專利名稱：包含多個(gè)含氧環(huán)的四氫吡喃衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備包含至少一個(gè)另外的含氧環(huán)的四氫吡喃衍生物的方法。特別地，制備了包含兩個(gè)四氫吡喃環(huán)或者含有至少一個(gè)四氫吡喃環(huán)和至少一個(gè)二烷環(huán)的化合物。在此采用使用醛的縮合和/或閉環(huán)反應(yīng)。該制備方法得到了包含至少兩個(gè)O-雜環(huán)的新型四氫吡喃化合物。

背景技術(shù)：
含有四氫吡喃環(huán)作為分子的中心結(jié)構(gòu)部分的化合物在有機(jī)化學(xué)中起到重要作用，例如作為天然或合成香味物質(zhì)、藥物或者介晶(mesogenic)或液晶化合物的成分或者作為用于這些物質(zhì)的合成的前體。
液晶物質(zhì)經(jīng)常包含在棒狀整體結(jié)構(gòu)內(nèi)的1，4-取代的環(huán)己烷環(huán)。如果這些環(huán)己烷環(huán)被具有任何所希望的取向的2，5-取代的四氫吡喃單元替代，則可以產(chǎn)生對(duì)分子的總體物理性能的有利改進(jìn)，這取決于電負(fù)性氧原子的取向而定。特別地，對(duì)于正性(Δε＞0)和負(fù)性介電化合物(Δε＜0)而言，都可以實(shí)現(xiàn)電常數(shù)的各向異性(Δε)的增加。正值Δε的例子在EP 1482019 A1中公開，在公開于EP 0967261 A1中的化合物中同等地發(fā)現(xiàn)負(fù)Δε值的增加。Δε的絕對(duì)值的特定降低同樣通過具有各自相反取向的四氫吡喃單元而是可想到的。
正Δε的增加，例如，對(duì)于在IPS型(

)的液晶顯示器中的使用是有利的，負(fù)Δε的增加在VA型(

)的液晶顯示器中是有利的。
DE 3306960 A1、DE 10353658 A1、DE 10353656 A1、DE 10359469A1、DE 10318420 A1和EP 1482021 A1以及上面提及的參考文獻(xiàn)公開了2，5-取代的四氫吡喃環(huán)作為液晶分子結(jié)構(gòu)的組成部分。盡管在結(jié)構(gòu)上是受關(guān)注的，但雜環(huán)結(jié)構(gòu)例如四氫吡喃環(huán)表示了合成的挑戰(zhàn)。因此并非這些化合物的所有優(yōu)點(diǎn)都是充分已知的，并且結(jié)構(gòu)多樣性的可能性迄今還沒有窮盡。
特別地，迄今僅僅在文獻(xiàn)中在DE 102004025808 A1中相對(duì)于其的介晶性能而提及了四氫吡喃環(huán)與另外的二烷環(huán)的組合。含有多于2個(gè)二烷和四氫吡喃環(huán)的化合物并未已知為液晶。含有至少兩個(gè)O-雜環(huán)(即二烷或四氫吡喃)的已知的液晶或介晶物質(zhì)迄今不包含任何鏈狀的連接單元(下面稱為Z1-Z6)，該單元由氟化基團(tuán)例如-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-組成。在DE 102004025808 A1中，吡喃環(huán)和二烷環(huán)總是直接彼此相連。


發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明目的是改進(jìn)獲得已知的具有有利物理和化學(xué)性能、包含四氫吡喃環(huán)和另外的四氫吡喃環(huán)或二烷環(huán)的介晶或液晶物質(zhì)的合成路徑，和制備該結(jié)構(gòu)類型的新型液晶物質(zhì)以將它們用于液晶混合物。
根據(jù)本發(fā)明，通過通式I的化合物和其制備方法實(shí)現(xiàn)了該目的， R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cBZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2 I 其中在式I中， B表示

或
a、b、c、d、e、f彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于1、2、3、4、5或6，并且c+d不等于0； A1、A2、A3、A4、A5、A6彼此獨(dú)立地，相同或不同地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示


B，C，
其中1-2個(gè)C原子任選地被N，


替代， 條件是A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少一個(gè)環(huán)系表示C或B；其中 C表示
Y1、Y2和Y3彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代； Z3、Z4表示單鍵、-CH＝CH-或-CH2CH2-； Z1、Z2、Z5、Z6表示單鍵、具有1-6個(gè)碳原子的未取代或者被F和/或C1單或多取代的亞烷基橋，或者表示-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CH2O-、-OCH2-、-CO-O-、-O-CO-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-； n1為0、1、2、3或4； n2和n3彼此獨(dú)立地為0、1、2或3； n4為0、1或2； W1表示-CH2-、-CF2-或-O-； R1表示H、具有1-15個(gè)C原子的未取代或被CN單取代或者被鹵素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代；和 R2表示H、鹵素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、具有1-15個(gè)C原子的未取代或被-CN單取代或者被鹵素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代。
本發(fā)明的一個(gè)主要方面包括制備根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的簡單方法。根據(jù)本發(fā)明的方法概述于方案1中并且在下面詳細(xì)描述。MES和MES’在此表示介晶結(jié)構(gòu)部分，其例如通過式MES＝R1-(A1-Z1)a-(A2-Z2)b-(A3-Z3)c-或者M(jìn)ES’＝R2-(A6-Z6)f-(A5-Z5)e-(A4-Z4)d-的結(jié)構(gòu)部分再現(xiàn)，其中Z1-6、A1-6、a-f、R1和R2如對(duì)于式I所定義。MES和MES’同樣可以表示可以少數(shù)反應(yīng)步驟中衍生化以得到最終結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)部分，其因此對(duì)應(yīng)于所希望的最終化合物的合成前體。例如，MES可以包含1，3-二醇基團(tuán)作為用于形成1，3-二烷環(huán)的前體。結(jié)構(gòu)部分MES和MES’中至少一個(gè)含有另外的O-雜環(huán)(1，3-二烷-2，5-二基、四氫吡喃-2，5-二基)，這意味著在分子中存在總共至少一個(gè)吡喃環(huán)。方案1中的反應(yīng)從起始原料直接或者通過中間體導(dǎo)致得到式I的產(chǎn)物。例如，閉環(huán)易位后通常接著進(jìn)行在二氫吡喃環(huán)形成中的雙鍵形成的催化氫化。

方案1.化合物I的制備方法的概述 根據(jù)本發(fā)明的制備式I化合物的方法的特征在于 a)將二醇和醛
彼此縮合以得到二烷化合物
或者 b)通過烯烴易位將二烯化合物
環(huán)化以得到吡喃，
并且隨后氫化以得到I，或 c)通過烯炔(enyne)的烯烴閉環(huán)易位將如下烯炔醚環(huán)化，
以得到吡喃化合物
并且隨后通過氫化將其轉(zhuǎn)化成式I的化合物，或 d)將下式的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和醛反應(yīng)，
OHC-MES′ 以得到下式的吡喃衍生物之一，
并且然后通過(還原)消除和/或氫化，通過一個(gè)或多個(gè)步驟將其轉(zhuǎn)化成式I的化合物，或 e)將2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和下式的至少最初在羥基上被保護(hù)的2-甲?；?1，3-二醇反應(yīng)，
以得到下式的吡喃中間體之一，

