專(zhuān)利名稱(chēng)：一種齊拉西酮制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種齊拉西酮制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
齊拉西酮(Ziprasidone)為輝瑞公司開(kāi)發(fā)的新型非典型廣譜抗精神病藥，用于治療精神分裂癥。本品屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別是對(duì)5-HTA2/DAD2受體親合力強(qiáng)。2000年9月首次在瑞典上市，2007年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，目前已在世界50余個(gè)國(guó)家上市。 該藥對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀均有效，尤其對(duì)陰性癥狀的效果更好，安全性高，與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，該藥除可改善陽(yáng)性癥狀外，還可改善陰性癥狀，提高認(rèn)知功能，耐受性明顯提高；與已廣泛使用的奧氮平、喹地平、利培酮等相比，本品對(duì)陰性癥狀療效更好或相當(dāng)， 不引起體重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小于現(xiàn)有的非典型抗精神病藥。中文名稱(chēng)齊拉西酮英文名稱(chēng)Ziprasidone化學(xué)名稱(chēng)5-[244-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]_6_氯_1，3_ 二氫-2 (IH)-吲哚-2-酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式專(zhuān)利US431031公開(kāi)了一種制備齊拉西酮的方法，該專(zhuān)利在甲級(jí)異丁基酮中加入 5- (2-氯乙?；?-6-氯-1，3- 二氫-吲哚-2- (2H)-酮(CEI) ,3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽(BITP · HCl)、Na2CO3^ NaI回流反應(yīng)40小時(shí)，再通過(guò)層析柱分離得到純的齊拉西酮堿，該法收率低(20%左右)，生產(chǎn)耗時(shí)，繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。專(zhuān)利US 5388846提供了一種在水相中反應(yīng)制備齊拉西酮的方法，即將前述CEI和 BITP · HCl投入Na2CO3水溶液中，攪拌升溫至回流反應(yīng)，反應(yīng)所得齊拉西酮堿粗品，經(jīng)異丙醇打漿、四氫呋喃重結(jié)晶后制得高純度的齊拉西酮堿。專(zhuān)利US53U925(EP05686191)中的方法與此類(lèi)似。專(zhuān)利US5206366提供了一種類(lèi)似的制備方法，它是將BITP游離堿、Na2CO3和CEI 在水中攪拌回流16小時(shí)，降溫后過(guò)濾得齊拉西酮堿粗品，收率為91%，純度為94. 5%。專(zhuān)利W02005040160A2(CN1898236A)公布了一種在水和低分子醇類(lèi)溶劑(如正丁醇、異丁醇等)的混合溶劑中制備齊拉西酮的方法，該方法雖然能將CEI和BITP原料基本耗盡，但耗時(shí)較長(zhǎng)，回流35小時(shí)齊拉西酮的轉(zhuǎn)化率才為88%，并且所得到的產(chǎn)品純度為 93.6%，顯然還需要經(jīng)過(guò)后續(xù)的純化處理才能投入到成鹽反應(yīng)。CEI和BITP在水相中反應(yīng)有其自身的優(yōu)勢(shì)，比如安全，環(huán)保，反應(yīng)中不需要使用有機(jī)溶劑，但由于CEI和BITP在水中溶解度不好，反應(yīng)在非均相體系中進(jìn)行，導(dǎo)致存在諸如反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)物純度低的缺點(diǎn)，所制得的產(chǎn)品中由于含有很大比例的BITP或CEI而無(wú)法用于成鹽反應(yīng)，一般還需使用溶劑打漿和重結(jié)晶純化處理。這樣不僅失去了先前的優(yōu)勢(shì)，還導(dǎo)致整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程繁瑣低效，不利于規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服以上制備方法的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明提供了一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)物收率高、雜質(zhì)含量低的齊拉西酮制備方法。本發(fā)明的技術(shù)特征是一種齊拉西酮制備方法，其特征是，(1)向反應(yīng)容器中加入水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑，開(kāi)攪拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3- 二氫-吲哚-2-(2H)-酮(簡(jiǎn)稱(chēng)為CEI，如結(jié)構(gòu)式I所示)和3-(1-哌嗪基)-1，2_苯并異噻唑鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱(chēng)為BITP · HCl，如結(jié)構(gòu)式II所示)，再加入無(wú)機(jī)堿的水溶液，然后升溫至60 70°C，保溫反應(yīng)3 6小時(shí)；所述5- (2-氯乙?；?-6-氯_1，3- 二氫-吲哚-2-(2H)-酮與3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽的摩爾比為1 1 1.3， 優(yōu)選為1 1.05 1.15;所述水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑與無(wú)機(jī)堿的水溶液的體積比為 7 3 8 2;所述溶劑(水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑與無(wú)機(jī)堿的水溶液)的加入量以原料5- (2-氯乙基)-6-氯-1，3- 二氫-口引哚-2- (2H)-酮計(jì)為18 22ml/g ；
權(quán)利要求
1.一種齊拉西酮制備方法，其特征是，(1)向反應(yīng)容器中加入水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑，開(kāi)攪拌，投入5- -氯乙基)-6-氯-1，3- 二氫-吲哚-2-(2H)_酮和3-(1-哌嗪基)_1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽，再加入無(wú)機(jī)堿的水溶液，然后升溫至60 70°C，保溫反應(yīng)3 6小時(shí)；所述5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3- 二氫-吲哚-2- (2H)-酮與3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽的摩爾比為1 1 1.3;所述水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑與無(wú)機(jī)堿的水溶液的體積比為7 3 8:2;(2)反應(yīng)完畢后，降溫至30°C，加入純化水，20°C 30°C攪拌30 60分鐘，抽濾，洗滌， 干燥制得齊拉西酮；所述純化水的加入量為水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑體積的1 3倍。
2.如權(quán)利要求1所述的一種齊拉西酮制備方法，其特征是，所述水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑與無(wú)機(jī)堿的水溶液的總加入量以原料5- -氯乙基)-6-氯-1，3-二氫-吲哚-2- (2H)-酮計(jì)為 18 22ml/g。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種齊拉西酮制備方法，其特征是，所述水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑為丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、甲酰胺、N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺；所述無(wú)機(jī)堿的水溶液為20%的碳酸鈉或碳酸鉀水溶液。
4.如權(quán)利要求3所述的一種齊拉西酮制備方法，其特征是，所述水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
5.如權(quán)利要求3所述的一種齊拉西酮制備方法，其特征是，所述5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3- 二氫-吲哚-2- (2H)-酮與3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽的摩爾比為1 1. 05 1. 15。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種齊拉西酮制備方法。它是將5-(2-氯乙?；?-6-氯-1，3-二氫-吲哚-2-(2H)-酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽溶于水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑和無(wú)機(jī)堿的水溶液的混合體系中，60～70℃保溫反應(yīng)3～6小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入純化水，經(jīng)抽濾，洗滌，干燥，制得齊拉西酮。本發(fā)明反應(yīng)溶劑采用水溶性的極性非質(zhì)子性溶劑和無(wú)機(jī)堿的水溶液的混合溶劑，既增加了反應(yīng)物的溶解性，又增加了縛酸效果，縮短了反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)條件簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)；后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，雜質(zhì)含量少。
文檔編號(hào)C07D417/12GK102250083SQ20111022052
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月3日
發(fā)明者吳柯, 周先國(guó), 張兆珍, 張雷雷, 李昌瑜, 楊慶坤, 董廷華 申請(qǐng)人:齊魯天和惠世制藥有限公司