專利名稱：齊拉西酮堿的多晶型b2的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及齊拉西酮的固態(tài)化學(xué)。
背景技術(shù)：
齊拉西酮為化學(xué)上與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物無關(guān)的抗精神病藥物。齊拉西酮具下述結(jié)構(gòu) 在美國專利No.4,831,031(實施例16)和No.5,312,925中公開了齊拉西酮堿的制備。美國專利No.6,150,366和歐洲專利0 965 343A2中也公開了制備平均粒徑等于或小于約85微米的齊拉西酮HCl一水合物的方法。
齊拉西酮已經(jīng)作為口服膠囊和注射用的藥物以名稱GEODON上市。GEODON膠囊包含齊拉西酮一水合物鹽酸鹽，有20、40、60和80mg的劑型。GEODON注射劑包含齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物的凍干形式并包含20mg堿當量的齊拉西酮。美國專利No.6,110,918和5,245,765中公開了包括其一水合物和三水合物的齊拉西酮甲磺酸鹽。
本發(fā)明涉及齊拉西酮堿的固態(tài)物理性質(zhì)。通過控制獲得固體形式的齊拉西酮堿或HCl的條件可影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性質(zhì)包括，如，經(jīng)研磨的固體的流動性。流動性影響在加工藥物過程中原料處理的容易程度。當粉末化合物的顆粒不能相互容易地流動時，在制備片劑或膠囊劑時制劑專家必須將其考慮在內(nèi)，此時需要使用助流劑，如膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或三價磷酸鈣。
另一個重要的藥用化合物的固態(tài)性質(zhì)為其在水性流體中的溶出率?；颊呶敢褐谢钚猿煞莸娜艹雎士删哂兄委熜Ч驗槠滟x與口服給予的活性成份可到達患者的血流中速率的上限。溶出率也是糖漿劑、酏劑和其它液體藥物的重要的考慮因素?；衔锏墓虘B(tài)形式還可影響其壓制性能(behavior on compaction)和其保存穩(wěn)定性。
這些實用的物理特性受分子在晶格中的構(gòu)象和定向的影響，其定義物質(zhì)的特定的多晶型。這些構(gòu)象和定向因素依次導(dǎo)致影響該化合物整體上宏觀性質(zhì)的特定的分子內(nèi)相互作用和與相鄰分子的分子間相互作用。一種特定的多晶型會產(chǎn)生不同的分光性質(zhì)，其可被粉末X-射線衍射、固態(tài)13C NMR光譜和紅外光譜檢測。多晶型還可產(chǎn)生不同于非晶體物質(zhì)或另外的多晶型的熱力學(xué)特征。熱力學(xué)特征在實驗室中通過以下技術(shù)測定，如毛細管熔點、熱重量分析(TGA)和差示掃描熱量法(DSC)，其可用于將一些多晶型與其它晶型區(qū)分開。
美國專利No.4,831,031實施例16中(13欄，13行)公開了齊拉西酮HCl半水合物。美國專利5,312,925和歐洲專利0 586 181 A1中公開了齊拉西酮HCl一水合物。該一水合物由XRD、IR和含水量確證。據(jù)報道所述一水合物中的水含量范圍為按重量3.8-4.5％。齊拉西酮HCl一水合物由無水齊拉西酮堿制備。
齊拉西酮HCl通常由齊拉西酮堿制備，所用齊拉西酮堿會影響其鹽酸鹽的質(zhì)量。美國專利No.5,338,846中公開了固態(tài)齊拉西酮堿。在′846專利中，齊拉西酮堿由其NMR光譜確證。在美國專利No.5,206,366實施例1中也得到了齊拉西酮堿。該堿由NMR、薄層色譜和218-220EC的熔點確證。在WO 03/070246中，齊拉西酮堿得自四氫呋喃。該產(chǎn)物未另外確證。在美國專利No 5,312,925中也得到齊拉西酮堿。本領(lǐng)域中得到的晶型在本文中標記為齊拉西酮堿晶型B。
齊拉西酮堿晶型B的特征為在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0°處有X-射線峰，進一步特征為在5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1°處有XRD峰。齊拉西酮游離堿具有在92和220℃可見17和120J/g吸熱峰的DSC熱分析圖。第一處與齊拉西酮游離堿的脫水相對應(yīng)，第二處與其融化相對應(yīng)。所述堿樣品的水含量為按重量約1.2％。由TGA測定其干燥失重為按重量約2.1％。
US2004/152711提供了另外的齊拉西酮HCl和堿的晶型。
藥用化合物新型多晶型的發(fā)現(xiàn)為改善藥物的性能特征提供了新的機會。它擴展了制劑學(xué)家可用于設(shè)計藥用劑型如具有靶向釋放特征或其它所需特性的藥物劑型的原料清單。
除了考慮到改良劑型以外，新型多晶型還可用于XRD、FTIR或DSC儀器的校準。多晶型還可幫助純化藥用成份。在亞穩(wěn)定性情況下，亞穩(wěn)定多晶型可用于制備更穩(wěn)定的多晶型物。因此，新型多晶型和新方法的發(fā)現(xiàn)預(yù)先在制備齊拉西酮作為藥用成份的制劑中幫助制劑學(xué)家。
本領(lǐng)域需要齊拉西酮堿的另外的多晶型。
發(fā)明簡述在一個方面，本發(fā)明提供了具有在2θ為9.4、13.7、14.5、14.9、18.1、20.2、22.8±0.2°處有衍射峰的X-射線粉末衍射圖的齊拉西酮堿的晶型，在此標記為晶型B2。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備晶型B2的方法，所述方法包括a)將齊拉西酮鹽與堿在含水和任選與水可混溶的有機共溶劑的反應(yīng)混合物中反應(yīng)，得到齊拉西酮晶型；和b)回收所述晶型。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將齊拉西酮鹽與堿在含水和任選與水可混溶的有機共溶劑的反應(yīng)混合物中反應(yīng)，得到齊拉西酮晶型B2；b)將所述晶型轉(zhuǎn)化為齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮HCl的方法，所述方法包括將HCl與齊拉西酮堿晶型B2反應(yīng)，得到齊拉西酮HCl，并回收齊拉西酮HCl。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將齊拉西酮鹽與堿反應(yīng)，得到齊拉西酮晶型B2；b)將所得晶型在C1-C4醇中打漿；c)將所述晶型與酸混合得到齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和d)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備特征為X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的齊拉西酮堿(晶型B)的方法，所述方法包括將齊拉西酮堿B2在非質(zhì)子溶劑中打漿，得到齊拉西酮堿，并回收所得齊拉西酮堿。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將齊拉西酮堿B2在非質(zhì)子溶劑中打漿，得到特征為其X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的齊拉西酮堿(晶型B)。
