-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇150mg(0.493mmol)所述醛按照常規(guī)方法以及實施例中所述與96.2mg(0.493mmol)的5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和280.3mg(0.986mmol)四異丙醇鈦在2.5ml二甲苯中反應。色譜分離后，分離得到155.5mg(65.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.63(3H)，2.07(3H)，2.28(1H)，2.98(3H)，3.50(1H)，3.83(3H)，4.49(1H)，6.28(1H)，6.52-6.62(2H)，7.03(1H)，7.62(1H)，9.36(1H).
1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在0℃下，155.5mg(0.323mmol)前述亞胺用四氯化鈦在二氯甲烷中進行環(huán)化。如前述實施例中所述進行反應、處理以及色譜分離。分離得到101.6mg(65.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(3H)，1.73(3H)，2.08-2.28(2H)，2.32(3H)，2.93(3H)，3.81(3H)，4.93(1H)，5.42(1H)，5.81(1H)，6.58(1H)，6.95-7.09(2H)，9.24(1H).
實施例2735-[2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將50g(339.72mmol)的3-甲氧基芐基氰溶解在530ml的DMF中并與96.4g(6792.4mmol)碘甲烷混合。冷卻至0℃后，在4小時的時間內(nèi)向該反應混合物中滴加21.5g(492.2mmol)的NaH(55％懸浮液)。室溫下18小時后，將該反應物傾倒在700ml的冰水中，然后分別用500ml的二乙基醚萃取3次。合并的有機相用水和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，過濾除去干燥劑，然后在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到48.9g(82.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.73(6H)，3.85(3H)，6.85(1H)，7.02(1H)，7.07(1H)，7.31(1H).
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛將25g(142.67mmol)的上述腈溶解在570ml甲苯中。在-65至-60℃之間的溫度下于75分鐘內(nèi)滴加178ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在此溫度下攪拌2小時后，開始滴加815ml的20％L-(+)-酒石酸溶液。150ml后，溫度升高至-10℃?？焖偬砑邮Ｓ嗟木剖崛芤?，并在室溫下劇烈攪拌該反應物16小時。反應混合物分別與600ml的二乙基醚一起振搖2次。合并的有機萃取液與水和鹽水一起振搖，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。所得的殘留物(25.1g＝98.8％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(6H)，3.83(3H)，6.78-6.90(3H)，7.30(1H)，9.50(1H).
乙基-E-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯將33.6g(114.3mmol)膦?；宜崛一ヒ?48ml四氫呋喃中。在0℃下，滴加79.7ml的2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(1.5小時)。攪拌1小時后，在0℃下滴加24.3g(136.34mmol)的2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在130ml四氫呋喃中的溶液。室溫下攪拌5天后，將反應混合物傾倒在250ml稀氯化銨溶液中并用400ml的二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理，而所得的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到27.2g(80.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(3H)，1.49(6H)，3.81(3H)，4.20(2H)，5.80(1H)，6.78(1H)，6.85(1H)，6.90(1H)，7.12(1H)，7.25(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯在室溫以及氫氣氛下使27.2g(109.5mmol)乙基-E-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯在293ml乙酸乙酯中與2.72g披鈀炭(10％)混合并攪拌18小時。通過玻璃纖維過濾器過濾除去催化劑，而蒸發(fā)濃縮后剩余的殘留物(27.2g＝99.2％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.21(3H)，1.32(6H)，1.90-2.10(4H)，3.82(3H)，4.05(2H)，6.74(1H)，6.89(1H)，6.93(1H)，7.25(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸酯將27.2g(108.65mmol)乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯溶解在380ml四氫呋喃中，并將反應混合物冷卻至-70℃至-65℃。在2小時內(nèi)，滴加04ml的0.5M鉀-二-(三甲基甲硅烷基酰胺)在甲苯中的溶液，然后反應混合物在-70℃下再攪拌75分鐘。在90分鐘的時間內(nèi)滴加39.7g(152.11mmol)的Davis試劑在380ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃下攪拌2小時后，緩慢滴加195ml的飽和氯化銨溶液，撤除冷卻浴，并劇烈攪拌30分鐘。用二乙基醚萃取后(分別用800ml 2次)，合并的有機萃取液按照常規(guī)用水和鹽水進行處理。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到20.9g(72.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(3H)，1.40(3H)，1.48(3H)，1.85(1H)，2.20(1H)，2.50(1H)，3.81(3H)，3.99(1H)，4.18(2H)，6.76(1H)，6.95(1H)，7.00(1H)，7.28(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯將2019g(78.47mmol)乙基4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-戊酸酯溶解在820ml二氯甲烷中并與273ml二甲基亞砜混合。添加39.7g(392.36mmol)三乙胺后，該反應物在室溫下分批地與31.2g(196.18mmol)的SO3/吡啶復合物混合并攪拌16小時。在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)出400ml二氯甲烷。反應混合物接著與312ml的飽和氯化銨溶液混合并另外冷卻，然后劇烈攪拌20分鐘。用二乙基醚萃取2次后(每次800ml)，合并的有機相用水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑后剩余的殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到15.59g(75.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(3H)，1.48(6H)，3.18(2H)，3.80(3H)，4.12(2H)，6.74(1H)，6.90(1H)，6.95(1H)，7.25(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯將15.59g(58.98mmol)乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯溶解在96ml四氫呋喃中，然后在0℃下與10.1g(70.78mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加144.5mg四丁基氟化銨后，在0-5℃下攪拌2.75小時。該反應物添加至150ml的冰水中，用二乙基醚萃取2次(分別為300ml)，而合并的有機萃取液按照常規(guī)進行處理。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到17.10g(71.3％)所希望的產(chǎn)物(有污染)，其由此用于下一步中。
4-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇將6.77g(16.65mmol)的(外消旋)乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯溶解在61ml二乙基醚中，然后在0℃下分批地與1.26g(33.31mmol)氫化鋁鋰混合。反應混合物在5℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1.5小時。為進行水解，該混合物逐滴地與30ml飽和NaHCO3溶液混合，同時在冰浴中冷卻。其劇烈攪拌1小時同時在冰浴中冷卻，然后在室溫下劇烈攪拌過夜。抽濾出沉淀物并用二乙基醚洗滌。濾液在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到5.64g(71.2％)其中三甲基甲硅烷基部分位于伯羥基上且部分位于仲羥基上的混合物。該混合物(5.64g)未進一步純制即溶解在72ml四氫呋喃中并與4g(12.79mmol)四丁基氟化銨三水合物混合，然后在室溫下攪拌90分鐘。反應混合物用水稀釋并分別用150ml的二乙基醚萃取2次。合并的有機相用水和鹽水洗滌后，干燥溶劑并進行蒸發(fā)。粗產(chǎn)物(5.8g)與其他批次的產(chǎn)物(7.97g進料，得到0.4g粗產(chǎn)物)一起在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。由這兩個批料中分離得到10.07g所希望的二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.53(3H)，2.10-2.25(1H)，2.80(1H)，3.29-3.48(2H)，3.83(3H)，6.78(1H)，6.97(1H)，7.00(1H)，7.28(1H).
4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛如前所述，10.07g(34.45mmol)的上述二醇根據(jù)Swern法氧化為相應的醛。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到7.16g(71.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H)，1.48(3H)，2.32(1H)，2.69(1H)，3.69(1H)，3.82(3H)，6.78(1H)，6.88(1H)，6.93(1H)，7.25(1H)，8.88(1H).
5-[4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基)-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮
300mg(1.033mmol)的上述4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與180.9mg(1.033mmol)的5-氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮反應，形成亞胺。在反應、常規(guī)處理以及色譜分離后，得到318.2mg(68.8％)所希望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.36(3H)，1.55(3H)，2.49(1H)，2.78(1H)，3.50(3H)，3.90(3H)，4.72(1H)，6.40(1H)，6.59(1H)，6.78(1H)，6.90(1H)，7.05(1H)，7.28(1H，virtually under the氯form)，7.53(1H)，8.30(1H)，8.43(1H).
5-(2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如實施例146所述，100mg(0.223mmol)亞胺用四氯化鈦在二氯甲烷中進行環(huán)化。分離得到43.4mg(43.4％)所希望的化合物，其是非對映體混合物。
MS(ES+)448(100％)5-[2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-2-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如實施例146所述，37mg(0.082mmol)在上一段中描述的醚與三溴化硼反應。在進行反應以及常規(guī)處理后，得到20.9mg(58.4％)所希望的化合物，其是非對映體混合物。
MS(ES+)434(100％)實施例2741-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇4-(3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-{[8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基]-甲基}-4-甲基-戊烷-2-醇如實施例146所述，400mg(1.722mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與305.1mg(1.722mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反應，形成亞胺。色譜分離后，分離得到494.4mg(79.8％)所希望的亞胺。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(3H)，1.58(3H)，2.40(1H)，2.79(1H)，3.00(3H)，3.48(3H)，4.78(1H)，6.29-6.42(2H)，6.74(1H)，6.90(1H)，7.00(1H)，7.28-7.40(2H)，9.64(1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇(AM2016)如實施例146所述，150mg(0.347mmol)的亞胺在0℃下在2.5ml二氯甲烷中用1ml四氯化鈦進行環(huán)化。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)，得到87.1mg(58.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.42(3H)，1.58(3H)，2.08-2.23(2H)，2.87(3H)，3.79(3H)，5.28(1H)，6.73(1H)，6.82(1H)，6.99(1H)，7.23(1H)，7.68(1H)，9.68(1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇使60mg(0.133mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-{[8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基]-甲基}-4-甲基戊烷-2-醇與1.3ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并同時在冰浴中冷卻。室溫下攪拌45分鐘后，反應混合物與冰混合，然后滴加飽和碳酸氫鈉溶液，直至pH為8。撤除冷卻浴，并劇烈攪拌該混合物15分鐘。用乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取液用水洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。最終得到19.5mg(33.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.41(3H)，1.56(3H)，2.07-2.21(2H)，2.89(3H)，5.24(1H)，6.60(1H)，6.78-6.91(2H)，7.13(1H)，7.59(1H)，9.68(1H).