和
并且通過還原消除或還原、二醇的去保護(hù)和與醛OHC-MES’反應(yīng)而由該中間體制備下式的化合物
其中在這些式中， X1表示氯、溴或碘， R3和R4是醇的保護(hù)基團(tuán)，并且 MES、MES’表示介晶，特別是桿狀(calamitically)介晶或棒狀基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的方法變體a)-e)的共同特征是它們首次開啟了對(duì)含有多個(gè)O-雜環(huán)的四氫吡喃化合物的簡單并且可變地取代的途徑。
特別地，根據(jù)本發(fā)明的制備式I化合物的方法地特征在于 a)將式II的二醇和式III的醛
彼此縮合以得到式Ia的二烷化合物
或者 b)通過烯烴易位將式IV的化合物環(huán)化，
以得到式V的化合物，
并且隨后氫化以得到式I的化合物，或 c)通過烯炔的烯烴閉環(huán)易位將式Qa的烯炔醚環(huán)化，
以得到式Qb的化合物，
并且隨后通過氫化將其轉(zhuǎn)化成式I的化合物，或 d)將式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式VII的醛反應(yīng)，
OHCZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2VII 以得到式VIII或IX的吡喃衍生物，
并且然后通過(還原)消除和/或氫化通過一個(gè)或多個(gè)步驟將其轉(zhuǎn)化成式I的化合物，或 e)將式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式X的醛反應(yīng)，
以得到式XI或XII的中間體，
并且通過還原消除或還原、二醇的去保護(hù)和與醛OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2反應(yīng)，由中間體XI或XII制備式Ie的化合物
其中在這些式中， X1表示氯、溴或碘， R3和R4是醇的保護(hù)基團(tuán)，并且 R1、R2、B、A1-A6、a-f和Z1-Z6具有對(duì)于I指出的含義。
在該方法的a)項(xiàng)的優(yōu)選實(shí)施方案中，式III的醛化合物中的B表示下式的基團(tuán)
術(shù)語“含氧環(huán)”和“O-雜環(huán)”特別是指吡喃和二烷環(huán)，特別是2，5-取代的吡喃衍生物(B)和2，5-取代的1，3-二烷衍生物(C)。優(yōu)選飽和的變體，即四氫吡喃和1，3-二烷，以及單不飽和二氫吡喃。除了2，5-位之外，該雜環(huán)優(yōu)選是未取代的，或者帶有1-2個(gè)鹵素取代基。
由根據(jù)本發(fā)明的方法產(chǎn)生的式I化合物包含至少一個(gè)吡喃環(huán)。另外，式I化合物在定義的環(huán)位置A1-A6內(nèi)包含至少一個(gè)另外的O-雜環(huán)。根據(jù)變體a)的方法得到了除了吡喃環(huán)之外彼此以預(yù)定的取向包含二烷的化合物。根據(jù)其他方法變體b)-e)，另外的鏈單元Z和A還可以位于O-雜環(huán)之間。鍵、亞乙基橋、亞乙烯基橋、環(huán)己烷-1，4-二基環(huán)、1，3-環(huán)丁烷-1，3-二基環(huán)或者螺[3.3]庚烷-2，6-二基環(huán)優(yōu)選位于兩個(gè)O-雜環(huán)之間。鍵或亞乙基橋，非常特別優(yōu)選單鍵，特別優(yōu)選地位于各環(huán)之間。
下面描述原料的制備。
在根據(jù)本發(fā)明的制備方法的第一個(gè)實(shí)施方案中，如方案2中所示，通過由醛基與在2位取代的1，3-丙二醇化合物的縮合反應(yīng)而制備式I的化合物。在這里，醛官能團(tuán)直接或者通過連接單元Z3而與四氫吡喃環(huán)B相連。同時(shí)，通過選擇合適的醛化合物，四氫吡喃環(huán)中氧原子的位置可以變化。

方案2.通過醛和二醇的縮合制備式I(這里具體是Ia)的四氫吡喃-二烷化合物。
在根據(jù)方案2的優(yōu)選實(shí)施方案中，在甲苯中借助于酸催化而由式II的二醇和式III的醛形成式Ia的二烷化合物。加入的酸優(yōu)選是磺酸，特別優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸或者三氟甲磺酸。在優(yōu)選操作過程中，在所指出的反應(yīng)條件下通過共沸蒸餾而從反應(yīng)混合物中除去形成的水。形成二烷的優(yōu)選方法同樣是通過路易斯酸催化的縮醛形成變體。還特別優(yōu)選借助于催化數(shù)量的釕鹵化物或者銦鹵化物，特別是RuCl3和InCl3的特別溫和的方法(參見文獻(xiàn)B.C.Janu等人，Adv.Synth.Catal.(2004)，346，446-50；J.-Y.Qi等人，Tetr.Lett.(2004)，45，7719-21；S.K.De，R.A.Gibbs，Tetr.Lett.(2004)，45，8141-4)。溫和的反應(yīng)條件特別適合于具有醚類型結(jié)構(gòu)部分的化合物和酸敏感性基團(tuán)。
在根據(jù)本發(fā)明的制備方法的第二個(gè)實(shí)施方案中，如方案3中所闡述，通過伴隨著形成新的吡喃環(huán)作為環(huán)B的在二烯化合物上的閉環(huán)易位而獲得式I的化合物。通過二烯的合適選擇，通?？梢孕纬稍诃h(huán)中具有不同位置的氧原子的吡喃環(huán)。在閉環(huán)之后形成的不飽和二氫吡喃例如通過催化氫化而轉(zhuǎn)化成飽和的四氫吡喃。該氫化通過從文獻(xiàn)中已知的方法在合適的均相或非均相金屬催化劑，特別是在過渡金屬催化劑上實(shí)現(xiàn)。所需的作為閉環(huán)易位用的起始原料的二烯優(yōu)選通過方案3a中所示的方法制備。至少一個(gè)另外的四氫吡喃或二烷環(huán)位于方案3a中的結(jié)構(gòu)式中替代環(huán)A1-A6，優(yōu)選地替代A3和/或A4。該結(jié)果是通過該實(shí)施方案制備的化合物Ib包含至少兩個(gè)四氫吡喃環(huán)。

方案3a.通過二烯閉環(huán)和隨后還原所形成的雙鍵而制備化合物I(這里是Ib)。X2＝鹵素3 在這里，分別為式XIV和XV的烯丙基鹵和高烯丙醇通過醚鍵連接。醚化原則上通過從文獻(xiàn)中已知的用于形成二烷基醚的方法而進(jìn)行。制備烯丙基鹵XIV和醚化的可能性在原理上特別描述于EP 1482018 A1中并且因此在這里以典型的方式公開。下面描述高烯丙醇XV的制備。
在A3表示四氫吡喃環(huán)的情況下，優(yōu)選式XIV的烯丙基鹵的以下合成，其中X2表示鹵素或取代基-OSO2CF3(方案3b)。

方案3b.作為式IV的二烯的起始原料的式XIV的烯丙基鹵的合成。
通過Corey方法(E.J.Corey，P.L.Fuchs，Tetr.Lett.(1972)，3769)將醛轉(zhuǎn)化成乙炔，其在甲硅烷基甲?；?Ojima等人，Tetrahedron(1993)，49，5431-44)、還原(Ojima等人)和通過標(biāo)準(zhǔn)方法的鹵化之后，得到式XIV的化合物。
在根據(jù)本發(fā)明的制備方法的第三個(gè)實(shí)施方案中，如從方案4中明顯看出的那樣，由相應(yīng)取代的烯炔醚通過烯炔易位制備含有至少兩個(gè)四氫吡喃環(huán)的式I化合物。