b)將齊拉西酮堿轉(zhuǎn)化為齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括
a)將齊拉西酮堿B2在非質(zhì)子溶劑中打漿，得到特征為其X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的齊拉西酮堿(晶型B)。
b)將步驟a)中得到的齊拉西酮堿在C1-C4醇中打漿；c)將所述漿狀物與酸混合，得到齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和d)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備具有在2θ為10.9、17.4和19.1±0.2°處有衍射峰的X-射線衍射圖的齊拉西酮HCl(晶型A)的方法，所述方法包括a)將HCl與齊拉西酮堿在水和與水可混溶的溶劑混合物中的漿狀物混合，得到所述晶型；和b)回收所述晶型。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮HCl一水合物(晶型M)的方法，所述方法包括通過將HCl與齊拉西酮堿在選自THF、甲醇、DMA、乙酸及其混合物的溶劑中的溶液混合，沉淀出齊拉西酮晶型并回收所述晶型，其中使用齊拉西酮堿B2制備所述溶液。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮HCl半水合物的方法，所述方法包括將HCl溶液與齊拉西酮堿B2在選自C2-C4醇的溶劑中得到的漿狀物混合。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮HCl一水合物(晶型M)的方法，所述方法包括通過將齊拉西酮HCl半水合物在水中打漿，將其進一步轉(zhuǎn)化為齊拉西酮HCl一水合物，并回收所述一水合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備無水齊拉西酮HCl的方法，所述方法包括將HCl溶液與齊拉西酮堿B2在甲醇中得到的漿狀物混合，并回收所得無水形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備無水齊拉西酮HCl的方法，所述方法包括將HCl氣體與齊拉西酮堿B2在C1-C4醇中得到的漿狀物混合，并回收所得無水形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備特征為粉末XRD圖在2θ為9.1、19.1、25.7、26.3、26.9±0.2°處有衍射峰的晶狀齊拉西酮HCl(晶型J)的方法，所述方法包括將齊拉西酮堿B2在C5-C12芳香族或脂肪族烴中打漿。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備具有在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的X-射線衍射圖的齊拉西酮堿(晶型B)的方法，所述方法包括加熱齊拉西酮堿B2得到齊拉西酮堿。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)加熱齊拉西酮堿B2得到具有在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的X-射線衍射圖的齊拉西酮堿(晶型B)；和b)將齊拉西酮堿轉(zhuǎn)化為齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備具有在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的X-射線衍射圖的齊拉西酮堿(晶型B)的方法，所述方法包括將一種抗溶劑(anti-solvent)與齊拉西酮堿的四氫呋喃溶液混合，以沉淀出晶型，并回收所述晶型，其中所述溶液由齊拉西酮堿B2制備。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將一種抗溶劑與齊拉西酮堿的四氫呋喃溶液混合，以沉淀出具有在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的X-射線衍射圖的齊拉西酮堿(晶型B)；b)將該晶型轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備具有在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的X-射線衍射圖的齊拉西酮堿(晶型B)的方法，所述方法包括將齊拉西酮HCl在堿存在下在水中打漿，然后用甲醇洗滌，并回收所得齊拉西酮堿。
在另一方面，本發(fā)明提供了齊拉西酮堿半水合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了由Karl Fischer測定含水量為約1.9％-約2.5％的齊拉西酮堿半水合物。
附圖簡要說明Fig.1為齊拉西酮堿晶型B2的X-射線粉末衍射圖。
Fig.2為齊拉西酮HCl晶型A的X-射線粉末衍射圖。
Fig.3為齊拉西酮HCl晶型A的FTIR光譜。
Fig.4為齊拉西酮HCl晶型J的X-射線粉末衍射圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(齊拉西酮堿)的晶型“晶型B2”。齊拉西酮堿晶型B2可用于制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽，如HCl鹽和甲磺酸鹽。齊拉西酮堿晶型B2還是制備齊拉西酮晶型B的理想起始原料。
