專利名稱：一種異癸十異戊二烯基醇制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種異癸十異戊二烯基醇制備方法。
背景技術(shù)：
關(guān)于異癸十異戊二烯基醇的制備方法已有報(bào)道，主要的制備方法有如下(1)Ruegt等，J Helv chim Acta，1959，422616-2621 (2)Naruta，J org chem.1980，45(21)4091-4104。

(3)Daniel Dacvid West，US2002/0156302A1 但上述制備方法存在較多的缺陷，例如試劑的價(jià)格昂貴、反應(yīng)條件苛刻、合成路線繁瑣……等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種操作簡(jiǎn)便、成本較低的制備異癸十異戊二烯基醇的制備方法。
本發(fā)明提供了一種異癸十異戊二烯基醇的制備方法，該方法包括下列步驟(1)鹵代反應(yīng)制備化合物(III)在反應(yīng)容器中放入二甲基甲酰胺—石油醚溶劑，于-20℃～10℃條件下，向反應(yīng)器內(nèi)滴加PX3，在攪拌的同時(shí)，加入預(yù)先溶于二甲基甲酰胺—石油醚溶劑中的茄尼醇(II)，繼續(xù)攪拌1-5h進(jìn)行鹵代反應(yīng)，反應(yīng)畢，用石油醚萃取，水洗滌，棄去水層，油層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，脫除溶劑后的液體冷卻后得到固體化合物(III)；(2)制備化合物(IV)在反應(yīng)容器中，加入醇鈉醇溶液，再加入乙酰乙酸酯，升溫至30℃攪拌1.5h，滴加步驟(1)制得的化合物(III)的石油醚溶液，然后升溫至60℃攪拌1-5h，進(jìn)行取代縮合反應(yīng)，反應(yīng)畢制得化合物(IV)，不需處理直接進(jìn)入下步反應(yīng)；(3)制備化合物(V)將步驟(2)制得的含有化合物(IV)的反應(yīng)液加熱至回流，加入堿溶液，繼續(xù)攪拌回流1h，反應(yīng)畢，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水洗滌后，加無(wú)水Na2SO4干燥，濾去干燥劑，脫除溶劑后得化合物(V)；(4)制備異癸十異戊二烯基醇(I)在反應(yīng)容器中加入乙烯基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，然后再加入含有化合物(V)的四氫呋喃溶液，攪拌反應(yīng)2～8h，反應(yīng)完全后制得化合物(VI)，向反應(yīng)物中加入飽和NH4Cl、NaCl或KCl水溶液，室溫?cái)嚢?-3h進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)畢，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水洗滌后，加入無(wú)水MgSO4干燥，濾去干燥劑，脫溶劑后得到異癸十異戊二烯基醇(I)粗品，再經(jīng)層析，用2％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到無(wú)色油狀液體、經(jīng)結(jié)晶純化后得含量＞90％的純品(I)。
本發(fā)明的合成路線見下式 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有合成路線繁瑣、反應(yīng)條件苛刻、試劑價(jià)格昂貴的不足，提供一種高效、簡(jiǎn)便、價(jià)廉且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的異癸十異戊二烯基醇的制備方法。
本發(fā)明以茄尼醇(II)為起始原料，先與PX3(-X為-Cl或-I)在低溫下進(jìn)行鹵代反應(yīng)，經(jīng)萃取、洗滌、干燥、過(guò)濾、脫溶等過(guò)程得到含鹵原子官能團(tuán)的化合物(III)。再與醇鈉和乙酰乙酸乙酯在回流下進(jìn)行取代縮合反應(yīng)，反應(yīng)完畢，直接用堿水溶液在回流下水解，經(jīng)萃取、洗滌、干燥、過(guò)濾、脫溶得到含茄尼基酮(V)。不經(jīng)純化與格氏劑—鹵乙烯基鎂CH2＝CH-Mg-X(X＝Cl，I)進(jìn)行加成反應(yīng)，生成(VI)，不經(jīng)處理可用飽和NH4Cl水溶液進(jìn)行水解，經(jīng)萃取、干燥、過(guò)濾、脫溶等處理得到含有10個(gè)雙鍵、50個(gè)碳原子的粗異癸十異戊二烯基醇(I)。經(jīng)層析、結(jié)晶即可獲得含量＞90％的產(chǎn)物，摩爾總收率為83～85％。