方案4.通過烯炔易位制備式I(這里具體為Ic)的四氫吡喃，其中至少A3或A4表示2，5-四氫吡喃二基。Met＝金屬基團(tuán)，例如MgBr。
烯炔前體的閉環(huán)易位類似于EP 1482020 A1中的評(píng)述而進(jìn)行。至少一個(gè)另外的四氫吡喃或二烷環(huán)位于方案4中的結(jié)構(gòu)式中替代環(huán)A1-A6，優(yōu)選地替代A3和/或A4。
用于根據(jù)方案4制備的所需的起始原料對(duì)于A3等于2，5-四氫吡喃二基是由優(yōu)選的變體a)產(chǎn)生或者對(duì)于A4等于2，5-四氫吡喃二基是由優(yōu)選的變體b)產(chǎn)生。不含四氫吡喃環(huán)的起始原料如同EP 1482020 A1中那樣制備。對(duì)于變體a)，類似地引入制備四氫吡喃化合物的已知方法而產(chǎn)生烯丙基化的四氫吡喃的合成。對(duì)于情形b)，需要可通過各種方法(DE 3306960 A1)制備的甲?；臍溥拎?。用于制備甲酰基四氫吡喃的可能方法例如為相應(yīng)的通常更容易獲得的羧酸的氧化、相應(yīng)甲醇的還原或者相應(yīng)二氫吡喃用過渡金屬催化的加氫甲?；?。
在根據(jù)本發(fā)明的制備方法的第四個(gè)實(shí)施方案中，通過由高烯丙醇和醛形成吡喃環(huán)而制備式I的化合物。至少一個(gè)另外的四氫吡喃或二烷環(huán)位于方案5中的結(jié)構(gòu)式中替代環(huán)A1-A6，優(yōu)選地替代A3和/或A4。在本發(fā)明方法的該實(shí)施方案中，至少一個(gè)活性基團(tuán)優(yōu)選與另外的四氫吡喃環(huán)B相連、與二烷環(huán)相連或者與用于構(gòu)建O-雜環(huán)的結(jié)構(gòu)部分相連。這類基團(tuán)可以特別為用于構(gòu)建二烷的1，3-二醇、用于構(gòu)建(氫)吡喃環(huán)的高烯丙醇或者在OH官能團(tuán)上帶有保護(hù)基團(tuán)的這些基團(tuán)的衍生物。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是芐基醚、縮醛、?；苌锘蚣坠柰榛?。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)物是甲酰基四氫吡喃和取代的高烯丙醇。所述成環(huán)的主要產(chǎn)物是被鹵素(X1＝Cl、Br、I)取代的式VIII的四氫吡喃，或者從VIII消除HX1的式IX的相應(yīng)二級(jí)產(chǎn)物。醛與高烯丙醇的反應(yīng)借助于含鹵素的酸，優(yōu)選含鹵素的路易斯酸，在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。醛與鏈烯醇的類似反應(yīng)描述于J.O.Metzger等人和這里引用的參考文獻(xiàn)(Bull.Soc.Chem.Belg.(1994)，103，393-7)中。本方法可以在式M(X1)n或R5M(X1)n-1的路易斯酸的存在下進(jìn)行，其中 M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Zr、Au或Bi； X1表示Cl、Br或I； R5表示具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基；和 n為整數(shù)2、3或4并且這樣選擇使得其等于M的形式氧化數(shù)。
用于根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)的特別合適的路易斯酸的例子是元素硼、鋁、鐵、鋅或鉍的鹵化物。例如AlCl3和BiBr3是非常特別合適的。另選，也可以使用布朗斯臺(tái)德酸例如溴化氫(HBr)替代路易斯酸。式VIII的中間體通過消除而轉(zhuǎn)化成(原位或分離出之后)式IX的二氫吡喃，或者通過還原消除而直接轉(zhuǎn)化成式I(或者在這里為Id)的終產(chǎn)物。鹵化物取代基X1的消除可以通過堿的作用而進(jìn)行。優(yōu)選使用強(qiáng)的非離子氮堿，例如特別優(yōu)選的商購堿如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或者1，1，3，3-四甲基胍，其與溴代四氫吡喃一起以固態(tài)或者在溶劑中溫?zé)?-6小時(shí)。用于該目的的優(yōu)選溶劑是例如甲苯和二烷。通過從文獻(xiàn)中已知的方法，優(yōu)選使用以具有至少一個(gè)含磷配體的金屬銠、釕或銥的過渡金屬配合物形式的催化劑，特別優(yōu)選使用銠/膦配合物例如[Rh(PPh3)3Cl]或者商購銠配合物前體與膦配體的相應(yīng)混合物，而將式IX的中間體氫化得到式Id的產(chǎn)物。
還原消除可以多種變體形式進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選變體中，VIII的還原消除得到Id的過程通過自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)而進(jìn)行，在該反應(yīng)期間-形式上考慮-在式VIII的四氫吡喃衍生物中的鹵原子X1被抽出并且被氫原子替代。在此特別優(yōu)選待反應(yīng)的式II化合物中的X1是溴或氯，特別是溴。
該還原消除變體優(yōu)選在有機(jī)錫氫化物或有機(jī)硅氫化物的存在下進(jìn)行。這里，優(yōu)選的有機(jī)錫氫化物是三烷基-和單芳烷基二烷基錫氫化物，特別優(yōu)選三烷基錫氫化物，特別是氫化三正丁基錫(Bu3SnH)。通常，基于待還原的式II化合物，使用1-10當(dāng)量并且優(yōu)選2-4當(dāng)量的錫氫化物。此外，優(yōu)選使用鍵接到固體載體，優(yōu)選固體有機(jī)載體上的有機(jī)錫氫化物；非常特別優(yōu)選的鍵接到固體載體上的有機(jī)錫氫化物是通過Bu2SnHLi(Bu＝正丁基)(原位形成)與α-鹵代烷基聚苯乙烯反應(yīng)得到的那些(參見例如U.Gerigk等人，Synthesis(1990)，448-452和G.Dumartin等人，Synlett.(1994)，952-954)?；谑絀I的化合物，鍵接到固體載體上的有機(jī)錫氫化物通常以2-4當(dāng)量的數(shù)量使用。
優(yōu)選的有機(jī)硅氫化物是取代的硅烷，特別優(yōu)選三(三烷基甲硅烷基)硅烷，特別為三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TTMSS)(參見例如M.Ballestri等人，J.Org.Chem.1991，56，678-683)。基于待還原的式II化合物，有機(jī)硅氫化物通常以1-3當(dāng)量，優(yōu)選1.1-1.5當(dāng)量的數(shù)量使用。非常特別優(yōu)選使用與另外的還原劑例如復(fù)合金屬氫化物例如硼氫化鈉NaBH4組合的TTMSS(參見例如M.Lesage等人，Tetrahedron Lett.(1989)，30，2733-2734)。該方法變體使得能夠使用亞化學(xué)計(jì)量數(shù)量的實(shí)際的還原劑TTMSS，其在反應(yīng)循環(huán)過程中通過硼氫化鈉再形成；因此通過使用較不昂貴的NaBH4可以節(jié)省顯著數(shù)量的相對(duì)昂貴的TTMSS?；谑絀I的化合物，典型的混合比例為2-10倍數(shù)量，優(yōu)選大約5倍數(shù)量的NaBH4，和5-20mol％，優(yōu)選約10mol％的TTMSS。
使用有機(jī)錫氫化物或有機(jī)硅氫化物的還原消除的該優(yōu)選的變體通常在至少一種自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)引發(fā)劑(“自由基引發(fā)劑”)，例如合適的偶氮或過氧化物如AIBN(2，2’-偶氮雙異丁腈)或氫過氧化叔丁基的存在下，在UV光的存在下進(jìn)行。自由基引發(fā)劑以對(duì)于這類反應(yīng)為常規(guī)的數(shù)量，優(yōu)選以1-20mol％的量使用。另選，或者除了自由基引發(fā)劑之外，還可以通過UV輻射的作用引發(fā)反應(yīng)。
用于本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案的合適溶劑是烴，例如庚烷、苯、二甲苯和醚，例如二甲氧基乙烷或甲氧基乙醇。反應(yīng)通常在20-140℃下進(jìn)行。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間通常為2-24小時(shí)。
在另一個(gè)優(yōu)選的還原消除變體中，式VIII中的X1是溴，并且與氫氣的反應(yīng)在氫化催化劑和胺的存在下進(jìn)行。氫化催化劑是均相催化劑(例如帶有烷基和/或芳基取代的膦或亞磷酸酯配體的Pd(O)或Pd(II)或Ni(O)或者Ni(II)配合物)或者優(yōu)選非均相過渡金屬催化劑。該氫化催化劑特別優(yōu)選為非均相鈀或鎳催化劑，特別是在碳上的鈀或者在氧化鋁上的鈀。
胺優(yōu)選是三烷基胺，特別優(yōu)選二異丙基乙胺或三乙胺，特別為三乙胺。