齊拉西酮堿晶型B2可通過將齊拉西酮鹽，最優(yōu)選其HCl鹽，與堿在含水的反應(yīng)混合物中反應(yīng)制得。也可以用其它鹽如乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、2，5-二羥苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和月桂基磺酸鹽(laurylsulfonic)、牛磺膽酸鹽和氫溴酸鹽。用于中和作用的合適的堿包括，例如，有機胺、醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(hydrogencarbonate salt)。堿的特定的實例包括，例如，1，8-雙(N，N-二甲基氨基)萘(napthalene)、甲醇鈉、乙醇鈉、苯酚鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣和堿性氧化鋁(basicalumina)。
反應(yīng)物不用完全溶解于漿狀物或溶液即可進行所述反應(yīng)。當所述反應(yīng)在水中進行時，形成漿狀物。有可能向水中加入有機共溶劑以增大溶質(zhì)的溶解度，因此形成溶液。共溶劑的實例包括與水可混溶的溶劑，如C1-C4醇(優(yōu)選甲醇或乙醇)或四氫呋喃。
反應(yīng)混合物(漿狀物或溶液)可以加熱。優(yōu)選反應(yīng)混合物加熱至約40C-約回流溫度。所用堿的量優(yōu)選為過量1摩爾，以便能充分中和所有的鹽。所述反應(yīng)優(yōu)選的pH為7-約10。反應(yīng)要進行足夠的時間以中和所有的鹽，優(yōu)選在升高的溫度下反應(yīng)1小時。
然后可通過常規(guī)技術(shù)如過濾、傾析、離心等從漿狀物或溶液中回收堿。
齊拉西酮堿可在如C1-C4醇的溶劑中再次打漿，以便進一步純化回收的晶型。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述堿在異丙醇中打漿，進一步增加所述堿的純度特性。
濕產(chǎn)物可在室溫下或減壓(小于約50mmHg)干燥。該溫度可升至優(yōu)選約40EC-約60C以加快干燥過程。
在實施例中示例的一個實施方案中，將水、碳酸鈉和齊拉西酮HCl混合。所得非均質(zhì)混合物(漿狀物)在升高的溫度下加熱一小時，然后過濾。就漿狀物而言，打漿要保持足夠長的時間使其發(fā)生轉(zhuǎn)化。最佳轉(zhuǎn)化時間可通過在各時間點從漿狀物取樣以常規(guī)手段確定。
由中和HCl鹽得到的齊拉西酮堿晶型B2的X-射線粉末衍射(

圖1)的特征為在2θ為9.4、13.7、14.5、14.9、18.1、20.2、22.8±0.2°處有衍射峰。齊拉西酮堿晶型B2根據(jù)Karl Fisher測定含水約1.9-2.5％。該含水量顯示其為半水合物形式。
齊拉西酮堿晶型B2可特別用于作為制備齊拉西酮HCl鹽或齊拉西酮甲磺酸鹽晶體或非晶體的中間體，如用于制備美國專利No.5,312,925中的齊拉西酮HCl晶型A和齊拉西酮HCl一水合物。也可制備其它多晶型如E、F、G、I、非結(jié)晶形式、晶型J、晶型E1和M。2003年8月13日提交的美國臨時申請No.60/494,970中公開了齊拉西酮HCl晶型A、E、F、G、I和M，通過引用結(jié)合到本文中。還可從齊拉西酮堿制備其它齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、2，5-二羥苯甲酸鹽(gentisic)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和月桂基磺酸鹽、?；悄懰猁}和氫溴酸鹽。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽和甲磺酸鹽。這些藥學(xué)可接受鹽可被制成經(jīng)由與GEODEN同樣的途徑給予哺乳動物的制劑。
在實施例2中示例了從齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮HCl晶型A。在這個實施方案中，將HCl加入到齊拉西酮堿在水和與水可混溶的溶劑混合物中的漿狀物中，所述與水可混溶的溶劑優(yōu)選C1-C3醇，更優(yōu)選異丙醇。該反應(yīng)可在較低的溫度下進行，因為加酸會導(dǎo)致溫度升高。在一個實施方案中，反應(yīng)在低于室溫下進行，更優(yōu)選在約10C進行。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度保持大致不變。
命名為晶型A的齊拉西酮HCl的特征為選自下面的的數(shù)據(jù)，X-射線衍射圖在2θ為10.9、17.4和19.1±0.2°處有衍射峰，基本上如圖2所描述，F(xiàn)TIR光譜的特征吸收帶在約3400、3344、3172、2949、970、940、872和843cm-1，基本上如圖3所描述。齊拉西酮HCl晶型A進一步特征為在2θ為25.0和26.0±0.2°處有XRD峰的，更進一步特征為在2θ為13.9、20.6、21.3、21.8和23.0±0.2°處有XRD峰的。
齊拉西酮堿晶型B2也可用于制備齊拉西酮HCl晶型M(一水合物)。晶型M可通過將HCl加入到由齊拉西酮堿B2和一種溶劑制備的溶液中，沉淀出晶型M而制備(Form M may be prepared by addingHCl to a solution made from ziprasidone base B2 a solvent to precipitateForm M)。合適的溶劑包括THF、甲醇、DMA、乙酸及其混合物。加入HCl期間的溫度優(yōu)選為40EC以上，更優(yōu)選為50C以上。
齊拉西酮堿晶型B2也可用于制備齊拉西酮HCl半水合物通過將HCl溶液加入到由齊拉西酮堿B2在C2-C4醇中的漿狀物，優(yōu)選為乙醇，在升高的溫度下，優(yōu)選在約40C以上，更優(yōu)選在約50C以上。打漿約4小時-約24小時為充分的。
所述半水合物通過在升高的溫度下，優(yōu)選在約40C以上，更優(yōu)選在約50C以上在水中打漿可轉(zhuǎn)化為齊拉西酮HCl晶型M。
齊拉西酮堿晶型B2也可用于制備無水齊拉西酮HCl。至于無水是指沒有結(jié)合溶劑，即溶劑不是晶體結(jié)構(gòu)中的部分。無水齊拉西酮HCl可通過將HCl加入到齊拉西酮堿晶型B2在甲醇中的漿狀物中來制備?？捎糜袚]發(fā)性質(zhì)的C1-C4醇。該反應(yīng)可基本上在室溫下進行，盡管最好可能是在其它溫度。
齊拉西酮堿晶型B2也可用于制備齊拉西酮HCl晶型J?？赏ㄟ^將HCl溶液加入到由齊拉西酮堿晶型B2在芳香族或脂肪族烴，優(yōu)選甲苯、庚烷或己烷(直鏈或環(huán)狀)中的漿狀物中來制備齊拉西酮HCl晶型J。