合成路線如下
在本發(fā)明的鹵代反應(yīng)中，原料茄尼醇(II)含量≥90％，用石油醚與二甲基甲酰胺溶解，加入PX3。茄尼醇(II)與PX3(X＝I、Cl)的摩爾比為1∶1.0～2.8，溶劑的用量不是特別關(guān)鍵，-20°～10℃反應(yīng)1～5h。用石油醚萃取，干燥、過(guò)濾、脫溶得化合物(III)，不純化與醇鈉同乙酰乙酸酯進(jìn)行縮合的縮合物進(jìn)行反應(yīng)，其配料比為化合物(III)∶乙酰乙酸酯∶醇鈉(甲醇鈉、甲醇鉀或乙醇鈉)的摩爾比為1∶3∶2.8，其中酯可為甲、乙均可，溶劑為對(duì)應(yīng)的醇和石油醚，反應(yīng)在20°～60℃進(jìn)行。醇鈉先與乙酰乙酸酯進(jìn)行取代反應(yīng)，然后加鹵化物在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)，1～5h完成，產(chǎn)物為(IV)，反應(yīng)混合液加堿(NaOH或KOH)回流下水解1～5h，經(jīng)處理得產(chǎn)物為(V)?；衔?V)(W)∶堿(W)＝1∶2～5。
化合物(V)乙烯基鹵化鎂的摩爾比為1∶1.1～2.9按比例投料。
化合物(V)溶解于四氫呋喃中，此液加入乙烯基鹵化鎂CH2＝CH-Mg-X(X＝Cl，I)四氫呋喃溶液中，使其反應(yīng)，繼續(xù)攪拌2～8h，使反應(yīng)完全生成(VI)，加入飽和NaCl、KCl或NH4Cl水溶液[(V)∶NH4Cl＝1∶1.7]。于室溫繼續(xù)攪拌1～3h，進(jìn)行水解反應(yīng)，經(jīng)萃取、干燥、過(guò)濾、脫溶等處理得白色固體粉末狀化合物(I)，連續(xù)五步化學(xué)反應(yīng)，不分離一次完成，含量90％以上，摩爾總收率83～85％，。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1化合物(III)的制備在100ml三口瓶中，加入24ml(二甲基甲酰胺—石油醚)于-20°～10℃中滴加入0.022molPCl3，攪拌下再加入溶有0.016mol茄尼醇(II)二甲基甲酰胺—石油醚溶液，繼續(xù)攪拌5h，反應(yīng)完成。用石油醚萃取，水洗滌，油層用Na2SO4干燥、過(guò)濾、脫溶處理得棕褐色液體，冷卻后成固體化合物(III)。
實(shí)施例2化合物(IV)的制備在100ml三口瓶中，加入溶有0.027mol甲醇鈉的甲醇溶液，于室溫將0.03mol乙酰乙酸甲酯加入瓶?jī)?nèi)，升溫于30℃攪拌1.5h，滴加溶有11g(0.015mol)化合物(III)的石油醚溶液，升溫于60℃攪拌1～5h，反應(yīng)完成得(IV)。不需處理直接用于下步的水解反應(yīng)。
實(shí)施例3在100ml三口瓶中，加入溶有0.027mol乙醇鈉的乙醇溶液，于室溫將0.03mol乙酰乙酸乙酯加入瓶?jī)?nèi)，加畢后升溫于50℃攪拌4h，然后于30℃加入溶有11g(0.015mol)化合物(III)的石油醚，加畢后升溫于回流攪拌5h反應(yīng)完成得(IV)。
實(shí)施例4化合物(V)的制備將上述含有化合物(IV)的反應(yīng)混合液加熱至回流，加入溶有0.72mol NaOH的堿液，繼續(xù)攪拌回流1h，反應(yīng)完成，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水洗滌、Na2SO4干燥、過(guò)濾、脫溶處理得棕色液體(V)。
實(shí)施例5將上述含有化合物(IV)的反應(yīng)混合液加熱至回流，加入溶有0.72mol KOH的堿液，攪拌回流5h反應(yīng)完成，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)洗滌、干燥、過(guò)濾、脫溶后處理得棕色液體(V)。
實(shí)施例6化合物(I)的制備在100mol三口瓶中，加入0.02mol格氏劑(CH2＝CH-Mg-Cl)的四氫呋喃溶液，加入溶有10g(0.013mol)化合物(V)的四氫呋喃溶液，使其反應(yīng)，繼續(xù)攪拌8h得(VI)。加入溶有0.019mol NH4Cl的水溶液，水解，繼續(xù)攪拌3h反應(yīng)完成，經(jīng)萃取、水洗MgSO4干燥、過(guò)濾、脫溶處理得化合物異癸十異戊二烯基醇(I)粗品12g，再經(jīng)過(guò)層析，用2％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到無(wú)色油狀液體、經(jīng)結(jié)晶純化處理得含量92.5％的(I)純品。
以上五步化學(xué)反應(yīng)中間不精制，一次純化，完成得異癸十異戊二烯基醇，總收率為83～85％，含量＞90％。
