專利名稱：2－(ω－烷氧羰基鏈烷酰)－4－丁內(nèi)酯、ω－羥基－(ω－3)－酮脂肪酸酯及其衍生物的制造法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為各種合成原料乃至中間體使用的、特別是作為香料工業(yè)領(lǐng)域中大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體即ω-羥基脂肪酸制造過(guò)程中的中間體得到的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯及其衍生物的制造法，和新型ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯及其衍生物的制造法。
此外，本發(fā)明也涉及上述大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體即ω-羥基脂肪酸的制造中2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽及其衍生物和未反應(yīng)的二羧酸酯的分離精制法。
進(jìn)而，本發(fā)明還涉及上述大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體即ω-羥基脂肪酸的制造中ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸及其鹽、二羧酸及其鹽、以及α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮的分離回收方法。
背景技術(shù)：
通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽 (式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬)，和通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸 (式中，n是7～13的整數(shù))，是可作為各種合成原料乃至中間體使用的，特別是香料工業(yè)領(lǐng)域中大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體。
2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯可作為各種合成原料乃至中間體使用，特別是作為香料工業(yè)領(lǐng)域中環(huán)十五烷酸內(nèi)酯或環(huán)十六烷酸內(nèi)酯等大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體，即上述ω-羥基脂肪酸制造中的中間體有效使用。
在先有技術(shù)上，作為ω-羥基脂肪酸的合成法，已知有日本特開(kāi)平5-86013號(hào)公報(bào)中提出的、以ω-氰基十一烷酸酯和γ-丁內(nèi)酯為起始物質(zhì)的方法。
然而，這種方法由于以原料可得性一般來(lái)說(shuō)有困難且比較昂貴的11-氰基十一烷酸甲酯為原料，最后使用ω-位氰基轉(zhuǎn)化成羧基時(shí)生成氨而使處理變得煩雜，與此同時(shí)也會(huì)對(duì)目的物質(zhì)的香味產(chǎn)生不良影響等理由，作為工業(yè)制造法還不能十分令人滿意。
此外，作為ω-羥基脂肪酸的合成法，日本特開(kāi)平3-11036號(hào)公報(bào)和特開(kāi)平5-86013號(hào)公報(bào)中提到了以α-(ω-氰基鏈烷酰)-γ-丁內(nèi)酯為起始物質(zhì)的方法、這種方法的優(yōu)點(diǎn)之一在于α-(ω-氰基鏈烷酰)-γ-丁內(nèi)酯在堿金屬氫氧化物的存在下發(fā)生水解和脫羧反應(yīng)而得到的中間體ω-羥基酮腈是油溶性的，因而反應(yīng)中大量使用的水或作為反應(yīng)副產(chǎn)物生成的堿金屬碳酸鹽的分離是容易的。
然而，由于這種α-(ω-氰基鏈烷酰)-γ-丁內(nèi)酯的起始原料一般以可得性困難且比較昂貴的ω-氰基十一烷酸酯為原料，最后使ω-位氰基轉(zhuǎn)化成羧基時(shí)生成氨而使處理變得繁雜，與此同時(shí)也會(huì)對(duì)目的物的香味產(chǎn)生不良影響等理由，作為工業(yè)制造法也還不能十分令人滿意。
此外，國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 97-06156號(hào)公報(bào)中提到了以可得性極其容易而且廉價(jià)的、通式(1)ROOC(CH2)nCOOR(式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基)所示的二羧酸酯和γ-丁內(nèi)酯為起始原料的方法。這種方法是相對(duì)于γ-丁內(nèi)酯而言過(guò)量的二羧酸酯在由堿組成的縮合劑的存在下在室溫混合、常壓加熱攪拌、邊脫除所生成的甲醇邊反應(yīng)而得到2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的，這種方法也是優(yōu)異的方法。
然而，選擇性和收率都還不能十分令人滿意，而且中間體2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯水解和脫羧反應(yīng)時(shí)必須添加大量過(guò)量的堿性堿水溶液。因而，有在下一步驟的Wolff-Kishner還原時(shí)必須蒸餾除去大量水這樣的問(wèn)題。
進(jìn)而，在這種方法中，為了提高以上述通式(1)所示二羧酸酯為基準(zhǔn)的選擇性之目的，相對(duì)于γ-丁內(nèi)酯的添加量而言使2倍摩爾以上過(guò)剩量的二羧酸酯，而且為了在下一步反應(yīng)中再利用此原料，還要從反應(yīng)混合物中回收未反應(yīng)的二羧酸酯。
在這個(gè)反應(yīng)中，為了分離未反應(yīng)的二羧酸酯與2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯，可以采用先使縮合反應(yīng)液酸化、用乙酸乙酯等溶劑萃取后洗滌和回收溶劑，然后使所得到的反應(yīng)混合物簡(jiǎn)單蒸餾，分離成餾出部中的未反應(yīng)二羧酸酯與蒸餾殘部中的縮合物2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的方法。
然而，這種方法必須采用有萃取操作或簡(jiǎn)單蒸餾這樣眾多步驟的繁雜工藝，此外，蒸餾時(shí)還有2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯分解這樣的問(wèn)題之憂，而且在下一步驟進(jìn)行堿性水解、脫羧反應(yīng)、Wolff-Kishner還原時(shí)，還必須有在酸化得到的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯中再次添加堿這樣的繁雜工藝。
此外，日本特開(kāi)平4-134047號(hào)公報(bào)記載了ω-羥基脂肪酸或其酯、α，ω-二醇和二羧酸或其酯等三元混合物的分離回收法，但對(duì)于分子內(nèi)有羰基這樣的化合物一點(diǎn)也沒(méi)有涉及。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者等人，就國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 97-06156號(hào)公報(bào)的方法要大量使用強(qiáng)堿性堿、與反應(yīng)水的分離困難、需要許多熱量和工藝步驟這樣的問(wèn)題的解決辦法進(jìn)行銳意研究，發(fā)現(xiàn)作為ω-羥基脂肪酸制造用的中間體，經(jīng)由新型化合物ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯就能解決上述問(wèn)題，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明的目的，是要提供一種改進(jìn)了上述先有技術(shù)、使用容易得到且廉價(jià)的原料二羧酸酯、高收率且選擇性良好、從而工業(yè)上有利的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯及其堿金屬鹽等衍生物的制造法。
此外，本發(fā)明者等人還發(fā)現(xiàn)，在堿的存在下，從用γ-丁內(nèi)酯和過(guò)量二羧酸酯配制的縮合反應(yīng)液中，在使反應(yīng)生成物與未反應(yīng)二羧酸酯分離時(shí)用惰性溶劑和水或堿水溶液萃取或用惰性溶劑進(jìn)行固液分離，就能高效率地分離精制縮合反應(yīng)物2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽及其衍生物和未反應(yīng)酯的方法，從而達(dá)到本發(fā)明。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是要提供在大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω-羥基脂肪酸的工業(yè)制造中能有利地用來(lái)作為中間體的新型化合物ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯，進(jìn)而提供以高收率制造這種ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯及其衍生物的方法。