晶體齊拉西酮HCl(晶型J)的特征為其粉末XRD圖在2θ為9.1、19.1、25.7、26.3、26.9±0.2°處有衍射峰。
齊拉西酮晶型B2還可用于制備其它齊拉西酮堿多晶型。晶型B2可在非質(zhì)子溶劑如C5-C12烴中打漿，得到齊拉西酮堿晶型B。優(yōu)選地，所述打漿在至少約60C的溫度下進行。優(yōu)選地，所述烴為甲苯。除甲苯之外，也可用其它非質(zhì)子溶劑打漿，如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)。然后可通過常規(guī)技術(shù)如過濾來回收齊拉西酮堿晶型B。
齊拉西酮晶型B2也可通過加熱轉(zhuǎn)化為齊拉西酮堿晶型B。在這個實施方案中，齊拉西酮堿晶型B2加熱至至少約50EC，更優(yōu)選超過約60C。打漿過程的理想時間為約4小時-約24小時。可能使用空氣循環(huán)烘箱或在加熱時減壓(It is possible to use an air-circulatedoven or reduced pressure during the heating)。
在一個優(yōu)選的實施方案中，齊拉西酮堿晶型B可通過下述方法制得將齊拉西酮HCl在堿存在下在水中在約室溫至約回流溫度打漿，回收所得產(chǎn)物后接著用甲醇洗滌，再在約30C以上加熱。任選地，所得產(chǎn)物回收后，將其在C1-C4醇中打漿并用該醇洗滌。優(yōu)選的醇為異丙醇。
齊拉西酮堿晶型B或另一晶型的齊拉西酮堿可通過沉淀轉(zhuǎn)化為齊拉西酮堿晶型B2。齊拉西酮堿溶于合適的溶劑中，然后優(yōu)選在升高的溫度用抗溶劑沉淀。在一個實施方案中，齊拉西酮堿溶于四氫呋喃，并通過加入水沉淀。加入抗溶劑的溫度優(yōu)選在約室溫以上，更優(yōu)選在60C以上。
可制備藥用組合物作為口服、胃腸外給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、口腔給藥(bucally)、經(jīng)鼻給藥的藥物。適于口服的劑型包括片劑、壓制的或包衣的丸劑、錠劑、囊劑、硬膠囊或明膠膠囊、舌下片劑、糖漿劑和混懸劑。適于胃腸外給藥的劑型包括水或非水溶液劑或乳劑，而適于直腸給藥的劑型包括具有親水或疏水載體的栓劑。對于局部給藥本發(fā)明提供了本領(lǐng)域中已知的合適的經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)，對于經(jīng)鼻遞藥，本發(fā)明提供了本領(lǐng)域中已知的合適的氣霧劑遞藥系統(tǒng)。
本發(fā)明的藥用組合物包含上述公開的齊拉西酮堿或其鹽的多晶型(優(yōu)選鹽酸鹽和甲磺酸鹽)。除活性成份外，本發(fā)明的藥用組合物還包含一種和多種賦形劑或輔劑。賦形劑的選擇和所用的量可根據(jù)經(jīng)驗并考慮標準程序及本領(lǐng)域中的參考文獻容易地決定。
稀釋劑增加了固體藥用組合物的體積，可使包含組合物的藥物劑型易于被患者和給藥者操作。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(如Avicel)、超細纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、三價磷酸鈣、白陶土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
被壓制成劑型如片劑的固體藥用組合物可包含賦形劑，該賦形劑的功能包括壓制后幫助活性成份與其它賦形劑結(jié)合在一起。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜兒膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如Methocel)、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon，Plasdone)、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
可通過向組合物中加入崩解劑來加快壓制的固體藥用組合物在患者胃中的溶出率。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol，Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidone、Polyplasdone)、瓜兒膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、淀粉羥乙基鈉(如Explotab)和淀粉。
可加入助流劑以改善非壓制固體組合物的流動性及提高劑量的精確度?？砂l(fā)揮助流劑功能的賦形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和三價磷酸鈣。
當劑型如片劑是由壓制粉狀組合物制得時，所述組合物需經(jīng)受沖頭和沖模的壓力。一些賦形劑和活性成份具有黏附于沖頭和沖模表面的傾向，這會引起產(chǎn)品具有孔蝕和其它表面不規(guī)則?？上虼祟惤M合物中加入潤滑劑以降低黏附并產(chǎn)品容易從沖模分離。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油脂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。調(diào)味劑和增味劑使劑型對患者來說更為可口。本發(fā)明組合物中包含的通常用于藥物的調(diào)味劑和增味劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
還可用藥學(xué)可接受著色劑對固體和液體組合物進行染色以改善它們的外觀和/或便于患者識別產(chǎn)品和單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥用組合物中，活性成份和任何其它固體賦形劑懸浮于液體載體中，如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液體藥用組合物可包含乳化劑以使活性成份或不溶于液體載體的其它賦形劑均勻地分散于所述組合物中?？捎糜诒景l(fā)明液體組合物的乳化劑包括，如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠(tragacanth)、角叉菜膠(chondrus)、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本發(fā)明的液體藥用組合物還包含增粘劑以改善產(chǎn)品的口感和/或覆蓋胃腸道內(nèi)層。這樣的試劑包括阿拉伯膠、海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜兒膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、淀粉羥乙基鈉、淀粉、西黃蓍膠和黃原膠。