實施例2755-(2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮5-[2-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]-2H-異喹啉-1-酮如前述實施例所述，271mg(0.936mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與150mg(0.936mmol)的5-氨基-2H-異喹啉-1-酮反應，形成亞胺。色譜分離后，分離得到341.1mg(84.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.33(3H)，1.55(3H)，2.39(1H)，2.79(1H)，3.56(3H)，4.95(1H)，6.38-6.55(2H)，6.78(1H)，6.79-6.95(2H)，7.09(1H)，7.12-7.35(3H)，8.31(1H)，11.09(1H).
5-(2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮如實施例274所述，150mg(0.347mmol)的上述亞胺用四氯化鈦下二氯甲烷中進行環(huán)化，形成所希望的化合物。色譜分離后，分離得到18.8mg(12.5％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.42(3H)，1.58(3H)，2.05-2.24(2H)，3.79(3H)，5.15(1H)，6.73(1H)，6.89(1H)，6.96(1H)，7.05(1H)，7.10-7.25(2H)，7.49(1H)，7.70(1H).
5-(2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮如實施例274所述，90mg(0.208mmol)前述亞胺直接用三溴化硼環(huán)化形成游離酚。按照常規(guī)處理并色譜純制后，得到53.8mg(61.7％)所希望的化合物，其為3∶2比例的非對映體混合物。
MS(ES+)419(100％)實施例2765-(2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮5-[2-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮如前述實施例中所述，300mg(1.033mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(三氟甲基)-戊醛與165.4mg(1.033mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮反應，形成亞胺。色譜分離后，分離得到414.3mg(92.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.33(3H)，1.53(3H)，2.40(1H)，2.78(1H)，3.58(3H)，4.85(1H)，6.08(1H)，6.49(1H)，6.72-6.83(2H)，6.90(1H)，7.08(1H)，7.28-7.38(3H)，8.18(1H)，12.53(1H).
5-(2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮如實施例274所述，150mg(0.347mmol)前述亞胺用四氯化鈦在二氯甲烷中環(huán)化為所希望的化合物。色譜分離后，分離得到35.8mg(23.8％)的非對映體A，以及另外14.3mg(9.5％)的非對映體混合物。光譜數(shù)據(jù)僅涉及純的非對映體。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，2.05-2.24(2H)，3.80(3H)，5.18(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.65-6.79(2H)，6.95(1H)，7.20(1H)，7.39(1H)，8.23(1H).
5-(2，6-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮如實施例274所述，90mg(0.208mmol)前述亞胺直接用三溴化硼環(huán)化為游離酚。按照常規(guī)處理并色譜純制后，得到37.6mg(43.1％)所希望的化合物，其是4∶1比例的非對映體混合物。
MS(ES+)419(100％)實施例2777-氟-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇4-溴甲基-1-氟-2-甲氧基苯41.7g(297.54mmol)的2-氟-5-甲基茴香醚與59.9g(327.48mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺和145mg過氧化苯甲酰在945ml四氯化碳中回流過夜。反應混合物通過玻璃纖維過濾器進行過濾，并在旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物(72.85g＞100％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙腈添加72.85g前述溴化合物在由330ml二甲基甲酰胺和209ml的水組成的混合物中的溶液。室溫下添加32.5g(498.86mmol)氰化鉀(略微溫熱)后，該反應物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冰水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，并在干燥后蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到33.34g(61.4％)所希望的腈。
1H-NMR(CDCl3)3.72(2H)，3.93(3H)，6.83(1H)，6.93(1H)，7.09(1H).
2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將16.67g(100.93mmol)的(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙腈與30.1g(211.96mmol)碘甲烷一起引入至158ml二甲基甲酰胺中。在0℃下，分批添加8.50g(211.96mmol)的55-60％氫化鈉懸浮體。室溫下攪拌過夜后，將反應混合物傾倒在冰水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機萃取液用水洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到5.11g(26.2％)所希望的化合物以及6.18g單甲基化合物，其重新進行烷基化。
1H-NMR(CDCl3)1.72(6H)，3.92(3H)，6.95(1H)，7.00-7.12(2H).
2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛具體地如前述實施例所述，9.37g(48.50mmol)的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈用39.98ml(72.48mmol)的1.2M DIBAL甲苯溶液在-78℃下還原。為進行水解，使用異丙醇和酒石酸。分離得到9.31g由1/3起始物和3/2所希望的醛組成的混合物。該混合物在-78℃下重新進行DIBAL反應，并在處理后得到由腈、醛以及相應醇組成的混合物(9.18g)。該混合物再用DIBAL還原1次，但是此次的溫度是-10至0℃。用異丙醇水解后，分離得到1.45g所希望的醛和5.68g相應的醇。該醇如前述實施例中所述在Swern條件下氧化為醛。常規(guī)處理及純制后，分離得到5.09g所希望的醛。
1H-NMR(CDCl3)1.48(6H)，3.90(3H)，6.75-6.87(2H)，7.09(1H)，9.49(1H).
乙基-(E)-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯將6.10g(27.23mmol)三乙基膦?；宜狨ト芙庠?6.5ml四氫呋喃中。在0℃下，滴加14.9ml(29.12mmol)的LDA，而且該反應物在0℃下攪拌30分鐘。滴加5.34g(27.22mmol)上述醛在16.5ml四氫呋喃中的溶液后，反應混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃下，小心地滴加水，劇烈攪拌10分鐘，然后與甲基叔丁基醚振搖3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌并干燥。旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到5.75g(79.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.29(3H)，1.48(6H)，3.90(3H)，4.20(2H)，5.80(1H)，6.79-6.90(2H)，7.02(1H)，7.10(1H).
乙基-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯借助于307.3mg的Pd/C(10％)，使5.75g(21.59mmol)乙基-(E)-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯在80ml乙醇中于氫氣氛下氫化過夜。通過玻璃纖維過濾器對反應混合物進行抽濾，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。分離得到5.69g(98.3％)所希望的化合物，其以粗產(chǎn)物的形式進一步使用。
1H-NMR(CDCl3)1.22(3H)，1.31(6H)，1.90-2.10(4H)，3.90(3H)，4.08(2H)，6.83(1H)，6.91(1H)，7.00(1H).
乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸酯如實施例273所述，5.69g(21.21mmol)乙基-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯與7.76g(26.70mmol)的Davis試劑反應。如前述實施例所述常規(guī)處理并在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，得到2.98g(49.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(3H)，1.40(3H)，1.48(3H)，1.83(1H)，2.20(1H)，2.56(1H)，3.85-3.99(4H)，4.13(2H)，6.90(1H)，6.95-7.08(2H).
乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯如實施例273中所述，2.78g(9.78mmol)乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸酯用SO3/Py在二氯甲烷中氧化為相應的α-酮基酯。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到2.48g(89.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(3H)，1.48(6H)，3.15(2H)，3.90(3H)，4.12(2H)，6.88(1H)，6.90-7.03(2H).
4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基苯基-2-(三氟甲基)-戊醛根據(jù)Swern法，通過實施例273中描述的方法，用Rupperts試劑進行三氟甲基化、用氫化鋁鋰將酯還原為醇，、以及隨后氧化醇，將2.48g(8.79mmol)的乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯轉化為所述醛。在3個步驟后最終得到382.3mg所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(3H)，1.48(3H)，2.32(1H)，2.66(1H)，3.68(1H)，3.90(3H)，6.80-6.92(2H)，7.02(1H)，8.88(1H).
1，1，1-三氟-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-甲基]-4-甲基戊烷-2-醇如前述實施例中所述，127.4mg(0.413mmol)的4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基苯基-2-(三氟甲基)-戊醛與73.2mg(0.413mmol)的8-氟-2-甲基喹唑啉和235.1mg(0.827mmol)異丙醇鈦(IV)在2.2ml二甲苯中反應，形成相應的亞胺。在Flashmaster上進行色譜分離后，分離得到138.5mg(71.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H)，1.56(3H)，2.44(1H)，2.72(1H)，2.99(3H)，3.68(3H)，4.77(1H)，6.38(1H)，6.70-6.90(3H)，7.38-7.48(2H)，9.65(1H).
7-氟-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二醇20mg(0.043mmol)的上述亞胺與0.6ml的三溴化硼(1M溶液二氯甲烷溶液)在0℃下反應，并由此轉化為環(huán)狀酚。在Flashmaster上進行色譜分離后，分離得到7.1mg(36.6％)。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.41(3H)，1.56(3H)，2.06-2.22(2H)，2.89(3H)，5.24(1H)，6.84(1H)，6.89-7.04(2H)，7.59(1H)，9.69(1H).
實施例2785-[7-氟-2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮5-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮如前述實施例中所述，127mg(0.413mmol)實施例277中描述的醛與66.32mg(0.413mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮反應，形成亞胺。在Flashmaster上進行色譜分離后，分離得到89.2mg(47.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37(3H)，1.53(3H)，2.43(1H)，2.71(1H)，3.71(3H)，4.85(1H)，6.10(1H)，6.70-6.92(4H)，7.30-7.42(3H)，8.15(1H)，12.42(1H).