本發(fā)明的再進(jìn)一步目的是要提供在大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω-羥基脂肪酸的工業(yè)制造中分別以良好的選擇性分離回收ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸及其鹽、副產(chǎn)物二羧酸及其鹽、以及α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮的方法。
本發(fā)明用來(lái)達(dá)到上述目的的本發(fā)明2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯及其堿金屬鹽的制造法是這樣一種制造法，其特征在于當(dāng)γ-丁內(nèi)酯與通式(1)所示的二羧酸酯ROOC(CH2)nCOOR (1)(式中，n是7～13的整數(shù)，R是烷基)發(fā)生縮合反應(yīng)來(lái)制造通式(2)所示的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯 (式中，n是7～13的整數(shù)，R是烷基)，或通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽 (式中，n是7～13，R是烷基，M是堿金屬)時(shí)，通過(guò)加熱攪拌上述通式(1)所示的二羧酸酯，并向其中添加γ-丁內(nèi)酯和堿金屬醇鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)。
這里，作為較好實(shí)施形態(tài)，包括上述通式(1)的R是碳數(shù)1～6的烷基者，上述縮合反應(yīng)在減壓下邊蒸出醇邊進(jìn)行者，以及上述縮合反應(yīng)以減壓度改變兩段以上的方式進(jìn)行者。
其次，上述步驟制造的通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽與未反應(yīng)的二羧酸酯分離精制，但在本發(fā)明中，這樣的分離精制法之一是以如下為特征的分離精制法從γ-丁內(nèi)酯與上述通式(1)所示二羧酸酯的縮合反應(yīng)液中分離上述通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽和未反應(yīng)二羧酸酯時(shí)，在其2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽中用惰性溶劑進(jìn)行固液分離。
此外，本發(fā)明分離精制法的另一種是以如下為特征的分離精制法從γ-丁內(nèi)酯與上述通式(1)所示二羧酸酯的縮合反應(yīng)液中分離上述通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽，及其衍生物通式(4)所示ω-羥基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽 (式中，n是7～13，M是堿金屬)，及通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽 (式中，n是7～13，M是堿金屬)，以及通式(6)所示的ω-羥基-(ω-2)-羧基-(ω-3)-酮脂肪酸酯的堿金屬鹽
(式中，n是7～13，R是烷基，M是堿金屬)，和未反應(yīng)的二羧酸酯時(shí)，用水或堿水溶液萃取。這里，可以并用惰性溶劑和水或堿水溶液對(duì)上述通式(3)、(4)、(5)和(6)所示的化合物進(jìn)行萃取。
此外，按照本發(fā)明，可以制造通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯 (式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基)。
本發(fā)明的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯的制造法，是以通式(3)所示2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽的γ-丁內(nèi)酯部分發(fā)生選擇性水解、脫羧反應(yīng)為特征的方法 (式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基，M是堿金屬)。而且，在本發(fā)明中，通過(guò)使通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽
(式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基，M是堿金屬)在弱酸的存在下加熱水解、脫羧反應(yīng)，也能得到ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯。
按照本發(fā)明得到的通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯 (式中，n是10或11，R是烷基)是新型化合物。這里，上述通式(7)的R較好的是碳數(shù)1～6的烷基。
按照本發(fā)明，向含有從縮合反應(yīng)液分離的通式(3)、(4)、(5)和(6)的混合物中添加必要量的堿、進(jìn)行水分、脫羧處理后，從含有通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽 (式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬)，和通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽
(式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬)，以及源于縮合反應(yīng)時(shí)生成的副產(chǎn)物的通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮 (式中，n＝7～13)的三元混合物中，用有機(jī)溶劑萃取上述通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮，或從該混合物中選擇性晶析上述通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮，就可以分離回收上述通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮。
按照本發(fā)明，從含有通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽 (式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬)，和通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽 (式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬)的混合物中選擇性晶析上述通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽，使之固液分離從而分離成濾餅與濾液，就可以分離回收上述通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽和上述通式(8)所示和長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽。
含有通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽的混合物用無(wú)機(jī)酸調(diào)整成pH＝5～7，就可以分離回收通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸 (式中，n＝7～13的整數(shù))，和通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽。
含有通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽的濾液進(jìn)一步用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝3～5，就可以分離回收通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸 (式中，n＝7～13的整數(shù))。
此外，即使通過(guò)這些手段的組合，也能達(dá)到本發(fā)明的目標(biāo)。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明中，首先，使用γ-丁內(nèi)酯與通式(1)所示的二羧酸酯ROOC(CH2)nCOOR (1)(式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基)發(fā)生縮合反應(yīng)，來(lái)制備通式(2)所示的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯
(式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基)，或通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽 (式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基，M是堿金屬)。
在堿性縮合劑的存在下二羧酸酯與γ-丁內(nèi)酯的縮合反應(yīng)是復(fù)雜的，可以推測(cè)，因其所用原料的加入方法或所生成甲醇的去除等反應(yīng)方法的不同，選擇性、收率會(huì)受到很大影響。因此，本發(fā)明者等人著眼于與上述醇的生成相關(guān)連的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)像以下所述那樣可以選擇性和收率都良好地得到2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯及其堿金屬鹽。