可加入甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素(aspartame)、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖以改善口味。
可在攝取安全水平加入防腐劑和螯合劑如醇、苯甲酸鈉、丁羥基甲苯、丁羥基茴香醚和乙二胺四乙酸以提高保存穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可包含緩沖液如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
賦形劑的選擇和所用的量可由制劑學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗并考慮標準程序和本領(lǐng)域中的參考文獻容易地決定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末狀、顆粒狀、聚集物和緊密的組合物。劑型包括適于口服、含服、直腸給藥、胃腸外給藥(包括皮下給藥、肌內(nèi)給藥和靜脈給藥)、吸入給藥和眼睛給藥的劑型。盡管在任何給定情況下最合適的給藥途徑取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴重性，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑為口服。劑型可為常規(guī)單位劑型，可由藥學(xué)領(lǐng)域中任何方法制備。
劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、囊劑、含片和錠劑(losenges)，以及液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。
本發(fā)明的晶型可為在硬或軟殼內(nèi)含有組合物，優(yōu)選本發(fā)明的粉狀或顆粒狀組合物的膠囊劑。所述殼可由明膠制備，并任選包含增塑劑如甘油和山梨醇，以及遮光劑或著色劑。
可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法將活性成份和賦形劑按配方加入到組合物和劑型中。
用于壓片或填充膠囊的組合物可由濕制粒法制備。在濕制粒法中，一些或所有活性成份和賦形劑以粉末形式混合，然后再在液體存在下混合，所述液體通常為水，使粉末凝聚成顆粒。將所述顆粒過篩和/或研磨，干燥，然后過篩和/或研磨至所需粒徑。然后該顆?？杀粔浩?，或在壓片前再加入其它賦形劑，如助流劑和/或濕潤劑。
壓片組合物可通常由干法混合制備。例如，活性成份和賦形劑的混合組合物可被壓成預(yù)壓片或片材，然后粉碎成緊密的顆粒。接著緊密的顆粒被壓成片劑。
作為干法制粒的可選擇的方法，混合組合物可用直接壓片技術(shù)被直接壓成緊密的劑型。直接壓片法產(chǎn)生沒有顆粒的更均勻的片劑。特別適合于直接壓片法的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物和膠體二氧化硅。在直接壓片法中適當使用這些和其它賦形劑是本領(lǐng)域中具經(jīng)驗和技術(shù)的人員，特別是在直接壓片的制劑課題中具經(jīng)驗和技術(shù)的人員已知的。
本發(fā)明的膠囊填充物可包含任何前面提到的混合物和描述的關(guān)于壓片的顆粒，但是它們不經(jīng)過最后的壓片步驟。
GEODON的劑型可用作參考。本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選以劑量為約10mg-約160mg的口服膠囊，更優(yōu)選為約20mg-約80mg，最優(yōu)選為20、40、60和80mg的膠囊。另一個優(yōu)選的劑型為注射劑。
X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)為采用裝配有固態(tài)探測器的X′TRA型SCINTAG粉末X-射線衍射儀，用本領(lǐng)域中已知的方法獲得。采用1.5418的銅輻射。具有圓形零背景石英板的圓形鋁樣品架A，具有25(直徑)*0.5(深度)mm的腔。
檢出限5％。
IR分析采用Perkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR光譜儀以DRIFTt模式檢測。樣品用4.0cm-1的分辨率在4000-400cm-1的間隔內(nèi)被掃描16次。
實施例實施例1齊拉西酮堿晶型B2的制備在4L的三頸燒瓶中加入1L水，20g Na2CO3和300g齊拉西酮HCl。在所得漿狀物中再加入水(11)和Na2CO3(10g)。反應(yīng)混合物在60℃加熱并保持1小時。過濾固體，用水洗滌(2×300ml)，得到齊拉西酮堿晶型B2。為了提高產(chǎn)物的化學(xué)純度，將濕固體用異丙醇(21)打漿并在60℃攪拌2小時。冷卻后過濾所得固體，用異丙醇洗滌，在50℃干燥23小時。干燥23小時后的固體含水2.3％(由K.F.測定)，干燥2天后含水2.1％(由K.F.測定)。干燥后所得的物質(zhì)的XRD為齊拉西酮晶型B2的。
在此實施例中所用的齊拉西酮HCl為晶型A，但也可用齊拉西酮HCl的其它晶型。
實施例2-由齊拉西酮堿B2制備齊拉西酮HCl晶型A向250ml反應(yīng)器中加入齊拉西酮堿晶型B2(10g)，異丙醇(25ml)和水(25ml)。所得漿狀物冷至～5℃。經(jīng)約10分鐘向其中滴加HCl(32％，29.4ml)。滴加HCl時保持溫度低于10℃。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌24小時，從而過濾固體，用IPA/水1∶1的混合物洗滌，在50℃的真空干燥箱中干燥。終產(chǎn)物為齊拉西酮HCl晶型A(KF 4.5％)。
實施例3-從齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮堿晶型B在0.51三頸燒瓶中加入齊拉西酮堿(50g)和甲苯(250ml)，將所得漿狀物在85℃加熱2小時。趁熱過濾該漿狀物，固體用甲醇洗滌。所得固體用空氣循環(huán)烘箱在50℃干燥得到干燥的齊拉西酮堿晶型B(由XRD確證)(45.39g)。