5-[7-氟-2-羥基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮89.2mg(0.198mmol)的上述亞胺在1.9ml二氯甲烷中與1.3ml(1.188mmol)四氯化鈦反應，形成環(huán)狀醚。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到5.7mg所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.60(3H)，2.00-2.29(2H)，3.88(3H)，5.00(1H)，5.07(1H)，5.68(1H)，6.45-6.60(3H)，6.85-7.02(2H)，7.32(1H)，8.20(1H)，10.05(1H).
實施例2796-氟-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.97(s，3H)，1.79(qdd，1H)，1.96(qdd，1H)，2.19(dd，1H)，2.36(dd，1H)，2.73(s，3H)，3.40(m，1H)，4.98(d，1H)，5.12(d，1H)，6.60(d，1H)，6.89(d，2H)，7.23(d，1H)，7.43(d，1H)，7.51(t，1H)，8.11(d，1H).
實施例280和2815-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體A和5-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非對映體B類似于實施例10，由800mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和348mg的5-氨基-喹啉-2(1H)-酮起始，制備相應的亞胺。通過反應800mg所述亞胺與7.9ml的三溴化硼溶液(1H二氯甲烷溶液)反應，得到16mg作為非對映體A的5-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮(部分A)和79mg作為非對映體B的5-{[7-溴-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮。
部分A1H-NMR(CD3OD)δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，1.90(d，1H)，2.25(d，1H)，5.22(s，1H)，6.11(d，1H)，6.58(d，1H)，6.67(d，1H)，7.12-7.30(m，3H)，8.20(d，1H).
部分B1H-NMR(CD3OD)δ＝1.54(s，3H)，1.65(s，3H)，2.05(d，1H)，2.14(d，1H)，5.13(s，1H)，6.53(d，1H)，6.62(d，1H)，6.72(d，1H)，6.87(s，1H)，6.94(s，1H)，7.40(t，1H)，8.22(d，1H).
實施例2821，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈將75mg(0.166mmol)的5-(6-氯-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基)-2H-異喹啉-1-酮溶解在1.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并如實施例160中所述在微波爐中與16.27mg(0.332mmol)氰化鈉和36.27mg(0.166mmol)的溴化鎳(II)反應。通過玻璃纖維過濾器過濾該黑色反應混合物。用乙酸乙酯洗滌后，濾液與另外60ml乙酸乙酯混合。其與水、然后與鹽水振搖。干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(胺板；流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到16.2mg(22.1％)所希望的腈。
MS(ES+)444(100％)；IR(顯微鏡，基質(zhì)金剛石)2230.
實施例283(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮5-氨基-異喹啉-1(2H)-酮2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯將30g(165.6mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸添加至150ml甲醇中，并在添加2.9ml濃硫酸后，回流2天。冷卻后，抽濾出晶體(22.55g＝79％)，并用于下一步反應中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(3H)，3.85(3H)，7.56(1H)，8.00(1H)，8.05(1H).
2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯將25.55g(130.9mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至300ml四氯化碳中并與25.6gram(141.7mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺和62.8mg過氧化苯甲?；旌稀；亓?天后，在冷卻后抽濾出琥珀酰亞胺，而濾液旋轉蒸發(fā)至干。得到所希望的化合物，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步反應中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.00(3H)，5.66(2H)，7.55(1H)，7.95(1H)，8.10(1H).
5-硝基異香豆素16.4g(84.03mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯與26.8g(225.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在85ml二甲基甲酰胺中于130℃下一起攪拌12小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑后，殘留物放入甲基叔丁基醚中并用水洗滌3次。用飽和NaCl溶液洗滌后，干燥有機相。過濾除去干燥劑并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到8.73g(54.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.39(1H)，7.45(1H)，7.68(1H)，8.49(1H)，8.65(1H).
5-硝基異喹啉-1(2H)-酮將2.51g(13.13mmol)的5-硝基異香豆素添加至100ml乙醇中。將氨壓入高壓釜中。產(chǎn)物沉淀出來，然后抽濾。分離得到1.98g(79.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝6.97(1H)，7.45(1H)，7.65(1H)，8.43(1H)，8.57(1H)，11.5(1H).
5-氨基異喹啉-1(2H)-酮將268.3mg(1.51mmol)的5-硝基異喹啉-1(2H)-酮與376.5mg的氯化銨和2.6ml的水一起添加至14ml乙醇和5.4ml四氫呋喃中。分批添加1.23g鋅粉(溫熱至30-35℃)后，攪拌2小時。通過玻璃纖維過濾器抽濾反應混合物并用乙酸乙酯重新洗滌。濾液用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌后，有機相按照常規(guī)進行干燥。過濾除去干燥劑，然后旋轉蒸發(fā)溶劑，得到196.5mg(88.1％)所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.6(2H)，6.68(1H)，6.87.45(1H)，7.00(1H)，7.17(1H)，7.39(1H)，11.7(1H).
2-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙腈將14.48g(91.56mmol)的2，6-二氟-3-甲基茴香醚溶解在800ml甲苯中。添加272.2ml(137.35mmol)的0.5M六甲基二硅氮化鉀甲苯溶液后，滴加25.31g(366.26mmol)的異丁腈。該反應物在室溫下攪拌10天，然后添加至1M HCl溶液中。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑并在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，得到10.32g(49.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.77(6H)，2.29(3H)，4.09(3H)，6.86(1H)，6.95(1H).
2-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛將10.32g(45.33mmol)的上述腈溶解在138ml甲苯中。在保護氣體下，于-70℃滴加37.4ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。攪拌3小時后，滴加7.92ml異丙醇，并在簡短的攪拌后，滴加516ml的10％L-(+)-酒石酸溶液。溫度升高，并在室溫下劇烈攪拌該反應物過夜。反應混合物與甲基叔丁基醚振搖2次。合并的有機萃取液與鹽水一起振搖，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。因為所得的殘留物(11.61g＞100％)仍包含約30％的起始物，所以其再進行一次還原，不同之處在于在后處理期間，除去異丙醇。分離得到9.94g產(chǎn)物，其中除了所希望的醛外還包含起始物以及相應的醇。該混合物再與1.2M DIBAH甲苯溶液混合，但此次是在-20℃下，而且在-10至0℃下再攪拌，得到均勻的化合物。在常規(guī)處理以及在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，最終得到5.82g相應的醇和1.50g所述醛。該醇(5.82g＝27.42mmol)根據(jù)Swern在-78℃下被氧化為醛。在常規(guī)處理以及在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，分離得到5.22g(90.6％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(6H)，2.29(3H)，3.85(3H)，6.83-6.98(2H)，9.59(1H).
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯在0℃下將17.1ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至8.62g(32.96mmol)的2-乙氧基-膦?；宜崛一ピ?0ml無水THF中的溶液內(nèi)。0℃下攪拌40分鐘后，在0℃下滴加6.72g(31.96mmol)的2-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛在20ml的THF中的溶液。室溫下攪拌過夜后，反應混合物小心地與80ml的水混合，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，并在過濾除去干燥劑后蒸發(fā)掉溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到8.74g(84.3％)的混合物，除所希望的化合物外，其還包含起始物(醛)，該物質(zhì)在下一步中進行分離。
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸使8.74g(26.95mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯與245ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中混合并在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)掉所述乙醇，而殘留物用水稀釋并用甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有機萃取液包含未反應的源自上述反應的醛。含水相小心地用濃鹽酸進行酸化，直至pH為3，并同時在冰浴中冷卻，然后分別用300ml的甲基叔丁基醚萃取3次。這些醚萃取液用鹽水洗滌，干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物(6.41g＝80.3％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中?；厥盏娜┰龠M行Horner-Wittig反應步驟，并隨后皂化。其結果是，得到另外2.29g所希望的化合物(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸。因為該化合物是E/Z混合物(不是1∶1的比例)，所以在NMR光譜中僅表明了信號的位置。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.98，1.40，1.53，2.21，3.38，3.75-3.88，6.72-6.85，7.00.
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸8.70g(29.36mmol)由上述反應物得到的所述(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸與139ml的1M硫酸和13.9ml冰乙酸混合，并在90℃的浴溫下攪拌2天。冷卻后，該反應物用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性(小心，泡沫)。其用甲基叔丁基醚萃取3次，而合并的有機萃取液在TLC監(jiān)測后棄掉。含水相用濃鹽酸進行酸化，然后與甲基叔丁基醚振搖3次。該醚萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物(6.04g＝76.6％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(6H)，2.25(3H)，3.50(2H)，3.93(3H)，6.82(1H)，6.95(1H).
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯將6.04g(22.52mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在140ml乙醇中，與2.5ml硫酸混合，然后回流6小時。在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)掉所述乙醇，而殘留物小心地與300ml飽和碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次，然后用鹽水洗滌1次。干燥，過濾除去干燥劑并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到5.58g(83.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(3H)，1.47(6H)，2.23(3H)，3.40(2H)，3.95(3H)，4.17(2H)，6.79(1H)，6.90(1H).