即，首先，在第一階段，在能使所生成的醇充分蒸發(fā)的條件下，向邊減壓邊加熱攪拌中的二羧酸酯中滴加γ-丁內(nèi)酯和堿金屬醇鹽，邊使醇蒸出反應(yīng)體系外邊進(jìn)行反應(yīng)；然后，作為第二階段，通過(guò)進(jìn)一步提高減壓度和加熱攪拌，邊使殘存的醇移出反應(yīng)體系外邊進(jìn)行反應(yīng)。已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)這樣進(jìn)行，可以選擇性和收率都良好地得到2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯及其堿金屬鹽。
因此，本發(fā)明的特征之一是向加熱攪拌中的二羧酸酯中添加γ-丁內(nèi)酯和堿金屬醇鹽，在這種情況下，γ-丁內(nèi)酯和堿金屬醇鹽既可以混合添加(滴加)也可以分別添加。
這個(gè)反應(yīng)較好的是在減壓下邊把醇蒸出體系外邊進(jìn)行反應(yīng)。此外，按照本發(fā)明，作為繼上述之后的第二階段，較好的是進(jìn)一步提高減壓度和加熱攪拌，邊使殘存的醇移出體系外邊繼續(xù)反應(yīng)，從而提高選擇性和收率。
本發(fā)明中使用的通式(1)ROOC(CH2)nCOOR(式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基)所示的二羧酸酯的R，從便于使用的觀點(diǎn)來(lái)看，特別好的是使用碳數(shù)1～6的烷基。作為這個(gè)R的具體例，可以列舉甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等。尤其好的是甲基。
作為通式(1)所示的較好的二羧酸酯，具體地可以列舉1，12-十二烷二酸二甲酯或1，13-十三烷二酸二甲酯(巴西基酸二甲酯)等。
此外，按照本發(fā)明，縮合反應(yīng)是在堿金屬醇鹽的存在下進(jìn)行的，但作為堿金屬醇鹽，較好的是通式R′OM(式中R′是碳數(shù)1～4的烷基，M是堿金屬)所示的堿金屬醇鹽。
作為這里所說(shuō)的堿金屬醇鹽的具體例，可以列舉甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀和丁醇鉀等。
本發(fā)明中這些堿金屬醇鹽的使用量沒(méi)有特別限定，但相對(duì)于γ-丁內(nèi)酯而言，較好的是使用0.1～5當(dāng)量，更好的是使用0.5～3當(dāng)量。若堿金屬醇鹽的使用量少，則收率低，而若使用量達(dá)到一定量以上則收率達(dá)到飽和且反而招致選擇性下降。
此外，在本發(fā)明中，相對(duì)于γ-丁內(nèi)酯而言，通式(1)所示二羧酸酯的使用量較好的是摩爾過(guò)量的，特別好的是2倍摩爾以上。若二羧酸酯是2倍摩爾以上，則尤其會(huì)使選擇性提高。
在本發(fā)明的實(shí)施中，在有未反應(yīng)的二羧酸酯殘存的情況下，較好的是從反應(yīng)混合物中回收未反應(yīng)的二羧酸酯，并循環(huán)回用于縮合反應(yīng)中，以提高反應(yīng)效率。在本發(fā)明中，反應(yīng)混合物中未反應(yīng)二羧酸酯的回收用水或堿水溶液萃取或者固液分離就可以容易地進(jìn)行，因而與二羧酸酯的過(guò)量使用和循環(huán)回用相結(jié)合，就可以實(shí)現(xiàn)更高效率的反應(yīng)。
本發(fā)明的縮合反應(yīng)中，為了高效率地除去醇，較好的是在減壓下進(jìn)行縮合反應(yīng)。作為減壓條件，較好的是50～760mmHg，特別好的是100～600mmHg的范圍。而且減壓可以分2段以上進(jìn)行。例如，作為第一階段，可以減壓到所生成的醇能充分蒸發(fā)的500～700mmHg左右進(jìn)行反應(yīng)，而作為第二階段，可以進(jìn)一步使減壓度提高到50～300mmHg左右進(jìn)行反應(yīng)。
在這里，縮合反應(yīng)的加熱溫度條件沒(méi)有特別限定，但要設(shè)定在與減壓的關(guān)系方面較合適的條件，較好在30～200℃、特別好的是在50～150℃的范圍。
本發(fā)明中，溶劑不是特別有必要使用的，但只要是不降低堿金屬醇鹽活性的溶劑，也可以添加一般酯縮合中使用的溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的反應(yīng)形式可以用間歇式、連續(xù)式、多段式中任何一種進(jìn)行。
按照本發(fā)明得到的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽，如后所述，可以容易且高收率地衍生ω-羥基脂肪酸這種大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體。
本發(fā)明的通式(1)所示二羧酸酯與γ-丁內(nèi)酯的縮合反應(yīng)的反應(yīng)生成物是β-酮酯型化合物，在這種反應(yīng)液中通常以通式(3) (式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基，M是堿金屬)這樣的堿金屬鹽的狀態(tài)存在?？梢耘袛噙@種通式(3)所示的堿金屬鹽對(duì)正己烷等有機(jī)溶劑是溶解度極低的。而且，可以判斷這種鹽若投入堿水溶液中則容易溶解，迅速地使γ-丁內(nèi)酯部分和末端酯部分水解，生成通式(4) (式中，n＝7～13的整數(shù)，M是堿金屬)這樣的二羧酸堿金屬鹽，而且因堿金屬氫氧化物的添加量而異，一部分發(fā)生脫羧反應(yīng)而成為通式(5) (式中，n＝7～13，M代表堿金屬)這樣的堿金屬鹽。
另一方面，本發(fā)明的縮合反應(yīng)中使用的過(guò)量通式(1)所示二羧酸酯以其原來(lái)未反應(yīng)的形式殘存于反應(yīng)液中。這種化合物對(duì)于正己烷等有機(jī)溶劑是極易溶解的。
因此，本發(fā)明者等人著眼于2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯堿金屬鹽對(duì)有機(jī)溶劑或水的溶解性進(jìn)行銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了簡(jiǎn)便地因而也高收率地分別分離得到2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽及其衍生物和未反應(yīng)二羧酸酯的精制方法，從而完成了本發(fā)明。
按照本發(fā)明，有通過(guò)過(guò)濾等固液分離來(lái)使通式(3)所示的堿金屬鹽與通式(1)所示的未反應(yīng)二羧酸酯分開(kāi)的方法(以下稱固液分離法)。
即，向縮合反應(yīng)液中添加未反應(yīng)二羧酸酯能溶解但對(duì)堿或2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯堿金屬鹽惰性的有機(jī)溶劑，使未反應(yīng)二羧酸酯充分溶解，形成與鹽的懸浮液。這種懸浮液借助于過(guò)濾或離心分離這樣一些其本身已知的方法，分離成溶液部分與固體部分。固體部分用溶劑進(jìn)行充分洗滌，除去未反應(yīng)二羧酸酯。溶液部分與洗滌液混合濃縮后，原樣循環(huán)回用于下一個(gè)縮合反應(yīng)中。
另一方面，固體部分既可以原樣使用，也可以酸化成為2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯再使用。此外，還可以投入堿水溶液中而用于水解、脫羧反應(yīng)。
按照本發(fā)明，還有分別使2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的鹽萃取到水層中、而使未反應(yīng)二羧酸酯萃取到有機(jī)層中的分離方法(以下稱堿萃取法)。
即，向縮合反應(yīng)液中添加水或堿水溶液，使2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽溶解，此混合液用分液法分離，未反應(yīng)二羧酸酯以有機(jī)層形式回收，水洗后循環(huán)回用于下一個(gè)縮合反應(yīng)中。
另一方面，水層中可以萃取出通式(3)的堿金屬鹽、通式(6)的化合物、因堿金屬氫氧化物的添加量而異的通式(4)堿金屬鹽、進(jìn)而因堿金屬氫氧化物的添加量而異的部分脫羧反應(yīng)生成的通式(5)堿金屬鹽。這一點(diǎn)，通過(guò)上述操作得到的水層酸化后萃取得到的結(jié)晶物進(jìn)行組成分析就可以清楚。這種結(jié)晶物可以分辨出含有通式(2)化合物、長(zhǎng)鏈二羧酸、通式(12)所示的2-(ω-羧基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯
(式中，n＝7～13)、和通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸 (式中，n＝7～13)作為主成分。
本發(fā)明中，關(guān)于結(jié)晶物中含有通式(2)的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯和通式(12)的2-(ω-羧基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯這一點(diǎn)考慮如下。即，可以推測(cè)，通式(3)所示的堿金屬鹽若溶解于堿水溶液中，則其γ-丁內(nèi)酯部分就會(huì)迅速水解而生成通式(6)所示的化合物。
這種化合物若酸化，就會(huì)生成通式(13)這樣的化合物 (n＝7～13，R是烷基)，但此物容易脫水而形成內(nèi)酯環(huán)，因而可以得到通式(2)的化合物。此外，可以推測(cè)，因堿的添加量而異，通式(6)的末端酯部分也會(huì)水解而生成通式(4)的二羧酸的堿金屬鹽。