方案5.通過由醛和不飽和醇化合物(高烯丙醇)閉環(huán)而制備化合物I(這里是Id)。該從VIII至Id的另選的反應(yīng)路徑相應(yīng)于還原消除。
式II化合物的制備方法的第五個(gè)實(shí)施方案由式VI的2-取代的高烯丙醇和式X的含有1，3-二醇合成子作為取代的醛，根據(jù)方案6而進(jìn)行。R3和R4表示二醇的保護(hù)基團(tuán)。合適的保護(hù)基團(tuán)是可選擇性斷裂的醚或酯類型，這里優(yōu)選芐基醚和三烷基甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚)類型的從文獻(xiàn)中已知的保護(hù)基團(tuán)。在去保護(hù)之后，所述兩個(gè)OH基團(tuán)通過與另外的醛OHC-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2縮合而用于構(gòu)建二烷環(huán)。吡喃環(huán)的形成類似于方案5中的反應(yīng)進(jìn)行。對(duì)于該目的指出的反應(yīng)條件可應(yīng)用于本實(shí)施方案。
因此根據(jù)用于高烯丙醇與醛縮合的這兩個(gè)實(shí)施方案，優(yōu)選特征在于如下的用于式I化合物的制備方法在含有至少一種得自I、Br和Cl系列的鹵化物的至少一種(路易斯)酸存在下，將式V I的化合物與式VII或X的醛反應(yīng)。
還特別優(yōu)選該第五個(gè)實(shí)施方案在路易斯酸例如BiBr3的作用下進(jìn)行反應(yīng)。鹵代四氫吡喃衍生物可以進(jìn)一步通過如上面對(duì)于式VIII化合物描述的各種路徑反應(yīng)。優(yōu)選的變體是在堿的作用下消除鹵化氫。優(yōu)選的方法是用DBN處理4-溴四氫吡喃衍生物，得到式XI的化合物?；衔颴I的環(huán)中雙鍵的氫化得到相應(yīng)的四氫吡喃衍生物。該氫化借助于從文獻(xiàn)中已知的催化氫化方法，例如借助于在銠(I)配合物例如三-三苯基膦氯化銠(I)上的氫化而進(jìn)行。進(jìn)一步優(yōu)選的方法是在堿例如三乙胺的存在下在過渡金屬催化劑上的氫化將基團(tuán)X1還原消除。X1優(yōu)選為溴。
在芐基保護(hù)基團(tuán)的情形下OH基團(tuán)的去保護(hù)再次在雙鍵氫化之后或者與其合并，通過氫化而進(jìn)行。對(duì)于雙鍵氫化而言，優(yōu)選銠催化劑，非常特別為銠膦催化劑。對(duì)于芐基醚的去保護(hù)，優(yōu)選載體固定的貴金屬催化劑，特別是在碳上或者在惰性金屬氧化物上的鈀或鉑，非常特別優(yōu)選在碳上的鈀。式XI化合物向式Ie的終產(chǎn)物的進(jìn)一步衍生通過二醇與帶有殘余結(jié)構(gòu)部分-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2的醛化合物以與式II化合物與式III化合物縮合類似的方式至少一次進(jìn)一步縮合而進(jìn)行。為了獲得相同產(chǎn)物Ie，原則上還可以適當(dāng)?shù)馗淖兯枋龅姆椒ú襟E的順序。

方案6.通過由醛和不飽和醇化合物(高烯丙醇)閉環(huán)以及轉(zhuǎn)化成根據(jù)本發(fā)明的含有二烷環(huán)形式的環(huán)A4的式I(這里是Ie)化合物而制備中間體。R3、R4是保護(hù)基團(tuán)。
先前的制備式I(或Ia、Ib、Ic、Id和Ie)的化合物的實(shí)施方案也可用于制備其中雜環(huán)吡喃結(jié)構(gòu)部分對(duì)介電各向異性作出(負(fù)性)貢獻(xiàn)的具有負(fù)性或降低的Δε的特別合適的化合物。該特別合適的化合物的突出之處在于相對(duì)于方案3a、4、5和6中的描繪，在左手側(cè)上取向的四氫吡喃環(huán)。在形式上，具有負(fù)性或降低的Δε的特別合適的化合物可以通過基團(tuán)R1和R2交換以及通過結(jié)構(gòu)單元Z1和A1的編號(hào)從1至6反轉(zhuǎn)，即指數(shù)6變成1、5變成2、4變成3并且相反地指數(shù)1變成6、2變成5并且3變成4而實(shí)現(xiàn)。由此確定的形成該結(jié)構(gòu)式的部分鏡像的結(jié)構(gòu)的方式近似地對(duì)應(yīng)于綜述方案1的右手部分。所需的烯丙醇的制備也可以被表達(dá)并且通過方案7、8和9的類似改進(jìn)而進(jìn)行。
在變體a)-e)中所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案包括制備式I化合物的方法，該方法特征在于 A3表示

或B。
所述制備方法的特別優(yōu)選實(shí)施方案包括制備式I化合物的方法，其特征在于在式I中，中心結(jié)構(gòu)部分-[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d-符合下式之
其中非常特別優(yōu)選該結(jié)構(gòu)部分的全平伏反式構(gòu)型的立體異構(gòu)體。非常特別優(yōu)選特征在如下的制備式I化合物的方法在式I中，中心結(jié)構(gòu)部分-[A3-Z3]c-B-[Z4-A4]d-符合下式之一
同時(shí)，特別優(yōu)選的方法特征在于制備式XXIII、XXIV或XXV的化合物，
其中 X1表示H、F、CN、SF5、OCF3、CF3或含氟吸電子基團(tuán)， Q表示單鍵、-CF2O-或-OCF2-， L1、L2、L3、L4彼此獨(dú)立地，相同或不同地，表示H或F， a、m、n等于0或1， B1、B2獨(dú)立地，相同或不同地，表示B或1，3-二烷-2，5-二基，使得至少B1或B2等于B，和 Z3表示單鍵、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
非常特別優(yōu)選特征在于制備式XXIII化合物的方法，其中在XXIII中，結(jié)構(gòu)部分-B1-Z3-B2-表示