權(quán)利要求
1.一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)鹵代反應(yīng)制備化合物(III)在反應(yīng)器中放入二甲基甲酰胺—石油醚溶劑，于-20℃～10℃條件下，向反應(yīng)器內(nèi)滴加PX3，在攪拌的同時(shí)，加入預(yù)先溶于二甲基甲酰胺—石油醚溶劑中的茄尼醇(II)，繼續(xù)攪拌1-5h進(jìn)行鹵代反應(yīng)，反應(yīng)畢，用石油醚萃取，水洗滌，棄去水層，油層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，脫除溶劑后的液體冷卻后得到固體化合物(III)；(2)制備化合物(IV)在反應(yīng)容器中，加入醇鈉醇溶液，再加入乙酰乙酸酯，升溫至30℃攪拌1.5h，滴加步驟(1)制得的化合物(III)的石油醚溶液，然后升溫至60℃攪拌1-5h，進(jìn)行取代縮合反應(yīng)，反應(yīng)畢制得化合物(IV)，不需處理直接進(jìn)入下步反應(yīng)；(3)制備化合物(V)將步驟(2)制得的含有化合物(IV)的反應(yīng)液加熱至回流，加入堿溶液，繼續(xù)攪拌回流1h，反應(yīng)畢，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水洗滌后，加無(wú)水Na2SO4干燥，濾去干燥劑，脫除溶劑后得化合物(V)；(4)制備異癸十異戊二烯基醇(I)在反應(yīng)容器中加入乙烯基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，然后再加入含有化合物(V)的四氫呋喃溶液，攪拌反應(yīng)2～8h，反應(yīng)完全后制得化合物(VI)，向反應(yīng)物中加入飽和NH4Cl、NaCl或KCl水溶液，室溫?cái)嚢?-3h進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)畢，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水洗滌后，加入MgSO4干燥，濾去干燥劑，脫溶劑后得到異癸十異戊二烯基醇(I)粗品，再經(jīng)層析，用2％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到無(wú)色油狀液體、經(jīng)結(jié)晶純化后得含量＞90％的純品(I)。反應(yīng)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于各步驟反應(yīng)中化合物的配比為(1)茄尼醇(II)∶三鹵化磷的摩爾比為1∶1.0～2.5；(2)化合物(III)∶乙酰乙酸乙酯∶醇鈉的摩爾比為1∶3∶2.8；(3)化合物(III)∶堿的質(zhì)量比為1∶2～5；(4)化合物(V)∶乙烯基鹵化鎂的摩爾比為1∶1.1～2.9；(5)化合物(V)∶NH4Cl的質(zhì)量比為1∶1.7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于步驟(1)所述的PX3為PCl3或PI3，堿液為NaOH或KOH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于步驟(2)所述的醇納為甲醇鈉、甲醇鉀或乙醇鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種異癸十異戊二烯基醇制備方法，其特征在于步驟(4)所述的乙烯鹵化鎂為乙烯基氯化鎂或乙烯基碘化鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種異癸十異戊二烯基醇制備方法。該法是以茄尼醇(II)為起始原料，經(jīng)過(guò)鹵代、縮合、成酮、加成、水解五步化學(xué)反應(yīng)不分離一個(gè)單元完成，得到一種含有十個(gè)雙鍵，50個(gè)碳原子的衍生物異癸十異戊二烯基醇(I)，含量＞90％，五步總收率為83～85％。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品易于提純，所用試劑價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。
文檔編號(hào)C07C29/32GK1762942SQ20051001092
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日
發(fā)明者王國(guó)平, 朱錫英, 符濤 申請(qǐng)人:昆明通發(fā)實(shí)業(yè)有限公司