而且，這種通式(4)的化合物若酸化，便生成通式(14)所示的二羧酸 (n＝7～13)，該化合物容易脫水而形成內(nèi)酯環(huán)，因而可以得到通式(12)的2-(ω-羧基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯。
此外，上述ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的生成，是由于使用水解必需量以上的堿金屬氫氧化物而引起β-酮酸脫羧反應(yīng)所致。
這樣得到的水層可以原樣用于下一步驟的水解和脫羧反應(yīng)。
本發(fā)明中可以使用的溶劑，只要對(duì)堿或2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的鹽是惰性的，就沒(méi)有特別限定。作為具體例，可以列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、異丙醚等有機(jī)溶劑。
此外，在堿萃取法中即使不用溶劑也是可以實(shí)施的，但用者較好。溶劑的使用量，相對(duì)于縮合反應(yīng)液而言，較好的是0～10倍重量，更好的是0.5～5倍重量。向溶劑中溶解時(shí)的溫度和堿萃取時(shí)的溫度，只要是不使有機(jī)層固化的溫度就沒(méi)有特別限定，但通常在0℃～100℃的范圍、較好在20～50℃的范圍。
在本發(fā)明中，作為堿性萃取法可以使用的強(qiáng)堿性堿，只要是能萃取出2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯、其堿金屬鹽和衍生物者就沒(méi)有特別限定，但可以使用氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉和碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，氫氧化鋇等堿土金屬類氫氧化物等。
關(guān)于堿溶液的濃度沒(méi)有特別限定，但較好的是在0.5～50％的范圍，更好的是在1～15％的范圍。而且，關(guān)于使用量也沒(méi)有限定，但相對(duì)于縮合反應(yīng)液而言，較好的是0.1～10倍重量，更好的是0.5～2倍。此外，本發(fā)明的精制形式可以用間歇式、連續(xù)式中任何一種進(jìn)行。
進(jìn)而，本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，向上述得到的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽中添加磷酸等弱酸、加熱，可以收率良好地得到通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯
(式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基)。而且發(fā)現(xiàn)這種通式(7)所示的化合物是油溶性的，因而可以容易地用分液法與反應(yīng)溶液分離，從而完成本發(fā)明。這種ω-羥基酮脂肪酸酯，在香料工業(yè)領(lǐng)域中大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω-羥基脂肪酸的制造中，可作為中間體使用。
在上述通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯中，n為10或11的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯是新型化合物。
即，按照本發(fā)明，使上述得到的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯堿金屬鹽的γ-丁內(nèi)酯部分發(fā)生選擇性水解、脫羧反應(yīng)，可以得到通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯 (式中，n＝7～13的整數(shù)，R是烷基)。而且，按照本發(fā)明，通過(guò)使上述通式(3)所示的2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽在弱酸的存在下加熱，使之發(fā)生水解、脫羧反應(yīng)，就可以制備通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯。
本發(fā)明的水解、脫羧反應(yīng)中可以使用的弱酸的種類沒(méi)有特別限定，但作為具體例，可以列舉磷酸、焦磷酸和碳酸等，還可以使用磷酸二氫鈉等。而且，弱酸的使用量沒(méi)有特別限制，相對(duì)于2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽1摩爾而言，可以使用0.5～3當(dāng)量、較好0.5～1當(dāng)量。
此外，本發(fā)明的反應(yīng)中可以使用的水量沒(méi)有特別限制，但相對(duì)于2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽而言，較好的是以2～20倍的比例使用。
本發(fā)明的水解、脫羧反應(yīng)中也可以使用水溶性有機(jī)溶劑，作為水溶性有機(jī)溶劑的具體例，可以列舉甲醇、乙醇、二甘醇、三甘醇、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，這些水溶性有機(jī)溶劑的使用量，相對(duì)于水1重量份而言，較好的是在0.05～3重量份的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的此類反應(yīng)是加熱反應(yīng)。按照本發(fā)明，可在磷酸等弱酸的存在下加熱，但此反應(yīng)的溫度較好的是在80～110℃的范圍內(nèi)。此外，反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度和所加入的原料等進(jìn)行適當(dāng)選擇，但一般是1～20小時(shí)左右。反應(yīng)可以用間歇式和連續(xù)式中任何一種進(jìn)行。反應(yīng)生成物的分離和精制，可以用分液、萃取、洗滌、重結(jié)晶等本身已知的單元操作來(lái)進(jìn)行。
按照本發(fā)明得到的、上述通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯可以容易、收率良好、工業(yè)上有利地衍生成大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω-羥基脂肪酸。
即，ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯可通過(guò)在堿金屬氫氧化物的水溶液中或水溶性有機(jī)溶劑/水混合溶劑中加熱，使其-COOR基水解，而變成通式(5)的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽。然后，借助于常法Wolff-Kishner還原使-CO-基酮式還原成-CH2-基，從而衍生成ω-羥基脂肪酸。這樣，ω-羥基酮脂肪酸酯本身也可用作合成原料和中間體，尤其可用作香料工業(yè)領(lǐng)域中環(huán)十五內(nèi)酯或環(huán)十六內(nèi)酯等大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω-羥基脂肪酸的制造中的中間體。
按照本發(fā)明，進(jìn)而，上述二羧酸酯與γ-丁內(nèi)酯的縮合反應(yīng)物用上述方法在堿性條件下進(jìn)行萃取、水解、脫羧反應(yīng)，反應(yīng)混合物中存在的縮合反應(yīng)副產(chǎn)物進(jìn)一步水解、脫羧，生成的通式(9)所示化合物 (式中，n＝7～13的整數(shù))用有機(jī)溶劑萃取分離或結(jié)晶分離。此外，殘留水溶液在預(yù)定溫度處理，使ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽選擇性結(jié)晶，用固液分離法分離成濾餅和濾液，從而分離回收通式(5)所示ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽和通式(8)所示二羧酸堿金屬鹽。或者，所得到的濾餅和濾液分別用無(wú)機(jī)酸處理，分別分離回收通式(10)所示ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸 (式中，n＝7～13)，和通式(11)所示二羧酸 (式中，n＝7～13)。
或者，含有通式(5)所示ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽和通式(8)所示長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽的混合物用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝5～7，使通式(10)析出、固液分離，從而分離回收通式(10)所示ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸和通式(8)所示長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽。而且，必要時(shí)，進(jìn)一步用無(wú)機(jī)酸將其濾液調(diào)整到pH 3～5，使通式(11)所示的化合物析出、固液分離，從而分離回收通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸。