或
同樣非常特別優(yōu)選特征在于制備式XXIV化合物的方法，其中在XXIV中，結(jié)構(gòu)部分-B1-Z3-B2-表示

或
所述制備方法的非常特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括制備下式A-F的化合物的方法
其中烷基如下定義。式A-F中的烷基優(yōu)選表示具有最多至8個(gè)C原子的直鏈烷氧基、烷烴基或烯基。
與本發(fā)明相關(guān)，術(shù)語“烷基”-除非在本說明書其它處或在權(quán)利要求書中另外定義-以其最一般的含義表示具有1-15(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)個(gè)碳原子的直鏈或支化的飽和或不飽和脂族烴基；該基團(tuán)是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、NH2、N(烷烴基)2和/或氰基單或多取代，其中該多取代可以采用相同或不同的取代基進(jìn)行。脂族烴鏈中的烷基本身也可以是官能化的。
如果該烷基是飽和基團(tuán)，則也將其稱為“烷烴基”。此外，術(shù)語“烷基”還包括未取代的或者特別地被F、Cl、Br、I和/或CN相應(yīng)地單取代或相同或不同地多取代的烴基，并且其中一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-(“烷氧基”、“氧雜烷基”)、-S-(“硫代烷基”)、-SO2-、-CH＝CH-(“烯基”)、-C≡C-(“炔基”)、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子(O、S)不彼此直接相連的方式替代。烷基優(yōu)選是具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的直鏈或支化的未取代或取代的烷烴基、烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烴基，則其優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、CF3、CHF2、CH2F或CF2CF3。烷烴基特別優(yōu)選為直鏈的和未取代的或者被F取代。
由于烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-替代，因此術(shù)語“烷基”還包括“烷氧基”或“氧雜烷基”。烷氧基是指其中氧原子與被烷氧基取代的基團(tuán)或者與取代的環(huán)直接鍵接的O-烷基，并且烷基如上定義；烷基則優(yōu)選為烷烴基或烯基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中這些基團(tuán)的每一個(gè)還可以優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。烷氧基特別優(yōu)選為OCH3、OC2H5、O-n-C3H7、O-n-C4H9、O-t-C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F或OCHFCHF2。與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語“氧雜烷基”表示其中至少一個(gè)非末端CH2基團(tuán)已經(jīng)被-O-以使得沒有相鄰的雜原子(O、S)的方式替代的烷基。氧雜烷基優(yōu)選包括式CaH2a+1-O-(CH2)b-的直鏈基團(tuán)，其中a和b各自彼此獨(dú)立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特別優(yōu)選為1-6的整數(shù)并且b為1或2。
所示的合成中的起始原料，特別是式II的二醇以及式III和VII的醛，是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，可商購獲得或者可以通過原則上從文獻(xiàn)中已知的合成方法而制備。
式VI和XV的高烯丙醇也是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，可商購獲得或者可以容易地通過從文獻(xiàn)中本身已知的合成方法制備。
方案7表示由醛合成1-取代的高烯丙醇。在該合成中，例如將烯丙基-格氏試劑與醛反應(yīng)。該醛又是已知的化合物，可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備或者可以通過基于實(shí)施例的方法獲得。

方案7.制備1-取代的高烯丙醇。
方案8概述了由式XVIII的烯丙基鹵衍生物起始的用于高烯丙醇的2-取代變體的合成路徑
方案8.制備2-取代的高烯丙醇。
式XVIII化合物可以例如由醛R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CHO起始，例如通過Reformatsky合成得到不飽和酯R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CO2-烷烴基，隨后使用DIBAL-H進(jìn)行還原成相應(yīng)的烯丙醇R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CH2OH并且最終使用PBr3(Hal＝Br)、PCl5或SO2Cl2(Hal＝Cl)或HI(Hal＝I)進(jìn)行鹵化而制備，從該式XVIII化合物開始，與合適的金屬或有機(jī)金屬試劑反應(yīng)得到化合物XIX；“Met”在這里表示Cu、Bi(基團(tuán))2、In(基團(tuán))2、Sn(基團(tuán))3、Sn(基團(tuán))、Zn(基團(tuán))、Ge(基團(tuán))，這取決于使用的金屬或有機(jī)金屬試劑而定，其中“基團(tuán)”表示所述金屬上的一個(gè)或多個(gè)有機(jī)基團(tuán)、配體或反離子。式XIX化合物與甲醛(或合成等同物)的進(jìn)一步反應(yīng)一其也可以在沒有預(yù)先分離出作為中間體形成的XIX的情況下進(jìn)行，在相應(yīng)的后處理之后得到所希望的式III的高烯丙醇。
式III的高烯丙醇的另一個(gè)獲得路徑根據(jù)方案9進(jìn)行；“Hal”在這里具有與上面在方案8中的相同含義；“Met”優(yōu)選為Cu(參見A.Carpita，R.Rossi，Synthesis(1982)，469)
方案9.2-取代的高烯丙醇的另選制備。
根據(jù)方案8中的操作過程，借助于合適的試劑將鹵化物XX轉(zhuǎn)化成式XXI的有機(jī)金屬衍生物，其隨后與式XXII的化合物反應(yīng)得到式XXIII的乙酸高烯丙酯。然后可由XXIII借助于皂化獲得所希望的式III的高烯丙醇。
此外，其中R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-表示烷基的式III的高烯丙醇也可通過使用巴豆酸的二陰離子的烷基鹵R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-Hal的相應(yīng)烷基化和隨后使用LiAlH4還原而獲得。該二陰離子由巴豆酸例如通過與2當(dāng)量的二異丙基氨基化鋰(LDA)反應(yīng)而獲得(參見P.E.Pfeffer，L.S.Silbert，J.Org.Chem.36(1971)，3290；R.H.van der Veen，H.Cerfountain，J.Org.Chem.50(1985)，342)。
本發(fā)明的另一個(gè)主要方面包括可通過根據(jù)本發(fā)明的方法得到的化合物。因此除了四氫吡喃環(huán)之外，該化合物含有至少一個(gè)另外的O-雜環(huán)。多個(gè)O-雜環(huán)的正確組合使得能夠制備具有改進(jìn)的性能，特別是具有高絕對(duì)值的介電各向異性并保持其他的臨界值例如粘度、液晶混合物中的溶解度和光學(xué)各向異性的化合物。通過所示出的合成路徑，這些物質(zhì)可以容易并且以工業(yè)規(guī)模制備，除了優(yōu)異的物理性能之外，這另外提高了它們?cè)趯?shí)踐中的價(jià)值。共同的合成方法不必定意味著僅僅用于一種類型的液晶顯示器。正相反，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于完全不同類型的液晶顯示器件(IPS、VA、TN、STN等)，這取決于它們的偶極性能的特征(例如Δε值)。這些新型化合物的物理和化學(xué)性能使得它們表現(xiàn)為特別適合于這些顯示器件用的另選的液晶混合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物特別包括式XXVI、XXVII和XXVIII的化合物
其中在這些式中， R1、A1、A4、A5、Z1、Z4、a、e如式I中所定義， Z6表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-， X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3、CF3， L1、L2表示H、Cl或F，和 p表示0或1。
式XXVI、XXVII和XXVIII的優(yōu)選化合物的特征在于L1表示F，和L2表示H或F；特別優(yōu)選地，L1和L2表示F。
根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是下式C和D的化合物
其中烷基如上定義。
所描繪的所有結(jié)構(gòu)式，特別是取代的環(huán)系是投影結(jié)構(gòu)式，其包括所有立體異構(gòu)體，只要示出沒有特別地在空間上突出強(qiáng)調(diào)的鍵形式。并且在1，4-、2，5-或3，6-二取代的六元環(huán)的情形中，這些結(jié)構(gòu)式通常表示以任何所希望的混合物或者作為純物質(zhì)形式的所有立體異構(gòu)體。在這些中，特別優(yōu)選以平伏方式全反式構(gòu)型的立體異構(gòu)體，其得到在鏈中可能的最線性的分子結(jié)構(gòu)。并且在手性化合物的情形中，基本覆蓋了以任何所希望的混合物或者作為純物質(zhì)形式的兩種對(duì)映異構(gòu)體。