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯將5.58g(18.83mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在30ml的THF中，并在0℃下與3.21g(22.6mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和46.1mg四丁基氟化銨混合。在0-5℃之間的溫度下攪拌6小時后，將該反應物添加至冰水中。其用甲基叔丁基醚萃取3次，而合并的有機萃取液用鹽水洗滌。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到7.5g(90.8％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇將7.5g(17.1mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在60ml二乙基醚中，然后在0-5℃下分批地與1.3g(34.2mmol)的LiAlH4混合。室溫下攪拌5小時后，將60ml飽和NaHCO3滴加至反應混合物中并同時在冰浴中冷卻。其在室溫下劇烈攪拌1小時。用甲基叔丁基醚萃取后，有機相與鹽水一起振搖，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到3.65g(65.8％)所希望的二醇。
MS(CI)342(100％)，181(18％).
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛將1.57g(12.31mmol)草酰氯引入至27ml二氯甲烷中并冷卻至-78℃。滴加1.93g的DMSO在5.2ml二氯甲烷中的溶液后，該反應物再攪拌5分鐘。接著滴加3.65(11.26mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇在11.5ml二氯甲烷中的溶液。攪拌2小時后，該反應物小心地與6.61ml(56.28mmol)三乙胺混合。在室溫下劇烈攪拌1.5小時后，添加水，并且該反應物與二氯甲烷振搖2次。合并的有機萃取液用1％硫酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。在有機相干燥后，旋轉蒸發(fā)溶劑。得到2.79g(76.9％)所述醛，其以粗產(chǎn)物的形式進一步使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(3H)，1.45(3H)，2.15-2.30(5H)，3.29(1H)，3.60(1H)，4.02(3H)，6.70-6.82(2H)，9.10(1H).
(外消旋)-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮在120℃下使150mg(0.465mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、74.5mg(0.465mmol)的5-氨基-異喹啉-1(2H)-酮和264.4mg(0.930mmol)四異丙醇鈦在2.5ml二甲苯中攪拌5小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌1次。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到98.6mg(45.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.58(3H)，1.89(3H)，2.29(1H)，3.30(1H)，4.00(3H)，4.79(1H)，6.38(1H)，6.67-6.78(2H)，6.80(1H)，7.20(1H)，7.38(1H)，7.55(1H)，8.32(1H)，11.0(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮)在0℃下小心地將1.39ml(1.27mmol)四氯化鈦滴加至98.6mg(0.212mmol)在上一段中描述的化合物外消旋-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基]亞戊基}氨基}異喹啉-1(2H)-酮中，并在室溫下攪拌3小時。反應混合物在0℃下小心地與飽和碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到63.3mg(64.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.52(3H)，1.67(3H)，2.05-2.20(5H)，3.98(3H)，5.10(1H)，6.80-6.95(2H)，7.08(1H)，7.19(1H)，7.40(1H)，7.70(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮在0℃下使59.7mg(0.128mmol)的(外消旋)5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮與1.3ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，然后在0-5℃下攪拌1小時。在-10℃下，小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液。室溫下劇烈攪拌10分鐘后，該反應物用甲基叔丁基醚萃取3次。有機相干燥，且旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到46.5mg(80.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.56(3H)，1.70(3H)，2.00-2.20(5H)，5.09(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.68(1H).
實施例284(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮5-氨基喹啉-2(1H)-酮在450mg作為催化劑的在活性炭上的鈀存在下，使4.5g的5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.29，651(1981))在200ml乙酸乙酯和500ml甲醇中于常壓下用氫氣進行氫化，直至反應完全。通過硅藻土過濾除去催化劑，而且該反應溶液進行真空蒸發(fā)濃縮。得到3.8g黃色固體的標題化合物。
1H-NMR(DMSO)δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(bs，1H)外消旋-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-2(1H)-酮在120℃下使150mg(0.465mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(實施例1所述的)、74.5mg(0.465mmol)的5-氨基-異喹啉-2(1H)-酮和264.4mg(0.930mmol)四異丙醇鈦在2.5ml二甲苯中攪拌5小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用鹽水洗滌1次。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到132.2mg(61.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ.＝1.40(3H)，1.56(3H)，1.82(3H)，2.29(1H)，3.28(1H)，3.98(3H)，4.70(1H)，6.30-6.45(2H)，6.70-6.80(2H)，7.30(1H)，7.40(1H)，7.63(1H)，8.07(1H)，12.27(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-2(1H)-酮在0℃下小心地將1.86ml(1.708mmol)四氯化鈦滴加至132.2mg(0.285mmol)在上一段中描述的化合物外消旋-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-2(1H)-酮中，并在室溫下攪拌3小時。反應混合物在0℃下小心地與飽和碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到106.7mg(80.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.52(3H)，1.68(3H)，1.98-2.25(5H)，3.95(3H)，4.60(1H)，4.99(1H)，5.49(1H)，6.49-6.62(3H)，6.80(1H)，7.35(1H)，8.16(1H)，10.40(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-2(1H)-酮)在0℃下使101.4mg(0.218mmol)的(外消旋)5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-2(1H)-酮與2.2ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下攪拌1小時。在-10℃下，小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液。室溫下劇烈攪拌10分鐘后，該反應物用甲基叔丁基醚萃取3次。有機相干燥，并且旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到93.7mg(95.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.58(3H)，1.69(3H)，2.00-2.20(5H)，5.10(1H)，6.51(1H)，6.55-6.74(3H)，7.39(1H)，8.22(1H).
實施例285(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉將50℃的2.4g(18.6mmol)的2，5-二氟苯胺在11ml的水和1.6ml濃鹽酸(37％)中的溶液添加至3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸鈉在72ml水中的溶液內(nèi)，后者預先在該溫度下攪拌1小時。在室溫下再攪拌30分鐘，并添加4.09g(58.9mmol)羥基氯化銨在19ml水中的溶液后，加熱45分鐘至125℃，并保持該溫度5分鐘。冷卻并另外1小時后，過濾沉淀的亮棕色沉淀物，用水洗滌，并干燥。得到3.0g(15.0mmol)作為中間產(chǎn)物的所述羥基亞胺，在60℃下將其分批地溶解在15ml濃硫酸中。添加完畢后，加熱2小時酯80℃，然后加熱4小時至90℃。使其冷卻，并將該溶液傾倒在100g冰中。用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-45％)進行色譜純制后，得到1.2g(7.1mmol)的4，7-二氟靛紅。在10分鐘的時間內(nèi)將1.8ml的30％過氧化氫溶液滴加至該靛紅在30ml的1M氫氧化鈉溶液中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌2小時后，將其冷卻至0℃，添加5ml的4M鹽酸，然后用50ml的水稀釋。用乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)濃縮，并定量地得到1.27g所述的3，6-二氟鄰氨基苯甲酸，其未經(jīng)進一步純制即進行反應。該3，6-二氟鄰氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加熱45分鐘至100℃。冷卻后，在真空中與甲苯共沸除去所產(chǎn)生的乙酸以及過量的乙酸酐。殘留物與40ml的25％氨溶液混合并同時用冰冷卻，然后攪拌72小時。其用水稀釋并用乙酸進行酸化。用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)濃縮。由此得到的1.03g(5.25mmol)的5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中加熱12小時至125℃。冷卻后，將其傾倒在飽和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相干燥，并除去溶劑。定量地得到1.7g的4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，將其溶解在60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。添加600mg披鈀炭，然后在氫氣氛和常壓下振搖2小時(480ml氫吸收)。通過Celite過濾由該溶液中除去催化劑，其用100ml乙醇重新洗滌并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)進行色譜純制后，得到550mg的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。將890mg(13.7mmol)疊氮化鈉添加至240mg(1.3mmol)的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)的18-冠-6在10ml DMF中的溶液內(nèi)，并將該混合物加熱8小時至125℃。真空除去溶劑，在硅膠上用乙酸乙酯進行色譜純制，得到52mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H).
1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在120℃下使150mg(0.465mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(實施例1中描述的)、83.7mg(0.465mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和264.4mg(0.930mmol)四異丙醇鈦在2.5ml二甲苯中攪拌5小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用鹽水洗滌1次。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到152.8mg(68.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.55-1.66(6H)，2.29(1H)，3.00(3H)，3.30(1H)，3.98(3H)，4.60(1H)，6.29(1H)，6.67(1H)，6.78(1H)，7.43(1H)，7.71(1H)，9.49(1H).
(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在0℃下將2.1ml(1.902mmol)四氯化鈦小心地滴加至152.8mg(0.317mmol)上一段中描述的化合物1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇中，然后在室溫下攪拌3小時。反應混合物在0℃下小心地與飽和碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到121.8mg(79.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.57(3H)，1.72(3H)，2.05-2.29(5H)，2.95(3H)，3.97(3H)，4.93(1H)，5.63(1H)，5.90(1H)，6.68(1H)，6.90(1H)，7.50(1H)，9.35(1H).
(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇在0℃下使111.2mg(0.231mmol)的(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇與3.2ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下攪拌1.5小時。0℃下小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液。室溫下劇烈攪拌10分鐘后，該反應物用乙酸乙酯萃取3次。有機相干燥，并且旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到66.4mg(61.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.00-2.20(5H)，2.88(3H)，5.20(1H)，6.68(1H)，6.85(1H)，7.58(1H)，9.65(1H).