例如，從含有通式(5)所示ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽、通式(8)所示長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽和通式(9)所示α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮的混合物中，萃取除去通式(9)所示化合物，或者在預(yù)定溫度處理混合液而選擇性晶析出通式(9)，固液分離、除去濾餅后的水溶液進(jìn)一步在預(yù)定溫度處理，選擇性晶析出通式(5)化合物，固液分離法分離成液餅和濾液后，在含有少量通式(5)化合物的情況下，濾液用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝5～7、晶析、固液分離出通式(10)的化合物，從而分離回收通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸和通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽。此外，還可以列舉濾液進(jìn)一步調(diào)整到pH3～5，晶析、固液分離出通式(11)，從而分離回收通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸堿金屬鹽等的方法。
本發(fā)明中，從反應(yīng)混合物中萃取分離通式(9)的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮時(shí)可以使用的有機(jī)溶劑，只要是在堿性條件下呈惰性且不溶于水者，就沒(méi)有特別限定。作為具體例，可以列舉苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氫化萘、十氫化萘、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、異丙醚和二丁醚等。其中，尤其好的是使用甲苯。
本發(fā)明中，有機(jī)溶劑的使用量沒(méi)有特別限定，但從操作上，輔助材料費(fèi)等觀點(diǎn)來(lái)看，相對(duì)于反應(yīng)混合物而言，較好的是0.5～20倍重量，尤其好的是1～10倍重量。
本發(fā)明中，通式(9)的萃取溫度沒(méi)有特別限定，但從溫度越高萃取效率越好的反面，即萃取所用的有機(jī)溶劑與水的沸點(diǎn)問(wèn)題來(lái)看，較好的是在50～110℃、尤其好的是在60～90℃的范圍內(nèi)。要說(shuō)明的是，有機(jī)層中也含有通式(5)的化合物，但用溫水反萃就可以回收大部分。
本發(fā)明中，通式(9)化合物的晶析溫度容易受反應(yīng)混合物的組成、尤其含水率影響，但只要是能使通式(9)化合物結(jié)晶且能使通式(5)和(8)的鹽溶解的溫度，就沒(méi)有特別限定。但是，從操作上的問(wèn)題來(lái)看，較好的是-20～80℃，特別好的是0～40℃。
通式(9)的化合物晶析時(shí)，反應(yīng)混合物的含水率容易受反應(yīng)混合物的組成和溫度影響，但只要是能使通式(9)的化合物結(jié)晶且能使通式(5)和(8)的鹽溶解的含水率，就沒(méi)有特別限定。但是，從操作上的問(wèn)題看，較好的是50～99％(重量)，尤其好的是70～90％(重量)。
本發(fā)明中生成的通式(9)結(jié)晶的固液分離方法，可以使用離心沉降、離心脫水和過(guò)濾等通常方法。要說(shuō)明的是，所得到的濾餅中也混入了通式(5)和通式(8)的鹽，但通過(guò)用水等洗滌可進(jìn)一步提高濾餅中通式(9)化合物的純度，而且能以水溶液形式回收通式(5)和通式(8)的鹽。
此外，本發(fā)明中，萃取步驟的形式可以是間歇式、多級(jí)槽式和連續(xù)式等任何一種。
以下說(shuō)明通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸堿金屬鹽的晶析條件。
本發(fā)明中，通式(5)化合物的晶析溫度容易受反應(yīng)混合物的組成，尤其含水率影響，但只要是能生成通式(5)化合物的結(jié)晶且能溶解通式(2)化合物的溫度，就沒(méi)有特別限定。但是，從操作上的問(wèn)題來(lái)看，較好的是-20～80℃，尤其好的是0～40℃。
本發(fā)明中，反應(yīng)混合物的含水率容易受反應(yīng)混合物的組成和溫度影響，但只要是能生成通式(5)化合物的結(jié)晶且能使通式(8)化合物溶解的含水率，就沒(méi)有特別限定。但是，從操作上的問(wèn)題來(lái)看，較好的是50～99％(重量)、尤其好的是70～90％(重量)。
本發(fā)明中生成的結(jié)晶的固液分離方法，可以使用離心沉降、離心脫水和過(guò)濾等通常方法。要說(shuō)明的是，所得到的濾餅中也混入了通式(8)的化合物，但通過(guò)用水等洗滌可進(jìn)一步提高濾餅中通式(5)化合物的純度，而且能以水溶液形式回收通式(8)化合物。
大環(huán)內(nèi)酯的制造中得到的濾餅，既可以原樣也可以先進(jìn)行酸化再用于隨后的還原反應(yīng)。還原反應(yīng)可以用Wolff-Kishner還原或Clemmensen還原等本身已知的方法進(jìn)行。
通式(5)和通式(8)的堿金屬鹽酸化時(shí)所使用的無(wú)機(jī)酸沒(méi)有特別限定，但較好使用硫酸或鹽酸、酸化后脂肪酸的取得因其形狀而異，但可以用離心沉降、離心脫水和過(guò)濾等固液分離，或用苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、二乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷等有機(jī)溶劑萃取手段。
本發(fā)明中，從通式(5)和通式(8)的混合物中用無(wú)機(jī)酸取得通式(10)時(shí)的pH，較好的是5～7，尤其好的是5.5～6.5。進(jìn)而，使通式(8)酸化取得通式(11)時(shí)的pH，較好的是3～5，尤其好的是3.5～4.5。使pH下降到此值以下者，通式(11)的回收率、純度都沒(méi)有問(wèn)題，但無(wú)機(jī)酸使用量增大，輔助原料費(fèi)隨之增大，因而不好。
實(shí)施例以下用實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。不過(guò)，下述實(shí)施例只是說(shuō)明性的，在任何意義上都不是限定性的解釋。
(實(shí)施例1)把1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)裝入反應(yīng)裝置中，在600mmHg的減壓狀態(tài)下于105℃加熱攪拌。γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在室溫混合，用30分鐘時(shí)間滴加到加熱的1，12-十二烷二酸二甲酯中，邊滴加邊蒸出甲醇。原樣進(jìn)行30分鐘反應(yīng)后，減壓到200mmHg，進(jìn)一步反應(yīng)120分鐘。
然后，使之回到常壓后，冷卻、傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。殘留油狀物減壓蒸餾(油浴溫度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，以蒸出過(guò)剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到餾出物81.9g和蒸餾殘?jiān)?5.1g。
蒸餾殘?jiān)糠钟脷庀嗌V法分析的結(jié)果，表明含有88.6％(重量)的通式(2)所示化合物(n＝10，R＝Me)。收率是80.2％，選擇性是83.2％。
(實(shí)施例2)把1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)加入反應(yīng)裝置中，在600mmHg的減壓狀態(tài)下于105℃加熱攪拌。γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在室溫混合，用30分鐘時(shí)間滴加到加熱的1，12-十二烷二酸二甲酯中，邊滴加邊蒸出甲醇。原樣進(jìn)行30分鐘反應(yīng)后，減壓到200mmHg，進(jìn)一步反應(yīng)240分鐘。
然后，使之回到常壓后，冷卻、傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。殘留油狀物減壓蒸餾(油浴溫度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，以蒸出過(guò)剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到餾出物82.2g和蒸餾殘?jiān)?6.5g?；?yàn)殘留部分的結(jié)果顯示含有88.1％的通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是81.4％，選擇性是87.9％。
(實(shí)施例3)把1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)加入反應(yīng)裝置中，在500mmHg的減壓狀態(tài)下于105℃加熱攪拌。γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在室溫混合，用30分鐘時(shí)間滴加到加熱的1，12-十二烷二酸二甲酯中，邊滴加邊蒸出甲醇。原樣進(jìn)行30分鐘反應(yīng)后，減壓到100mmHg，進(jìn)一步反應(yīng)120分鐘。