實施例4-齊拉西酮堿晶型B的制備向齊拉西酮HCl晶型A(300g)在11水中的漿狀物中加入Na2CO3(20g)在11水中的溶液。此時pH達到6.0。再加入另外份量的堿(10g)直到pH為8，將整個反應(yīng)混合物在60℃加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷至室溫后，過濾固體，用水洗滌(用XRD檢測樣品，結(jié)果顯示為齊拉西酮堿晶型B2)。此后，將濕產(chǎn)物在異丙醇(21)中在60℃打漿2小時。過濾固體，在室溫下用IPA然后用甲醇洗滌。所得濕產(chǎn)物(根據(jù)XRD為齊拉西酮堿晶型B)在60℃干燥，得到干燥固體齊拉西酮堿晶型B(由XRD確證)(由K.F.測定水含量為0.89％)。
實施例5-通過干燥齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮堿晶型B將齊拉西酮堿晶型B2(20g)在真空干燥箱中在80℃干燥14小時。干燥后所得的固體為齊拉西酮堿晶型B。
實施例6-齊拉西酮堿晶型B2的制備通過加熱回流將齊拉西酮堿(30g)溶于THF/水12.5∶1(1650ml)的混合物中。向該溶液中加入活性炭和Tonsil以改善顏色。攪拌15分鐘后，過濾所得混合物，在約60℃的熱溶液中加入水(1000ml)，然后將該溶液冷至～2℃。2小時后，過濾所得固體，用THF/水混合物洗滌，在40℃干燥，得到齊拉西酮堿晶體(42.5g)。樣品的XRD測定顯示其為齊拉西酮堿晶型B2。
實施例7-齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮HCl晶型M在燒瓶中加入齊拉西酮堿晶型B2(20g)和700ml THF∶AcOH 9∶1的混合物。當在60℃加熱時，整個反應(yīng)液變?yōu)槌吻迦芤?。加入幾滴HCl 10％直到觀察到混濁，然后緩慢加入更多的HCl 10％(60ml)。持續(xù)攪拌1小時，然后移去加熱源。過濾固體，用同樣的溶劑混合物洗滌，在50℃干燥1小時，然后在室溫下保存在通風櫥中。XRD測定顯示該固體為齊拉西酮HCl晶型M。
實施例8-從齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮HCl晶型M在反應(yīng)器中加入齊拉西酮堿晶型B2(5g)，N，N-二甲基乙酰胺(dimethylacetanide)(DMA)(100ML)，反應(yīng)混合物在60℃加熱。向所得溶液中加入HCl(經(jīng)5min)并在60℃持續(xù)攪拌4小時。過濾所得固體，用DMA洗滌，在真空干燥箱中在50℃干燥過夜。所得干燥固體為齊拉西酮HCl晶型M。
實施例9-從在THF/甲醇中的齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮HCl晶型M將齊拉西酮堿晶型B2(5g)在60℃幾乎完全溶于THF/MeOH 10∶3的混合物(225ml)中。在此溫度下經(jīng)過約1小時加入HCl 32％(20ml)水溶液。保持60℃攪拌過夜。然后將所得漿狀物冷至室溫并過濾固體，用同樣的溶劑混合物洗滌，在50℃干燥。所得干燥固體為齊拉西酮HCl晶型M。
實施例10-從齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮HCl半水合物在燒瓶中加入齊拉西酮堿晶型B2(5g)和150ml無水乙醇，所得漿狀物在65℃加熱。在熱漿狀物中經(jīng)1小時30分鐘滴加HCl 32％(3ml)水溶液的無水乙醇(50ml)溶液。在此溫度下持續(xù)攪拌過夜。趁熱過濾部分反應(yīng)混合物，在真空干燥箱中在60℃干燥6小時。所得固體為齊拉西酮HCl半水合物。
剩下的部分反應(yīng)混合物如下操作在熱漿狀物中加入水(50ml)，然后在65℃再攪拌4小時。然后過濾所得固體，在真空干燥箱中在50℃干燥1.5小時，然后在通風櫥中放置2天。所得固體為齊拉西酮HCl晶型M。
實施例11-從齊拉西酮堿晶型B2制備無水齊拉西酮HCl在室溫下向齊拉西酮堿晶型B2(10g)在甲醇(200ml)中的漿狀物中加入HCl 32％(10ml)水溶液。在HCl加入結(jié)束后，溫度達到30℃。在室溫下持續(xù)攪拌16小時。過濾所得固體，用甲醇(2×10ml)洗滌，在60℃下干燥。所得固體為無水齊拉西酮HCl。
實施例12-從齊拉西酮堿晶型B2制備齊拉西酮HCl晶型J在燒瓶中加入齊拉西酮堿晶型B2(10g)和甲苯(200ml)；所得漿狀物用機械攪拌器攪拌。加入HCl 32％(20ml)；形成粘性物質(zhì)。通過蒸餾除去溶劑，干燥的固體保存在冷的密閉容器中。所得固體為齊拉西酮HCl晶型J。
實施例13-從齊拉西酮堿晶型B2預(yù)測性-制備齊拉西酮甲磺酸鹽在燒瓶中加入齊拉西酮堿晶型B2(10g)和水(100ml)；所得漿狀物用機械攪拌器攪拌，加入甲磺酸(2ml)；反應(yīng)混合物加熱至60℃反應(yīng)4小時，然后冷卻，過濾。所得固體為齊拉西酮甲磺酸鹽。
已經(jīng)通過參考本發(fā)明特別優(yōu)選實施方案和實施例對本發(fā)明做了描述，本領(lǐng)域技術(shù)人有可領(lǐng)會對本文所述和舉例說明的發(fā)明進行修改也不偏離本發(fā)明的精神和范圍。本發(fā)明所列實施例是為了幫助理解本發(fā)明而不是為了限制并不能將其解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例不包括對常規(guī)方法的詳細描述。這類方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，并且在各種出版物中有描述。Polymorphismin Pharmaceutical Solids，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Volume 95可用作指導(dǎo)文獻。
權(quán)利要求
1.一種齊拉西酮堿的晶型，所述晶型的X-射線粉末衍射圖在2θ為9.4、13.7、14.5、14.9、18.1、20.2、22.8±0.2°處有衍射峰。
2.權(quán)利要求1的晶型，其中所述晶型的特征為基本上如圖1中描述的X-射線粉末衍射圖。