實施例286(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮5.37g的4-硝基2-苯并[c]呋喃酮(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g的N-溴代琥珀酰亞胺和196mg過氧化苯甲酰在80ml的三氟甲苯中回流并在接觸光的情況下加熱，直至反應完全。將其添加至水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌數(shù)次，干燥，并真空除去溶劑。得到7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.30(d，1H)，8.56(d，1H)5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮18.25g硫酸肼和14.88g碳酸鈉在300ml的DMF中于100℃下攪拌1小時。添加7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮in 100ml的DMF中的溶液，并在100℃下再攪拌4小時。將其添加至水中，用數(shù)次乙酸乙酯萃取，并用水和鹽水洗滌有機相。干燥，并真空除去溶劑。由乙酸乙酯中重結晶后，得到2.35g的5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)
2-甲基-5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮在室溫下使1.6g的5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮和2.31g碳酸鉀在60ml的DMF中攪拌10分鐘。添加1.1ml碘甲烷，并攪拌過夜。將其添加至水中，用數(shù)次乙酸乙酯萃取，而有機相用水和鹽水洗滌。干燥，并真空除去溶劑。得到1.57g的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮黃色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮將1.57g的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮雜萘-1-酮和130mg在活性炭上的鈀懸浮在45ml乙酸乙酯中，并在常壓下用氫氣進行氫化。通過硅藻土進行過濾，并真空除去溶劑。得到1.26g的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝3.81(s，3H)，7.00(d，1H)，7.50(t，1H)，7.80(d，1H)，8.16(s，1H)(外消旋)-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)亞戊基]氨基}2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮400mg(1.241mmol)的(外消旋)4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、271.4mg(1.241mmol)的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮和705.5mg(2.482mmol)四異丙醇鈦在7ml二甲苯中于120℃下攪拌5小時。冷卻后，該混合物用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌1次。含水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到40.9mg(68.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.39(3H)，1.60(3H)，1.78(3H)，2.28(1H)，3.31(1H)，3.90(3H)，3.99(3H)，4.58(1H)，6.38(1H)，6.78(1H)，6.89(1H)，7.58-7.68(2H)，8.27-8.35(2H).
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮以及(外消旋)5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮在0℃下使100mg(0.208mmol)的(外消旋)-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基]亞戊基}氨基}2-甲基-2，3-二氮雜萘-1-酮與2.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下攪拌2小時。小心地與飽和碳酸氫鈉溶液混合后，該反應物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥，而旋轉蒸發(fā)后剩余的殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。得到38.1mg由所希望的化合物以及相應的醚組成的混合物。首先，通過HPLC(Chiralcel OD 20μ，洗脫液己烷/乙醇)，由酚中分離醚。接著，通過手性HPLC(Chiralpak AD 20μ，洗脫液己烷/2-丙醇或己烷/乙醇)，將各外消旋體分離成它們各自的對映體，由此得到以下4種化合物(+)-5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮(-)-5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.03-2.20(5H)，3.86(3H)，5.20(1H)，6.63(1H)，7.23(1H)，7.60-7.72(2H)，8.58(1H).
(+)-5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.40(3H)，1.59(3H)，2.09(1H)，2.20-2.35(4H)，3.52(3H)，3.80(3H)，5.34(1H)，7.08(1H)，7.52(1H)，7.62-7.78(2H)，8.60(1H).
(-)-5-{[6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮實施例287(外消旋)5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮2-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙腈將17.6g(100.8mmol)的2-氯-6-氟-3-甲基茴香醚溶解在880ml甲苯中。添加27.8g(403.2mmol)異丁酸腈后，在40分鐘的時間內(nèi)滴加302.4ml(151.2mmol)的0.5M六甲基二硅氮化鉀甲苯溶液(溫度升高至27℃)。室溫下攪拌19天后，該反應物與300ml的水和400ml乙酸乙酯混合，然后用10％硫酸酸化至pH為4。含水相與200ml乙酸乙酯振搖。合并的有機萃取液用水洗滌，接著用飽和NaCl溶液洗滌2次，然后干燥。旋轉蒸發(fā)并在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，得到12.01g(53.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.75(6H)，2.40(3H)，4.09(3H)，6.99(1H)，7.09(1H).
2-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛將11g(49.17mmol)的上述腈溶解在196ml甲苯中。在-65℃至-60℃下，在氮氣中滴加61.5ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在-65℃下攪拌2小時后，滴加280ml的20％L-(+)-酒石酸溶液。溫度升高至0℃。撤除冷卻浴，并在室溫下劇烈攪拌該反應物2小時。反應混合物用二乙基醚振搖2次，合并的有機萃取液與水、接著與鹽水一起振搖，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，得到6.12g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(6H)，2.39(3H)，3.79(3H)，7.03(1H)，7.13(1H)，9.59(1H).
(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯在20分鐘的時間內(nèi)于0℃下將14.9ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至7.45g(27.79mmol)的2-乙氧基-膦酰基乙酸三乙基酯在30ml無水THF中的溶液內(nèi)。在0℃下攪拌45分鐘后，在0℃下快速添加6.3g(27.79mmol)的2-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛在18ml THF中的溶液。室溫下攪拌過夜后，反應混合物傾倒在中100ml的水中并用250ml的二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，并在過濾掉干燥劑后蒸發(fā)掉溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到8.4g除所希望的化合物外還包含起始物(醛)的混合物，后者在下一步中分離。
(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸8.4g(24.65mmol)的(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯與246ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中混合并在室溫下攪拌19小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去所述乙醇，而殘留物用二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液用50ml的水洗滌1次，干燥后，旋轉蒸發(fā)溶劑。殘留物(上述反應中未反應的醛)為2g并重新用于Horner Wittig反應中，隨后進行皂化。合并的含水相小心地用濃鹽酸進行酸化，直至pH為3，同時在冰浴中冷卻，并分別用300ml的二乙基醚萃取2次。這些醚萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物(5.62＝72.9％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。因為該化合物不是1∶1比例的E/Z混合物，所以在NMR光譜中僅表示信號的位置。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.98，1.40，1.57，2.31，2.38，3.39，3.78，3.80-3.90，5.79，6.79，6.88-6.98，7.18.
4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸7.30g(23.34mmol)由前述反應中得到的所述(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸在室溫下與143ml的1M硫酸和20ml冰乙酸混合，并在90℃的浴溫下攪拌30小時。室溫下攪拌3天后，在90℃下再劇烈攪拌2天。該反應物用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性(pH9)，同時在冰浴中冷卻(小心，泡沫)。分別用二乙基醚萃取2次，而合并的有機萃取液在TLC監(jiān)測后棄掉。含水相用濃鹽酸進行酸化，同時在冰浴中冷卻，直至pH為4，然后與二乙基醚振搖2次。該醚萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物(5.37g＝80.8％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(6H)，2.34(3H)，3.50(2H)，3.89(3H)，6.97(1H)，7.15(1H).
4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯將5.37g(18.86mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在112ml乙醇中，與2ml濃硫酸混合，然后回流5小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去所述乙醇，并在添加50ml的水后殘留物小心地與飽和碳酸氫鈉溶液混合。分別用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌。干燥，過濾掉干燥劑，并旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到4.81g(81.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(3H)，1.48(6H)，2.36(3H)，3.40(2H)，3.90(3H)，4.18(2H)，6.92(1H)，7.10(1H).
(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯將4.8g(15.35mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在25ml的THF中，在0℃下與2.62g(18.41mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷以及37.6mg四丁基氟化銨混合，并在0和5℃之間的溫度下攪拌1.5小時。該反應物添加至50ml的冰水中并用二乙基醚萃取2次。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌。在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，得到4.4g(63％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.03(9H)，1.22(3H)，1.38(3H)，1.42(3H)，2.35(3H)，2.52(1H)，2.69(1H)，3.78(1H)，3.99(3H)，4.03(1H)，6.90(1H)，7.00(1H).
(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸乙基酯將4.4g(9.67mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在56ml四氫呋喃中并與3.05g(9.67mmol)四丁基氟化銨三水合物混合，然后在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物用水稀釋并用2次二乙基醚萃取。有機相用水和鹽水洗滌。干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到1.26g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(3H)，1.40(3H)，1.49(3H)，2.29-2.40(4H)，2.82(1H)，3.55(1H)，3.65(1H)，3.98(3H)，4.08(1H)，6.90(1H)，7.02(1H).
(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛以及(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇將1.05g(2.74mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸乙基酯溶解在10ml二乙基醚中，并在0℃下分批地與78mg(2.06mmol)的LiAlH4混合。在0℃下攪拌1小時，并在0和10℃之間的溫度下再攪拌1小時后，反應混合物逐滴地與2.4ml飽和NaHCO3溶液混合，并同時在冰浴中冷卻。其攪拌30分鐘并同時在冰浴中冷卻，然后在室溫下劇烈攪拌1.5小時。抽濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，然后濾液在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，得到425mg(45.8％)所述醛和420.4mg(44.9％)所述二醇。
醛1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(3H)，1.49(3H)，2.28(1H)，2.39(3H)，3.30(1H)，3.59(1H)，4.00(3H)，6.89-7.00(2H)，9.06(1H)醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(3H)，1.57(3H)，1.82(1H)，2.20(1H)，2.38(3H)，2.55(1H)，2.91(1H)，3.29-3.46(2H)，4.00(3H)，6.96(1H)，7.16(1H).