使之回到常壓后，冷卻、傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、用無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑。殘留油狀物減壓蒸餾(油浴溫度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，蒸出過(guò)剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到餾出物81.4g和蒸餾殘?jiān)?7.2g?；?yàn)殘?jiān)糠值慕Y(jié)果顯示含有88.3％的通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是81.6％，選擇性是86.0％。
(比較例1)1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)在50℃混合，邊蒸出甲醇邊用45分鐘時(shí)間升溫到110℃。原樣進(jìn)行30分鐘反應(yīng)后，減壓到630mmHg，進(jìn)行30分鐘反應(yīng)。
使之回到常壓，進(jìn)一步反應(yīng)30分鐘后，冷卻、傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。殘留的油狀物減壓蒸餾(油浴溫度170～180℃/0.5～0.2mmHg)，蒸出過(guò)剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到餾出物81.5g和蒸餾殘?jiān)?5.6g。化驗(yàn)殘?jiān)糠值慕Y(jié)果顯示含有85.1％的通式1化合物(n＝10，R＝Me)。收率是79.0％，選擇性是79.0％。
(實(shí)施例4)(固液分離法)從1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)和γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)與28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的縮合反應(yīng)液116.2g(部分酸化、定量的結(jié)果，確認(rèn)含有縮合物25.71g、未反應(yīng)酯80.70g)在50℃加熱攪拌。向其中添加正己烷565g，邊冷卻至20℃邊攪拌，變成由顯示淺黃色的沉淀物和透明上清液組成的懸浮液。用加壓過(guò)濾器使該懸浮液分離成沉淀物和上清液。濾餅用正己烷充分洗滌。
濾液與洗滌液混合，蒸出正己烷，得到濃縮物80.94g。濃縮物用氣相色譜法定量分析，顯示含有99.2％的通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)。其回收率是99.5％。
進(jìn)一步得到的濾餅35.35g中的1.00g酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗后用無(wú)水硫酸鎂干燥、蒸出溶劑，得到0.92g結(jié)晶。這種結(jié)晶用氣相色譜法定量分析時(shí)，顯示含有通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)0.73g、通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)0.01g。通式(2)化合物的回收率是100％(重量)，通式(1)二羧酸酯的殘存率是0.4％(重量)。
(實(shí)施例5)從1，12-十二烷二酸二甲酯(64.73g，207.2mmol)、γ-丁內(nèi)酯(4.46g，51.8mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(9.99g，51.8mmol)配制的縮合反應(yīng)液(一部分酸化、定量的結(jié)果，確認(rèn)含有縮合物12.25g、未反應(yīng)酯42.61g)在50℃加熱攪拌。向其中添加正己烷50.0g，攪拌2分鐘。向其中添加水50.0g，原樣攪拌30分鐘。有機(jī)層水洗、濃縮，得到以94.1％的濃度含有通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)的結(jié)晶物44.31g?；厥章适?7.9％。
進(jìn)而，將水層直接傾入稀硫酸中酸化后，用乙酸乙酯萃取、水洗。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，得到結(jié)晶。此結(jié)晶用氣相色譜法定量分析時(shí)，得到以71％的濃度含有通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)的結(jié)晶物13.11g。回收率是78.2％。
(實(shí)施例6)(堿萃取法)從1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.6g，101.6mmol)配制的縮合反應(yīng)液(一部分酸化、定量的結(jié)果，確認(rèn)含有縮合物25.49g、未反應(yīng)酯80.82g)在50℃加熱攪拌。向其中添加正己烷104.4g，攪拌2分鐘。向其中添加5％KOH水溶液107.5g，原樣攪拌120分鐘。靜置5分鐘后，分液，分成有機(jī)層和水層。有機(jī)層水洗、濃縮，得到以98.8％的濃度(定量值)含有通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)的結(jié)晶物80.9g。回收率是98.9％。
進(jìn)而，把水層直接投入稀硫酸中酸化后，用乙酸乙酯萃取、水洗。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到結(jié)晶。此結(jié)晶用氣相色譜法定量分析時(shí)，判斷含有23.1％的通式(10)化合物(n＝10)。此外，1.00g結(jié)晶用硅膠色譜法分離得到的無(wú)色結(jié)晶0.61g，用紅外光譜法(IR)、核磁共振法(NMR)解析時(shí)，表明是通式(12)化合物(n＝10)。
(實(shí)施例7)(堿萃取法)從1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的縮合反應(yīng)液(一部分酸化、定量的結(jié)果，確認(rèn)含有縮合物25.58g、未反應(yīng)酯80.56g)在50℃加熱攪拌。向其中添加環(huán)己烷139.7g，攪拌2分鐘。向其中添加5％KOH水溶液143.9g，原樣攪拌10分鐘。靜置5分鐘后，分液，分成有機(jī)層和水層。有機(jī)層水洗、濃縮時(shí)，得到以98.9％的濃度(定量值)含有通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)的結(jié)晶物81.62g?；厥章适?00.0％。
(參考例1)向?qū)嵤├?得到的水層中添加49％KOH水溶液23.3g后，回流2小時(shí)。然后，用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、用無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸出溶劑，得到粗結(jié)晶27.50g。此物用氣相色譜法定量分析的結(jié)果，顯示含有80.2％(重量)的通式(10)化合物(n＝10)。縮合反應(yīng)液中通式(2)化合物(n＝10，R＝Me)的收率是99.0％。
(比較例2)從1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的縮合反應(yīng)液(一部分酸化、定量的結(jié)果，確認(rèn)含有縮合物25.68g、未反應(yīng)酯80.67g)傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗、用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑后得到的油狀殘?jiān)鼫p壓蒸餾(油浴溫度170～180℃/0.5～0.2mmHg)以蒸出過(guò)剩的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到餾出物802g和蒸餾殘?jiān)?1.55g。餾出物用氣相色譜法定量分析時(shí)，表明含有98.3％的通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)?；厥章适?8％。
此外，蒸餾殘?jiān)?.00g酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗后、用無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸出溶劑，得到1.88g結(jié)晶。此結(jié)晶用氣相色譜法定量分析時(shí)，顯示以84.0％(重量)的濃度含有通式(5)化合物(n＝10，R＝Me)。精制收率是97.00％。
其次，將蒸餾殘?jiān)?.00g、氫氧化鈉(1.75g，13,7mmol)、水40g和甲醇20g混合，加熱回流4小時(shí)。冷卻、酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水冼后、用無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸出溶劑，得到粗結(jié)晶1.57g。此物用氣相色譜法定量分析的結(jié)果，顯示含有86.6％(重量)的通式(10)化合物(n＝10)。收率是95％(mol)(對(duì)通式(2)化合物而言)。