3.一種制備權(quán)利要求1的晶型的方法，所述方法包括a)將齊拉西酮的鹽與堿在含水和任選的可與水混溶的有機共溶劑的反應(yīng)混合物中反應(yīng)，得到齊拉西酮晶型；和b)回收所述晶型。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、2，5-二羥苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、月桂基磺酸鹽、?；悄懰猁}和氫溴酸鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述鹽為鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述堿選自有機胺、醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述堿選自1，8-雙(N，N-二甲基氨基)萘、甲醇鈉、乙醇鈉、苯酚鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鈣和堿性氧化鋁。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述堿為碳酸鹽。
9.權(quán)利要求3的方法，其中所述反應(yīng)混合物為漿狀物。
10.權(quán)利要求3的方法，其中水與有機溶劑混合。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述有機溶劑為選自C1-C4醇、四氫呋喃及其混合物的與水可混溶的溶劑。
12.權(quán)利要求3的方法，其中步驟a)中的反應(yīng)混合物加熱至約40℃至約回流溫度。
13.權(quán)利要求3的方法，還包括干燥所得晶型。
14.權(quán)利要求3的方法，還包括將所述晶型在C1-C4醇中打漿。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述C1-C4醇為異丙醇。
16.一種制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將齊拉西酮鹽與堿在含水和任選的可與水混溶的有機共溶劑的反應(yīng)混合物中反應(yīng)，得到權(quán)利要求1的齊拉西酮晶型；b)將所述晶型轉(zhuǎn)化為齊拉西酮的藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述藥學(xué)可接受鹽為鹽酸鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽酸鹽為齊拉西酮HCl一水合物。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽酸鹽為齊拉西酮HCl半水合物。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽酸鹽為無水齊拉西酮HCl。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽酸鹽為齊拉西酮HCl晶型A。
22.權(quán)利要求16的方法，其中所述藥學(xué)可接受鹽為甲磺酸鹽。
23.權(quán)利要求16的方法，其中在轉(zhuǎn)化步驟之前，將晶體齊拉西酮堿與C1-C4醇打漿。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述C1-C4醇為異丙醇。
25.一種制備齊拉西酮HCl的方法，所述方法包括將HCl與權(quán)利要求1的晶體齊拉西酮堿反應(yīng)，得到齊拉西酮HCl，并回收齊拉西酮HCl。
26.一種制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將齊拉西酮鹽與堿反應(yīng)，得到權(quán)利要求1的齊拉西酮晶型；b)將所得晶型在C1-C4醇中打漿；c)將所述晶型與酸混合，得到齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和d)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述酸為HCl溶液。
28.一種制備齊拉西酮堿晶型B的方法，所述晶型特征為其X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰，所述方法包括將權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在非質(zhì)子溶劑中打漿，得到所述齊拉西酮堿，并回收所得齊拉西酮堿。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述打漿在至少約60℃的溫度下進行。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑為C5-C12烴。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述烴為甲苯。
32.一種制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在非質(zhì)子溶劑中打漿，得到特征為其X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的齊拉西酮堿晶型B；b)將齊拉西酮堿轉(zhuǎn)化為齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
33.一種制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在非質(zhì)子溶劑中打漿，得到特征為其X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的齊拉西酮堿晶型B；b)將步驟a)中得到的齊拉西酮堿在C1-C4醇中打漿；c)將所述漿狀物與酸混合，得到齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和d)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
34.一種制備齊拉西酮HCl晶型A的方法，所述晶型特征為其X-射線衍射圖在2θ為10.9、17.4和19.1±0.2°處有衍射峰，所述方法包括a)將HCl與權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在水和與水可混溶的溶劑的混合物中的漿狀物混合，得到所述晶型；和b)回收所述晶型。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述與水可混溶的溶劑為C1-C3醇。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述與水可混溶的溶劑為異丙醇。