(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮在120℃下使225mg(0.664mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、106.3mg(0.664mmol)的5-氨基-異喹啉-1(2H)-酮和0.39ml(1.328mmol)四異丙醇鈦在3.6ml的o-二甲苯中混合2.5小時。冷卻后，將該反應物傾倒在15ml飽和鹽水中，并用乙酸乙酯稀釋。在室溫下劇烈攪拌20分鐘后，在填充有Extrelute的柱上進行過濾。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到224.7mg(70.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.49(3H)，1.52(3H)，1.89(3H)，2.25(1H)，3.04(1H)，3.89(3H)，6.15(1H)，6.65(1H)，6.72(1H)，6.79(1H)，6.99(1H)，7.20(1H)，7.37(1H)，7.57(1H)，8.06(1H)，11.35(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮將130mg(0.27mmol)在前一段中描述的化合物(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基]亞戊基}氨基}異喹啉-1(2H)-酮溶解在1.6ml二氯甲烷中，并在0℃下逐滴地與0.8ml(0.81mmol)四氯化鈦混合，然后在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物在0℃下小心地與飽和碳酸氫鈉溶液(pH8)混合。用乙酸乙酯稀釋，撤除冷卻浴，并在室溫下劇烈攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有機萃取液用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制。分離得到71.3mg(54.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.55(3H)，1.65(3H)，2.05-2.28(5H)，3.95(3H)，5.14(1H)，6.85(1H)，7.00-7.12(2H)，7.19(1H)，7.40(1H)，7.70(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮40mg(0.083mmol)的(外消旋)5-{[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮在室溫下與0.8ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌4小時。因為仍存在起始物，添加另外0.8ml的三溴化硼溶液，并在室溫下攪拌16小時。反應混合物在-30℃下逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合(pH8)。該反應物與乙酸乙酯混合，然后撤除冷卻裕。在室溫下劇烈攪拌10分鐘后，該反應物用乙酸乙酯萃取2次。有機相用水和鹽水洗滌，干燥，并在旋轉蒸發(fā)溶劑后殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到19.9mg(51.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.50(3H)，1.65(3H)，1.92-2.20(5H)，5.28(1H)，5.90(1H)，6.09(1H)，6.69(1H)，6.80(1H)，7.03(1H)，7.18(1H)，7.25(1H)，7.50(1H)，8.90(1H)，11.24(1H).
實施例288(外消旋)5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-2(1H)-酮使225mg(0.664mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(實施例287中描述的)和106.3mg(0.664mmol)的5-氨基-異喹啉-2(1H)-酮(實施例2描述的)與3.6ml的二甲苯混合。添加0.39ml(1.328mmol)四異丙醇鈦后，在120℃下攪拌該反應物2.5小時。該混合物添加至15ml的飽和鹽水中并用20ml乙酸乙酯稀釋。反應混合物在Extrelute上過濾并用300ml乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗滌。所得的溶液進行旋轉蒸發(fā)，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到248.5mg(77.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(3H)，1.53(3H)，1.85(3H)，2.20(1H)，3.05(1H)，3.85(3H)，6.18(1H)，6.32(1H)，6.52(1H)，6.65(1H)，7.00(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.58(1H)，8.09(1H)，11.78(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-2(1H)-酮在0℃下將0.8ml(0.81mmol)四氯化鈦滴加至130mg(0.270mmol)上一段中描述的化合物(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基]亞戊基}氨基}異喹啉-2(1H)-酮在1.6ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)，然后在0℃下攪拌該反應物2小時，并在室溫下攪拌2小時。在0℃下反應混合物逐滴地與碳酸氫鈉溶液混合，然后與乙酸乙酯混合。撤除冷卻浴后，在室溫下再劇烈攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯(己烷)。分離得到82mg(63.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.53(3H)，1.66(3H)，2.00-2.25(5H)，3.96(3H)，4.80(1H)，5.01(1H)，5.58(1H)，6.49-6.62(3H)，6.92(1H)，7.35(1H)，8.19(1H)，10.25(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-2(1H)-酮43mg(0.089mmol)的(外消旋)5-{[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-2(1H)-酮在室溫下與0.9ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌2小時。在-30℃下，滴加飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯稀釋后，撤除冷卻浴，并且在室溫下劇烈攪拌10分鐘后，該反應物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相用水洗滌和鹽水，干燥，并且在旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙醇/二氯甲烷)。分離得到37.8mg(90.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.58(3H)，1.70(3H)，2.00-2.24(5H)，5.12(1H)，6.51(1H)，6.62(1H)，6.70(1H)，6.80(1H)，7.39(1H)，8.22(1H).
實施例289(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇(外消旋)1，1，1-三氟-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇使225mg(0.664mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(實施例287中描述的)和117.6mg(0.664mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉與3.6ml的o-二甲苯混合。添加0.39ml(1.328mmol)四異丙醇鈦后，該反應物在120℃下攪拌2小時。該混合物添加至15ml的飽和鹽水中，并用20ml乙酸乙酯稀釋。反應混合物在Extrelute上過濾，并用300m乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗滌。所得的溶液進行旋轉蒸發(fā)，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到217.5mg(65.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.52(3H)，1.65(3H)，2.29(1H)，3.00(3H)，3.35(1H)，3.92(3H)，4.59(1H)，6.48(1H)，6.77(1H)，7.00(1H)，7.44(1H)，7.78(1H)，9.39(1H).
(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇將110mg(0.221mmol)上一段中描述的化合物(外消旋)1，1，1-三氟-4-(3-氯-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在1.3ml二氯甲烷中，并在0℃下小心地與0.66ml(0.663mmol)四氯化鈦混合。在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下再攪拌2小時。反應混合物在0℃下逐滴地與碳酸氫鈉溶液混合。用乙酸乙酯稀釋后，撤除冷卻浴，而該反應物在室溫下劇烈攪拌。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到76.5mg(69.5％)所希望的化合物，其是9∶1非對映體混合物。以下NMR數(shù)據(jù)中僅顯示了主要非對映體的信號。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.57(3H)，1.69(3H)，2.08-2.29(5H)，2.89(3H)，3.95(3H)，5.28(1H)，6.87(1H)，7.05(1H)，7.59(1H)，9.65(1H).
(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇40mg(0.08mmol)的(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在室溫下與0.8ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌4小時。因為沒有進行反應，添加另外0.8ml的所述三溴化硼溶液。室溫下攪拌16小時后，反應完全。在-30℃下，小心地滴加飽和碳酸氫鈉溶液，而且該反應物用乙酸乙酯稀釋。撤除冷卻浴后，在室溫下劇烈攪拌10分鐘。反應物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥，并且在旋轉蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)。分離得到38.2mg(98.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.60(3H)，1.72(3H)，2.05-2.25(5H)，2.88(3H)，5.22(1H)，6.80-6.90(2H)，7.59(1H)，9.68(1H).
實施例290(外消旋)5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將16.78g(93.97mmol)的3-氯-2，6-二氟-茴香醚溶解在800ml甲苯中。添加25.97g(375.88mmol)的異丁腈后，滴加283.97ml(140.95mmol)的0.5M六甲基二硅氮化鉀甲苯溶液。在此情況下，溫度升高至28℃。該反應物在60℃下攪拌7天。與水和乙酸乙酯混合后，用1M硫酸將反應混合物調(diào)節(jié)至pH為4。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有機萃取液用水以及飽和NaCl溶液洗滌并干燥。旋轉蒸發(fā)并在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)后，得到7.46g(21.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.75(6H)，4.10(3H)，6.95-7.14(2H).
2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛將7.46g(32.78mmol)的上述腈溶解在131ml甲苯中。在-65℃至-60℃下，在氮氣下滴加41.1ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在-65℃下攪拌2小時，374ml滴加10％L-(+)-酒石酸溶液。該反應物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用二乙基醚萃取3次。合并的有機萃取液與水、接著與鹽水一起振搖，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。得到7.35g(97.2％)所希望的化合物，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯在0℃下將19.9ml的2M LDA在THF中溶液(1.25當量)滴加至10.3g(38.83mmol)的2-乙氧基-膦酰基乙酸三乙基酯在34ml無水THF中的溶液內(nèi)。在0℃下攪拌45分鐘后，在0℃下快速滴加7.35g(31.86mmol)的2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在21ml THF中的溶液。在室溫下攪拌一個周末后，將反應混合物添加至水中并用二乙基醚萃取3次。合并的有機萃取液用水洗滌和鹽水，干燥，并過濾除去干燥劑后，旋轉蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到8.41g除所希望的化合物外還包含起始物(醛)的混合物，其在下一步中分離。
(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸使8.41g(24.39mmol)的(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯與222ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中的溶液混合并在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發(fā)器中除去該乙醇，并與水混合后，殘留物用甲基叔丁基醚萃取3次。因為該有機萃取液除未反應的醛外還包含所希望的酸，其用1M NaOH萃取。有機萃取液干燥后，旋轉蒸發(fā)溶劑。殘留物(上述反應中的醛)為1.59g，并重新用于Horner Wittig反應中，隨后進行皂化。合并的含水相小心地用濃鹽酸進行酸化，并同時在冰浴中冷卻，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。這些醚萃取液用鹽水洗滌，干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物(5.99＝77.5％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。因為該化合物不是1∶1比例的E/Z混合物，在NMR光譜中僅表示信號的位置。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.98，1.40，1.49-1.59，3.40，3.78-3.90，5.72，6.70，6.92-7.09.
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸6.06g(19.13mmol)由前述反應物得到的(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸在室溫下與126ml的1M硫酸和12.6ml冰乙酸混合，然后在90℃的浴溫下攪拌9天。該反應物用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)為堿性(pH9)同時在冰浴中冷卻(小心，泡沫)，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。含水相用濃鹽酸酸化至pH為4，并同時在冰浴中冷卻，然后與甲基叔丁基醚振搖3次。該醚萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑。殘留物為2.23g。因為第一個醚相仍含有產(chǎn)物，所以進行蒸發(fā)濃縮，并將固體殘留物放入水和甲基叔丁基醚中。酸化后，含水相再用甲基叔丁基醚萃取2次。在常規(guī)處理后，合并的有機萃取液產(chǎn)生另外3.21g所希望的產(chǎn)物?？偣驳玫?.44g(98.5％)酸，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(6H)，3.55(2H)，3.97(3H)，6.95-7.10(2H).