(實(shí)施例8)從1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的縮合反應(yīng)液113.2g(一部分酸化、定量的結(jié)果，確認(rèn)含有縮合物25.65g、未反應(yīng)酯80.84g)在50℃加熱攪拌。向其中添加正己烷550g，邊冷卻到20℃邊攪拌，制成懸浮液。用加壓過(guò)濾器使之分離成沉淀物和上清液。過(guò)濾殘?jiān)谜和槌浞窒礈臁?br> 得到的過(guò)濾殘?jiān)?5.55g投入10％磷酸水溶液(50.8mmol)中。進(jìn)一步追加水(350g)和1，4-二噁烷(250g)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液分離成2層。有機(jī)層分液，水層用甲苯萃取。其有機(jī)層與甲苯萃取物合并、水洗后，蒸出溶劑，得到26.60g結(jié)晶物。此結(jié)晶物分離、精制、分析的結(jié)果如下，經(jīng)確認(rèn)，是相當(dāng)于通式(7)化合物的15-羥基-12-酮十五烷酸甲酯。
1H-NMR(600MHz、TMS、CDCl3)1.28(12H，m，CH2-4～9)，1.57(2H，tt，J＝7.3，7.2，CH2-10)，1.61(2H，tt，J＝7.3，7.0，CH2-3)，1.84(2H，tt，J＝6.7，6.3，CH2-14)，2.30(2H，t，J＝7.5，CH2-2)，2.43(2H，t，J＝7.5，CH2-11)，2.56(2H，t，J＝6.9，CH2-13)，3.65(2H，t，J＝6.1，CH2-15)，3.67(3H，s，CH3)13C-NMR(150MHz、CDCl3)23.86(CH2-10)，24.92(CH2-3)，26.50(CH2-14)，29.09～29.36(CH2-4～9)，34.08(CH2-2)，39.48(CH2-13)，42.92(CH2-11)，51，40(CH3)，62.33(CH2-OH)174.30(C(＝O)0)，211.76(C＝O)此外，氣相色譜法分析的結(jié)果，顯示含有79.3％的通式(7)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是72.6％(對(duì)γ-丁內(nèi)酯而言)。
(實(shí)施例9)從1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)、γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的縮合反應(yīng)液113.2g(一部分酸化、定量的結(jié)果，確認(rèn)含有縮合物25.65g、未反應(yīng)酯80.84g)在50℃加熱攪拌。向其中添加正己烷550g，邊冷卻到20℃邊攪拌，制成懸浮液。用加壓過(guò)濾器將其分離成沉淀物和上清液。過(guò)濾殘?jiān)谜和槌浞窒礈臁５玫降倪^(guò)濾殘?jiān)?5.55g投入10％磷酸水溶液49.8g(50.8mmol)中。進(jìn)一步向反應(yīng)裝置中加入無(wú)水磷酸氫二鈉(13.63g，96.0mmol)和水(350g)和1，4-二噁烷(250g)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)后，反應(yīng)液分離成2層。有機(jī)層分液，水層用甲苯萃取。其有機(jī)層與甲苯萃取物合并、水洗后，蒸出溶劑，得到26.56g結(jié)晶物。
此物用氣相色譜法分析的結(jié)果，顯示含有80.2％的通式(7)化合物(n＝10，R＝Me)。收率是73.3％(對(duì)γ-丁內(nèi)酯而言)。
(參考例2)
通式(7)化合物(n＝10，R＝Me)(10.1g，35mmol)與氫氧化鈉(2.80g，0.070mol)和水(25.2g)混合，加熱回流4小時(shí)。向其中添加二甘醇60ml，隨即將其蒸出。1小時(shí)后，添加85％水加肼10.3ml，在110℃攪拌40分鐘。然后升溫，使體系內(nèi)達(dá)到195～200℃，然后加熱攪拌16小時(shí)。在此期間，可以蒸出的部分全部移到體系外。然后冷卻，用稀硫酸酸化后，用氯仿萃取。氯仿層水洗、用無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑，得到8.92g結(jié)晶的反應(yīng)混合物。
反應(yīng)混合物三甲基甲硅烷化、氣相色譜法分析的結(jié)果，顯示含有97.2％的通式(5)化合物(n＝10)。從通式(1)化合物(n＝10，R＝Me)計(jì)算的收率是96％。
(參考例3)反應(yīng)混合物制備從1，12-十二烷二酸二甲酯(105.00g，406.4mmol)與γ-丁內(nèi)酯(8.75g，101.6mmol)和28％(重量)甲醇鈉-甲醇溶液(19.60g，101.6mmol)配制的縮合反應(yīng)液，在50℃加熱攪拌。向其中添加正己烷104.4g，攪拌2分鐘。向其中進(jìn)一步添加5.5％NaOH水溶液73.87g，原樣攪拌120分鐘。靜置5分鐘后分液，將其分成有機(jī)層和水層。水層中添加41％NaOH水溶液19.00g，回流2小時(shí)后冷卻到80℃，得到反應(yīng)混合物126.52g。
(實(shí)施例10)1，18-二羥基-4，15-十八烷二酮的萃取回收上述參考例得到的反應(yīng)混合物的一部分邊保溫在80℃邊用等重量的甲苯萃取20分鐘。此操作重復(fù)5次，得到的有機(jī)層和水層分別用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后蒸出溶劑，得到結(jié)晶物。分別用HPLC定量分析，結(jié)果列于表1中。
(表1)1，18-二羥基-4，15-十八烷二酮的萃取結(jié)果

(實(shí)施例11)15-羥基-12-酮十五烷酸的精制上述參考例3得到的反應(yīng)混合物的含水率調(diào)整到84％后，用40℃恒溫槽進(jìn)行2小時(shí)晶析處理。析出的結(jié)晶物用離心過(guò)濾器分離成濾餅部分和濾液。濾餅添加40℃的水調(diào)成漿狀物后，用離心過(guò)濾器分離成濾餅部分和濾液，濾液與上述濾液合并。分別用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，蒸出溶劑，得到結(jié)晶物。分別用HPLC定量分析的結(jié)果列在表2中。
(表2)1，18-二羥基-4，15-十五烷二酮的萃取結(jié)果

(實(shí)施例12)15-羥基-12-酮十五烷酸的精制上述參考例3得到的反應(yīng)混合物邊保溫在80℃邊用等重量的甲苯萃取20分鐘。此操作重復(fù)5次，得到的水層用20℃恒溫槽進(jìn)行2小時(shí)晶析處理。析出的結(jié)晶物用離心過(guò)濾器分離成濾餅部分和濾液。分別用稀硫酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，蒸出溶劑，得到結(jié)晶物。分別用HPLC定量分析的結(jié)果列于表3。
(表3)15-羥基-12-酮十五烷酸的精制結(jié)果

要說(shuō)明的是，從表3的結(jié)果可以看出，硫酸處理前晶析分離的結(jié)晶物中含有與15-羥基-12-酮十五烷酸對(duì)應(yīng)的鈉鹽7.28g，濾液中含有與十二烷二酸對(duì)應(yīng)的鈉鹽1.25g。
(實(shí)施例13)pH調(diào)整法的15-羥基-12-酮十五烷酸精制上述參考例3那樣得到的反應(yīng)混合物邊保溫在80℃邊用等重量的甲苯萃取20分鐘。此操作重復(fù)5次，得到的水層用20℃的恒溫槽進(jìn)行2小時(shí)晶析處理。析出的結(jié)晶物用離心過(guò)濾器分離成濾餅部分和濾液。得到的濾液用硫酸調(diào)至pH＝6.5，析出的結(jié)晶物用離心過(guò)濾器分離成濾餅部分和濾液。濾液進(jìn)一步用硫酸調(diào)至pH＝3.0，析出的結(jié)晶物用離心過(guò)濾器得到濾餅。分別用HPLC定量分析，結(jié)果列于表4。
(表4)pH調(diào)整法的15-羥基-12-酮十五烷酸精制結(jié)果

產(chǎn)業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明，2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯及其堿金屬鹽可以用容易得到的廉價(jià)原料二羧酸酯，用高收率且選擇性良好、工業(yè)上也有利的制造方法得到。
按照本發(fā)明，從通過(guò)二羧酸酯與γ-丁內(nèi)酯反應(yīng)得到的縮合反應(yīng)液，可以工業(yè)上有利地、簡(jiǎn)便且高收率地分離精制成2-(ω-烷氧羰基鏈烷酰)-4-丁內(nèi)酯的堿金屬鹽及其衍生物和未反應(yīng)酯。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，還可以高收率、工業(yè)上有利地得到新型化合物ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯。因此，通過(guò)把這種ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯用于大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω-羥基脂肪酸的制造，由于不必像先有技術(shù)方法那樣使用大量的強(qiáng)堿性堿而且也容易與反應(yīng)水分離，因而使工藝步驟數(shù)目大幅度削減成為可能，從而可以提供有助于推進(jìn)工業(yè)化的制造方法。
此外，按照本發(fā)明，特別是在香料工業(yè)領(lǐng)域中可以使用的大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的制造中，可以選擇性好、高效率地分別分離回收先有技術(shù)上有困難的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮，ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸及其鹽，二羧酸及其鹽。
權(quán)利要求