37.一種制備齊拉西酮HCl一水合物晶型M的方法，所述方法包括通過將HCl與齊拉西酮堿在選自THF、甲醇、DMA、乙酸及其混合物的溶劑中的溶液混合，從所述溶液中沉淀出晶型，并回收所述晶型，其中使用權(quán)利要求1的齊拉西酮堿制備所述溶液。
38.一種制備齊拉西酮HCl半水合物的方法，所述方法包括將HCl溶液與由權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在選自C2-C4醇的溶劑中制得的漿狀物混合。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述醇為乙醇。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述漿狀物在至少約40℃的溫度下進行制備。
41.一種制備齊拉西酮HCl一水合物晶型M的方法，所述方法還包括通過將權(quán)利要求38的齊拉西酮HCl半水合物在水中打漿，將其轉(zhuǎn)化為齊拉西酮HCl一水合物，并回收所述一水合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述打漿為在至少約40℃的溫度下進行。
43.一種制備無水齊拉西酮HCl的方法，所述方法包括將HCl溶液與由權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在甲醇中制得的漿狀物混合，并回收所述無水形式。
44.一種制備無水齊拉西酮HCl的方法，所述方法包括將氣體HCl與由權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在C1-C4醇中制得的漿狀物混合，并回收所述無水形式。
45.一種制備齊拉西酮HCl晶型J的方法，所述晶型特征為其粉末XRD圖在2θ為9.1、19.1、25.7、26.3、26.9±0.2°處有衍射峰，所述方法包括將權(quán)利要求1的齊拉西酮堿在C5-C12芳香族或脂肪族烴中打漿。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述烴為甲苯。
47.一種制備齊拉西酮堿晶型B的方法，所述晶型的X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰，所述方法包括加熱權(quán)利要求1的齊拉西酮堿得到權(quán)利要求1的齊拉西酮堿。
48.權(quán)利要求47的方法，其中加熱是在至少約50℃的溫度下進行。
49.一種制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)加熱權(quán)利要求1的齊拉西酮堿，得到其X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的齊拉西酮堿(晶型B)；和b)將齊拉西酮堿轉(zhuǎn)化為齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
50.一種制備齊拉西酮堿晶型B的方法，所述晶型的X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰，所述方法包括將抗溶劑與齊拉西酮堿的四氫呋喃溶液混合，沉淀出晶型并回收晶型，其中所述溶液由權(quán)利要求1的齊拉西酮堿制備。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述抗溶劑為水。
52.一種制備齊拉西酮藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括a)將抗溶劑與齊拉西酮堿的四氫呋喃溶液混合，沉淀出其X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰的齊拉西酮堿晶型B，其中所述溶液由權(quán)利要求1的齊拉西酮堿制備；b)將所述晶型轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽；和c)回收所述藥學(xué)可接受鹽。
53.權(quán)利要求1的晶型，其中所述晶型為半水合物。
54.權(quán)利要求53的晶型，其中所述半水合物經(jīng)Karl Fischer測定包含約1.9％-約2.5％的水。
55.一種制備齊拉西酮堿晶型B的方法，所述晶型的X-射線衍射圖在2θ為12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°處有衍射峰，所述方法包括將齊拉西酮HCl在堿存在下在水中打漿，然后用甲醇洗滌，并回收齊拉西酮堿。
56.權(quán)利要求55的方法，其中在用甲醇洗滌的步驟之前，將所得產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中回收。
57.權(quán)利要求55的方法，還包括在用甲醇洗滌之前用除甲醇之外的C1-C4醇打漿和/或洗滌。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述醇為異丙醇。
59.權(quán)利要求55的方法，其中所述用甲醇洗滌是在約室溫至約回流溫度下進行的。
60.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中定義的齊拉西酮在制備齊拉西酮HCl中的用途。
61.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中定義的齊拉西酮在制備齊拉西酮HCl一水合物中的用途。
62.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中定義的齊拉西酮在制備齊拉西酮HCl半水合物中的用途。
63.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中定義的齊拉西酮在制備齊拉西酮HCl晶型A中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了齊拉西酮堿的晶型及其制備方法。
文檔編號C07D417/14GK1934108SQ200480041672
公開日2007年3月21日 申請日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日
發(fā)明者J·阿倫希姆, M·門德洛維奇, T·科爾泰, R·莫什科維茨－卡普斯坦, T·尼達姆 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司