具體實(shí)施例方式 通過以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不意在將本發(fā)明限于此。
在上下文中，百分比數(shù)據(jù)表示重量百分比。所有溫度以℃計(jì)示出。Tg是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并且cl.p.是清亮點(diǎn)。此外，C＝結(jié)晶狀態(tài)，N＝向列相，Sm＝近晶相并且I＝各相同性相。這些符號(hào)之間的數(shù)據(jù)表示轉(zhuǎn)變溫度。Δn表示光學(xué)各向異性(589nm，20℃)，Δε表示介電各向異性(1kHz，20℃)，并且γ1表示20℃下的旋轉(zhuǎn)粘度[mPas]。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的Δn和Δε值通過由10％根據(jù)本發(fā)明的相應(yīng)化合物和90％商購獲得的液晶ZLI 4792(Merck，Darmstadt)組成的液晶混合物外推而獲得。
在上下文中，使用以下縮寫 RTRT MTB醚甲基叔丁基醚 THF四氫呋喃 DBN1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯 DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 實(shí)施例 實(shí)施例1
在40℃下在氮?dú)鈿夥障?，將作為易位催化?Grubbs 2催化劑)的30mg(0.035mmol)三環(huán)己基膦(1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基亞芐基氯化釕(IV)分份加入到0.35mol(84.8g)固態(tài)的二烯烴中，其中第一份為20mg并且在1小時(shí)后加入10mg的第二份。在2小時(shí)后，乙烯析出基本完全。在用甲苯/庚烷(1∶4)通過硅膠過濾之后，反應(yīng)混合物得到61.3g(理論量的81.7％)的(2)，其直接用于加氫甲?；磻?yīng)得到(3)。
為此目的，在60巴和150℃下使用3g三(三苯基膦)羰基氫化銠(I)在24小時(shí)內(nèi)將于200ml甲苯中的0.25mol(53.55g)的(2)加氫甲?；?，直到合成氣(H2/CO＝1∶1)的吸收完全。通過在真空中蒸發(fā)使反應(yīng)產(chǎn)物脫除溶劑，并且將殘余物用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)通過硅膠過濾。將濾液蒸發(fā)殘余物(37.2g＝理論量的69.5％)進(jìn)行堿性異構(gòu)化以在甲?；臍溥拎M分中富集取代基排列的反式組分。
為此目的，將1.8ml 20％的氫氧化鈉水溶液加入到于190ml甲醇和48ml四氫呋喃中的37.2g混合物中，并且在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。然后使用鹽酸將混合物中和，并且將溶液蒸發(fā)至干。將1升MTB醚加入蒸發(fā)殘余物中，并且每次用300ml水將混合物洗滌兩次。在干燥后，將有機(jī)萃取物蒸發(fā)，得到33g 88％的醛混合物，該混合物除了反式-5-甲?；臍溥拎?3)之外還包含少量的4-甲酰基四氫吡喃。
為了合成(4a)，將33g(0.135mol)的(3)與27.1g(0.135mol)2-(4-反式-丙基環(huán)己基)-1，3-丙二醇在含有500mg甲苯-4-磺酸一水合物的250ml甲苯中在水分離器上在回流下溫?zé)?小時(shí)，直到水的消除完全。
在冷卻后，伴隨著攪拌加入10g碳酸鉀，將混合物過濾并且將濾液蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)殘余物首先用庚烷/甲苯(1∶1)，然后用純的甲苯，通過硅膠過濾。
得到兩種產(chǎn)物級(jí)分。一種通過重結(jié)晶得到12.4g所希望的線性全反式異構(gòu)體(4a)(理論量的21.4％)，另一種得到5g衍生自4-甲?；臍溥拎亩韧檠苌锏牟徽_的異構(gòu)體。
(4a)C 106 N 206.9 I；Δε＝21.7；Δn＝0.0871 實(shí)施例2 由2-丙基-1，3-丙二醇和式(3)的吡喃-醛，與實(shí)施例1類似的操作過程得到(4b)
(4b)C 87 I；Δε＝23.7；Δn＝0.0550 實(shí)施例3 由二醇2-丙基-1，3-丙二醇和相應(yīng)的吡喃-醛，類似于實(shí)施例1的操作過程得到(4c)
(4c)C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880 如下制備所需的吡喃-醛
在氮?dú)庀?，在低?5℃的溫度下將800ml的1M的烯丙基溴化鎂的乙醚溶液加入到272g(800mmol)醛于500ml THF中的溶液中。在RT下將該批料攪拌過夜，將其加入到冰水中并且隨后用甲基叔丁基醚萃取。將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并且蒸發(fā)。使得到的殘余物通過硅膠。

將103g(81％；220mmol)醇和21g(80mmol)三苯基膦溶于500ml乙酸乙酯中，并且加入500mg乙酸銠二聚體。在25巴合成氣下和在100℃下進(jìn)行加氫甲?；?。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)并且通過硅膠。

在氮?dú)庀?，?-5℃下將24.5ml(320mmol)甲磺酰氯加入到于500ml二氯甲烷中的100g(240mmol)內(nèi)半縮醛和101ml(299mmol)三乙胺的溶液中。在室溫下將該批料攪拌過夜。將該批料加入水中并且用MTB醚萃取。將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并且蒸發(fā)。使得到的殘余物通過硅膠。

將60g(148mmol)烯醇醚溶于300ml甲苯中，并且加入9.8g(15mmol)三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯和390mg(1.5mmol)二羰基乙酰丙酮根銠(I)。在100巴合成氣下和在100℃下進(jìn)行加氫甲?；ｋS后將溶液蒸發(fā)，并且使殘余物通過硅膠，得到醛的順式/反式混合物。
醛質(zhì)子的信號(hào)在δ＝9.69ppm和δ＝9.88ppm處。
實(shí)施例4
將0.2mol(48.8g)的(3)溶于200ml四氫呋喃中，并且在30分鐘內(nèi)在15-25℃下滴加100ml的2摩爾烯丙基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液。當(dāng)加入完全時(shí)，在RT下再將混合物攪拌2小時(shí)，然后傾倒入200ml 0.5N鹽酸中，將有機(jī)相分離出并且用MTB醚將水相萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥并且蒸發(fā)。將蒸發(fā)殘余物用甲苯/乙酸乙酯(98∶2-9∶1)通過硅膠過濾。濾液得到38.7g(理論量的67.6％)的高烯丙醇的異構(gòu)體混合物(5)。
將0.135mol(38.7g)的(5)和0.135mol(16.1g)的炔丙基溴溶于80ml四氫呋喃中并且加入到劇烈攪拌的包含氫氧化鈉丸粒(0.27mol；10.8g)、0.5ml水、40ml四氫呋喃和6.75mmol(2.46g)N-十六烷基-N，N，N-四甲基溴化銨的乳液中，將其溫?zé)嶂?5℃并且在該溫度下攪拌16小時(shí)。然后將該混合物倒入1.5升冰水中，分離出有機(jī)相并且用MTB醚將水相萃取三次。在預(yù)先干燥和蒸發(fā)之后，將合并的有機(jī)相的殘余物用甲苯/庚烷2∶8通過硅膠過濾。濾液的蒸發(fā)得到34.3g(理論量的78.4％)的(6)，其作為粗制混合物形式直接用于烯炔易位而得到(7)。
為此目的，將115mg(0.14mmol)的雙(三環(huán)己基膦)亞芐基氯化釕(IV)(Grubbs 1催化劑)加入于20ml二氯甲烷中的0.028mol(9.4g)的(6)中，并且在RT下將該混合物攪拌4小時(shí)，之后加入相同份的115mg催化劑并且在RT下將混合物再攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)和用甲苯/庚烷(3∶7)通過硅膠過濾以及通過首先從乙醇中、然后從庚烷中蒸發(fā)濾液而得到的殘余物(1.0g)的重結(jié)晶得到0.6g結(jié)構(gòu)(7)所指定的異構(gòu)體。
(7)C 97 I；Δε＝14.2；Δn＝0.0800 在10巴的氫氣壓力和在90℃下在5ml甲醇和1ml甲苯中，使用0.1g三(三苯基膦)氯化銠(I)將0.2g(7)氫化6小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并且用甲苯/庚烷(3∶7)通過硅膠過濾。
蒸發(fā)得到作為油形式的0.15g(8)。
實(shí)施例5
使用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯，通過O-烷基化由相應(yīng)的高烯丙醇前體制備化合物(9)。為此，在氮?dú)獗Ｗo(hù)氣體氣氛下伴隨著攪拌和使用冰水的外部冷卻，將于80ml四氫呋喃中的0.2mol(76.1g)高烯丙醇滴加到作為于80ml四氫呋喃中60％懸浮液形式的0.2mol(8.0g)氫化鈉中，在這期間將溫度保持在20℃。在約2小時(shí)后，氫氣的析出完全。然后在使得溫度不超過25℃的速率下滴加于40ml四氫呋喃中的0.2mol(38.6g)丙烯酸溴代甲酯。隨后在RT下再繼續(xù)攪拌1 6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入600ml冰水中并且使用1N HCl中和，并且分離出有機(jī)相。在用MTB醚將水相萃取兩次后，將合并的有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干并且用甲苯/MTB醚(3∶1)通過硅膠過濾。濾液蒸發(fā)殘余物包含65.9g(理論量的71％)的烷基化產(chǎn)物(9)。
用25ml甲苯將0.1mol(49.2)(9)溫?zé)嶂?0℃，并且在1小時(shí)的間隔下加入4份各自為212mg的Grubbs 2催化劑(總計(jì)1mol％)。當(dāng)乙烯的析出完全時(shí)，將反應(yīng)混合物用甲苯/MTB醚通過硅膠過濾。濾液的蒸發(fā)留下28.8g(理論量的62％)的二氫吡喃酯(10)。
在10巴的氫氣壓力下和在100℃下在300ml甲醇和60ml甲苯中，使用2g三(三苯基膦)氯化銠(I)將0.05mol(23.2g)二氫吡喃酯(10)氫化12小時(shí)。在溶劑蒸發(fā)并且用甲苯/MTB醚通過硅膠過濾殘余物之后得到氫化的酯(11)(18.4g＝理論量的79％)。
為了合成醛(12)，將于80ml甲苯中的0.039mol(18.4g)酯(11)冷卻至-70℃，在-70℃下伴隨著攪拌加入于甲苯中的32.5ml 1，2-N-二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)，并且在加入完全后和在繼續(xù)攪拌后4小時(shí)，在仍然冷的同時(shí)將混合物倒入100ml冷的1N HCl中。將有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥并且蒸發(fā)。醛(12)的蒸發(fā)殘余物可直接用于合成(4c)。