1.通式(7)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯 式中，n是10或11，R是烷基。
2.權(quán)利要求1記載的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸酯，其特征在于所述通式(7)的R是碳數(shù)1～6的烷基。
3.通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽和通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的分離回收方法 式中，n是7～13的整數(shù)，M表示堿金屬 式中，n是7～13的整數(shù)，M表示堿金屬，其特征在于從含有通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽和通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的混合物中選擇性晶析出所述通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽，并通過(guò)使其固液分離而分離成濾餅和濾液。
4.通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮的分離回收方法 式中，n＝7～13，其特征在于從含有通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽和通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮這三種的混合物中用有機(jī)溶劑萃取出所述通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮，或從該混合物中選擇性晶析出通式(9)所示的α，ω-二羥基-δ，(ω-3)-鏈烷二酮 式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬、 式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬。
5.通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸與通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的分離回收方法 式中，n表示7～13的整數(shù) 式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬，其特征在于含有通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽和通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的混合物用無(wú)機(jī)酸調(diào)整至pH＝5～7 式中，n表示7～13的整數(shù)，M表示堿金屬。
6.通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸與通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的分離回收方法 式中n是7-13的整數(shù)， 式中，n是7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求3得到的濾餅和濾液分別用無(wú)機(jī)酸處理。
7.通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的分離回收方法 式中，n是7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求5中含有通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的濾液用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝3～5。
8.通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽與通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的分離回收方法，其特征在于從權(quán)利要求4得到的通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽與通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的混合物中選擇性晶析出通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽化合物，并通過(guò)固液分離使之分離成濾餅與濾液。
9.通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸與通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的分離回收方法 式中，n是7～13的整數(shù) 式中，n是7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求8分離出的濾餅與濾液分別用無(wú)機(jī)酸處理。
10.通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸與通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的分離回收方法 式中，n＝7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求4分離出的通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽與通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的混合物用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝5～7。
11.通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的分離回收方法 式中，n＝7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求10中含有通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的濾液用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝3～5。
12.通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸與通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的分離回收方法 式中，n＝7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求3中分離出的含有少量通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽的濾液用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝5～7。
13.通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的分離回收方法 式中，n＝7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求12中分離出的、含有通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的濾液進(jìn)一步用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝3～5。
14.通式(10)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸與通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的分離回收方法 式中，n＝7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求8中分離出的、含有少量通式(5)所示的ω-羥基-(ω-3)-酮脂肪酸的堿金屬鹽的濾液用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝5～7。
15.通式(11)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的分離回收方法 式中，n＝7～13的整數(shù)，其特征在于權(quán)利要求14中分離出的含有通式(8)所示的長(zhǎng)鏈二羧酸的堿金屬鹽的濾液用無(wú)機(jī)酸調(diào)整到pH＝3～5。
全文摘要
在大環(huán)內(nèi)酯類香料的重要中間體ω－羥基脂肪酸的制造方面，提供一種用容易得到的廉價(jià)原料二羧酸酯，高收率且良好選擇性、可有利地用來(lái)作為中間體的2－(ω－烷氧羰基鏈烷酰)－4－丁內(nèi)酯及其堿金屬鹽的(3)制造法，并提供新型化合物ω－羥基－(ω－3)－酮脂肪酸酯(7)及其衍生物以及這些化合物的制造法。
文檔編號(hào)C07C45/00GK1733690SQ20051009167
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期1998年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月30日
發(fā)明者高岡秀明, 和田繁, 伊藤信彥, 長(zhǎng)谷部昭雄, 今村伸三, 村岡秀郎 申請(qǐng)人:曾田香料株式會(huì)社