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯將5.44g(18.84mmol)的4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在117ml乙醇中，與2.1ml濃硫酸混合，然后回流6小時。將反應混合物添加至250ml飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液以及鹽水洗滌。干燥，過濾除去干燥劑，并旋轉蒸發(fā)溶劑后，得到5.19g(87％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(3H)，1.45(6H)，3.40(2H)，3.98(3H)，4.20(2H)，6.92-7.50(2H).
(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯將5.19g(16.38mmol)的4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在26ml的THF中，在室溫下與2.79g(19.66mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和40.1mg四丁基氟化銨混合，并攪拌2天。反應混合物與甲基叔丁基醚混合，然后用水和鹽水洗滌。有機相干燥，并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。得到4.71g(62.6％)所希望的化合物。
(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸乙基酯將4.71g(10.26mmol)的(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在57ml四氫呋喃中并與3.24g(10.26mmol)四丁基氟化銨混合。在室溫下攪拌一個周末后，反應混合物與水混合，并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗滌。干燥后，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離得到3.07g(77.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.38(3H)，1.47(3H)，2.45(1H)，2.75(1H)，3.50(1H)，3.75(1H)，4.03(3H)，4.13(1H)，6.89(1H)，7.00(1H).
(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛將1.00g(2.59mmol)的(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸乙基酯溶解在9.5ml二乙基醚中，并在0℃下分批地與73.7mg(1.94mmol)的LiAlH4混合。在0℃下繼續(xù)攪拌，并每15分鐘進行TLC監(jiān)測。在0℃下攪拌40分鐘后，使反應混合物逐滴地與2.4ml的飽和NaHCO3溶液混合，并同時在冰浴中冷卻。攪拌30分鐘，同時在冰浴中冷卻，然后在室溫下劇烈攪拌過夜。抽濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，然后濾液在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。殘留物在Flashmaster上進行色譜純制后，得到560.2mg。在此情況下，其是所述醛與起始酯3∶2的混合物。
(外消旋)-5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮使560mg由(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸乙基酯組成的混合物(因為醛占該混合物的2/3，所以560.2mg的該混合物相應于336.1mg(0.981mmol)的醛)與157.1mg(0.981mmol)的5-氨基-異喹啉-1(2H)-酮和0.557mg(1.962mmol)四異丙醇鈦在6ml的o-二甲苯中加熱2小時至120℃。冷卻后，該反應物用乙酸乙酯稀釋并與鹽水混合。有機相進行分離并按照常規(guī)方法處理。在Flashmaster上進行色譜分離后，得到144.7mg(30.4％)所希望的化合(相對于該混合物中的醛的比例)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.58(3H)，2.38(1H)，3.19(1H)，4.03(3H)，4.78(1H)，6.65(1H)，6.70-6.83(3H)，7.20(1H)，7.44(1H)，7.62(1H)，8.35(1H)，10.95(1H).
(外消旋)5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-異喹啉-1(2H)-酮在室溫下使80.3mg(0.166mmol)的(外消旋)5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮與1.7ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物與冰混合，然后滴加飽和碳酸氫鈉溶液(pH8)。添加乙酸乙酯，并在室溫下攪拌10分鐘后，含水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相用水以及鹽水洗滌，干燥，并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到24.6mg(31.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.50(3H)，1.60(3H)，1.90-2.14(2H)，5.31(1H)，5.92(1H)，6.18(1H)，6.70(1H)，6.80(1H)，7.05(1H)，7.19(1H)，7.27(1H)，7.52(1H)，10.05(1H)，11.25(1H).
實施例291(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇使457mg由(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸乙基酯(實施例290中描述的)組成的混合物(因為醛占該混合物的2/3，所以457mg的混合物相應于305.3(0.891mmol)的醛)和158mg(0.891mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉與5.5ml的o-二甲苯混合。添加506.6mg(1.782mmol)四異丙醇鈦后，該反應物在120℃下攪拌2小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋并與鹽水混合。劇烈攪拌10分鐘后，反應混合物在Extrelute上進行過濾，并用二氯甲烷洗脫。所得的溶液旋轉蒸發(fā)，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到295.8mg(66.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.52(3H)，2.34(1H)，3.00(3H)，3.21(1H)，4.00(3H)，4.59(1H)，6.58(1H)，6.70(1H)，6.85(1H)，7.49(1H)，7.78(1H)，9.49(1H).
(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇使295.8mg(0.589mmol)的(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在0℃下與6.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下攪拌2小時。反應混合物與冰混合。小心滴加飽和碳酸氫鈉溶液后，用乙酸乙酯稀釋并劇烈攪拌10分鐘。含水相用乙酸乙酯萃取2次。有機相用水和鹽水洗滌，干燥，并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制數(shù)次。分離得到38mg(13.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.60(3H)，1.70(3H)，2.05-2.21(2H)，2.83(3H)，5.23(1H)，6.80-6.92(2H)，7.59(1H)，9.68(1H).
實施例292(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉將17g(70.5mmol)的3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.-G-Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2g鹽酸乙脒、13.4g碳酸鉀和10.4g分子篩(4A)一起添加在70ml的丁腈中。加熱17小時至145℃，并同時劇烈攪拌，然后真空除去溶劑。殘留物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制后，得到4.5g的7-氟-5-N-新戊?；被?2-甲基喹唑啉。
將1g(3.82mmol)的7-氟-5-N-新戊?；被?2-甲基喹唑啉溶解在74ml甲苯中并冷卻至-70℃。在30分鐘的時間中，滴加9.5ml(11.4mmol)的1.2M二異丁基氫化鋁甲苯溶液。反應混合物加熱至-40℃，并在-40℃下攪拌4小時。緩慢添加水，并在室溫下攪拌30分鐘直至形成沉淀物，其通過Celite過濾除去。發(fā)生相分離，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。在硅膠上進行色譜純制后(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)，得到64mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H).
(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇使400mg由(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羥基-戊酸乙基酯(實施例8中描述的)(因為醛占該混合物的2/3，所以400mg的該混合物相應于266.6(0.778mmol)的醛)和137.8mg(0.778mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉與6ml的o-二甲苯混合。添加442.3mg(1.56mmol)四異丙醇鈦后，該反應物在120℃下攪拌2小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋并與鹽水混合。劇烈攪拌10分鐘后，反應混合物在Extrelute上過濾并用二氯甲烷洗脫。所得的溶液旋轉蒸發(fā)，而殘留物在Flashmaster上進行色譜純制。分離得到312.4mg(80％)所希望的化合物。該產(chǎn)量涉及包含在所述混合物中的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(3H)，1.60(3H)，2.36(1H)，2.92(3H)，3.23(1H)，4.01(3H)，4.49(1H)，6.49(1H)，6.65(1H)，6.89(1H)，7.45(1H)，7.79(1H)，9.32(1H).
(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇312.4mg(0.622mmol)的(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亞氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在0℃下與6.4ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下攪拌2小時。反應混合物與冰混合。小心滴加飽和碳酸氫鈉溶液后，用乙酸乙酯稀釋并劇烈攪拌10分鐘。含水相用乙酸乙酯萃取2次。有機相用水和鹽水洗滌，干燥，并旋轉蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物在Flashmaster上進行色譜純制數(shù)次。分離得到51mg(16.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.60(3H)，1.70(3H)，2.15(2H)，2.79(3H)，5.31(1H)，6.70-6.88(3H)，9.58(1H).