隨后將醛(12)與2-乙基-1，3-丙二醇反應(yīng)得到二烷(4c)。為此，將44.5g(110mmol)醛(12)和12.0g(115mmol)二醇2-乙基-1，3-丙二醇溶于250ml甲苯中，加入400mg對(duì)甲苯磺酸一水合物并且在回流下在水分離器上將混合物加熱直到醛的轉(zhuǎn)化完全(TLC)。將冷卻的批料用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，蒸發(fā)并且通過硅膠(甲苯/庚烷7∶3；甲苯；甲苯/乙酸乙酯95∶5)。將含有產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)，并且將殘余物在-20℃下從乙醇中重結(jié)晶。
(4c)C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880 實(shí)施例6 也類似于實(shí)施例5使用下式的二醇
由醛(12)進(jìn)行(13)的合成
實(shí)施例7 也類似于實(shí)施例5和6進(jìn)行(14)的合成，這次使用醛(3)。

(14)C 91 SmH(63)N 203.4 I；Δε＝21.3；Δn＝0.0880 實(shí)施例8
類似于實(shí)施例1通過加氫甲?；瘜⑼ㄟ^易位形成的二氫吡喃(32)轉(zhuǎn)化成醛(33)，并且首先在烯-羰基反應(yīng)中將其與高烯丙醇(34)反應(yīng)以得到溴代四氫吡喃(35)。
通過鋅醇的乙酸酯(38)進(jìn)行高烯丙醇的合成，該乙酸酯可以通過經(jīng)典的方法，通過在鋅粉和CoBr2的存在下與氣態(tài)甲醛反應(yīng)而制備。

為此，在使用1ml三氟乙酸將鋅活化之后，將通過在單獨(dú)的燒瓶中將1.0mol(30g)低聚甲醛加熱至220℃形成的氣態(tài)甲醛通入于400ml乙腈中的26g鋅粉(0.4mol)、13.2g(0.06mol)CoBr2和0.2mol(51.2g)的(38)的溶液中。當(dāng)引入完全時(shí)，再在RT下將混合物攪拌12小時(shí)。然后將其倒入100ml 2N HCl中，分離出有機(jī)相并且用MTB醚將水相萃取兩次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)，用甲苯/乙酸乙酯(7∶3)通過硅膠將留下的殘余物過濾，并且將更極性的級(jí)分蒸發(fā)，得到收率為理論量的48％(21.9g)的作為粗制材料的高烯丙醇(34)。
初始在0℃下將0.09mol(20.5g)高烯丙醇(34)與0.69mol(14.0g)醛(33)和5mol％ BiBr3(2g)一起引入。然后伴隨著外部冷卻在5-20℃的溫度下將HBr作為氣體形式通入，直到從位于反應(yīng)容器后面的氣泡計(jì)數(shù)器中出來的氣泡與從位于反應(yīng)容器之前(約10分鐘)的洗瓶中出來的一樣多。然后將混合物迅速倒入冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，用水洗滌有機(jī)相，干燥并且蒸發(fā)。將異構(gòu)的溴代四氫吡喃的異構(gòu)體混合物(35)以粗制形式用于隨后的反應(yīng)步驟中，HBr的消除得到二氫吡喃(36)。
在40ml甲苯中將0.057mol得自前一步驟的異構(gòu)體混合物(35)(23.3g；理論量的63.3％)與0.086mol(10.2ml)1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯一起在回流下溫?zé)?小時(shí)。在冷卻后，使用水和稀硫酸將pH調(diào)節(jié)至3，并且將混合物劇烈混合。在分離后，將有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和水洗滌并且通過硅膠過濾。蒸發(fā)得到15.7g(理論量的84％)的二氫吡喃異構(gòu)體混合物(36)。
通過溶于300ml甲醇和75ml甲苯中并且在10巴、90℃下借助于作為催化劑的0.48mmol(448mg)三(三苯基膦)氯化銠(I)氫化20小時(shí)而進(jìn)行異構(gòu)體混合物(36)(15.7g)的氫化。在蒸發(fā)溶劑之后，用甲苯將殘余物通過硅膠過濾。從乙醇和庚烷中重復(fù)分級(jí)結(jié)晶得到0.5g(37)。
實(shí)施例9
將375ml(1.87mol)丙二酸酯(39)與142ml(2.55mol)乙二醇和9.75g(50mmol)對(duì)甲苯磺酸一水合物一起溶于2.1升二甲苯中并且加熱至沸騰。將1升二甲苯蒸餾除去直至140℃的頂部溫度。將留在燒瓶中的混合物用碳酸氫鈉洗滌并且蒸發(fā)。將得到的由(40)組成的殘余物在真空中進(jìn)行分級(jí)蒸餾。產(chǎn)量280g無色液體(64％)。

在氮?dú)庀?，在沸點(diǎn)下將于THF中的187.2g(790mmol)丙二酸酯(40)的溶液加入到于1升THF中的45.5g(1.03mol)氫化鋁鋰的懸浮液中，并且在沸騰下將混合物加熱1小時(shí)。使用THF/水混合物(4∶1)將冷卻的批料水解，并且加入80℃的于123ml水中的碳酸鈉十水合物的溶液。在230分鐘后，將形成的固體(41)分離出并且用MTB醚洗滌。將有機(jī)相蒸發(fā)并且不需要進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟中。

在氮?dú)庀?，?6.3g(580mmol)二醇(41)溶于1100ml DMF中，并且加入14g(38mmol)四正丁基碘化銨。隨后分份引87.2g(2.18mol)于礦物油中60％的氫化鈉懸浮液。在室溫下30分鐘后，伴隨著冷卻小心加入264ml(2.18mol)芐基溴。在RT下48小時(shí)后，將批料加入3升水中并且用MTB醚萃取。將有機(jī)相用水洗滌并且蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠(甲苯)。分離出3個(gè)級(jí)分的(42)。
69.6g；含量62.9％ 194.1g；含量92.1％ 23.0g；含量64.8％
將290ml甲酸加入到于830ml甲苯中的194g(92.1％；540mmol)縮醛(42)的溶液中，并且伴隨著劇烈攪拌將混合物保持在60℃下6小時(shí)。將1升庚烷和1升水加入到冷卻的批料中。將有機(jī)相用水和碳酸氫鈉溶液洗滌并且蒸發(fā)。使殘余物通過硅膠(甲苯/庚烷)。分離出163.7g醛(43)(含量63.3％；收率67％)。