類似于在實施例283-292中詳細描述的化合物，用相應的起始物合成以下結構。
實施例2931-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇實施例2945-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇實施例295和2961-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇，非對映體A以及1-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇，非對映體B實施例2975-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，非對映體A實施例2985-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，非對映體B實施例299和3005-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，非對映體A以及5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，非對映體B實施例301和302(+)-5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮以及(-)-5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮將83mg外消旋5-{[6-氟-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ..洗脫液己烷/乙醇)上分離為其對映體。得到34mg的(+)-對映體和33mg的(-)-對映體。
D＝+41.1±0.5(c＝0.51，甲醇)[a]D＝-41.8±0.4(c＝0.505，甲醇)
實施例303和304(+)-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇以及(-)-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇將50.8mg外消旋6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2，5-二醇在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ，洗脫液己烷/乙醇)上分離為其對映體。得到25.3mg的(+)-對映體和23.8mg的(-)-對映體。
D＝+57.8±1.1(c＝0.50，甲醇)[a]D＝-53.3±0.3(c＝0.50，甲醇)實施例3055-[7-氯-6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮實施例3065-[7-氯-6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1，3二氫吲哚-2-酮實施例3075-[7-氯-6-氟-2，5-二羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1，3二氫吲哚-2-酮實施例3087-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇實施例3093-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇實施例310和3117-氯-1-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇，非對映體A以及7-氯-1-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇，非對映體B實施例3123-氯-5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇實施例313和3143-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，對映體A以及3-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，對映體B將22.5mg外消旋化合物3-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ，洗脫液己烷/乙醇)上分離為其對映體。分離得到10.5mg的對映體(保留時間5.28分鐘)和9.9mg的對映體B(保留時間10.79分鐘)。
實施例315和316(+)-3-氯-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，對映體A以及(-)-3-氯-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇，對映體B將40mg外消旋化合物(+)-3-氯-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇在手性柱(Chiralpak AD 10μ，洗脫液己烷/乙醇)上分離為其對映體。得到16mg兩個對映體。
D＝+53.1±0.6(c＝0.555，甲醇) D＝-46.0±0.6(c＝0.58，甲醇)實施例3173-氟-4，7-二羥基-5，5-二甲基-8-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈IR(顯微鏡，基質(zhì)金剛石)2232實施例3183-氟-4，7-二羥基-5，5-二甲基-8-(2-氧代-1，3-二氫吲哚-4-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈IR(顯微鏡，基質(zhì)金剛石)2238實施例3196-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇實施例3202-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇實施例3216-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇實施例3222-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇實施例3234-[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1，3-二氫吲哚-2-酮實施例3244-[6-氯-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1，3-二氫吲哚-2-酮實施例3256-氯-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇實施例3262-氯-3，8，8-三甲基-5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇實施例327和328(+)-6-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇以及(-)-6-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇88mg外消旋6-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ，洗脫液己烷/乙醇)上進行分離。得到42.6mg的(+)-對映體和41.3mg的(-)-對映體。
D＝+36.9±0.6(c＝0.50，甲醇)[a]D＝-32.8±0.3(c＝0.51，甲醇)實施例329(+)-2-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇33.9mg實施例45，中描述的醚((+)-對映體)按照常規(guī)用三溴化硼處理。分離得到30.1mg(91.4％)對映體純的酚。
D＝+49.1±0.3(c＝0.55，甲醇)
實施例330(-)-2-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇37.2mg實施例45中描述的醚((-)-對映體)按照常規(guī)用三溴化硼處理。分離得到30.9mg(85.6％)對映體純的酚。
D＝-44.7±0.4(c＝0.55，甲醇)實施例331和332(+)-6-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇以及(-)-6-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇143mg外消旋6-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇在手性柱(Chiralcel OD-H 5μ，洗脫液己烷/乙醇)上進行分離。得到58.4mg的(+)-對映體和51.2mg的(-)-對映體。
D＝+30.5±0.7(c＝0.50，甲醇)[a]D＝-27.3±0.8(c＝0.51，甲醇)實施例333(+)-2-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇51mg實施例49中描述的醚((+)-對映體)按照常規(guī)用三溴化硼處理。分離得到47.3mg(95.5％)對映體純的酚。
D＝+41.6±0.8(c＝0.55，甲醇)實施例334(-)-2-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇44.5mg在實施例49中描述的醚((-)-對映體)按照常規(guī)用三溴化硼處理。分離得到41.4mg(95.8％)對映體純的酚。
D＝-40.2±0.6(c＝0.57，甲醇)實施例335和336(+)-5-[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮以及(-)-5-[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮124mg外消旋5-[6-氯-2-羥基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮在手性柱(Chiralcel OJ-H 5μ，洗脫液己烷/乙醇)上進行分離。得到54.7mg的(+)-對映體和47.8mg的(-)-對映體。
D＝+37.0±0.6(c＝0.57，甲醇)[a]D＝-46.6±0.4(c＝0.54，甲醇)實施例336(+)-5-[6-氯-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮47.3mg在實施例334中描述的醚((+)-對映體)按照常規(guī)用三溴化硼處理。分離得到42.6mg(92.8％)對映體純的酚。
D＝+53.3±0.4(c＝0.52，甲醇)實施例337(-)-5-[6-氯-2，5-二羥基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮42.4mg實施例334中描述的醚((-)-對映體)按照常規(guī)用三溴化硼處理。分離得到39.4mg(95.8％)對映體純的酚。
D＝-56.3±0.4(c＝0.54，甲醇)實施例3381，6-二羥基-3，8，8-三甲基-5-(2-氧代-2，3-二氫吲哚-4-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈
IR(顯微鏡，基質(zhì)金剛石)2235實施例3385-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈IR(顯微鏡，基質(zhì)金剛石)2228類似于化合物283-292，用相應的起始物制備以下結構3-氟-4，7-二羥基-5，5-二甲基-8-(1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-5，5-二甲基-8-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-5，5-二甲基-8-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氫2，3-二氮雜萘-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-5，5-二甲基-8-(1-氧代-1，2-二氫2，3-二氮雜萘-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(2，6-二甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈
3-氟-8-(6-氯-2-甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-8-(6-氟-2-甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羥基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-8-(1H-吲唑-4-基氨基)-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-5，5，-二甲基-8-(萘-1-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-5，5，-二甲基-8-(萘-2-基氨基)7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-5，5，-二甲基-8-(6-羥基萘-1-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氟-4，7-二羥基-5，5，-二甲基-8-(5-羥基萘-1-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈3-氯-2-氟-5-(6-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇3-氯-2-氟-5-(5-羥基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇3-氯-2-氟-5-(萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇3-氯-2-氟-5-(萘-2-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇3-氯-2-氟-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇3-氯-2-氟-5-(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8-三甲基-5-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8-三甲基-5-(1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈
1，6-二羥基-3，8，8-三甲基-5-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8-三甲基-5-(1-氧代-1，2-二氫2，3-二氮雜萘-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8-三甲基-5-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氫2，3-二氮雜萘-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(2，6-二甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(6-氯-2-甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(6-氟-2-甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-5-(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(萘-2-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(6-羥基-萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-3，8，8，-三甲基-5-(5-羥基-萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇2-氟-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇2-氯-3，8，8-三甲基-5-(萘-1-基氨基6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇2-氟-3，8，8-三甲基-5-(萘-1-基氨基6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇2-氯-3，8，8-三甲基-5-(6-羥基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇2-氟-3，8，8-三甲基-5-(6-羥基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇2-氯-3，8，8-三甲基-5-(5-羥基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇2-氟-3，8，8-三甲基-5-(5-羥基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1，6-二醇1，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈
1，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈1，6-二羥基-8，8-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲腈
權利要求
1.通式(I)的化合物， 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選地被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、羥基、NR8R9基團、外掛亞甲基、以及氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述烷基可任選被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基，該雜芳基還可任選包含1-4個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10基團，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C10)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)-烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C2-C8)炔基芳基，任選被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基或(C2-C8)炔基雜芳基，其中這些基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
2.通式(I)的立體異構體， 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選地被1-3個羥基、鹵原子、或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、或外掛亞甲基中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述烷基可任選被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10基團，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)烷基雜環(huán)基、(C2-C8)-烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C2-C8)炔基芳基，如下被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、1-2個外掛亞甲基取代并包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基，其中這些基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)，條件是R1、R2、R11和R12中至少三個不是氫。
3.通式(I)的化合物， 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選地被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、羥基、NR8R9基團、外掛亞甲基、以及氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述烷基可任選被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、基團OR10或O(CO)R10基團，其中R10代表任意的羥基保護基或C1-C10-烷基，R5代表(C1-C10)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
4.通式(I)的化合物， 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，R12代表氫原子、羥基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，R3代表任選地被1-3個羥基、鹵原子、或1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子、外掛亞甲基、以及氧中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述烷基可任選被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、或基團OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
5.通式(II)的立體異構體， 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任選地被1-3個羥基、鹵原子取代的C1-C10-烷基，任選取代的苯基，任選相互獨立地被1-2個酮基、1-2個(C1-C5)-烷基、1-2個(C1-C5)-烷氧基、1-3個鹵原子、或1-2個外掛亞甲基取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)環(huán)烷基、或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
6.通式(II)的化合物， 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、鹵原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、或硝基，或R1和R2一起代表選自于以下組中的基團-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互獨立地代表氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任選地被1-3個羥基、鹵原子、1-3個(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選相互獨立地被一個或者多個選自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、鹵原子和外掛亞甲基中的基團取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，所述烷基可任選被1-3個羥基或1-3個COOR13基團取代，其中R13代表氫或(C1-C5)-烷基，該雜芳基還可任選包含1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，其中該基團可通過任意位置連接至四氫萘環(huán)系的胺上并且可任選地在一個或者多個位置被氫化，R4代表羥基、或基團OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，R5代表(C1-C5)-烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，R6和R7相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或者與四氫萘環(huán)系的碳原子一起形成(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)。
7.根據(jù)權利要求1-6之一所述的通式I的立體異構體，其中R5代表三氟甲基或五氟乙基。
8.根據(jù)權利要求1-6之一所述的通式I的立體異構體，其為與生理相容性陰離子的鹽的形式。
9.根據(jù)前述權利要求之一所述的立體異構體在制備藥物中的應用。
10.根據(jù)權利要求1-5之一所述的立體異構體在制備用于治療炎性疾病的藥物中的應用。
11.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1-5之一所述的立體異構體或其混合物以及藥物相容性載體。
12.制備通式I的立體異構體的方法，其特征在于，通式III的立體異構體任選在添加有機酸或無機酸或Lewis酸的情況下環(huán)化為通式I的化合物， 其中R1、R11、R12、R3、R4、R5、R6、和R7具有如上所述的定義。
全文摘要
本發(fā)明式(I)的多取代四氫萘衍生物，其制備方法以及作為抗炎劑的用途。
文檔編號C07D209/48GK1889947SQ200480036334
公開日2007年1月3日 申請日期2004年10月6日 優(yōu)先權日2003年10月8日
發(fā)明者哈特穆特·雷溫克爾, 斯特凡·伯爾勒, 馬庫斯·貝格爾, 諾貝特·施米斯, ?？恕ど峥? 康拉德·克魯利凱維奇, 安妮·門格爾, 迪伊·阮, 斯特凡·雅羅赫, 維爾納·斯庫巴拉 申請人:舍林股份公司