將22.5g(63％；50mmol)醛(43)和5.95g(96％；50mmol)2-乙烯基丙醇溶于140ml二氯甲烷中，并且加入11.4g(25mmol)溴化鉍(III)。在RT下將批料攪拌過夜。隨后將批料通過硅膠過濾并且蒸發(fā)。分離出26.1g溴化合物(44)(含量60％；收率68％)。

在氮?dú)庀拢瑢?00g(219mmol)溴化合物(44)溶于165ml甲苯中、加入38.5ml DBN并且在沸騰下將混合物加熱5小時(shí)。隨后將200ml水加入冷卻的批料中，然后使用稀硫酸將其酸化。將有機(jī)相用300ml庚烷稀釋，分離出，用碳酸氫鈉溶液洗滌并且蒸發(fā)。使得到的殘余物通過硅膠(庚烷)。分離出57.1g化合物(45)(含量60％；收率41％)。

將57g(150mmol)不飽和吡喃(45)溶于360ml甲醇和90ml甲苯中并且在8巴/80℃下在(PPh3)3RhCl催化劑上氫化。將氫化溶液蒸發(fā)，并且使殘余物通過硅膠(甲苯/MTB醚)，得到兩個(gè)級(jí)分的吡喃(46)32.1g(77％含量；43％)和21.6g(含量69％；收率26％)。

將32.1g(77％)受保護(hù)的二醇(46)溶于321ml THF中并且在鈀催化劑上氫化。隨后將催化劑分離出并且將溶液蒸發(fā)。所得的(47)殘余物不需要進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟中。

將11g(54mmol)二醇(47)與8.8g(55mmol)3，4，5-三氟苯甲醛一起溶于70ml甲苯中，加入350mg對(duì)甲苯磺酸一水合物并且在水分離器上將混合物加熱至沸騰。隨后將批料通過硅膠，并且將洗出物蒸發(fā)。通過從乙腈、丙酮和庚烷中重結(jié)晶，將所得的(48)殘余物純化。
(48)C 61 I；Δε＝21.6；Δn＝0.067 實(shí)施例10
將15.8g(78mmol)二醇(47)與27.4g(78mmol)醛(49)一起溶于100ml甲苯中，加入500mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，并且在水分離器上在沸騰下將混合物加熱。隨后將批料通過硅膠，并且將洗出物蒸發(fā)。通過從乙腈、丙酮和庚烷中重結(jié)晶，將所得的(50)殘余物純化。
(50)C 92 N 113 I；Δε＝3 5；Δn＝0.099 在每一情形中由類似于化合物(47)的二醇和類似于式(49)的合適醛制備以下化合物
其中R11、A11、A12、A21、Z21、A22和X11特別地具有表1中示出的含義 表1實(shí)施例10的化合物


類似于實(shí)施例10由醛(49)和相應(yīng)的二醇制備以下物質(zhì)
C 110 N 254 I Cl.p.＝212 Δε＝31 Δn＝0.118。
權(quán)利要求
1.制備式I的四氫吡喃化合物的方法，
R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cBZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2I
其中在式I中，
B表示
或
a、b、c、d、e、f彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于1、2、3、4、5或6，并且c+d不等于0；
A1、A2、A3、A4、A5、A6彼此獨(dú)立地，相同或不同地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示
B，C，
其中1-2個(gè)C原子任選地被N，
替代，
條件是，A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少一個(gè)環(huán)系表示C或B；其中C表示
Y1、Y2和Y3彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、CN、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烴基、-OC2-6烯基和-OC2-6炔基，其中脂族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代；
Z3、Z4表示單鍵、-CH＝CH-或-CH2CH2-；
Z1、Z2、Z5、Z6表示單鍵、具有1-6個(gè)碳原子的未取代或者被F和/或Cl單或多取代的亞烷基橋，或者表示-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CH2O-、-OCH2-、-CO-O-、-O-CO-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-，
n1為0、1、2、3或4；
n2和n3彼此獨(dú)立地為0、1、2或3；
n4為0、1或2；
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
R1表示H、具有1-15個(gè)C原子的未取代或被-CN單取代或者被鹵素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代；和
R2表示H、鹵素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、具有1-15個(gè)C原子的未取代或被-CN單取代或者被鹵素單或多取代的烷基，其中，另外，這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以使得鏈中的雜原子不彼此直接相連的方式替代；
其特征在于
a)將式II的二醇和式III的醛
彼此縮合以得到式Ia的二烷化合物
或者
b)通過烯烴易位將式IV的化合物環(huán)化，
以得到式V的化合物，
并且隨后氫化以得到式I的化合物，或
c)通過烯炔的烯烴閉環(huán)易位將式Qa的烯炔醚環(huán)化，
以得到式Qb的化合物，
并且隨后通過氫化將其轉(zhuǎn)化成式I的化合物，或
d)將式VI的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式VII的醛反應(yīng)，
OHCZ4-A4dZ5-A5eZ6-A6fR2 VII
以得到式VIII或IX的吡喃衍生物，
并且然后通過包括(還原)消除和/或氫化的一個(gè)或多個(gè)步驟將其轉(zhuǎn)化成式I的化合物，或
e)將式III的2-取代的3-丁烯醇(高烯丙醇)和式X的醛反應(yīng)，
以得到式XI或XII的中間體，
并且通過以下方式由中間體XI或XII制備式Ie的化合物
i)還原消除或還原，
ii)二醇的去保護(hù)，和
iii)與式OHC-[Z5-A5]e-[Z6-A6]f-R2的醛反應(yīng)，
其中在這些式中，
X1表示氯、溴或碘，
R3和R4是醇的保護(hù)基團(tuán)，并且
R1、R2、B、A1-A6、a-f和Z1-Z6具有對(duì)于式I所指出的含義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于A3和/或A4中的至少一個(gè)表示B或C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于通過從VIII中將取代基X1還原消除而將式VIII的化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于通過IX的氫化將式IX的化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于在至少一種(路易斯)酸的存在下將式VI的化合物與式VII或X的醛反應(yīng)，該酸包含至少一個(gè)選自I、Br和Cl系列的鹵根。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于該反應(yīng)在式M(X1)n或R5M(X1)n-1的路易斯酸的存在下進(jìn)行，其中
M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Zr、Au或Bi；
X1表示Cl、Br或I；
R5表示具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基；和
n為整數(shù)2、3或4并且其選擇使得其等于M的形式氧化數(shù)。
7.式XXVI的化合物
其中
A1、A4、A5、Z1、Z4、a和e如權(quán)利要求1中對(duì)于式I所定義，
Z7表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-，
X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3、CF3，和
L1、L2表示H、Cl或F。
8.式XXVII的化合物
其中
A1、A4、A5、Z1、Z4、a和e如權(quán)利要求1中對(duì)于式I所定義，
Z7表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-，
X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3、CF3，和
L1、L2表示H、Cl或F。
9.式XXVIII的化合物
其中
A1、A4、A5、Z1、Z4、a和e如權(quán)利要求1中對(duì)于式I所定義，
Z7表示-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH2CF2O-，
X1表示F、CN、SF5、NCS、OCF3，和
L1、L2表示H、Cl或F。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備包含至少一個(gè)另外的含氧環(huán)的四氫吡喃衍生物的方法。本發(fā)明特別涉及具有兩個(gè)四氫吡喃環(huán)或者具有至少各一個(gè)四氫吡喃環(huán)和二烷環(huán)的化合物。在此采用與醛的縮合和/或閉環(huán)反應(yīng)。本發(fā)明的制備方法使得能夠獲得具有至少兩個(gè)O-雜環(huán)的新型四氫吡喃化合物。
文檔編號(hào)C07D407/04GK101180295SQ200680017975
公開日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2006年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日
發(fā)明者E·珀奇, L·利曹, V·邁耶, W·賓德, K·耶爾林, M·克拉森-梅默, A·馬納貝, M·維特克 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司